DK166947B1 - Forbedrede piroxicamholdige praeparater med antiinflammatorisk virkning - Google Patents

Description

i DK 166947 B1

Denne opfindelse angår forbedrede piroxicamholdige præparater med antiinflammatorisk virkning. De antiinflammato-riske præparater ifølge opfindelsen er særegne ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

5

De i denne beskrivelse anvendte generiske navne findes i USAN og i USP Dictionary of Drug Names, 1961-1981, Griffiths et al., redaktion, U.S. Pharmacopoial Convention Inc., Rockville, Md., USA, 1984, og de er siden blevet 10 tildelt og publiceret som officielle USAN-navne og/eller forefindes i The Merck Index, 10. udgave.

Gastrointestinale irritationer, herunder ulcera, er en bivirkning, som almindeligvis i en eller anden grad er 15 forbundet med antiinflammatoriske midler. I mange tilfælde udelukkes enkeltpersoner, som har behov for sådan antiinflammatorisk behandling, fra at nyde gavn deraf, på grund af deres tilbøjelighed til at lide under sådanne bivirkninger. Den foreliggende kombination af piroxicam 20 med pirbuterol eller diazepam eller trimazosin muliggør en ønskværdig antiinflammatorisk terapi, samtidig med at den forhindrer eller letter den omtalte gastrointestinale irritation eller ulcera.

25 Acetaminophen er tidligere blevet rapporteret at reducere ulcerogeniteten af aspirin (Sugers et al., J. Pharm. Pharmacol. 30, 84 (1978); ibid. 31, 840 (1979); og Adv. Prost. Thromb. Res. 8, 1547 (1980)), eller af syrnet aspirin (Konturek et al., Gut 23, 536 (1982)). Indometha-30 cin reverserede imidlertid den beskyttende virkning af acetaminophen, når det blev indgivet sammen med syrnet aspirin (loc. cit.). Man har rapporteret fra senere undersøgelser, at acetaminophen reducerede ulcerogeniteten af indomethacin og aspirin, men ikke af phenylbutazon el-35 ler glafenin, og af ibuprofen kun ved den højeste dosis (800 mg/kg) af sidstnævnte forbindelse (van Kolfschoten et al., Agents Actions 12, 247 (1982); Toxicology Applied DK 166947 B1 2

Phar. 69, 37 (1983)). Det er rapporteret, at acetaminophen i kombination med ketoprofen og andre specielle an-tiinflammatoriske midler tilvejebringer en analgetisk virkning, som er større end en simpel additiv virkning 5 (US patentskrifter nr. 4 233 313 - 4 233 317; 4 234 601; 4 207 340 og 4 242 353). Der kendes ingen tidligere rapporter vedrørende kombination af acetaminophen med pi-roxicam eller nogen anden oxicam til nogetsomhelst formål.

10

Bronchodilatorerne salbutamol (albuterol), phenylephrin og isoproterenol, men ikke propranolol, er blevet rapporteret at inhibere dannelsen af ulcera fremkaldt af indo-methacin i forsøgsdyr (Fielding et al., Eur. Surg. Res.

15 9, 252 (1977); Kasuya et al., Japan J. Pharmacol. 29, 670 (1979)). Ved en anden undersøgelse reducerede eller forhindrede indgivning af isoproterenol til et præparat af en sektion af fundus fra hunde den vævsbeskadigelse, som fremkaldes af aspirin (McGreevy et al., Surg. Forum 28, 20 357 (1977)). Der kendes ingen tidligere rapporter vedrø rende virkningen af bronchodilatoren pirbuterol på anti-inflammatoriske midler.

Antidepressionsmidlet doxepin er også blevet rapporteret 25 at have gastrisk antisekretorisk aktivitet og at være lige så effektivt som cimetidin ved behandlingen af duode-nale ulcera hos mennesker (Hoff et al., Curr. Med. Res.

