CN115006342A - 一种抗高尿酸活性组分及其应用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种抗高尿酸活性组分及其应用方法。本发明提供一种经配制以用于口服或者外用的组合物，所述组合物包含有效量的异硫氰酸烯丙酯和药学上可接受的辅料。该组合物可以应用于治疗高尿酸血症的药物、治疗痛风的药物、治疗痛风性关节炎的药物，或者将抗高尿酸的异硫氰酸烯丙酯活性组分与治疗高尿酸及相关病症的药物开发成联合制剂。

Description

一种抗高尿酸活性组分及其应用方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种抗高尿酸活性组分及其应用方法。
背景技术
痛风(gout)是由于体内嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所产生的持续高尿酸血症(hyperuricemia)、形成尿酸钠(monosodium urate，MSU)晶体并沉积于体内的代谢性疾病，临床上会出现急性痛风性关节炎、高尿酸血症等症状。全球痛风发病率高，并且有上升趋势，据《高尿酸血症和痛风病证结合诊疗指南》，我国高尿酸血症的总体患病率达13.3％，痛风性关节炎发病率达1.1％，临床治疗需求迫切。
高尿酸血症是指机体嘌呤代谢紊乱，尿酸分泌过多或肾脏排泄功能障碍，使尿酸在血液中积聚的状态。一般认为空腹血尿酸水平在不同天数测定2次，血清中尿酸值男性>420μmol/L，女性>357μmol/L时即可诊断为高尿酸血症。目前上市的降尿酸的药物主要有别嘌醇为代表的黄嘌呤氧化酶抑制剂和苯溴马隆为代表的促尿酸排泄药物，但是部分患者存在胃肠道刺激、皮疹、肝损害等多重副作用，影响了药物应用。急性痛风性关节炎是痛风最常见的首发症状及基本类型，临床表现为关节及周围组织红、肿、热、痛及功能受限，其疼痛性质为刀割、咬噬样，深夜尤甚，难以忍受，且病情易反复，给患者带来极大痛苦。目前，急性痛风性关节炎尚无根治的办法，主要是采取措施缓解临床症状。目前临床痛风性关节炎的治疗药物主要有秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素等，但在使用过程中出现的肾功能损害、皮疹、胃肠道功能紊乱等副作用限制了其在临床上的应用。因而，寻求一种高效、低毒的抗痛风的药物迫在眉睫。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是找到一种新的高效低毒的药物，通过镇痛、抗炎、降尿酸、溶晶的整体干预来实现痛风的治疗，解决现有药物治疗靶点单一、毒副作用大的问题。本发明的技术方案为：
第一方面，本发明提供一种经配制以用于口服的组合物，所述组合物包含有效量的异硫氰酸烯丙酯和药学上可接受的辅料。
在一些实施例中，所述药学上可接受的辅料包含异硫氰酸烯丙酯的缓释剂，以使得个体口服时，所述异硫氰酸烯丙酯在体内以一定时间非恒速持续释放。
在一些实施例中，所述缓释剂选自羟丙甲纤维素、巴西棕榈蜡、甲基纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物中的一种或多种组合。
在一些实施例中，所述药学上可接受的辅料包含异硫氰酸烯丙酯的控释剂，以使得个体口服时，所述异硫氰酸烯丙酯在设定的时间内自动以设定速度持续释放。
在一些实施例中，所述控释剂选自羟丙甲纤维素、巴西棕榈蜡、甲基纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物中的一种或多种组合。
在一些实施例中，所述异硫氰酸烯丙酯包埋在可生物降解的微米粒子或纳米粒子中以便持续释放。
在一些实施例中，所述药学上可接受的辅料包含异硫氰酸烯丙酯的迟释剂，以使得个体口服时，所述异硫氰酸烯丙酯不在所述个体胃中释放。
在一些实施例中，所述迟释剂选自聚丙烯酸树脂和/或乙酸纤维素酞酸酯。
在一些实施例中，所述药学上可接受的辅料还包括包衣，所述包衣选自肠溶包衣、糖包衣、聚合包衣中的一种。
在一些实施例中，所述组合物还包含配制基质，所述配制基质包含水溶性和/或油溶性基质。
