KR20040044891A

KR20040044891A - Ｃｏｘ-2 저해제와 아스피린을 함유하는 배합물

Info

Publication number: KR20040044891A
Application number: KR10-2004-7003586A
Authority: KR
Inventors: 지모나알베르토
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2001-10-11
Filing date: 2002-10-10
Publication date: 2004-05-31
Also published as: AU2006249254A1; GB0124459D0; NO20041432D0; EP1435968A1; NO20041432L; NZ532158A; IL160620A0; RU2004114560A; MXPA04003365A; CO5570661A2; BR0213181A; US20080027032A1; JP2005505606A; HUP0401854A2; ZA200401302B; CN1625405A; PL369005A1; US20040235802A1; CA2458981A1; WO2003033001A1

Abstract

본 발명은 동시, 순차적 또는 별도 사용을 위해 COX-2 저해에 대해 반응하는 포유동물에서의 증상 치료를 위한 COX-2 저해제와 저용량을 배합하여 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

ＣＯＸ-2 저해제와 아스피린을 함유하는 배합물{COMBINATIONS COMPRISING COX-2 INHIBITORS AND ASPIRIN}

치료상 유효량의 항혈소판 약물과 치료상 유효량의 COX-2 저해제를 배합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 급성 심장의 허혈성 증후군, 혈전증, 혈전색전증, 혈전 폐색과 재폐색, 일과성 허혈발작, 최초 또는 잇따른 혈전성 발작으로 구성된 그룹으로부터 선택된 증상의 치료가 제안되어 있다(미국 특허 제 6,136, 804; Merck). 이 배합 요법은 항혈소판 약물 또는 COX-2 저해제를 단독으로 투여하는 것과 비교하여 향상된 치료 선택권을 제공한다고 말할 수 있다. 아스피린은 이 배합물 요법에서 사용될 수 있는 항혈소판 약물로 규명되었으며, 일반적으로 하루 75 mg 내지 약 325 mg 범위의 용량으로 사용을 권한다. 본 발명에 의하면, COX-2 저해제가 현재까지 사용된 것보다 저용량의 아스피린과 함께 합하여 투여된다면 COX-2 저해제로 치료하는 동안 혈소판 응집을 포함하는 위에서 밝힌 바와 같은 그 질병들은 치료할 수 있거나 또는 피할 수 있다; 더불어 5-알킬-2-아릴아미노 페닐아세트산 유도체 COX-2 저해제를 아스피린과 함께 항혈소판 저해제로써 사용한다면 특정한 유용한 결과를 얻을 수 있다.

본 발명은 약제학적 조성물 및 용도에 관한 것으로, 특히 COX-2 활성의 선택적 저해에 사용을 위한, COX-2의 저해에 따른 포유동물에서의 증상 치료를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 동시, 순차적 또는 별도 사용을 위해, 포유동물에 있어서의 COX-2 억제에 따른 증상 치료를 위한, 유효량의 COX-2 저해제와 저용량의 아스피린을 배합하여 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명은 COX-2 억제에 따른 포유동물에 있어서의 증상 치료를 위한 저용량의 아스피린과의 배합 사용을 위한, 약제의 제조를 위한 COX-2 저해제의 용도를 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 유효량의 COX-2 저해제를 저용량의 아스피린과의 배합하여 환자에게 투여함으로써 COX-2 억제에 따른 증상으로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

게다가 본 발명은 저용량의 아스피린을 COX-2 저해제와 배합하여 투여할 때, 급성 심장의 허혈성 증후군, 혈전증, 혈전색전증, 혈전 폐색과 재폐색, 일과성 허혈발작, 심근경색증, 최초 또는 잇따른 혈전성 뇌졸중의 증상을 가지고 있는 환자에 있어서 치료를 위한 저용량의 아스피린의 용도의 제공에 목적이 있다. 유익하게는 저용량의 아스피린은, 예를 들면 아스피린의 항혈소판 응집 기능의 활성에 의해COX-2 저해제과 함께 심장 보호를 위해 투여된다.