Opin. bind 6, supplement 9, side 36 (1980); Scand. J. Gastroent. 16, 1041 (1981)). Det er også blevet rapporte-30 ret, at doxepin viser antiulcus- og antisekretorisk aktivitet hos rotter og hunde; og at det på signifikant måde reducerede det ulcerogene potentiale af indomethacin, diclofenac og aspirin i rotter, som var belastet ved tvangsneddypning i vand (Leitold et al. Arch. Pharmacol.

35 316 (supplement), R50, abstract 199 (1981); Leitold et al., Advances in Experimental Ulcer, Umehara and Ito, redaktører, IGEU, Tokyo pp. 27-36 (1982); Arzneim- DK 166947 B1 3

Forsch/Drug Res. 34, 468 (1984)),

Chlorproraazin, som er en såkaldt major tranquilizer og et antipsykotisk middel, er blevet rapporteret at reducere 5 indomethacin-fremkaldte gastriske ulcera hos rotter (Kasuya et al. loc. cit. (1979)). Det er for nyligt blevet rapporteret, at det immunoregulerende middel levami-„ sol reducerede både piroxicam- og indomethacin-fremkaldte ulcera hos rotter (Evangelista et al., J. Pharm. Pharma-10 col. 36, 270 (1984)). Imidlertid kendes ingen tidligere rapporter vedrørende anvendelsen af et antihypertensivt middel, såsom trimazosin, et vitamin, såsom pyridoxin eller en såkaldt minor tranquilizer, såsom diazepam, til reduktion af de gastriske bivirkninger fremkaldt af ikke-15 steroidiske antiinflammatoriske midler.

Phospholipider er også blevet rapporteret at reducere gastrointestinale ubehagstilstande (skade på slimhinden, dannelsen af gastrisk ulcus), når de kombineres med ikke-20 steroidiske antiinflammatoriske midler, især phenyleddi- kesyre-derivater eller phenylpropionsyre-derivater, såsom ibuprofen, naproxen, diclofenac og fluribprofen (Ghyczy et al., US patentskrift nr. 4 369 182 (1983)), hvilket også er tilfældet for antiulcusmidlet pirenzepin (Leitold 25 et al., Therapiewoche 27, side 1532-1548 (1977); DE offentliggørelsesskrift 2 708 529), og histamin-I^-antago-nistforbindelser (mavesyre-antisekretoriske, antiulcus) såsom ranitidin, cimetidin og l-methyl-5-[[3-[3-(l-pipe-ridinylmethyl)phenoxy]propylamino]]-1H-1,2,4-triazol-3-30 methanol, som tidligere er blevet kombineret med indome-thacin og andre antiinflammatoriske midler til dette formål. Se f.eks. GB patentansøgningerne nr. 2 105 193 og 2 105 588 og US patentskrift nr. 4 230 717 (Lovelace).

35 I den danske patentansøgning nr. 4633/85 (Lombardino) beskrives salte af piroxicam med forbedret antiinflammato-risk virkning, herunder salte med trimazosin, doxepin, N- DK 166947 B1 4 dimethyldoxepin, pyridoxin, isoproterenol og pirbuterol.

Den foreliggende opfindelse angår således piroxicam-præ-parater med forbedret antiinflammatorisk virkning, som er 5 særegne ved, at de omfatter en antiinflammatorisk mængde piroxicam eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf (især ethanolaminsaltet), i kombination med en gastrisk irritations- og ulcus-inhiberende mængde af en forbindelse valgt blandt pirbuterol, diazepam, trimazosin og far-10 maceutisk acceptable salte deraf.

De omhandlede præparater kan anvendes ved en forbedret fremgangsmåde til behandling af inflammation hos pattedyr, herunder mennesker, som udover behandling med en an-15 tiinflammatorisk mængde piroxicam også omfatter behandling med en gastrisk irritations- og ulcus-inhiberende mængde pirbuterol, diazepam, trimazosin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

20 Det antiinflammatoriske middel piroxicam er velkendt. Således indeholder The Merck Index 10. udgave, 1983 en monografi angående piroxicam (nr. 7378), hvilket også er tilfældet med Physicians' Desk Reference (PDR), 38. udgave, siderne 1556-1557 (1984). Det foretrukne ethanolamin-25 salt af piroxicam er specifikt angivet i US patentskrift nr. 4 434 164.

