CN1625405A - 包含环加氧酶－2抑制剂和阿司匹林的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗对COX－2抑制应答的哺乳动物病症的药物组合物，其包含用于同时、依次或分别使用的COX－2抑制剂和低剂量阿司匹林的组合。

Description

包含环加氧酶-2抑制剂和阿司匹林的组合
本发明涉及药物组合物和用途、特别涉及用于选择性抑制COX-2活性和用于治疗对COX-2抑制应答的哺乳动物病症的药物组合物。
已提出在患有下述病症的患者中治疗选自急性冠脉缺血综合征、血栓形成、血栓栓塞、血栓性闭塞和再闭塞、短暂性脑缺血发作和首发或继发栓塞性中风的病症，包括向所述患者施用治疗有效量的抗血小板剂和治疗有效量的COX-2抑制剂的组合(美国专利No.6,136,804；默克)。据称与单独施用抗血小板剂或COX-2抑制剂相比，该组合治疗可提供增强的治疗选择。阿司匹林被确定为可用于该组合治疗的抗血小板剂，且建议以通常每天75mg至不超过约325mg的剂量使用。现已发现：根据本发明，如果将COX-2抑制剂与低于此前所用剂量的阿司匹林组合施用，可在用COX-2抑制剂治疗的过程中治疗或避免与血小板凝集有关的疾病，如以上指出的那些疾病；此外，如果将5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸衍生物COX-2抑制剂与作为抗血小板抑制剂的阿司匹林组合使用可获得特别有优势的结果。
因此，本发明提供了用于治疗对COX-2抑制应答的哺乳动物病症的药物组合物，其包含有效量的COX-2抑制剂和低剂量阿司匹林的组合，用于同时、依次或分别使用。
另外，本发明提供了COX-2抑制剂用于制备药物的用途，用于与低剂量阿司匹林组合以治疗对COX-2抑制应答的哺乳动物病症。
在进一步的实施方案中，本发明提供了治疗患有对COX-2抑制应答病症的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的COX-2抑制剂与低剂量阿司匹林的组合。
此外，本发明还提供了当低剂量阿司匹林与有效量的COX-2抑制剂组合施用时，低剂量的阿司匹林在患有下述病症的患者中治疗急性冠脉缺血综合征、血栓形成、血栓栓塞、血栓性闭塞和再闭塞、短暂性脑缺血发作、心肌梗死和首发或后发栓塞性中风的用途。优选地，例如考虑到阿司匹林的抗血小板凝集活性，将低剂量的阿司匹林与COX-2抑制剂一起施用用于心脏保护。
在本说明书中，术语“治疗”同时包括预防性治疗以及治愈性或减轻疾病的治疗，包括治疗具有罹患所述疾病风险的患者或怀疑已患所述疾病的患者以及有病的患者。在本发明的优选实施方案中，“治疗”包括心血管疾病的初级或次级预防。
本发明一般适用于治疗对COX-2抑制应答的哺乳动物病症。例如，用于治疗哺乳动物环加氧酶依赖型障碍，包括炎症、pyresis、疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、偏头痛、神经变性疾病(如多发性硬化症)、阿尔兹海默病、骨质疏松、哮喘、狼疮和银屑病。此外，COX-2抑制剂还可用于治疗瘤形成、特别是可产生前列腺素或表达环加氧酶的瘤形成，包括良性和癌性肿瘤、异常生长物和息肉。COX-2抑制剂可用于治疗任何瘤形成，例如1998年4月23日公开的国际专利申请公开No.WO 98/16227所述的瘤形成，特别是上皮细胞衍生的瘤形成。COX-2抑制剂特别可用于治疗肝、膀胱、胰、卵巢、前列腺、子宫颈、肺和乳癌，以及尤其是胃肠癌，例如结肠癌和皮肤癌，例如鳞状细胞或基底细胞癌和黑色素瘤。
本发明的组合物、用途和方法代表了对COX-2抑制应答的哺乳动物病症的现有治疗的改进。
在本说明书中，术语“低剂量阿司匹林”是指阿司匹林的剂量低于每天75mg，通常为每天约70mg低至约10mg或更低(例如至少约5mg)的剂量。优选的低剂量阿司匹林的剂量为每天约20mg至不超过约60mg、更优选每天约30mg至不超过约50mg。
通常，本发明的药物组合物和治疗方法中所用的COX-2抑制剂是那些例如当用Brideau等人在Inflamm.Res.45：68-74(1996)中所述的测定法测量时，COX-2抑制的IC50小于约2μM且COX-1抑制的IC50大于约5μM的抑制剂。优选地，COX-2抑制剂对于COX-2抑制相比COX-1抑制的选择率至少为10、更优选至少为40。
因此，例如，用于本发明的适宜的COX-2抑制剂可包括美国专利No.6,136,804中确定的任何COX-2抑制剂；特别是以下化合物或其可药用的盐，或其任何水合物：洛芬昔布、依他昔布(etoricoxib)、塞来昔布、伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)，或例如以下所定义的式I的5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸衍生物COX-2抑制剂。
在一个具体实施方案中，用于本发明的COX-2抑制剂包括式I化合物、其可药用盐和其可药用的前体药物酯，
Figure A0282008500061
其中R为甲基或乙基；
R1为氯或氟；
R2为氢或氟；
R3为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；