在一些实施例中，所述水溶性基质选自水、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的一种或多种组合。
在一些实施例中，所述油溶性选自蓖麻油、植物油、矿物油、大豆油、葵花籽油、玉米油、橄榄油中的一种或多种组合。
在一些实施例中，所述组合物配制为胶囊制剂，优选为自微乳软胶囊。
在一些实施例中，所述组合物配制为液体制剂，所述液体制剂选自以下一种：乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆。
第二方面，本发明提供一种经配制以用于外用的组合物，所述组合物包含有效量的异硫氰酸烯丙酯和药学上可接受的辅料。
在一些实施例中，所述药学上可接受的辅料包括异硫氰酸烯丙酯的促渗剂。
在一些实施例中，所述促渗剂选自麝香、大蒜、细辛、升药、硼砂、蛇床子、冰片、薄荷脑、樟脑、土槿皮、月桂氮酮、凡士林、甘油、聚乙二醇、氧化锌、滑石粉中的至少一种，优选为冰片和/或薄荷脑。
在一些实施例中，所述组合物还包含配制基质，所述配制基质包含水溶性和/或油溶性基质。
在一些实施例中，所述水溶性基质选自聚乙二醇、海藻酸钠、卡波姆、羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或多种组合。
在一些实施例中，所述油溶性选自芝麻油、棉子油、大豆油、花生油、橄榄油、玉米油、蓖麻油、氢化大豆油、氢化蓖麻油、凡士林、液体石蜡、羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡中的一种或多种组合。
在一些实施例中，所述组合物配制为以下制剂群体：乳液、微乳液、溶液、混悬液、滴剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、贴膏剂、贴剂、搽剂、涂剂、涂膜剂。
第三方面，本发明提供一种用于治疗高尿酸血症的药物，所述药物包括上述经配制以用于口服或者外用的组合物。
第四方面，本发明提供一种用于治疗痛风的药物，所述药物包括上述经配制以用于口服或者外用的组合物。
第五方面，本发明提供一种用于治疗痛风性关节炎的药物，所述药物包括上述经配制以用于口服或者外用的组合物。
第六方面，本发明提供一种治疗高尿酸及相关病症的联合制剂，所述联合制剂包含有效量的异硫氰酸烯丙酯和药学上可接受的辅料。
进一步地，所述联合制剂还选自以下药物群体中的一种或多种：用于降低体内尿酸生成药物、促进尿酸代谢药物、消除关节炎症药物、镇痛药物、清除尿酸结晶药物。
异硫氰酸烯丙酯(AITC)是一种天然抗氧化剂，分子结构为：CH2＝CH-CH2-N＝C＝S，分子式C4H5NS，分子量99.16，白色至淡黄色透明油状液体，有强烈的芥子似的刺激性辣味，沸点150.7℃，闪点43℃，无旋光性，混溶于乙醇、乙醚。本发明经体外AITC对尿酸pH值的影响，以及体内药效学试验(镇痛模型-小鼠醋酸扭体实验、痛风性关节炎模型-尿酸钠诱导大鼠痛风性关节炎实验、高尿酸血症模型-氧嗪酸钾和次黄嘌呤诱导小鼠急性高尿酸血症实验)发现，AITC能够显著减轻尿酸钠结晶诱导的痛风性关节炎的炎症反应，清除沉积在关节部位的尿酸钠结晶，降低血清尿酸水平，同时没有明显的肝、肾毒性。因此，AITC可以开发成相关口服或外用制剂，以减轻痛风性关节炎的炎症反应，同时清除痛风性关节炎区域尿酸钠结晶，降低血尿酸水平，缓解急性痛风性关节炎高尿酸的临床症状，解决痛风性关节炎反复发作问题，为提高痛风性关节炎患者生存质量提供另一种重要手段和途径。
附图说明
图1为本发明实施例1中AITC对不同pH尿酸溶液pH值的影响。
图2为本发明实施例2中不同给药组对小鼠高尿酸血症血清尿酸浓度。
图3为本发明实施例2中不同给药组对小鼠高尿酸血症血清肌酐水平。
图4为本发明实施例2中不同给药组对小鼠高尿酸血症血清尿素氮水平。
图5为本发明实施例3中不同给药组尿酸钠结晶诱导的大鼠痛风性关节炎足肿胀度的变化。
图6为本发明实施例3中不同给药组尿酸钠结晶诱导的大鼠痛风性关节炎炎症指数变化。