De forbindelser, som ifølge den foreliggende opfindelse har vist sig at inhibere piroxicam-fremkaldt gastrisk 30 irritation og ulcera, er ligeledes kendte forbindelser. Pirbuterol er en bronchodilator, som markedsføres eller er på vej til at blive markedsført verden over i form af sit dihydrochlorid-salt og monoacetat-salt. Se The Merck Index 10. udgave, monografi nr. 7364. Den tidlige syntese 35 og anvendeligheden af forbindelsen som bronchodilator er angivet i US patentskrifterne nr. 3 700 681, 3 763 173, 3 772 314 og 3 786 160. Alternative og i almindelighed DK 166947 B1 5 forbedrede synteser findes i US patentskrifterne nr.

3 948 919, 4 011 231 og 4 031 108, LU patentskrift nr.

79564 og de europæiske patentansøgninger nr. 58069, 58070, 58071 og 58072. Man har i den senere tid ligeledes 5 fundet anvendelse for pirbuterol ved behandlingen af kon-gestivt hjertesvigt (US patentskrift nr. 4 175 128). Diazepam er et bredt anvendt beroligende middel, såkaldt minor tranquilizer (The Merck Index 10. udgave, monografi nr. 2967; PDR 38. udgave, side 1671-1674). Trimazosin 10 (The Merck Index 10. udgave, monografi nr. 9506) er et antihypertensivt middel, som markedsføres eller er ved at blive markedsført verden over i form af hydrochlorid-saltet, og som er strukturelt beslægtet med prazosin.

15 Den kliniske værdi af de antiinflammatoriske præparater ifølge opfindelsen med hensyn til at inhibere piroxicam-fremkaldt gastrisk irritation og ulcera afspejles i passende forsøgsdyr-undersøgelser. Typiske eksperimentelle systemer, hvorved prøveforbindelsens evne til at forhind-20 re eller reducere beskadigelser i maven fremkaldt af pi-roxicam blev bestemt, er anført i de efterfølgende specifikke eksempler.

Den foreliggende opfindelse er let at anvende. Piroxicam 25 eller et salt deraf doseres til et pattedyr, især mennesket, i området 0,1 til 1 mg/kg/dag. Det andet lægemiddel kan doseres separat, i hvilket tilfælde det sidstnævnte vil blive anvendt i en mængde inden for (men i almindelighed lavere end) doseringsområdet og i overensstemmelse 30 med det fastlagte doseringsmønster (frekvens, indgiv-ningsmetode og præparater), som er specificeret for den alternative anvendelse af disse forbindelser inden for den kendte teknik, f.eks. i de ovenfor anførte litteraturhenvisninger, eller således som det yderligere er om-35 talt i sådanne henvisninger.

DK 166947 B1 6

Fortrinsvis og mest bekvemt indgives piroxicam og et af de ifølge opfindelsen angivne gastrisk irritations- og ulcus-inhiberende midler dog sammen i et enkelt, kombineret præparat. Dette kan være i en form egnet til parente-5 ral indgivning; men det er fortrinsvis i en form egnet til peroral indgivning. Mængdeandelen af hvert af lægemidlerne i den kombinerede doseringsform vil være i forhold til den samlede daglige dosering for hvert af lægemidlerne, når disse anvendes alene. De kombinerede læge-10 midler indgives i enkelte eller i opdelte doser. En enkelt daglig dosis vil være mest foretrukket i sådanne tilfælde, hvor halveringstiden in vivo af det andet lægemiddel er (ligesom det er tilfældet for piroxicam) relativt lang, og hvor den daglige dosering af det andet læ-15 gemiddel for en typisk voksen patient er forholdsvis lille, f.eks. mindre end 1-2 g.

