CN85107482A - 经改进的抗炎组合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
经改进的抗炎组合物及其治疗炎症的方法，该方法把抗炎的炎痛喜康或其医药上可接受的盐与止痛的扑热息痛、抗抑制剂多虑平、支气管扩张药吡丁醇、弱安定药苯甲二氮草、免疫调节药4-苯基-2-(2-苯基乙基氨)噻唑(fahetizole)、抗高血压的三甲氧唑啉或吡哆醇(复合维生素B6的一员)结合起来使用。
Description
本发明涉及的是一种经改进的抗炎组合物及其治疗炎症的方法，该方法把抗炎症的炎痛喜康或其医药上可接受的盐（特别是乙醇胺盐）与下述药物结合起来使用，这些药物是，止痛的扑热息痛、抗抑制剂多虑平、支气管扩张药吡丁醇、弱安定药苯甲二氮卓、免疫调节药4-苯基-2-（2-苯基乙基氨）噻唑（fanetizole）、抗高血压的三甲氧唑啉或有关的化合物，或吡哆醇（或复合维生素B6的另一成员，例如吡哆醛、吡哆胺或5-磷酸吡哆醛酯）。在本节和本申请案的其它地方所用的属名系出USAN和美国药名词典（USP Dictionary of Drug Name）（1961-1981 Griffiths等人编，美国药典公约公司，Rockville，Md.，1984），其后已经指定并出版作为正式的USAN名称和/或记载于默克（Merck）索引第10版中。
对胃肠的某种刺激〔包括溃疡Ulcers〕一般来讲在一定程度上是与抗炎剂有关的一种付作用。由于需要这种抗炎治疗的个别人对这样的付作用敏感，所以在很多的场合接受这种治疗的人却享受不到其好处现在把炎痛喜康和上述定义的种种药剂结合起来使用可以使胃肠得到理想的消炎治疗，同时又使所说的胃肠刺激或者溃疡得到了予防或者改善。
以前已报导扑热息痛有降低阿司匹林〔Sugers等人，药物药理学杂志，31，840（1979）;前列腺血栓研究进展（Adv.Prost.Thromb.Res.）8，1547（1980）〕或酸性阿司匹林〔Konturek等人，肠（Gut）23，536（1982）〕所致溃疡的作用。然而，当扑热息痛与酸性阿斯匹林一起使用时，消炎痛反而对扑热息痛有保护效应（引文同上）。据后来的许多研究所报导扑热息痛能降低消炎痛和阿斯匹林所致溃疡的生成，但并不降低保泰松或廿氨苯喹所致溃疡的生成，而反在扑热息痛为最大剂量〔800mg/kg时，才有降低异丁苯丙酸所致溃疡的生成〔Van Kolfschoten等人，药剂作用（Agents Actiohs）12，247（1982）;应用药物的毒理学（Toxicology Applied Pharm.69，37（1983）〕。已有报导，把扑热息痛与苯酮苯丙酸及其它特定抗炎药剂结合起来使用时获得的止痛效应，比药效简单相加高（美国专利4，233，313至4，233，317、4，234，601、4，207，340和4，242，353）。有关扑热息痛与炎痛喜康或任何别的喜康（Oxicam）为了某种目的结合起来使用的论述，现有技术中并无报导。
业已报导支气管扩张药舒喘灵、苯肾上腺素和异丙肾上腺素（心得安除外）有抑制动物体内消炎痛诱发形成的作用〔Fielding等人，欧洲外科研究（Eur.Surg.Res.）9，252（1977）Kasuya等人，日本药理学杂志，29，670（1979）〕，在另一个的研究中，在狗的成腔的基底部分投以异丙肾上腺素，减轻或防止了阿司匹林诱发的组织损伤〔Mcgreevy等人，外科论坛（Surg Forum）28，357（1979）〕。而关于支气管扩张药吡丁醇对种种抗炎剂的影响现有技术异无报导。