본 명세서에 있어서 "치료"라는 용어는 아픈 환자 뿐만 아니라 질병에 직면할 것이 예견되는 환자 또는 질병에 직면할 위험에 있는 환자의 치료를 포함하며, 치유적인 또는 질병을 완화하는 치료 뿐만 아니라 예방적(prophylactic) 또는 방지적(preventative) 치료를 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서 "치료"는 심장혈관병의 일차적 또는 이차적 예방을 포함한다.

본 발명은 COX-2 저해에 대해 반응하는 포유동물에 있어서의 증상 치료에 일반적으로 적용할 수 있다. 예를 들어 포유동물에 있어 염증, 발열, 통증, 골관절염, 류마티스 관절염, 편두통, (다발성 경화증과 같은) 신경억제성 질병, 알쯔하이머병, 골다공증, 천식, 낭창, 건선을 포함하는 사이클로옥시게네이즈 의존 장애들의 치료에 대해서이다. 게다가 COX-2 저해제들은 종양의 치료, 특히 양성과 악성 암, 생장과 폴립들을 포함하여 프로스타글란딘 또는 사이클로옥시게네이즈를 생산하는 종양에 더욱 효과적이다. COX-2 저해제들은 1998년 4월 23일에 출판된 국제 특허 출원 공개공보 제 WO 98/16227 호에 인용된 예와 같이 특정한 상피세포로부터 유래된 종양에 있어 어떤 종양의 치료에도 이용될 수 있다. COX-2 저해제들은 간, 방광, 이자, 난소, 전립선, 자궁경부, 폐와 유방암, 그리고 특히 위장의 암, 예를 들어 결장암, 그리고 피부암, 예를 들어 편평상피세포 또는 기저세포암과 흑색종의 치료에 특히 효과적이다.

본 발명의 조성물, 용도와 방법은 포유동물에 있어 COX-2 저해에 대해 반응하는 증상의 현존하는 치료법들의 개선으로 나타낼 수 있다.

본 명세서에서 "저용량의 아스피린"이라 함은 하루에 75 mg 미만의 아스피린 용량, 전형적으로 약 70 mg 미만 내지 약 10mg 이하(예를 들어, 적어도 약 5mg)의 범위에서의 투여량을 의미한다. 바람직한 저용량의 아스피린 투여량은 하루 약 20 mg 내지 약 60 mg, 더 바람직하게는 약 30 mg 내지 약 50 mg까지의 범위이다.

본 발명의 약제학적 조성물과 치료 방법에 사용된 COX-2 저해제들은 예를 들어 Brideau et al. inInflamm. Res.45: 68-74 (1996)가 기술한 분석에서 측정했을때 COX-2 저해를 위해 약 2μM 보다 작은 IC₅₀을 가지고, COX-1 저해를 위해 약 5μM이상의 IC₅₀을 일반적으로 가지고 있는 것들이다. 바람직하게는 COX-2 저해제는 COX-1 저해에 대한 COX-2 저해의 적어도 10, 더욱 바람직하게는 적어도 40의 선택성 비율을 가진다.

따라서, 예를 들면, 본 발명에서의 사용을 위한 적합한 COX-2 저해제들은 미국 특허 제 6,136, 804호에서 밝혀진 COX-2 저해제들; 특정한 다음의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 그의 수화물 : 로페콕시브(rofecoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 파레콕시브(parecoxib), 또는 예를 들면 아래에 정의된 바와 같은 화학식Ⅰ의 5-알킬-2-아릴아미노 페닐아세트산 유도체 COX-2 저해제가 포함될 수 있다.