Ved den foretrukne dosering per os vil mængden af piroxicam (eller den ækvivalente mængde af saltet) for en vok-20 sen gennemsnitspatient i almindelighed være i området 5-50 mg/dag i kombination med: 3-100 mg/dag pirbuterol, 2-40 mg/dag diazepam eller 25 4-500 mg/dag trimazosin, en mængde af det andet lægemiddel, som almindeligvis er tilstrækkelig til at inhibere gastrointestinal irritation eller ulcera, som ellers kunne fremkaldes af piroxicam 30 hos patienter, som er tilbøjelige til at lide under denne bivirkning.

De kombinerede forbindelser indgives alene eller i yderligere kombination med farmaceutisk acceptable bærestof-35 fer eller fortyndingsmidler. Til peroral indgivning inkluderer egnede farmaceutiske bærestoffer inerte fortyndingsmidler eller fyldstoffer, hvorved der dannes dose- DK 166947 B1 7 ringsformer, såsom tabletter, pulvere, kapsler og lignende. Disse farmaceutiske præparater kan om ønsket indeholde yderligere bestanddele, såsom smagsgivende stoffer, bindemidler, excipienter og lignende. F.eks. anvender man 5 tabletter indeholdende forskellige excipienter, såsom natriumcitrat, sammen med forskellige henfaldsmidler, såsom stivelse, alginsyre og visse komplekse silicater, og sammen med bindemidler, såsom polyvinylpyrrolidon, saccharose, gelatine og acaciagummi. Desuden er glittemidler, så-10 som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum ofte nyttige til tabletteringsformål. Faste præparater af lignende type kan også anvendes som midler til påfyldning i bløde og hårde fyldte gelatinekapsler. Foretrukne materialer dertil inkluderer lactose eller mælkesukker og po-15 lyethylenglycoler med høj molekylvægt.

Opfindelsen belyses nærmere af de følgende eksempler.

EKSEMPEL 1 20

Beskyttende virkning af forskellige lægemidler på piroxi-cam-fremkaldte gastriske beskadigelser hos rotter

Voksne han-rotter af typen "specifik patogenfri" vejende 25 140-160 g af CD-stammen (Sprague-Dawley) blev skaffet fra

Charles River Breeding Laboratories (Kingston, N.Y., U.S.A.). Forsøgsdyrene blev akklimatiseret i ca. 1 uge og anvendt til afprøvning, når de nåede en kropsvægt på 200-225 g. Rotterne blev underkastet faste i 16 timer og for-30 delt tilfældigt i grupper bestående af 8-20 forsøgsdyr, som blev normaliseret med hensyn til deres gennemsnitlige legemsvægt.

Man fremkaldte gastriske ulcera i forsøgsdyrene ved dose-35 ring per os med en enkelt dosis på 100 mg/kg piroxicam i 2 ml vandig 0,1% methylcelluloseopløsning (pH = 6,8). Sådanne dyr, som modtog et andet lægemiddel separat, modtog DK 166947 B1 8 dette andet lægemiddel i yderligere 2 ml af det samme medium på omtrent samme tid. 6 1/2 time senere blev forsøgsdyrene slagtet ved brud på rygsøjlen og dissekeret. Maverne blev udtaget kirurgisk og dissekeret langs med 5 den største krumning og skyllet med koldt vand. Maverne blev individuelt bedømt for såvel lineære som punktformede læsioner. Det samlede antal læsioner blev anvendt til bedømmelsen. De data, der blev opnået fra hver gruppe af rotter, blev analyseret efter beregningen af det gennem-10 snitlige antal gastriske læsioner + standardafvigelsen.

De således opnåede værdier blev ligeledes sammenlignet med kontrolgrupperne, som kun havde modtaget piroxicam, under anvendelse af den såkaldte two-tailed Student's IT-test for ikke-parrede data. Den beskyttende virkning af 15 det andet lægemiddel over for piroxicam-fremkaldte ulcera er vist i tabel I. Disse data viser, at pirbuterol og diazepam hver på signifikant måde reducerer piroxicam-fremkaldte gastriske læsioner hos sunde fastede rotter.