对于抗抑制药多虑平所具有的抑制胃液分泌的作用和其在治疗人体十二指肠溃疡时具有甲腈咪胍一样的疗效也有报导〔Hoff等人，现代医学研究评论（Curr.Med.Res.Opin.）6卷，附录9P36（1980）;Scand.胃肠杂志（J.Gastroent.）16，1041（1981）〕。多虑平在大鼠和狗身上所表现出的抗溃疡和抗分泌的作用也已报导;同时也报导了多虑平在强制拘束的水浸大鼠身上具有显著降低消炎痛、二氯苯胺苯乙酸和阿司匹林诱发溃疡的可能性〔Leitold等人，古药理学（Arch.Pharmacol.）316（附录）处方50（R50），摘要199（1981）;Leitold等人，溃疡实验的进展，Umehara和Ito编，ICEU，东京，27-36（1982）;Arzneim-Forsch/药物研究，34，468（1984）〕。
业已报导强安定药和抗精神病的氯丙嗪在大鼠身上有降低消炎痛诱发胃溃疡的作用〔Kasuya等人，出处同上（1979）〕。最近已报导免疫调节药左旋回咪唑在大鼠身上既有降低炎痛喜康诱发溃疡的作用也有降低消炎痛诱发溃疡的作用〔Evangelista等人，药物药理学杂志，36，270（1984）〕。然而，有关诸如三甲氧唑啉这类抗高血压剂、如吡醇这样的维生素或如苯甲二氮
这类弱安定药，用于降低由非留族类抗炎剂所诱发的胃的付作用这样的问题，现有技术并未报导。
据报导，当把磷脂与非留族类抗炎剂，特别是异丁苯丙酸、甲苯萘丙酸、二氯苯胺苯乙酸和氟异丁苯丙酸（fluribprofen）这类苯乙酸或苯基丙酸的衍生物结合使用时〔Ghyczy等人，美国专利，4，369，182（1983）〕，其中含有抗溃疡药Pirenzepine〔Leitold等人，Therapiewoche 27，27，1532-1548（1977）;德国专利申请2，708，520〕，和如ranititdine、甲腈咪胍和1-甲基-5-〔〔3-〔3-（1-哌啶基甲基）苯氧基〕-丙基氨基〕〕-1H-1，2，4，-三唑-3-甲醇这类组织胺-H2拮抗剂（抗胃酸分泌剂、抗溃疡剂）化合物（为了这个目的，事先将这类化合物与消炎痛和其它抗炎剂结合起来）磷脂有减轻胃肠不适（对粘膜的损伤、形成胃溃疡）的功能，例如，参见英国专利申请2，105，193和2，105，588;Lovelace申请的美国专利4，230，717。
由Lombardino同时提出的美国专利申请〔序列号（DPC 6870）〕，对经改进的炎痛喜康抗炎盐，包括含有三甲氧唑啉、多虑平、N-去甲基多虑平、吡哆醇、异丙肾上腺素和吡丁醇的盐作了叙述。
本发明涉及了经改进的抗炎组合物，该组合物包含抗炎剂量的炎痛喜康或其医药上可接受的盐（特别是乙醇胺盐），同时还包含炎痛喜康诱发胃刺激和溃疡量的选自下述化合物组中的化合物，所说的化合物组由扑热息痛、多虑平、吡丁醇、苯甲二氮
、4-苯基-2-（2-苯基乙基氨）噻唑、三甲氧唑啉及其有关的化合物、吡哆醇及其相关的化合物，以及这些化合物在医药上可接受的盐所组成。
本发明也与经改进的治疗哺乳动物（包括人）炎症的方法有关，除了用抗炎量的炎痛喜康进行治疗外，此方法还包括用抑制胃抗刺激和溃疡量的扑热息痛、多虑平、吡丁醇、苯甲二氮
、4-苯基-2-（2-苯基乙基氨）噻唑、三甲氧唑啉、吡哆醇、或其医药上可接受的盐来进行治疗。