图7为本发明实施例3中不同给药组尿酸钠结晶诱导的大鼠痛风性关节炎步态变化。
图8为本发明实施例4中不同给药组小鼠醋酸扭体次数。
具体实施方式
在本发明的描述中，需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明提供了一种抗高尿酸活性组分及其应用方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
尿酸是嘌呤代谢的最终产物。目前，和高尿酸相关的疾病主要有高尿酸血症、痛风以及痛风性关节炎。高尿酸血症是因体内尿酸生成过多和(或)排泄过少所致。痛风则与嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属代谢性风湿病范畴。如果患者无临床症状，血中尿酸浓度高于正常值，医学上称为“高尿酸血症”。血中尿酸浓度如果达到饱和溶解度的话，这些物质最终形成结晶体，积存于软组织中。最终导致身体出现炎症反应。痛风可并发肾脏病变，严重者可出现关节破坏、肾功能损害，常伴发高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等。痛风性关节炎就是由于尿酸盐沉积在关节囊、滑囊、软骨、骨质和其他组织中而引起病损及炎性反应。
目前上市的降尿酸的药物主要有别嘌醇为代表的黄嘌呤氧化酶抑制剂和苯溴马隆为代表的促尿酸排泄药物，但是部分患者存在胃肠道刺激、皮疹、肝损害等多重副作用，影响了药物应用。急性痛风性关节炎是痛风最常见的首发症状及基本类型，临床表现为关节及周围组织红、肿、热、痛及功能受限，其疼痛性质为刀割、咬噬样，深夜尤甚，难以忍受，且病情易反复，给患者带来极大痛苦。目前，急性痛风性关节炎尚无根治的办法，主要是采取措施缓解临床症状。目前临床痛风性关节炎的治疗药物主要有秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素等，但在使用过程中出现的肾功能损害、皮疹、胃肠道功能紊乱等副作用限制了其在临床上的应用。因而，寻求一种高效、低毒的抗痛风的药物迫在眉睫。
异硫氰酸烯丙酯(AITC)是一种天然抗氧化剂，也是食物的成分，摄入的安全性毋庸置疑，本发明通过一系列试验发现：AITC具有显著的减轻痛风性关节炎的作用；AITC的pH呈弱碱性，且具有良好的透皮特性，局部给药后可以快速达到尿酸钠结晶部位，通过碱化局部体液，溶解尿酸钠结晶，通过血液循环将多余的尿酸排出体外；同时AITC进入血液循环后，AITC可以促进尿酸排泄，可以进一步降低血清尿酸水平。小鼠醋酸扭体模型显示，AITC口服和外用均可以显著降低小鼠醋酸扭体次数，具有明显的镇痛作用。小鼠高尿酸血症模型药效学研究结果显示，AITC口服组和外用组可以显著降低次黄嘌呤和氧嗪酸钾诱导的小鼠高尿酸血症血清尿酸水平，血肌酐和血尿酸氮的测定显示，AITC没有明显的肾毒性，与别嘌醇比较，具有明显的低毒的作用。
进一步地，尿酸钠诱导大鼠痛风性关节炎模型研究显示，与模型组比较，AITC口服组和外用组均对大鼠关节肿胀有显著的抑制作用并能显著改善痛风大鼠的炎症指数和步态，且对大鼠踝关节足肿胀程度的抑制作用显著高于阳性药物秋水仙碱。
进一步地，体外AITC对尿酸pH值的研究结果显示，AITC可以将pH5.0、pH5.5、6.0、6.5和7.0的UA溶液的pH值均提高至pH7.2左右，表明AITC可以纠正体内酸性pH，表明AITC能够溶解沉积在关节腔的尿酸结晶。
因此，本发明创造性的选择AITC作为抗高尿酸的活性成分，提供一种经配制以用于口服的组合物，所述组合物包含有效量的异硫氰酸烯丙酯和药学上可接受的辅料。针对口服固体制剂，其中，填充剂可选自淀粉、乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、甘露醇中的一种或多种组合；粘合剂可选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种组合；崩解剂可选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、干淀粉中的一种或多种组合；润滑剂可选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化硅、滑石粉、氢化植物油中的一种或多种组合。