20 TABEL I

Beskyttende virkning af forskellige lægemidler på piroxicam- fremkaldte gastriske læsioner hos rottera 25 Antal Læsion/ Signi- Læge- Dosis per rotter i rotte fikans middel3 os (mg/kg) gruppen (X + SE) p< 0,05° (Kontrol) — 20 10,1 (1,5) 30 Pirbuterol 3,3 10 2,8 (0,9) + 10 20 4,5 (1,1) + 33 20 2,6 (0,7) + (Kontrol) — 20 9,3 (1,3) 35 Diazepam 10 20 5,6 (1,1) + 33 20 4,2 (1,1) + DK 166947 B1 9 a Samtlige forsøgsdyr inklusive kontroldyrene modtog 100 mg/kg piroxicam u

Betegner middelværdien X + standardafvigelsen (SE) 5 c Som bestemt ved den såkaldte Student's two-tailed T-test for ikke-parrede data.

EKSEMPEL 2 10

Beskyttende virkning af forskellige lægemidler på gastriske læsioner hos rotter fremkaldt af ethanolamin-saltet af piroxicam 15 Man fremkaldte analogt med det forudgående eksempel gastriske ulcera ved en enkelt dosis på 100 eller 120 mg/kg af ethanolamin-saltet af piroxicam. Prøvegrupper modtog forskellige doseringer af forskellige lægemidler, således som det er vist i efterfølgende tabel II. Disse data 20 viser, at prøveforbindelserne viste en signifikant reduktion i gastriske læsioner fremkaldt af ethanolamin-saltet af piroxicam hos sunde, fastede rotter.

25 30 35 DK 166947 B1 10

TABEL II

Beskyttende virkning af forskellige lægemidler på gastriske læsioner fremkaldt af ethanolamin-saltet af piro-5 xicam

Antal Læsion/ Signi- Læge- Dosis per rotter i rotte fikans

middel os (mg/kg) gruppen (X + SE) p< 0,05C

10 -;- (Kontrol)3 — 10 6,4 (1,1)

Diazepam3 10 10 5,1 (0,9) 33 10 1,5 (0,7) + 15 (Kontrol)d — 10 7,6 (0,7)

Trimazosina 3,3 10 5,0(1,6) 10 10 3,9 (1,0) + 33 10 5,2 (1,3) a 20 Samtlige dyr inklusive kontroldyrene modtog 100 mg/kg ethanolamin-salt af piroxicam u

Betegner middelværdien X + standardafvigelsen (SE) 25 C Som bestemt ved den såkaldte Student's two-tailed T-test for ikke-parrede data.

j

Samtlige forsøgsdyr inklusive kontroldyrene modtog 120 mg/kg af ethanolamin-saltet af piroxicam.

30 EKSEMPEL 3

Tabletter - piroxicam (10 mg) og pirbuterol (25 mg) 35 De følgende ingredienser kombineres i følgende vægtforhold: DK 166947 B1 11 piroxicam-ethanolamin- 23,68 (ækvivalent med 20 af salt (formalet) den frie base) pirbuterolacetat 31,28 (ækvivalent med 25 af 5 den frie base) lactose 220,04 hydroxypropylmethyl-10 cellulose 4 natriumstivelses-glycollat 16 15 magnesiumstearat 5

Blandingen sammenblandes grundigt til dannelse af et ensartet pulver. Pulveret slås i afmålte rumfang svarende til 300 mg efter vægt til tabletter indeholdende den 20 ønskede styrke af hver aktiv ingrediens.