本发明的抗炎剂炎痛喜康是已知的。例如默克索引第10版（1983）含有有关炎痛喜康的专论（7378号），正如内科医生诊断参考（PDR）（physicians′ Desk Reference），第38版，1556-1557（1984）。中所述的那样优选的炎痛喜康的乙醇胺盐在美国专利4，434，164中作了专门介绍。
为我们发现的用以抑制炎痛喜康诱发胃刺激和溃疡的本发明的化合物也是已知的化合物。扑热息痛是一种止痛的专用药（Merck索引第10版，第39专题;也参看PDR第38版，2096页）。多虑平是一种抗抑制剂，市面上是以其盐酸盐的形式出售的（Merck索引第10版，第3434专论;PDR第38版，1688-1689页）。吡丁醇是一种支气管扩张药，已在世界各地出售或将在世界各地出售的是其二盐酸盐和一乙酸盐，参见Merck索引第10版，第7364专论。它的早期合成及其作为支气管扩张药的利用，公开在美国专利3，700，681、3，763，173、3，772，314和3，786，160中。在美国专利3，948，919、4，011，231和4，031，108，卢森堡专利7a564，以及欧洲专利申请58069、58070和58072中能够查找到另一些经一般改进的合成法。最近也发现吡丁醇用于治疗充血性心力衰竭（美国专利4，175，128）。苯甲二氮广泛用作弱安定药（Merck索引第10版，2a67号专论;PDR第38版，1671-1674页）〔4-苯基-2-（2-苯基乙基氨）噻唑〕（fanetzole）是一种免疫调节剂，公布于美国专利4，307，106之中，它已得到了广泛的临床研究。三甲氧唑啉（Merck索引第10版，第9506号专论）是一种抗高血压药剂，已在世界各地出售或将在世界各地出售的是其盐酸盐，三甲氧唑啉在结构上和哌唑嗪相近。吡哆醇是作为复合维生素B6的一员以盐酸盐的形式出售的（见Merck索引第10版，第7882号专论）。
借助适当的动物试验可以反映出本发明经改进的配方在抑制炎痛喜康诱发的胃刺激和溃疡中的临床价值，可在下面几个具体的实施例中找到有代表意义的实验记录，在这些记录中测定了试验化合物防止或减轻炎痛喜康诱发的胃损害的能力。
本发明实施容易，炎痛喜康或它的盐对于哺乳动物，具体地讲对于人的投药剂量范围是0.1至1mg/kg/天。辅助药剂可以分开下，在这种场合下，辅助药剂使用的剂量范围（但一般情况下低于这个量）和剂量制度（下药次数，方式和配方）与现有技术中，例如上述所引用的参考文献中所进一步引用的现有技术中对于它们的替换物而规定的相同。
优选而方便的办法是，使炎痛喜康和本发明的胃刺激和溃疡抑制剂在单一合剂中一道投药，这可能是适宜于非肠道的投药形式，而且是适宜于口服的优选形式。在单独下药时，在合剂中每种药的比例是每种药的每日总用量的比率。按单次量或者均分量下药合併的各药物。在下述场合下每天单次下药将是最优选的办法，即当辅助药在体内的半排出期（类似炎痛喜康的半排出期）比较长，而且对于典型的成年病人每天辅助药剂的下药量比较小，例如低于1-2克时。
在与下述辅助药物结合起来使用时，优选的口服下药途径下，一般说来，平均成年病人对炎痛喜康（或等效的盐）的下药量范围是5-5.0mg/天，这些辅助药物及其它们的量为：
扑热息痛 200-400mg/天;
多虑平 4-200mg/天;
吡丁醇 3-100mg/天;
苯甲二氮
2-40mg/天;
4-苯基-2-（2-苯基乙基氨）噻唑 10-200mg/天;
三甲氧唑啉 4-500mg/天;或