R4为氢或氟；且
R5为氯、氟、三氟甲基或甲基。
具体的式I化合物是那些其中R为甲基或乙基；R1为氯或氟；R2为氢；R3为氢、氟、氯、甲基或羟基；R4为氢且R5为氯、氟或甲基的化合物、其可药用盐以及其可药用酯。
优选的实施方案涉及其中R为乙基或甲基；R1为氟；R2为氢；R3为氢、氟或羟基；R4为氢且R5为氯的式I化合物，其可药用盐以及其可药用的前体药物酯。
本发明的另一个优选实施方案涉及其中R为乙基或甲基；R1为氟；R2为氢或氟；R3为氢、氟、乙氧基或羟基；R4为氢或氟且R5为氯、氟或甲基的式I化合物，其可药用盐以及其可药用的前体药物酯。
进一步优选的为其中R为甲基或乙基；R1为氟；R2-R4为氢或氟且R5为氯或氟的所述化合物，其可药用盐以及其可药用的前体药物酯。
本发明进一步的实施方案涉及其中R为甲基或乙基；R1为氟；R2为氟；R3为氢、乙氧基或羟基；R4为氟且R5为氟的式I化合物，其可药用盐以及其可药用的前体药物酯。
本发明的另一个优选实施方案涉及其中R为甲基；R1为氟；R2为氢；R3为氢或氟；R4为氢且R5为氯的式I化合物，其可药用盐和其可药用的前体药物酯。
本发明的具体实施方案涉及式I化合物：
(a)其中R为甲基；R1为氟；R2为氢；R3为氢；R4为氢；且R5为氯；其可药用盐以及其可药用的前体药物酯；
(b)其中R为甲基；R1为氟；R2为氢；R3为氟；R4为氢；且R5为氯；其可药用盐以及其可药用的前体药物酯；
(c)其中R为乙基；R1为氟；R2为氟；R3为氢；R4为氟；且R5为氟；其可药用盐以及其可药用的前体药物酯；和
(d)其中R为乙基；R1为氯；R2为氢；R3为氯；R4为氢；且R5为甲基；其可药用盐以及其可药用的前体药物酯。
在此所用的一般定义在本发明的范围内具有以下含义：
式I化合物为UV吸收剂，可用于阻挡或吸收UV射线；例如，例如在防晒产品中用于治疗和预防晒伤。
式I化合物也可用于眼部应用，其包括治疗眼部疾病，特别是眼部炎性疾病；眼部疼痛，包括与眼部手术如PPK或白内障手术有关的眼部疼痛；眼部过敏；各种病因的畏光；通过抑制小梁网诱导性糖皮质激素反应(TIGR)蛋白的产生而治疗(青光眼中的)眼内压升高；以及治疗干眼病。
第二方面，本发明还提供了用于治疗对COX-2抑制应答的哺乳动物病症的药物组合物，其包含有效量的式I化合物或其可药用盐或前体药物与有效量的阿司匹林的组合，用于同时、依次或分别使用。
另外，本发明提供了式I化合物或其可药用盐或前体药物在制备药物中的用途，用于与有效量的阿司匹林组合以治疗对COX-2抑制应答的哺乳动物病症。
在第二方面更进一步的实施方案中，本发明提供了治疗患有对COX-2抑制应答病症的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的式I化合物或其可药用盐或前体药物与有效量的阿司匹林的组合。
用于本发明第二方面中的“有效量的阿司匹林”包括那些当使用阿司匹林作为抗血小板剂时医师通常已知和使用的量。适宜地，“有效量的阿司匹林”通常为每天约10mg至约400mg、更通常每天约75mg至约325mg。例如，第二方面的组合物可含有75mg、80mg、160mg、250mg和325mg阿司匹林。
式I化合物的可药用盐优选为与碱形成的盐，适宜地为源自元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族的金属盐，包括碱金属盐，例如钾盐且特别是钠盐，或碱土金属盐、优选钙盐或镁盐，还有与氨或有机胺形成的铵盐。
本发明的活性剂(a.COX-2抑制剂和低剂量阿司匹林或b.式I化合物或其可药用盐或前体药物和有效量的阿司匹林)优选以药物制剂的形式使用，所述药物制剂含有相关治疗有效量的(单独的或组合的)各种活性成分，任选地与无机或有机、固体或液体的适合于施用的可药用载体一起或混合。活性成分COX-2抑制剂和阿司匹林可存在于同一药物组合物中，但优选处于分别的药物组合物中。由此，活性成分可在同一时间(例如同时)或在不同时间(例如依次)和在不同时间段内施用，所述时间段可相互分隔或重叠。
药物组合物可以是例如用于肠内如口服、直肠、气雾吸入或经鼻施用的组合物；用于胃肠外如静脉内或皮下施用的组合物或用于透皮施用(例如被动的或离子电渗的)的组合物。
优选地，药物组合物适用于口服或胃肠外(特别是口服)施用。静脉内和口服、首要的是口服施用被认为特别重要。优选地，COX-2抑制剂和阿司匹林活性成分都为口服形式。
具体的施用方式和剂量可由主治医师考虑患者的具体情况，特别是年龄、体重、生活方式、活动水平等进行选择。
本发明活性剂的剂量可取决于各种因素，如活性成分的有效性和作用持续时间、施用方式、温血动物的种类、和/或温血动物的性别、年龄、体重和个体状况。
更具体而言，药物组合物包含基本上不具有环加氧酶-1抑制活性和由其所致副作用的、抑制环加氧酶-2有效量的COX-2抑制剂或式I化合物。