EKSEMPEL 4

Kapsler - piroxicam (20 mg) og pirbuterol (20 mg) 25

De følgende ingredienser kombineres i følgende vægtforhold: piroxicam (formalet) 20 30 pirbuterol, dihydro- 26,1 (ækvivalent med 20 af chlorid (formalet) den frie base) maj sstivelse 652,9 magnesiumstearat 3 35 DK 166947 B1 12

Blandingen sammenblandes grundigt, således at man opnår et ensartet pulver. Den derved fremkomne blanding (700 mg påfyldningsvægt) fyldes på hårde gelatinekapsler af passende størrelse, således at man opnår kapsler med den 5 ønskede styrke.

Ækvivalente andele af piroxicam-ethanolaminsalt (23,7) og pirbuterolmonoacetat (23,4) kombineres med majsstivelse og magnesiumstearat og fyldes på hårde gelatinekapsler på 10 tilsvarende måde til opnåelse af kapsler indeholdende den samme styrke af hver aktiv ingrediens.

EKSEMPEL 5 15 Kapsler - piroxicam (20 mg) og diazepam (10 mg)

De følgende ingredienser kombineres i følgende vægtforhold: 20 piroxicam-ethanolamin- 23,68 (ækvivalent med 20 af salt den frie base) diazepam 10 25 calciumcarbonat 50 polyethylenglycol, gennemsnitlig molekylvægt 4000 166,32 30

Blandingen sammenblandes grundigt til dannelse af et ensartet pulver og fyldes (250 mg påfyldningsvægt) i hårde gelatinekapsler af en egnet størrelse til opnåelse af kapsler med de ønskede styrker.

35 13 DK 166947 Bl EKSEMPEL 6

Tabletter - piroxicam (10 mg) og diazepam (5 mg) 5 De følgende ingredienser kombineres i følgende vægtforhold : piroxicam 10 10 diazepam 5 lactose 123 hydroxypropylmethy1-15 cellulose 2 natrium-stivelses-glycollat 8 20 magnesiumstearat 2

Blandingen sammenblandes grundigt til dannelse af et ensartet pulver. Afmålte rumfang af pulveret svarende til 150 mg efter vægt slås til tabletter indeholdende den 25 ønskede styrke af hver aktiv ingrediens.

EKSEMPEL 7

Kapsler - piroxicam (20 mg) og trimazosin (40 mg) 30

De følgende ingredienser kombineres i følgende vægtforhold: piroxicam 20 trimazosin, hydro- 45 (ækvivalent med 40 af chlorid, monohydrat den frie base) 35 DK 166947 B1 14 majsstivelse 632 magnesiumstearat 3 5 Blandingen sammenblandes grundigt til opnåelse af et ensartet pulver. Den derved fremkomne blanding (700 mg påfyldningsvægt) fyldes i hårde gelatinekapsler af en egnet størrelse til opnåelse af kapsler med den ønskede styrke af hvert lægemiddel.

10 15 20 25 30 35

Claims (5)

1. Antiinflammatoriske præparater, kendetegnet 5 ved, at de omfatter (a) en antiinflammatorisk mængde piroxicam eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf; og 10 (b) en gastrisk irritations- og ulcus-inhiberende mængde pirbuterol eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf eller diazepam eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf eller trimazosin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

2. Præparater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at pirbutérolet foreligger som dets dihydrochlorid-salt, og piroxicamet er i dets frie enol-form.

3. Præparater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at pirbuterolet foreligger som dets monoacetat-salt, og at piroxicamet foreligger som dets ethanolamin-salt.

4. Præparater ifølge krav 1, kendetegnet ved, 25 at det indeholder en gastrisk irritations- og ulcus- inhiberende mængde diazepam, og at piroxicamet er i dets frie enol-form.

5. Præparater ifølge krav 1, kendetegnet ved, 30 at det indeholder en gastrisk irritations- og ulcus- inhiberende mængde diazepam, og at piroxicamet foreligger som dets ethanolamin-salt. 1 Præparater ifølge krav 1, kendetegnet ved, 35 at trimazosinet foreligger som dets hydrochlorid-salt, og piroxicamet er i dets frie enol-form.