吡哆醇 3-200mg/天
这些辅助药物的用量一般来说足以抑制否则可能由炎痛喜康诱发对这种付作用敏感的病人的胃肠刺激或溃疡。
把这些化合物合併起来单独下药或再与医药上可接受的载体或稀释合併起来下药。对于口服而言，适宜的药物载体包括惰性稀释剂或填料以便作成如片剂、粉剂、胶囊等形式。如果需要的话，这些药用组合物可以含有如调味剂、粘结剂、赋形剂等附加成分，例如所用的含有如柠檬酸、钠等各种赋形剂的片剂，同时含有各种分解剂（诸如淀粉、藻朊酸和某些复合硅酸盐）和粘结剂（诸如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶）。此外，为了制片的目的，诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石这类润滑剂也是经常使用的，相似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶囊的填料，为此优选的材料包括乳糖和高分子量的聚乙二醇类。
用下述的实施例来说明本发明，然而，应该知道本发明并不局限于这些实施例的细节。
实施例1
各种药剂对炎痛喜康诱发大鼠
胃损伤的保护作用
体重140-160克的成年雄性大鼠〔“有游离特种病原体CD菌株（Sprague-Dawley）”，〕是从查理斯河饲养所（Charles River Breeding Laboratories）〔纽约京士敦（Kingston，N.y）〕得到的，先让这些动物适应环境大约一周，在体重达到200-225g时再进行实验，禁食16小时，随机地取8-20隻大鼠组成一组，以其平均体重为标准。
让这些动物一次口服炎痛喜康〔溶解在2ml0.1%的甲基纤维素水溶液（PH＝6.8）中〕的剂量为100mg/kg，以诱发其胃溃疡（ulcers）。在大约同一时刻，使准备服用辅助药物的这些动物，分开服用在另外2ml同样介质中的辅助药，六个半小时后，这些大鼠由于利用颈部脱位法杀死试验鼠并进行尸体解剖，其胃用外科手术取出，沿一较大的弧度解剖，用凉水洗净，个别胃既有线状的痕迹，也有点状的痕迹。用损害的总数作计算依据，算出总的胃损害平均数+/-标准误差后，再分析从每组大鼠中得到的数据。通过不成对数据二个尾数的学生法T一检验将得到的数据与仅仅接受了炎痛喜康的对照组数据进行比较，辅助药剂对炎痛喜康诱发溃疡的保护作用示于表Ⅰ。这些数据表明每一种药（吡丁醇、扑热息痛、4-苯基-2-（2-苯基乙基氨）噻唑、多虑平和苯甲二氮
）使炎痛喜康在健康禁食的大鼠胃上诱发的胃损害显著减轻。
表Ⅰ
各种药剂对炎痛喜康诱发大鼠胃
损害的保护作用
药剂a口服剂量 组内的大 损害/大鼠 显著性
（mg/kg） 鼠数 （
X+/-SE）bP＜0.05c
（对照） - 20 10.1（1.5）
吡丁醇 3.3 10 2.8（0.9） +
10 20 4.5（1.1） +
33 20 2.6（0.7） +
（对照） - 10 4.1（1.0）
扑热息痛 100 10 4.6（1.9） -
333 10 1.4（0.7） +
1000 10 0.7（0.5） +
（对照） - 20 8.5（1.2）
Fanetizoled10 18 2.8（0.7） +
33 18 2.9（1.0） +
100 8 3.4（1.7） +
（对照） - 20 9.5（1.1）
多虑平 3.3 10 4.4（1.0） +
10 10 3.6（1.0） +