本发明的药理学活性化合物可用于制备药物组合物，其包含有效量的与适于肠内或胃肠外应用的赋形剂或载体联合或混合的该化合物。优选的有片剂和明胶胶囊剂，其包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如硅胶、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要还有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。注射用组合物优选为等张水溶液或混悬液，且栓剂优选自脂肪乳或混悬液制备。所述组合物可以是无菌的和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们也可含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制备，且含有约0.1至75％、优选约1至50％的活性成分。
根据本领域的已知方法可将片剂包薄膜衣或包肠溶衣。
用于经皮应用的适宜的制剂包括有效量的本发明化合物以及载体。优选的载体包括帮助透过宿主皮肤的可吸收的药理学可接受的溶剂。例如，透皮装置为绷带的形式，其包含背衬部分、含有所述化合物和任选载体的贮库、任选地控速屏障以在延长的一段时间内以控制和预定的速度将化合物传递至宿主皮肤，以及将装置固定于皮肤上的工具。
适宜的用于局部应用、例如应用于皮肤和眼睛的制剂包括水溶液剂、混悬剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂或喷雾制剂，例如用于经气雾剂等递送。这种局部递送系统特别适合于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗液、喷剂等中用于预防用途。在这方面，已知式I化合物能够吸收290-320nm的UV线并允许更高波长的晒黑射线(tanning ray)通过。因此它们特别适合于局部使用，包括如前所述的本领域熟知的化妆品制剂。该制剂可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。适合于局部应用的制剂可例如按照美国专利4,784,808所述制备。用于眼部施用的制剂可例如按照美国专利4,829,088和4,960,799所述制备。
COX-2抑制剂的施用剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种类、体重、年龄和个体状况，以及施用形式。口服施用于约50至75kg哺乳动物的单位剂量可含有约5至1000mg，例如50至800mg，优选100至500mg的活性成分。
单剂量单位形式的COX-2抑制剂制剂优选含有约1％至约90％的活性成分，非单剂量单位形式的制剂优选含有约0.1％至约20％的活性成分。单剂量单位形式如胶囊剂、片剂或糖衣丸含有例如约1mg至约1000mg的活性成分。
用于肠内和胃肠外施用的COX-2抑制剂药物制剂为例如单位剂量形式的那些制剂，如糖衣丸、片剂或胶囊剂以及安瓿剂。它们以本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干方法制备。例如，用于口服施用的药物制剂可如下获得：将活性成分和固体载体结合、适当时将制得的混合物制粒、且如果需要或必要在加入适宜的佐剂后将混合物和颗粒加工成片剂或糖衣丸的芯。
其它可口服施用的药物制剂为由明胶制成的干填充胶囊剂，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封的软胶囊剂。干填充胶囊剂可含有颗粒形式的活性成分，例如与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或助流剂如滑石或硬脂酸镁、以及适当时的稳定剂相混合。在软胶囊剂中，活性成分优选溶解或混悬于适宜的液体中，如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇，也可能添加稳定剂。
胃肠外制剂特别是以各种方式如通过静脉内、肌内、腹腔内、鼻内、皮内或皮下方式有效的注射用液体。这种液体优选为等张水溶液或混悬液，其可于使用前制备，例如自含有单独的或与可药用载体一起的活性成分的冻干制剂制备。药物制剂可以是无菌的和/或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。
适宜的用于透皮应用的制剂包括有效量的活性成分和载体。优选的载体包括帮助透过宿主皮肤的、可吸收的药理学可接受的溶剂。就特征而言，透皮装置为绷带的形式，其包括背衬部分、含有化合物和任选载体的贮库、任选地控速屏障以在延长的一段时间内以控制和预定的速度将化合物递送至宿主皮肤，以及将装置固定于皮肤上的工具。
以下实施例旨在阐述本发明，不应视为对本发明的限制。
制剂实施例
实施例1
湿法制粒的片剂组合物
每片的量           成分
25mg               COX-2抑制剂
79.7mg             微晶纤维素
79.7mg             乳糖单水合物
6mg                羟丙基纤维素
8mg                交联羧甲基纤维素钠
0.6mg              氧化铁
1mg                硬脂酸镁
通过改变总重量和前三种成分的比例可以提供5至125mg的片剂剂量浓度。通常，优选保持微晶纤维素∶乳糖单水合物的比例为1∶1。
实施例2
湿法制粒的片剂组合物
每片的量           成分
12.5mg             COX-2抑制剂