针对口服液体制剂，其中，防腐剂可选自苯甲酸、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或多种组合；抗氧剂可选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、维生素E、依地酸二钠、依地酸钙钠中的一种或多种组合；矫味剂可选自蔗糖和/或阿司巴坦；助悬剂可选择羧甲基纤维素钠；乳化剂可选择聚山梨酯80和/或聚氧乙烯氢化蓖麻油。
在部分实施例中，所述药学上可接受的辅料包含异硫氰酸烯丙酯的缓释剂，以使得个体口服时，所述异硫氰酸烯丙酯在体内以一定时间非恒速持续释放。
在部分实施例中，所述缓释剂选自羟丙甲纤维素、巴西棕榈蜡、甲基纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物中的一种或多种组合。
在部分实施例中，所述药学上可接受的辅料包含异硫氰酸烯丙酯的控释剂，以使得个体口服时，所述异硫氰酸烯丙酯在设定的时间内自动以设定速度持续释放。
在部分实施例中，所述控释剂选自羟丙甲纤维素、巴西棕榈蜡、甲基纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物中的一种或多种组合。
在部分实施例中，所述异硫氰酸烯丙酯包埋在可生物降解的微米粒子或纳米粒子中以便持续释放。其中，微米粒子包括：微囊、微球、微乳；纳米粒子包括：纳米粒、脂质体、聚合物胶束。除此之外，前述的微米粒子或纳米粒子制剂还需要采用的辅料选自以下成分之一或多种：明胶、阿拉伯胶、壳聚糖、羧甲纤维素钠(CMC-Na)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙甲纤维素苯二甲酸酯(HPMCP)、聚乳酸(PLA)、乳酸-羟基醋酸共聚物(PLGA)、大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇。
在部分实施例中，所述药学上可接受的辅料包含异硫氰酸烯丙酯的迟释剂，以使得个体口服时，所述异硫氰酸烯丙酯不在所述个体胃中释放。
在部分实施例中，所述迟释剂选自聚丙烯酸树脂和/或乙酸纤维素酞酸酯。
在部分实施例中，所述药学上可接受的辅料还包括包衣，所述包衣选自肠溶包衣、糖包衣、聚合包衣中的一种。
在部分实施例中，所述组合物还包含配制基质，所述配制基质包含水溶性和/或油溶性基质。
在部分实施例中，所述水溶性基质选自水、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的一种或多种组合。
在部分实施例中，所述油溶性选自蓖麻油、植物油、矿物油、大豆油、葵花籽油、玉米油、橄榄油中的一种或多种组合。
在部分实施例中，所述组合物配制为胶囊制剂，优选为自微乳软胶囊(SMEDDS)。自微乳软胶囊较比普通胶囊制剂具有以下显著优势：(1)体内自微乳化释药后在体液中可自发形成性能良好的O/W型微乳，并形成粒径为1～40μm的微小球状实体，易渗透进入血液循环。(2)改善药物的生物利用度。制成SMEDDS后，药物在胃肠道内的溶出、吸收增加，从而改善疏水性或脂溶性药物的口服生物利用度。(3)增加脂溶性药物经淋巴途径的吸收。(4)避免在水中不稳定性药物的水解和一些药物对胃肠道的刺激。
在部分实施例中，所述组合物配制为液体制剂，所述液体选自以下一种：乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆。
本发明具体实施例还提供一种经配制以用于外用的组合物，所述组合物包含有效量的异硫氰酸烯丙酯和药学上可接受的辅料。
在某些实施例中，所述药学上可接受的辅料包括异硫氰酸烯丙酯的促渗剂。
在某些实施例中，所述促渗剂选自麝香、大蒜、细辛、升药、硼砂、蛇床子、冰片、薄荷脑、樟脑、土槿皮、月桂氮酮、凡士林、甘油、聚乙二醇、氧化锌、滑石粉中的至少一种，优选为冰片和/或薄荷脑。