특정 구체예에서 본 발명에서의 사용을 위한 COX-2 저해제는 화학식Ⅰ의 화합물; 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 에스테르를 포함한다:

상기 식에서

R은 메틸 또는 에틸이고;

R₁은 클로로 또는 플루오로이며;

R₂는 수소 또는 플루오로이고;

R₃는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 하이드록시이며;

R₄는 수소 또는 플루오로이고;

R₅는 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 메틸이다.

화학식Ⅰ의 화합물; 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르의 특정 화합물은 R은 메틸 또는 에틸이고; R₁은 클로로 또는플루오로이며; R₂는 수소이고; R₃는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 하이드록시이며; R₄는 수소이고; R₅는 클로로, 플루오로 또는 메틸인 화합물이다.

화학식Ⅰ의 화합물; 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 에스테르에 관련된 바람직한 구체예는 R은 메틸 또는 에틸이고; R₁은 플루오로이며; R₂는 수소이고 ; R₃는 수소, 플루오로 또는 하이드록시이며; R₄는 수소이고 ; R₅는 클로로이다.

화학식Ⅰ의 화합물; 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 에스테르에 관련된 본 발명의 또다른 바람직한 구체예는 R은 에틸 또는 메틸이고; R₁은 플루오로이며; R₂는 수소 또는 플루오로이고; R₃는 수소, 플루오로, 에톡시 또는 하이드록시이며; R₄는 수소 또는 플루오로이고 ; R₅는 클로로, 플로로 또는 메틸이다.

더욱 바람직하게 상기 화합물; 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 에스테르는 R은 메틸 또는 에틸이고; R₁은 플루오로이며; R_2-R₄는 수소 또는 플루오로이고; R₅는 클로로 또는 플루오로이다.

화학식Ⅰ의 화합물; 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 에스테르와 관련된 발명의 더욱 바람직한 구체예는 R은 메틸 또는 에틸이고; R₁은 플루오로이며; R₂에는 플루오로이고; R₃는 수소, 에톡시 또는 하이드록시이며; R₄는 플루오로이고; R₅는 플루오로이다.

화학식Ⅰ의 화합물; 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 에스테르와 관련된 본 발명의 또다른 바람직한 구체예로는 R은 메틸이고; R₁은 플루오로이며; R₂는 수소이고; R₃는 수소 또는 플루오로이며; R₄는 수소이고; R₅는 클로로이다.

본 발명의 특정한 구체예는 화학식Ⅰ의 화합물; 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 에스테르에 관한 것이다.

(a) 여기서, R은 메틸이고; R₁은 플루오로이며; R₂는 수소이고; R₃는 수소이며; R₄는 수소이고; R₅는 클로로이다;

(b) 여기서, R은 메틸이고; R₁은 플루오로이며; R₂는 수소이고; R₃는 플루오로이며; R₄는 수소이고; R₅는 클로로이다;

(c) 여기서, R은 에틸이고; R₁은 플루오로이며; R₂는 플루오로이고; R₃는 수소이며; R₄는 플루오로이고; R₅는 플루오로이다;

(d) 여기서, R은 에틸이고; R₁은 클로로이며; R₂는 수소이고; R₃는 클로로이며; R₄는 수소이고; R₅는 메틸이다;

여기에서 사용된 일반적인 정의들은 본 발명의 범위 안에서 다음의 의미를 가진다.

화학식Ⅰ의 화합물들은 자외선 흡수체들이며 자외선 차단 또는 자외선 방사 흡수, 예를 들면, 썬탠 제품에 있어서, 일광으로부터의 치료와 보호를 위해 유용하다.

화학식Ⅰ의 화합물들은 또한 시각 장애 치료를 포함한 눈의 치료, 특히 눈의 염증 장애, PRK 또는 백내장 수술과 같은 눈의 외과 수술과 관련된 통증을 포함한 눈의 통증, 눈의 알러지, 다양한 병인에 의한 눈부심현상, (녹내장에서) 섬유주 유도성 글루코코르티코이드 반응(TIGR) 단백질의 생성 저해에 의한 안압의 증가, 그리고 안구 건조증에 이용할 수 있다.