86mg               微晶纤维素
86mg               乳糖单水合物
6mg                羟丙基纤维素
8mg                交联羧甲基纤维素钠
0.6mg              氧化铁
1mg                硬脂酸镁
实施例3
湿法制粒的片剂组合物
每片的量           成分
10mg               COX-2抑制剂
87.2mg             微晶纤维素
87.2mg             乳糖单水合物
6mg                羟丙基纤维素
8mg                交联羧甲基纤维素钠
0.6mg              氧化铁
1mg                硬脂酸镁
实施例4
湿法制粒的片剂组合物
每片的量           成分
5mg                COX-2抑制剂
89.7mg             微晶纤维素
89.7mg             乳糖单水合物
6mg                羟丙基纤维素
8mg                交联羧甲基纤维素钠
0.6mg              氧化铁
1mg                硬脂酸镁
实施例5
直接压制的片剂组合物
每片的量           成分
25mg               COX-2抑制剂
106.9mg            微晶纤维素
106.9mg            无水乳糖
7.5mg              交联羧甲基纤维素钠
3.7mg              硬脂酸镁
通过改变总片重和前三种成分的比例可提供5至125mg的片剂剂量浓度。通常，优选保持微晶纤维素∶乳糖单水合物的比例为1∶1。
实施例6
直接压制的片剂组合物
每片的量           成分
12.5mg             COX-2抑制剂
113.2mg            微晶纤维素
113.2mg            无水乳糖
7.5mg              交联羧甲基纤维素钠
3.7mg              硬脂酸镁
实施例7
直接压制的片剂组合物
每片的量            成分
10mg                COX-2抑制剂
42.5mg              微晶纤维素
42.5mg              无水乳糖
4mg                 交联羧甲基纤维素钠
1mg                 硬脂酸镁
实施例8
直接压制的片剂组合物
每片的量            成分
5mg                 COX-2抑制剂
45mg                微晶纤维素
45mg                无水乳糖
4mg                 交联羧甲基纤维素钠
1mg                 硬脂酸镁
实施例9
硬明胶胶囊剂组合物
每粒胶囊的量        成分
25mg                COX-2抑制剂
37mg                微晶纤维素
37mg                无水乳糖
1mg                 硬脂酸镁
1粒胶囊             硬明胶胶囊
通过改变总填充重量和前三种成分的比例可提供1至50mg的胶囊剂剂量浓度。通常，优选保持微晶纤维素∶乳糖单水合物的比例为1∶1。
实施例10
口服溶液剂
每5mL的量            成分
50mg                 COX-2抑制剂
加聚环氧乙烷400至5mL
实施例11
口服混悬剂
每5mL剂量的量        成分
101mg                COX-2抑制剂
150mg                聚乙烯吡咯烷酮
口服混悬剂
2.5mg                聚氧乙烯失水山梨醇酐单月桂酸酯
10mg                 苯甲酸
加山梨醇溶液(70％)至5mL
通过改变前两种成分的比例可提供1至50mg/5mL的混悬剂剂量浓度。
实施例12
静脉内输液
每200mL剂量的量      成分
1mg                  COX-2抑制剂
0.2mg                聚环氧乙烷400
1.8mg                氯化钠
加至200mL            纯化水
实施例13
组合片剂的制备
如下所述制备分别含有25.0、50.0和100.0mg GP IIb/IIIa受体拮抗剂和25mg COX-2抑制剂的片剂。
含有25-200mg阿司匹林和25mg COX-2抑制剂的剂量表
                                用量mg
阿司匹林            25.0        80.0        200.0
COX-2抑制剂         25.0        25.0        25.0
微晶纤维素          37.25       100.0       175.0
改性食用玉米淀粉    37.25       4.25        8.5