33 20 4.2（1.0） +
（对照） - 20 9.3（1.3）
苯甲二氮 10 20 5.6（1.1） +
33 20 4.2（1.1） +
a、所有动物（包括对照的动物）接受的炎痛喜康的量为100mg/kg。
b、代表平均值
X+/-标准误差（SE）。
c、对不成对数据的二个尾数通过学生法T-检验确定的。
d、4-苯基-2-（2-苯基乙基氨）噻唑。
实施例2
各种药剂对炎痛喜康的乙醇胺盐诱发
大鼠胃损害的保护作用
按前面的实施例，利用单一剂量为100或120mg/kg的炎痛喜康康的乙醇胺盐诱发胃溃疡（ulcers），各组实验鼠接受不同剂量的不同药剂示表Ⅱ，这些数据表明：对于健康的、禁食大鼠，实验化合物能明显减小炎痛喜康的乙醇胺盐诱发的胃损害。
表Ⅱ
各种药剂对炎痛喜康的乙醇胺盐诱发
胃损害的保护作用
药剂 口服剂量 组内的 损害/大鼠 显著性
（mg/kg） 大鼠数 （
X+/-SE）bP＜0.05c
（对照）a- 20 6.5（0.9）
扑热息痛 100 20 4.8（1.0） -
333 20 0.9（0.4） +
1000 20 2.0（2.3） +
（对照）a- 30 7.7（1.0）
多虑平a1.0 30 4.3（0.7） +
3.3 30 3.4（0.6） +
10 30 5.1（0.8） -
（对照）a- 10 6.4（1.1）
苯甲二氮
a 10 10 5.1（0.9） -
33 10 1.5（0.7） +
（对照）a- 10 8.9（1.1）
吡哆醇a10 10 3.7（1.3） +
33 10 2.9（1.5） +
100 10 1.9（1.1） +
（对照）a- 10 7.6（0.7）
三甲氧唑啉a3.3 10 5.0（1.6） -
10 10 3.9（1.0） +
33 10 5.2（1.3） +
表Ⅱ（续）
a、所有动物（包括对照）接受的炎痛喜康乙醇胺盐的剂量为100mg/kg。
b、代表平均值
X+/-标准误差（SE）。
c、对不成对数据的两个尾数通过学生法T-检验确定的。
d、所有动物（包括对照）接受的炎痛喜康乙醇胺盐的剂量120mg/kg。
实施例3
扑热息痛对炎痛喜康诱发大鼠胃损害的
保护作用
在这些研究中用的雄性大鼠（sprague-Dawley）平均重190g，将这些大鼠禁食过夜，然后下药悬浮于0.1%甲基纤维素中的实验化合物，在下药炎痛喜康或组合物后六个半小时，按下药的顺序相继使试验鼠死亡，用自来水把切开的胃洗净，贮存于浸渍有盐水的两毛巾间过夜，第二天上午对胃进行鉴定，给出其胃溃疡点数，对于每一个损害来讲，根据大小来确定一个数，根据其强度确定另一个数这两个数的积叫作强度因数，强度因数的和代表那个胃的溃疡点数（ulcer score）。为了得到表Ⅲ的数据，两种试验〔一种是盲性的（blfnd）〕分开进行。数据表明：对健康的大鼠，扑热息痛把剂量为32mg/kg炎痛喜康对胃的损害作用降低了，同时还表明其保护性大小与剂量有关。
分开进行的研究证明，消炎痛对炎痛喜康的血浆水平（plasma）没有影响，在这些研究中炎痛喜康的下药剂量为32mg/kg〔口服〕扑热息痛为250mg/kg〔口服或皮下（S.C）〕。
口服炎痛喜康（32mg/kg）前16小时和3小时予先口服扑热息痛（250mg/kg）的鼠，在此记录里对炎痛喜康诱发的胃肠损害保护性不大。
表Ⅲ
扑热息痛与炎痛喜康a的剂量反应
药物剂量（mg/kg口服） 大鼠数 平均溃疡
炎痛喜康 扑热息痛 点数+S·E·M