두번째 면에서 본 발명은 또한 COX-2 억제에 따른 포유동물에서의 증상을 치료하기 위한 동시, 순차적 또는 별도 사용에 있어서 유효량의 화학식Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 그의 프로드럭과 유효량의 아스피린을 배합하여 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한 본 발명은 COX-2 저해에 대해 반응하는 포유동물에서의 증상 치료를 위한 유효량의 아스피린과 배합 사용을 위한 약의 제조에 있어서 화학식Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 그의 프로드럭의 용도를 제공함을 목적으로 한다.

상기 두번째 면의 다른 구체예로 본 발명은 유효량의 화학식Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염 또는 프로드럭과 유효량의 아스피린을 환자에게 배합하여 투여하는 것을 포함하는 COX-2 저해에 대해 반응하는 증상으로부터 고통받고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 이 두번째 면에서 사용하고 있는 "유효량의 아스피린"이라 함은 일반적으로 알려진 양과 항혈소판제제로서 아스피린을 사용할 때 내과의사들이 사용하는 양을 포함한다. 편의상 "유효량의 아스피린"이란 일반적으로 하루에 약 10mg 내지 약 400mg까지의 범위, 더 일반적으로는 약 75mg 내지 약 325mg의 범위를 말한다. 예를 들어 이 두번째 목적의 조성물은 75 mg, 80 mg, 160mg, 250mg 또는325 mg의 아스피린을 포함할 수 있다.

화학식Ⅰ의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염들은 염기를 적합하게 가지고 있는 염들, 편의상 원소 주기율표의 Ia,Ib, IIa 그리고 IIb 그룹으로부터 유도된 ,알칼리 금속염들을 포함하는,예를 들면 칼륨과 특히 나트륨염, 또는 알칼리토금속염, 적합하게는 칼슘, 마그네슘염, 그리고 또한 암모니아 또는 유기 아민을 가지고 있는 암모늄염들이다.

본 발명의 약물(a.COX-2 저해제와 낮은 용량의 아스피린 또는 b.화학식Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭과 유효량의 아스피린)는 임의로 투여에 적합한 무기 또는 유기, 고체 또는 액체의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 각각의 활성화 인자(단독으로 또는 조합에서)의 치료상 적절하고 효과적인 양을 포함하고 있는 약제학적 제제의 형태로 적합하게 사용할 수 있다. COX-2 저해제와 아스피린 활성 인자들은 같은 약제학적 조성물 안에서 존재할수도 있지만, 분리된 약제학적 조성물에 존재할 수도 있다. 그러므로 활성인자는 동시에(예를 들면, 같이) 또는 이시에(예를 들면 순차적으로) 그리고 다른 하나로부터 분리 또는 겹쳐지는 시간의 다른 주기로 투여될 수 도 있다.

약제학적 조성물은 예를 들면 경구, 직장, 에어로졸 흡입 또는 비강 투여와 같은 소화관에 대한 조성물, 정맥 또는 피하 투여와 같은 비경구에 대한 조성물, 또는 경피투여(예를 들면 수동적 또는 이온도입적)에 대한 조성물일 수 있다.

적합하게는, 상기 약제학적 조성물들은 경구 또는 비경구(특히 경구) 투여에 적합하다. 정맥과 경구, 제 1및 최초 경구, 투여는 특정한 중요성으로 고려되어진다. 적합하게는 COX-2 저해제와 아스피린 활성 인자 모두 경구 형식이다.

투여의 특정한 방식과 투여량은 환자의 특성, 특히 나이, 몸무게, 생활 방식, 활동수준 등등을 고려하고 있는 내과 의사들에 의하여 선택될 수 있다.

본 발명의 제제의 투여량은 효율성, 활성화 인자의 활성 지속시간, 투여의 방식, 온혈동물의 종, 및/또는 성별, 나이, 몸무게, 그리고 온혈동물 개개의 상태과 같은 다양한 요소에 의해 결정될 수 있다.