硬脂酸镁            0.50        0.75        1.5
将两种活性化合物、纤维素和部分玉米淀粉混合并用10％的玉米淀粉糊制粒。将制得的颗粒过筛、干燥并与剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁混合。然后将制得的颗粒压制成每片分别含有25.0、50.0和100.0mg GP IIb/IIIa受体拮抗剂且每片含25mg COX-2抑制剂的片剂。
实施例14
                        表1
成分                    200mg片剂批次(kg)的量
芯
颗粒
药物物质5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸      50**
微晶纤维素，NF(PH 101)                            12.85
乳糖单水合物，NF                                  11.65
交联羧甲基纤维素钠，NF                            1
聚维酮，USP                                       4
二氧化钛，USP                                     2
纯化水***，USP                                   20.375
颗粒外相
微晶纤维素，NF(PH 102)                            13
交联羧甲基纤维素钠，NF                3
二氧化钛，USP                         2
硬脂酸镁，NF                          0.5
包衣
欧巴代(Opadry) 白色                   2.801****
欧巴代 黄色                           2.0****
欧巴代 红色                           0.4****
欧巴代 黑色                           0.0504****
纯化水***，USP                       29.758****
**药物物质的重量是参照基于测定值(因式分解)的干燥物质(100％)而定。通过微晶纤维素的用量调整重量差异。
***在加工过程中除去。
****包括50％过量用于包衣过程中的损失。
以上表1列出了一批约250,000片的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)-苯乙酸的速释薄膜包衣片剂的处方。为制备该片剂，将二氧化钛分散于水中，然后加入聚维酮并混合20分钟以制成聚维酮/二氧化钛混悬液。将药物物质、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素在高剪切混合机(例如ColletteGral)中混合5分钟以形成药物混合物。将药物混合物在高剪切混合机中用聚维酮/二氧化钛混悬液制粒。以3kg/min的速度将混悬液泵入药物混合物中。所有混悬液加入后，将制得的混合物再混合90秒。在流化床干燥器中干燥湿颗粒，使用进口空气温度为50℃。残留水指标为3.5％(允许范围为2.5至4.5％)。用磨(振荡器)和30目筛将干燥颗粒过筛。重复以上步骤进行第二次制粒。
使颗粒外相的二氧化钛通过60目手动筛。将干颗粒与颗粒外相的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和二氧化钛在双壳混合机中混合300转以形成次末级混合物。使硬脂酸镁通过60目手动筛并与次末级混合物在双壳混合机中混合50转以形成压片混合物。用压片机和椭圆形冲将压片混合物压制成片剂。
将包衣粉末(欧巴代)与纯化水混合以制备15％w/w的包衣混悬液。用60℃至75℃的进口空气温度在包衣锅内以包衣混悬液将片剂包薄膜衣。
表2列出了200mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸薄膜包衣片的内容物。
                     表2
成分                                理论量[mg]        功能
芯
药物物质5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯   200               活性物质
胺基)苯乙酸
微晶纤维素(PH 101)                  51.4              填充剂
乳糖                                46.6              填充剂
聚维酮                              16                粘合剂
二氧化钛                            8                 染料
交联羧甲基纤维素钠                  4                 崩解剂