0 0 4 0.0±0.0
32 0 16 8.1±0.8
10 （14.0±1.7）
32 50 16 11.1±1.6
32 100 16 10.2±1.4
10 （10.8±0.8）
32 200 16 2.7±0.7
32 400 16 1.0±0.4
32b800b16 1.2±0.8
0 100 8 0.3±0.2
0 320 16 0.7±0.2
a、除括号内的数据是予先非盲性研究（unblinded study）外，本试验是盲性（blfnly）研究的。
b、下药炎痛喜康32mg/kg、扑热息痛800mg/kg的几隻大鼠的胃由于气体稍有膨胀。
实施例4
多虑平和扑热息痛对于炎痛喜康的乙醇胺盐诱发大鼠胃损害的予防和治疗。
作用
根据实施例1和2的方法下药炎痛喜康的乙醇胺盐100mg/kg6.5小时后杀死试验鼠，予防性（杀死前8-24小时）或治疗性下药（杀死前1-4小时）（多虑平或扑热息痛），其结果示于表Ⅳ。在这个记录里表明，在下药炎痛喜康前1.5小时下药扑热息痛，扑热息痛有恒定的保护活性。
表Ⅳ
多虑平和扑热息痛对于炎痛喜康的乙醇胺盐诱发胃损害予防和保护性
实验化合物a杀死前时间 口服剂量 损害/大鼠 显著性
（小时） mg/kg x±（SEb） P＜0.05
（对照） - - 8.8（2.2）
多虑平 24 1.0 4.9（1.5） -
3.3 8.8（1.6） -
（下药炎痛喜康 10.0 4.7（2.2） -
前的予防性） 20.5 1.0 7.0（1.6） -
3.3 10.5（2.5） -
10.0 7.3（1.1） -
8.0 1.0 4.6（1.6） -
3.3 4.4（1.6） -
10.0 5.2（1.0） -
表Ⅳ（续）
实验化合物a杀死前时间 口服剂量 损害/大鼠 显著性
（小时） mg/kg x±（SEb） P＜0.05
（对照） - - 7.3（1.2）
多虑平 4.0 1.0 3.0（1.1） +
3.3 3.6（1.1） +
（炎痛喜康下药后 10.0 3.2（1.3） +
的治疗性） 2.5 1.0 2.2（0.8） +
3.3 4.1（1.3） -
10.0 3.1（0.9） +
1.0 1.0 3.5（1.2） +
3.3 6.6（1.2） -
10.0 7.0（1.1） -
（对照） - - 6.2（0.9）
扑热息痛 20.5 100 3.9（1.1） +
333 9.8（1.5） -
（予防性） 1000 12.4（2.0） -
8.0 100 2.7（1.0） +
333 2.2（0.8） +
1000 2.9（1.0） +
a、所有动物（包括对照）接受了炎痛喜康乙醇胺盐100mg/kg6.5小时后杀死。
b、标准误差。
实施例5
胶囊-炎痛喜康（20mg）和扑热息痛（1000mg）
将下列各成分按下述重量比进行混合：
炎痛喜康（经碾磨） 20
扑热息痛（经碾磨） 1000
碳酸钙 250
聚乙二醇 430
平均分子量，4000
将此混合物充分混合以制得均匀粉末，用1200mg此混合物填充大小适宜的胶囊以制备含炎痛喜康20mg，扑热息痛1000mg的软明胶囊。
为了制备硬明胶填充胶囊，调节各惰性成分的量以方便地填充标准大小的胶囊，使其中所含的每一活性成分量达到所希望的值。
实施例6
胶囊-炎痛喜康（10mg）和扑热息痛（500mg）
下面各成分按以下所述重量比进行混合：
炎痛喜康乙醇胺盐（经碾磨的） 11.84（且当于游离酸10）