在某些实施例中，所述组合物还包含配制基质，所述配制基质包含水溶性和/或油溶性基质。
在某些实施例中，所述水溶性基质选自聚乙二醇、海藻酸钠、卡波姆、羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或多种组合。
在某些实施例中，所述油溶性选自芝麻油、棉子油、大豆油、花生油、橄榄油、玉米油、蓖麻油、氢化大豆油、氢化蓖麻油、凡士林、液体石蜡、羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡中的一种或多种组合。
在某些实施例中，所述组合物配制为以下制剂群体：乳液、微乳液、溶液、混悬液、滴剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、贴膏剂、贴剂、搽剂、涂剂、涂膜剂。
本发明具体实施例还提供一种用于治疗高尿酸血症的药物，所述药物采用上述经配制以用于口服的组合物，至少以AITC作为活性成分之一。
本发明具体实施例还提供一种用于治疗痛风的药物，所述药物采用上述经配制以用于口服或者外用的组合物，至少以AITC作为活性成分之一。
本发明具体实施例还提供一种用于治疗痛风性关节炎的药物，所述药物采用上述经配制以用于口服或者外用的组合物，至少以AITC作为活性成分之一。
此外，鉴于AITC属于一种天然可食用组分，并且在动物试验中发现存在较低毒性，AITC还有望与现有抗痛风、抗高尿酸血症、抗痛风性关节炎药物开发成联合制剂。所述联合制剂还选自以下药物群体中的一种或多种：用于降低体内尿酸生成药物、促进尿酸代谢药物、消除关节炎症药物、镇痛药物、清除尿酸结晶药物。
下面结合实施例，进一步详细阐述本发明：
实施例1
AITC对不同pH尿酸溶液中pH值的影响
1、材料
尿酸、AITC为市售产品。
2、其他试剂及仪器
pH计(梅特勒FE20型)、尿酸测定仪(三诺生物传感股份有限公司)。
3、方法
(1)饱和尿酸(UA)溶液的制备(800μmol/l)
精密称定尿酸约15mg，置100ml容量瓶中，加水至刻度，放置37℃水浴中，静置20min，用0.1mol/L的NaOH溶液调pH至8左右，37℃水浴中继续放置1h，待完全溶解后，取出，获得尿酸浓度为800μmol/L溶液，备用。
(2)不同pH值尿酸溶液的制备及测定
取上述800μmol/L的尿酸溶液24份，每份4ml，分别调pH为5.0、5.5、6.0、6.5、7.0，每个pH值4份，分别记录初始pH值，4份分别加入AITC 0ml、0.1ml、0.5ml和1ml，调整水浴锅温度为32℃，放置24h，测定每份溶液的pH值。
4、结果
结果见图1，由图1可知，AITC可以将pH5.0、pH5.5、6.0、6.5和7.0的UA溶液的pH值均提高至pH7.2左右，表明AITC可以纠正体内酸性pH，同时UA的溶解度提高。
实施例2
AITC对氧嗪酸钾和次黄嘌呤诱导小鼠急性高尿酸血症的影响
1、材料
受试药物：AITC，别嘌醇片、氧嗪酸钾、次黄嘌呤均为市售标准产品。
2、实验动物
SPF级昆明种雄性小鼠，体重18-22g。
3、其他试剂及仪器
紫外可见分光光度计、水浴锅、离心机、电子天平、酶标仪、尿酸试剂盒、尿素氮试剂盒和肌酐试剂盒为市售标准产品。
4、分组
正常对照组：6只
模型组：6只
阳性药物组(口服)：6只，7.8mg/kg/d
AITC外用组：6只，20mg/kg/d
AITC口服组：6只，20mg/kg/d
5、造模
第7天给药1h后造模，空白分别腹腔和皮下注射同体积0.5％的羧甲基纤维素钠，其余各组腹腔注射次黄嘌呤25mg·mL-1+皮下注射氧嗪酸钾15mg·mL-1，注射体积0.1ml/10g。
造模用溶液的制备：称取次黄嘌呤50mg，置EP管中，加2ml 0.5％的羧甲基纤维素钠，用超声波细胞粉碎机(强度25％、运行5s停10s)，粉碎1min，使其变为均匀的混悬液；称取氧嗪酸钾30mg，置EP管中，加2ml 0.5％的羧甲基纤维素钠，用超声波细胞粉碎机(强度25％、运行5s停10s)，粉碎1min，使其变为均匀的混悬液。