더욱 적합하게는, 약제학적 조성물들은 사이클로옥시게네이즈-2를 저해하는 유효량의 COX-2 저해제 또는 사이클로옥시게네이즈-1을 저해하는 활성과 그것에 뒤따르는 부수적 효과가 없는 화학식Ⅰ의 화합물을 포함한다.

본 발명의 약리학적 활성 화합물은 경구 또는 비경구 처치에 적합한 브형제 또는 담체들과의 결합 또는 혼합하여 그의 유효량을 포함하고 있는 약제학적 조성물의 제조에 유용하다. 적합하게는 정제들과 젤라틴 캡슐들은 a) 희석액, 예를 들면, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오즈 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들면, 이산화규소, 활석, 스테아르산, 그것의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜 ; 정제에 대해서는 또한 c) 결합제, 예를 들면, 마그네슘 알루미늄 규산염, 전분풀, 젤라틴, 트래거캔스 고무, 메틸셀룰로오즈, 염화 카르복시메틸셀룰로오즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 만일 원한다면 d) 붕해제, 예를 들면, 전분, 아가, 알긴산 또는 그것의 나트륨염, 또는 활성있는 혼합물들; 및/또는 e) 흡수제, 색소, 향과 감미료들을 포함하고 있다. 주사가능한 조성물들은 적합하게는 수용성 등장용액 또는 현탁액이며, 좌제들은 지방성 유액 또는 현탁액들로부터 유익하도록 제조한다. 상기 조성물들은 살균 및/ 또는 보존, 안정, 습윤 또는 유화 작용제, 용액 촉진물, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 버퍼와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 게다가 이들은 또한 다른 치료상 가치있는 물질을 포함할 수 있다. 상기 조성물들은 전통적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되며, 활성인자의 약 0.1 내지 75%, 적합하게는 약 1 내지 50%를 포함한다.

정제는 기술 분야에서 알려진 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.

경피 적용에 대한 적합한 제형은 담체와 함께 유효량의 본 발명의 화합물 포함한다. 유익한 담체들은 숙주의 피부를 통한 통과를 돕는 약리작용상 허용가능한 흡수가능 용매를 포함한다. 예를 들면, 경피 장치는 후면 부재(backing member), 임의의 담체를 갖는 화합물을 포함하는 저장소, 연장된 기간 동안 조절되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 조성물을 배달하는 선택적 속도조절 장벽, 피부를 안전하게 하는 수단을 포함하는 붕대의 형태로 있다.

국소적용을 위한 적합한 제형은, 예를 들면 피부와 눈에, 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 분무가능한 제형, 예를 들면, 에어로졸 또는 그 유사 물질에 의한 운반을 포함한다. 그러한 국소 전달 체계는 예를 들면, 피부암의 치료, 예를 들면 선크림, 로션 스프레이와 그 유사한 것으로 예방적 사용을 위해, 피부 처치에 특히 적합하다. 이 점에 있어서 화학식Ⅰ의 화합물은 더 높은 파장의 햇볕에 타는(tanning) 선의 통과를 허락하는 반면 290-320 nm 범위의 자외선을 흡수할 수 있다는 것에 관하여 주목된다. 따라서 그것들은 기술분야에서 전술된 잘 알려진 것으로써 화장품제제를 포함하여, 국소적으로 사용하는 것에 특히 적합하다. 그러한 것들은 용해화제, 안정화제, 토닉 강화제, 버퍼와 방부제를 포함할 수있다. 국소적 치료에 적합한 제형들은 미국 특허 제 4,784, 808호에서 기술된 바와 같이 예를 들 수 있다. 눈에 대한 투여 제형들은 미국특허 제 4,829,088호 와 제 4,960,799호에서 그 예를 찾을 수 있다.