纯化水*                            适量              制粒液体
颗粒外相
微晶纤维素(PH 102)                  52                填充剂
交联羧甲基纤维素钠                  12                崩解剂
二氧化钛                            8                 染料
硬脂酸镁                            2                 润滑剂
芯重                                400
包衣
欧巴代 白色 (00F18296)              7.4676            染料
欧巴代 黄色 (00F12951)              5.3312            染料
欧巴代 红色 (00F15613)              1.0668            染料
欧巴代 黑色 (00F17713)              0.1344            染料
纯化水*                            适量              包衣溶剂
总重量                              414
*在加工过程中除去
另外，片剂制剂可含有5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯甲醇和/或5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯甲酸，其用量以重量计约0.01至2％、更具体而言约0.1至1％。
                            临床研究
使用5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸(COX 189)作为选择性COX-2抑制剂进行以下临床研究。
研究编号/期 COX189 2408(式I化合物)-GI结果终点(世界范围)本研究被称为鲁米昔布(lumiracoxib)TARGET(治疗性COX189关节炎研究&胃肠事件试验)，由两部分组成：第一部分是CCOX189 0117研究(或COX189 TARGET I)；第二部分是CCOX 189 2332研究(或COX189 TARGET II)。两项研究的设计相同，唯一的差别是对照药：萘普生500mg每天两次用于CCOX189 0117研究，布洛芬800mg每天三次用于CCOX189 A2332研究。两项研究的结果将汇总。
目标状况(status title) 国际性、多中心、分层、随机化、双盲、双模拟、平行组、52周的胃肠安全性研究，以证明在骨关节炎中，COX189(400mg每天一次)与NSAID(萘普生500mg每天两次和布洛芬800mg每天三次)相比可降低患并发性溃疡的风险。
目的 主要目的：COX 189 TARGET I和II：(1)在未服用低剂量阿司匹林的患者中，COX 189与NSAID(萘普生500mg每天两次和布洛芬800mg每天三次)相比使并发性溃疡(穿孔、梗阻和出血)至少减少50％。(2)在全部患者群中，COX 189与NSAID(萘普生500mg每天两次和布洛芬800mg每天三次)相比使并发性溃疡(穿孔、梗阻和出血)至少减少44％。
次要目的：COX 189 TARGET I和II：(1)在全部患者群中，评价COX 189与NSAID(萘普生500mg每天两次和布洛芬800mg每天三次)相比的心血管和肾脏安全性以及综合安全性和耐受性概况，(2)在全部患者群中，评价COX 189与NSAIDs(萘普生500mg每天两次和布洛芬800mg每天三次)相比的有效性。
设计 PG-平行组，AC-活性对照药对照，MC-多中心，OP-脱落患者，RS-随机化分层，DBDD-双盲双模拟
入组/排除标准 入组标准：-年龄：50岁和以上(无上限)。-对于OA患者：在以下任何关节患有原发性OA且具有至少3个月症状的患者符合条件：依照ACR标准的髋、膝或手，脊柱、颈部或腰部(经X射线确证；无神经细根症状)。-幽门螺杆菌(H.pylori)状况：阳性或阴性合格，在进入研究前进行血清学检查，对研究者隐瞒幽门螺杆菌状况直至研究结束。-服用或需要阿司匹林(75mg至100mg)用于预防原发性或继发性心血管病。患者应在进入研究前三个月稳定服用。-在受累关节(称为目标关节，其为最为受累的关节：最疼痛)的基线疼痛评价(Likert分级)为中度、重度或极度。-无论他们目前是否正在接受治疗，仍需要NSAID治疗用于治疗OA。预计患者需要NSAID治疗至少12个月。-允许入组任何以往COX189实验的患者进入本研究(患者仅可参加TARGET I或II)。排除标准：以下患者将被排除：-具有以下继发性关节炎病症：脓毒性关节炎、炎性关节病、