6、给药
口服组采用灌胃给药，外用组将药物置于纱布上，用医用橡皮膏固定20min，灌胃给药体积0.5ml/100g，正常对照组和模型组分别灌服同体积溶媒(0.5％羧甲纤维素钠溶液)，外用给药体积0.1ml/100g/次，每日给药1次。
7、配制
阳性药物灌胃溶液的配制：取别嘌醇片2片，每片分别称重，得到别嘌醇片的片重，将别嘌醇片研细，称取细粉适量(相当于别嘌醇39mg)，置25ml容量瓶中，加0.5％的羧甲基纤维素钠溶解，配置成含别嘌醇1.56mg/ml的溶液。
AITC外用组：取AITC和冰片加玉米油溶解，配制成含AITC20mg/ml、冰片3.3mg/ml的溶液。
AITC口服组：取AITC加0.5％的羧甲基纤维素钠溶解，配制成含AITC4mg/ml的溶液。
8、检测
各组小鼠腹腔注射相应试剂后2h取血眼眶取血，37℃水浴30min，4000r/min离心10min，分离血清，分别按照尿酸、肌酐、尿素氮水平。
9、结果
结果见图2～4，AITC口服组和外用组可以显著降低次黄嘌呤和氧嗪酸钾诱导的小鼠高尿酸血症血清尿酸水平，血肌酐和血尿酸氮的测定显示，AITC没有明显的肾毒性，与别嘌醇比较，具有明显的低毒的作用。
实施例3
AITC对尿酸钠诱导大鼠痛风性关节炎的影响
1、材料
受试药物：AITC，秋水仙碱片、尿酸钠为市售产品。
2、实验动物
SPF级SD雄性大鼠，体重180-220g。
3、其他试剂及仪器
羧甲基纤维素钠，生理盐水，电子天平，游标卡尺，酶标仪。
4、分组
正常对照组：6只
模型组：6只
阳性药物组(口服)：6只，1mg/kg/d
AITC外用组：6只，30mg/kg/d
AITC口服组：6只，30mg/kg/d
5、造模
取尿酸钠适量，研细，精密称定约0.2g，置EP管中，加4ml无菌生理盐水，用超声波细胞粉碎机(强度25％、运行5s停10s)，粉碎1min，使其变为均匀的乳白色尿酸钠混悬液(浓度为5％)。
第5天给药后1h，右后足内踝的胫跗关节腔内注射尿酸钠混悬液诱导急性痛风性关节炎。将MSU悬液注射入大鼠右侧踝关节背侧45°方向插入胫骨肌腱内侧，将尿酸钠溶液0.2mL注入踝关节腔，造成急性痛风性关节炎模型。阴性对照组大鼠相同位置注射等体积生理盐水。
6、给药
口服组采用灌胃给药，外用组将药物置于纱布上，用医用橡皮膏固定20min，灌胃给药体积0.5ml/100g，正常对照组和模型组分别灌服同体积溶媒(0.5％羧甲纤维素钠溶液)，外用给药体积0.1ml/100g/次，每日给药1次。
7、配制
阳性药物灌胃溶液的配制：取秋水仙碱片2片，每片分别称重，得到秋水仙碱片的片重，将秋水仙碱片研细，称取细粉适量(相当于秋水仙碱1.0mg)，加0.5％的羧甲基纤维素钠溶解，配置成含秋水仙碱0.1mg/ml的溶液。
AITC外用组：取AITC和冰片加玉米油溶解，配制成含AITC 30mg/ml、冰片5mg/ml的溶液。
AITC口服组：取AITC加玉米油溶解，配制成含AITC6mg/ml的溶液。
8、检测
造模前1h测量大鼠右后足踝关节下0.5mm处的周长作为0h测量值(在大鼠测定位置划线，以保证每次测定都能在同一位置)，造模后1h、2h、4h、6h、10h和24h测量各组大鼠右足踝周长值，测定时固定好大鼠右后足踝，并将进行测量部位进行标记，用小纸条绕脚踝1周做好标记，用游标卡尺测定测定纸条标记长度，进行3次测量求取平均值，计算大鼠踝关节相对肿胀度＝(造模后脚踝周长－造模前脚踝周长)/造模前脚踝周长*100％，给药后2h、4h、8h和24h最后一个测定时间点对大鼠炎症指数和功能障碍指数进行评定，具体评定标准参照表1。
表1炎症指数和功能障碍指数分类
Figure BDA0003596939360000151
9、结果
结果见图5-7，由图5-7可知，模型组大鼠踝周肿胀明显高于正常对照组(p<0.05)，模型成功。造模2h后，大鼠肿胀程度、关节炎指数和功能障碍指数均达到峰值，正常组关节炎指数和功能障碍指数均为0(故图中未显示)。步态分析显示，模型组大鼠右脚无力，明显跛行。炎症症状达到高峰后逐渐减轻。AITC口服组和外用组对大鼠关节肿胀有显著的抑制作用，造模后2h阳性药物口服组、AITC口服组、AITC外用组对大鼠足肿胀的抑制率分别为52％、69％、71％，且对大鼠踝关节足肿胀程度的抑制作用显著高于阳性药物秋水仙碱，并能显著改善痛风大鼠的炎症指数和步态。