투여된 COX-2 저해제의 용량은 온혈동물(포유동물)의 종, 체중, 나이와 개체의 상태, 그리고 투여의 방식에 의해 결정된다. 약 50 내지 70kg의 포유동물에 경구투여의 단위 투여량은 약 5 내지 1000mg 사이, 예를 들면 50-800mg, 적합하게는 활성인자의 100-500mg 정도를 포함한다.

단일 복용 단위 형태의 COX-2 저해제 제제는 적합하게는 약 1% 내지 약 90% 정도, 그리고 단일 복용 단위 형태가 아닌 제제들은 적합하게는 약 0.1% 내지 약 20%의 활성 인자를 포함한다. 캡슐, 정제 또는 당의정과 같은 단일 복용 단위 형태들은 예를 들면 활성인자의 약 1mg 내지 약 1000mg를 포함한다.

경구와 비경구 투여를 위한 COX-2 저해제의 약제는 예를 들면, 당의정, 정제또는 캡슐 그리고 앰플과 같은 복용단위 형태의 것들이다. 그것들은 원래 알려진 방식, 예를 들면 전통적인 혼합, 과립화, 당제화, 용해 또는 친액성 과정의 수단으로 제조된다. 예를 들면 경구투여를 위한 약제는 결과적 혼합물의 적절한 과립화, 혼합 또는 과립화 과정에서, 원하거나 혹은 필요하다면 적합한 부수물의 당제나 당의정 핵으로의 첨가 후에 고체 담체에 활성 인자를 결합시킴으로써 얻을 수 있다.

경구적으로 투약가능한 다른 제약 제제들은 젤라틴으로 만든 건조제조 캡슐, 그리고 젤라틴과 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만든 부드럽고, 봉합된 캡슐이다. 건조충전 캡술은 예를 들면 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합체 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아르산염과 같은 유동화제, 그리고 적합한 곳에 안정화제와 함께 혼합된 것으로 과립의 형태로 활성인자를 포함하고 있다. 연질 캡슐에서의 활성 인자는 적합하게는 지방성 오일, 파라핀 오일 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 용액에 용해되거나 현탁되어있으며, 그것에는 또한 안정화제를 첨가할 수 있다.

비경구용 제형은 정맥내, 근육내, 복막내, 비강 내, 피내 또는 피하 같이 다양한 수단으로 효과적으로 특별하게 주입할 수 있는 액체이다. 그러한 액체들은 적합하게는 예를 들면 활성인자 단독 또는 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 친액성 제제로부터 사용 전에 제조될 수 있는 등장성 수용액 또는 현탁액이다. 약제학적 제제는 살균 및/또는 예를 들면 방부제, 안정화제, 습윤작용제 및/또는 유화제, 용해제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 버퍼의 보조제를 포함할 수 있다.

경피 적용에 적합한 제형은 담체와 함꼐 유효량의 활성 인자를 포함한다. 유익한 담체들은 숙주의 피부를 통한 통과를 돕는 약리작용상 허용가능한 흡수가능한 용매를 포함한다. 특징적으로, 경피 장치는 후면 부재(backing member), 임의의 담체와 함께 화합물을 포함하는 저장소, 연장된 주기동안 조절되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 활성 성분을 배달하는 선택적 속도조절 장벽, 피부를 안전하게 하는 장치를 포함하는 붕대의 형태로 있다.

다음의 실시예들은 본 발명을 설명하는 것이며, 제한하는 것으로 해석되지 아니한다.

제제 실시예

실시예 1

습윤 과립 정제 조성물

정제당 양	성분
25 mg	COX-2 저해제
79.7 mg	미정질의 셀룰로오스
79.7 mg	락토오스 모노하이드레이트
6 mg	하이드록시프로필 셀룰로오스
8 mg	크로스카멜로오스 나트륨
0.6 mg	산화철
1 mg	마그네슘 스테아르산염

5 내지 125mg 사이의 정제 용량 농도(dose strength)는 변화하는 전체 중량, 그리고 첫번째 3개의 성분들간의 비율로 조절된다. 일반적으로 미정질의 셀룰로오스: 락토오스 모노하이드레이트의 비율은 1:1로 유지하는 것이 적합하다.