  痛风、假痛风复发、佩吉特骨病、关节骨折、褐黄病、肢端肥大症、血色素沉着病、肝豆状核变性、原发性骨软骨瘤病、可遗传疾病(如超活动性)、胶原蛋白基因突变，□如果病症是活动性的，则应将患者排除，□如果患者具有这些病症史，则患者仅在目标关节被受累时应排除。-具有其它风湿性疾病，包括但不限于未控制的痛风(前3个月期间具有急性痛风性关节炎)、假痛风复发(无假痛风症状的软骨钙化是允许的)、原发性纤维肌痛(如果研究者认为不影响患者的疼痛评价，目标关节以外的其它关节具有继发性纤维肌痛是允许的)、系统性红斑狼疮、关节强直性脊椎炎、多肌炎或皮肌炎、血管炎综合征、硬皮病、银屑病、关节炎、反应性关节炎、活动性风湿热、干燥综合征、混合性结缔组织病、贝赫切特综合征和类风湿性关节炎。-研究筛选的30天内具有活动性消化性溃疡病。-具有POB病史。-经历过任何既往胃部手术(例如切除术或迷走神经切断术)者，简单溃疡缝合除外。-具有炎性肠病(例如溃疡性结肠炎或局限性回肠炎)或上GI道恶性肿瘤史。具有并发性憩室病。具有出血素质史。-有肝(ALT、AST＞1.5×ULN)、肾(血清肌酸酐＞1.25×ULN)、总胆红素＞1.2×ULN或血凝固障碍(即血友病)或贫血(血红蛋白低于20g/L，低于正常低限)迹象。-目前正服用质子泵抑制剂或米索前列醇者。患者不可洗脱以进入本研究。-正在服用硫糖铝者。患者可洗脱以进入本研究。洗脱期必须在筛选前至少1个月。-目前正在服用高剂量H2受体拮抗剂(H2RA)，例如≥40mg/
  天的法莫替丁或中等剂量，例如≥20mg但＜40mg/天的法莫替丁者。如果在进入本研究的至少4周前服用低剂量(例如＜20mg/天的法莫替丁或等价物)，则可不停用以进入试验。-具有以下心血管病史者：□冠心病，具有无症状心肌缺血的ECG迹象。□静息或最小活动状态下有症状的充血性心衰(NYHAIII-IV类)。□不稳定型心绞痛，包括：□逐渐增强型心绞痛：频率增加的心绞痛发作□静息或最小劳累状态下的心绞痛，包括卧位型(无刺激)心绞痛□夜发型心绞痛(夜间心绞痛)□变异型心绞痛(Prinzmetal’s心绞痛)-筛选前6个月内出现以下心血管事件之一者：□心肌梗死或中风□经历冠状动脉旁路移植术或创性冠状动脉血管再造术□新发作的心绞痛-具有局部缺血性脑血管或心血管疾病且未服用低剂量(75至100mg/天)ASA者(参见附录3b的病症列表)。-具有心律失常(心房纤颤、心室纤颤、心房扑动、室性心动过速)(基线ECG检测)。-正在服用抗凝剂(例如华法林、低分子量肝素)和抗血小板凝集剂(除用于心脏保护的75mg至100mg/天的低剂量阿司匹林外)者。
伴随用药  如果每周服用不超过两次，允许使用抗酸剂仅用于补充钙，但规律使用必须在筛选时停止。每个国家应使用相同的抗酸剂。
剂量/  COX189：400mg每天一次，对照药：萘普生500mg每天两
给药方案 次和布洛芬800mg每天三次。依从性：如果他/她服用了75％的计划日剂量，则将患者视为对摄入研究药物具有依从性。这也就意味着依照设计方案，患者可在他/她的研究药物治疗时间中最多有25％的时间非连续性地中断研究药物。在所有国家使用交互式语音应答系统(IVRS)。它将通过多种语言的免费线路工作，辅以帮助线路(以某些语言)备用。每周7天、每天24小时二者均可使用。
治疗持续期随访持续期 1周筛选+52周治疗+4周随访当在联合研究中有156个预期事件被证实或对所有患者均已完成52周治疗时停止试验(COX189 TARGET I和II)。对所有脱落患者进行随访：-所有因可疑严重胃肠事件和可疑选定心血管事件(心肌梗死、中风和心血管病死亡)而中断研究的患者将在中断后4周联系(例如通过电话)。
招募期 39周
患者总数                     被筛选数         随机化数           每亚组数          每中心数TARGET I&II                  22,408          18,672              9,336 COX189/9,336 NSAID(萘普生3,168和布洛芬3,168)TARGET I或                   11,204          9,336               4,688             16TARGET II
关键日期 设计方案          FPFV                LPLV             报告2001年7月13日     2001年11月24日      2003年12月       2004年5月
评价有效性 在除访问1和访问3以外的所有访问中进行有效性评价。-患者(前1周内)和研究者采用Likert分级对疾病活动的评
安全性   价：很好、好、中、差和很差。-采用Likert分级对患者疼痛进行评价(前24小时内)：无、轻度、中度、重度、极度。(无定期内窥镜检查)评价：-通过临床症状或发现(不是通过定期内窥镜检查)检测的上GI道并发性溃疡-心肌梗死、中风和心血管病死亡-对并发性溃疡和选定心血管事件(心肌梗死、中风和心血管病死亡)的可疑病例的临床资料进行集中盲性审阅，以根据预先规定的定义对它们进行分类。该审阅将由2位胃肠病学家和1位流行病学家组成的独立GI安全性委员会和由3位心脏病学家和2位神经病学家组成的心血管和脑血管安全性委员会实施。这些委员将确定评价程序并评价鲁米昔布TARGET研究的所有可疑病例。-基线和研究结束时的致命迹象、体重、ECG。所有ECG均经集中阅读进行考察。-对除访问2和6以外的所有访问、通过面向所有国家的中心实验室进行血清化学、血液学检查。-如果患者同意进行遗传药理学评价。
PK  无
PD  无