扑热息痛（经碾磨） 500
谷物淀粉 458.16
硬脂酸镁 3
将此混合物充分混合以形成均匀粉末，把该粉料装入大小适当的硬明胶囊内（填充重量1000mg）以便得到一种含有所希望效力的每一活性成分的胶囊。
实施例7
胶囊-炎痛喜康（20mg）和多虑平（15mg）
将下述各成分按下列重量比进行混合：
炎痛喜康（经碾磨） 20
多虑平盐酸盐 16（相当游离碱15）
聚乙二醇
平均分子量4000 664
把此混合物充分混合以制得均匀粉料，再将此粉料（填充重量700mg）装填入大小适宜的硬明胶囊中，于是制得了有所希望效力的胶囊。
实施例8
胶囊-炎痛喜康（20mg）和多虑平（50mg）
把下列各成分按下述重量比进行混合：
炎痛喜康（经碾磨） 20
多虑平盐酸盐（经碾磨） 53.3（相当于游离碱50）
谷物淀粉 633.7
硬脂酸镁 3
将此混合进行充分混合以形成均匀的粉料，再将其装填入0号硬明胶囊（装填重量700mg）得到含所希望效力每一成分的胶囊。
实施例9
片剂-炎痛喜康（20mg）和多虑平（20mg）
把下列各成分按下述重量比进行混合：
炎痛喜康（经碾磨） 20
多虑平盐酸盐（经碾磨 21.3（相当于游离碱20）
乳糖 186.7
羟基丙基甲基纤维素 3
羟基乙酸淀粉钠 15
硬脂酸镁 4
将此混合物进行充分混合以形成均匀的粉料，测定该粉料的体积（按重量计相当于250mg），再将其压制成含所需效力每一活性成分的片剂。
实施例10
片剂-炎痛喜康（10mg）和吡丁醇（25mg）
将下列各成分按下述重量比进行混合：
炎痛喜康乙醇胺盐（经碾磨） 23.68（相当于游离碱20）
乙酸吡丁酯 31.28（相当于游离碱25）
乳糖 220.04
羟丙基甲基纤维素 4
羟基乙酸淀粉钠 16
硬脂酸镁 5
将此混合物进行充分混合以形成均匀的粉料，压制该粉料（测定其体积，按重量计相当于300mg）成含所需效力每种活性成分的片剂。
实施例11
胶囊-炎痛喜康（20mg）和吡丁醇（20mg）
把下述各成分按下述重量比进行混合：
炎痛喜康（经碾磨） 20
吡丁醇二盐酸盐（经碾磨） 26.1（相当于游离碱20）
谷物淀粉 652.9
硬脂酸镁 3
把此混合物进行充分混合以制得均匀的粉料，特将其（填充重量700mg）装填在大小适宜的硬明胶囊中，从而得到具有希望效力的胶囊。
把相当比例的炎痛喜康乙醇胺盐（23.7）和吡丁醇单乙酸酯（23.4）与谷物淀粉和硬脂酸镁混合，用同样办法将其装填在硬明胶囊中制得含有同样效力每一活性成分的胶囊。
实施例12
胶囊-炎痛喜康（20mg）和苯甲二氮
（10mg）
将下述各成分按下述重量比进行混合：
炎痛喜康乙醇胺盐 23.68（相当于游离酸20）
苯甲二氮
10
碳酸钙 50
聚乙二醇 166.32
平均分子量4000
混合该混合物成为均匀粉末，装入（填充重量250mg）大小适宜的硬明胶囊中制得具有希望效力的胶囊。
实施例13
片剂-炎痛喜康（10mg）和苯甲二氮
（5mg）
将下述各成分按下述重量比进行混合：
炎痛喜康 10
苯甲二氮
5
乳糖 123
羟丙基甲基纤维 2
羟基乙酸淀粉钠 8
硬脂酸镁 2
把此混合物充分混合以形成均匀粉料，测定此粉料体积（按重量计相当于150mg），将其压制成含希望效力每一活性成分的片剂。
实施例14
胶囊-炎痛喜康（20mg）和三甲氧唑啉（40mg）
将下列各成分按下述重量比进行混合：
炎痛喜康 20
三甲氧唑啉-水合盐酸盐 45（相当于游离碱40）