实施例4
AITC对小鼠醋酸扭体的影响
1、材料
受试药物：AITC，冰醋酸为市售标准产品。
2、实验动物
SPF级昆明种雄性小鼠，体重18-22g。
3、分组
模型组：6只
AITC外用组：6只，20mg/kg/d
AITC口服组：6只，20mg/kg/d
4、造模
0.6％的冰醋酸溶液的配制：取冰醋酸适量，先配制成10％的冰醋酸，再稀释成0.6％的冰醋酸溶液，现用现配。
腹腔注射0.6％的冰醋酸溶液造模。
5、给药
口服组采用灌胃给药，外用组将药物置于纱布上，用医用橡皮膏固定20min，灌胃给药体积0.5ml/100g，正常对照组和模型组分别灌服同体积溶媒(0.5％羧甲纤维素钠溶液)，外用给药体积0.1ml/100g/次，每日给药1次。
6、配制
AITC外用组：取AITC和冰片加玉米油溶解，配制成含AITC20mg/ml、冰片3.3mg/ml的溶液。
AITC口服组：取AITC加0.5％的羧甲基纤维素钠溶解，配制成含AITC4mg/ml的溶液。
7、检测
造模后立即观察并记录小鼠出现扭体的潜伏期和20min内小鼠发生扭体反应的次数。20min内未出现扭体的动物，潜伏期记为20min。
8、结果
结果见图8，AITC口服组和外用组可以显著降低次小鼠的醋酸扭体次数，具有一定的镇痛的作用。
综上所述，AITC与临床用药别嘌醇和秋水仙碱相比，抗高尿酸血症和缓解痛风性关节炎的效果更为显著，且能够有效清除沉积的尿酸结晶，没有明显的肝毒性和肾毒性，能够更好地应用在高尿酸及与高尿酸相关的痛风、关节炎的治疗中。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种经配制以用于口服的组合物，其特征在于：所述组合物包含有效量的异硫氰酸烯丙酯和药学上可接受的辅料。
2.根据权利要求1所述的一种经配制以用于口服的组合物，其特征在于：所述药学上可接受的辅料包含异硫氰酸烯丙酯的缓释剂，以使得个体口服时，所述异硫氰酸烯丙酯在体内以一定时间非恒速持续释放；或者所述药学上可接受的辅料包含异硫氰酸烯丙酯的控释剂，以使得个体口服时，所述异硫氰酸烯丙酯在设定的时间内自动以设定速度持续释放；或者所述异硫氰酸烯丙酯包埋在可生物降解的微米粒子或纳米粒子中以便持续释放；或者所述药学上可接受的辅料包含异硫氰酸烯丙酯的迟释剂，以使得个体口服时，所述异硫氰酸烯丙酯不在所述个体胃中释放。
3.根据权利要求1所述的一种经配制以用于口服的组合物，其特征在于：所述药学上可接受的辅料还包括配制基质，所述配制基质包含水溶性和/或油溶性基质。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的一种经配制以用于口服的组合物，其特征在于：所述组合物配制为胶囊制剂或者液体制剂。
5.一种经配制以用于外用的组合物，其特征在于：所述组合物包含有效量的异硫氰酸烯丙酯和药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的一种经配制以用于口服的组合物，其特征在于：所述药学上可接受的辅料包括异硫氰酸烯丙酯的促渗剂。
7.一种用于治疗高尿酸血症的药物，其特征在于：所述药物包括权利要求1～4任意一项所述的经配制以用于口服或者权利要求5或6所述的经配制以用于外用的组合物。
8.一种用于治疗痛风的药物，其特征在于：所述药物包括权利要求1～4任意一项所述的经配制以用于口服或者权利要求5或6所述的经配制以用于外用的组合物。
9.一种用于治疗痛风性关节炎的药物，其特征在于：所述药物包括权利要求1～4任意一项所述的经配制以用于口服或者权利要求5或6所述的经配制以用于外用的组合物。
10.一种治疗高尿酸及相关病症的联合制剂，其特征在于：所述联合制剂包含有效量的异硫氰酸烯丙酯和药学上可接受的辅料。
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