检查列表
使用标准表格，收集先前的伴随用药、不良事件和严重不良事件。
访问时间表
访问1：筛选
访问2：基线(随机化)
访问3：4周(加或减4天)
访问4：13周(加或减2周)
访问5：20周(加或减2周)
访问6：26周(加或减2周)
访问7：39周(加或减2周)
访问8：52周(加或减2周)，或早期中断
随访：
于中断后第4周通过电话就严重胃肠事件和选定的心血管事件(心肌梗死、中风和心血管病死亡)进行随访。
关于患者数：
通过IVRS系统根据年龄组(＜65、65至74、＞74)和低剂量阿司匹林的使用进行随机化分层(4,524名ASA使用者(约24％)和14,148名非ASA使用者(约76％))。
统计方法
设计该试验是为了证明：与NSAID(萘普生和布洛芬)相比，在胃肠道并发性溃疡的时间相对事件的曲线中存在显著差异。对于主要终点，对于时间相对事件的曲线的等同性进行指数最大概似检验，单侧显著性水平为0.025。使用Cox成比例危险模型比较两个治疗组之间的相对危险。该模型中包括的协变量为治疗组指示物和年龄分层以及既往POB病史。
样本大小的计算基于以下假设：
·最长个体随访时间(治疗持续期)为一年。
·预计全部治疗亚组的脱落率均相等。一般而言，假设脱落率为0.511/年(＝如果无事件发生，一年后患者仍处于试验中的可能性为60％)。所进行的其它试验表明：在个体治疗开始以后的脱落率较高，而不是在进行试验过程中。因此预计：在个体治疗的第1个月期间有13％、第2个月有6％、第3个月有6％、第4-6个月有3％以及最后6个月有1％的入组患者脱落。
·对于没有服用低剂量阿司匹林且用NSAID治疗的患者组，预计POB在RA和OA患者中的总发生率均为1.30％(＝危险率为0.013％/年)。
·对于服用低剂量阿司匹林且用NSAID治疗的患者组，预计POB在RA和OA患者中的总发生率均为2.50％(＝危险率为0.025％/年)。
·对于初步分析，在不服用低剂量阿司匹林的COX 189TARGET患者群中检测到并发性溃疡发生率降低50％(COX 189相对NSAID的危险比率为0.50)的把握度(powder)为90％。在全部COX189 TARGET人群中，检测到并发性溃疡发生率降低44％(COX 189相对NSAID的危险比率为0.44)的把握度为95％。
通过使用通用的Lachin和Foulkes法，要求样本大小为18,672名患者(在两个治疗亚组中均为9,336名)，以在全部COX189 TARGET人群中观察到156个严重GI事件(COX189治疗亚组中有56个，NSAID组中有100个)。
中心数
每项子研究超过400个地点(COX 189 0117&CCOX 189A2332)。
目标CSO
世界范围：美国/欧洲/亚洲

Claims (11)

1.用于治疗对COX-2抑制应答的哺乳动物病症的药物组合物，其包含有效量的COX-2抑制剂和低剂量阿司匹林的组合，用于同时、依次或分别使用。
2.COX-2抑制剂在制备药物中的用途，用于与低剂量阿司匹林组合以治疗对COX-2抑制应答的哺乳动物病症。
3.治疗患有对COX-2抑制应答的病症的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的COX-2抑制剂与低剂量阿司匹林的组合。
4.当低剂量阿司匹林与有效量的COX-2抑制剂组合施用时，低剂量阿司匹林在患有以下病症的患者中治疗急性冠脉缺血综合征、血栓形成、血栓栓塞、血栓性闭塞和再闭塞、短暂性脑缺血发作和首发或继发栓塞性中风的用途。
5.权利要求1的组合物，其中阿司匹林的剂量为每天约70mg低至约10mg或更低(例如至少约5mg)的剂量。
6.权利要求1的组合物，其中COX-2抑制剂为选自以下的化合物或其可药用的盐，或其任何水合物：洛芬昔布、依他昔布、塞来昔布(西葆乐)、伐地昔布、帕瑞昔布、罗非克西，或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸衍生物COX-2抑制剂，例如COX189。
7.权利要求6的组合物，其中COX-2抑制剂为式I化合物、其可药用盐或其可药用的前体药物酯，
Figure A028200850002C1
其中：
R为甲基或乙基；
R1为氯或氟；
R2为氢或氟；
R3为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；
R4为氢或氟；且
R5为氯、氟、三氟甲基或甲基。
8.用于治疗对COX-2抑制应答的哺乳动物病症的药物组合物，其包含有效量的以上所定义的式I化合物或其可药用盐或前体药物与有效量的阿司匹林的组合，用于同时、依次或分别使用。
9.式I化合物或其可药用盐或前体药物在制备药物中的用途，用于与有效量的阿司匹林组合以治疗对COX-2抑制应答的哺乳动物病症。
10.治疗患有对COX-2抑制应答的病症的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的式I化合物或其可药用盐或前体药物与有效量的阿司匹林的组合。
11.权利要求8的组合物，其中阿司匹林的剂量为每天约10mg至约400mg、更通常约75mg至约325mg的剂量。
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