谷物淀粉 632
硬脂酸镁 3
将此混合物充分混合以制备均匀的粉料，再将其（填充重700mg）填入大小适宜的硬明胶囊中，这样制得的胶囊的每一种药效力都是所希望的。
实施例15
胶囊-炎痛喜康（20mg）和吡哆醇（20mg）
将下述各成分按下述重量比进行混合：
炎痛喜康 20
吡哆醇盐酸盐 24.3（相当于游离碱20）
谷物淀粉 652.7
硬脂酸镁 3
将上述混合物充分混合以制备均匀的粉料，把所得此混合物（充填重700mg）填充在大小适宜的硬明胶囊中，这样得到的胶囊每一药物的效力都是所要求的。
实施例16
片剂-炎痛喜康（10mg）和吡哆醇（10mg）
把下述各成分按下述重量比进行合併：
炎痛喜康 10
吡哆醇盐酸盐 12.15（相当于游离碱10）
乳糖 253.85
羟基乙酸淀粉钠 4
羟丙基甲基纤维素 15
硬脂酸镁 5
混合此混合物使之成一均匀的粉料，将按重量计其体积相当于300mg的粉料，压制成片剂，使每一种药的效力都为所要求的。
补正 85107482
文件名称 页 行 补正前 补正后
说明书 6 倒6 5-5.0 5-50
6 倒4 200-400mg/天 200-4000mg/天
7 3 3-200mg/天 3-2000mg/天
Claims (15)
1、一种制备改进的抗炎组合物的方法，该方法包括合拼：
(a)抗炎量的炎痛喜康或其医药上可接受的盐，和
(b)抗胃刺激和溃疡，抑制量的多虑平或其医药上可接受的盐。
2、根据权利要求1的一种方法，其中的多虑平为盐酸盐形式，炎痛喜康为游离烯醇形式。
3、一种制备经改进的抗炎组合物的方法，该方法包括合拼：
（a）抗炎量的炎痛喜康或其医药上可接受的盐，和
（b）抗胃刺激和溃疡抑制量的吡丁醇或其医药上可接受的盐。
4、根据权利要求3的一个方法，其中吡丁醇是其二盐酸盐形式，炎痛喜康是它的游离烯醇形式。
5、根据权利要求3的一个方法，其中吡丁醇是它的-乙酸盐形式，炎痛喜康是其乙醇胺盐形式。
6、一种制备经改进的抗炎组合物的方法，所说的方法包括合拼：
（a）抗炎量的炎痛喜康或其医药上可接受的盐，和
（b）抗胃刺激和溃疡抑制量的苯甲二氮
。
7、根据权利要求6的一种方法，其中炎痛喜康是其游离烯醇形式。
8、根据权利要求6的一种方法，其中炎痛喜康是其乙醇胺盐形式。
9、一种制备经改进的抗炎组合物的方法所说的方法包括合拼：
（a）抗炎量的炎痛喜康或其医药上可接受的盐，和
（b）抗胃刺激和溃疡抑制量的三甲氧唑啉或其医药上可接受的盐。
10、根据权利要求9的一种方法，其中三甲氧唑啉是其盐酸盐形式，炎痛喜康是其游离烯醇形式。
11、一种制备经改进的抗炎组合物的方法，所说的方法包括合併：
（a）抗炎量的炎痛喜康或其医药上可接受的盐，和
（b）抗胃刺激和溃疡抑制量的吡哆醇或其医药上可接受的盐。
12、根据权利要求11的一种组合物，其中吡哆醇是其盐酸盐形式，炎痛喜康是其游离烯醇形式。
13、一种制备经改进的抗炎组合物的方法，该方法包括合併：
（a）抗炎量的炎痛喜康或其医药上可接受的盐，和
（b）抗胃刺激和溃疡抑制量的扑热息痛或其医药上可接受的盐。
14、根据权利要求13的一种方法，其中扑热息痛是其游离的（苯）酚形式，炎痛喜康是其游离烯醇形式。
15、根据权利要求13的一种方法，其中扑热息痛是其游离（苯）酚形式，炎痛喜康是其乙醇胺盐。
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