실시예 2

습윤 과립 정제 조성물

정제당 양	성분
12.5 mg	COX-2 저해제
86 mg	미정질의 셀룰로오스
86 mg	락토오스 모노하이드레이트
6 mg	하이드록시프로필 셀룰로오스
8 mg	크로스카멜로오스 나트륨
0.6 mg	산화철
1 mg	마그네슘 스테아르산염

실시예 3

습윤 과립 정제 조성물

정제당 양	성분
10 mg	COX-2 저해제
87.2 mg	미정질의 셀룰로오스
87.2 mg	락토오스 모노하이드레이트
6 mg	하이드록시프로필 셀룰로오스
8 mg	크로스카멜로오스 나트륨
0.6 mg	산화철
1 mg	마그네슘 스테아르산염

실시 예 4

습윤 과립 정제 조성물

정제당 양	성분
5 mg	COX-2 저해제
89.7 mg	미정질의 셀룰로오스
89.7 mg	락토오스 모노하이드레이트
6 mg	하이드록시프로필 셀룰로오스
8 mg	크로스카멜로오스 나트륨
0.6 mg	산화철
1 mg	마그네슘 스테아르산염

실시예 5

직접 압축 정제 조성물

정제당 양	성분
25 mg	COX-2 저해제
106.9 mg	미정질의 셀룰로오스
106.9 mg	락토오스 안하이드레이트
7.5 mg	크로스카멜로오스 나트륨
3.7 mg	마그네슘 스테아르산염

5 내지 125 mg 사이의 정제 복용량 농도는 변화하는 정제의 총 중량, 그리고 첫번째 세 성분들의 비율에 따라 조절될 수 있다. 일반적으로 미정질의 셀룰로오스 : 락토오스 모노하이드레이트의 비율은 1:1로 유지하는 것이 적합하다.

실시예 6

직접 압축 정제 조성물

정제당 양	성분
12.5 mg	COX-2 저해제
113.2 mg	미정질의 셀룰로오스
113.2 mg	락토오스 안하이드레이트
7.5 mg	크로스카멜로오스 나트륨
3.7 mg	마그네슘 스테아르산염

실시예 7

직접 압축 정제 조성물

정제당 양	성분
10 mg	COX-2 저해제
42.5 mg	미정질의 셀룰로오스
42.5 mg	락토오스 안하이드레이트
4 mg	크로스카멜로오스 나트륨
1 mg	마그네슘 스테아르산염

실시예 8

직접 압축 정제 조성물

정제당 양	성분
5 mg	COX-2 저해제
45 mg	미정질의 셀룰로오스
45 mg	락토오스 안하이드레이트
4 mg	크로스카멜로오스 나트륨
1 mg	마그네슘 스테아르산염

실시예 9

경질 젤라틴 캡슐

캡슐당 조성물 양	성분
25 mg	COX-2 저해제
37 mg	미정질의 셀룰로오스
37 mg	락토오스 안하이드레이트
1 mg	마그네슘 스테아르산염
1캡슐	경질 젤라틴 캡슐

1 내지 50mg 사이의 캡슐 복용량 농도는 변화하는 충전제의 중량, 위의 3가지 성분들의 비율에 따라서 조절할 수 있다. 일반적으로 미정질의 셀룰로오스: 락토오스 모노하이드레이트의 비율은 1:1로 유지하는 것이 적합하다.

실시예 10

경구용 용액

5mL당 양	성분
50mg	COX-2 저해제
폴리에틸렌 산화물 400으로 5 mL로 함

실시예 11

경구용 현탁액

5mL 복용량당 양	성분
101 mg	COX-2 저해제
150 mg	폴리비닐피롤리돈
2.5 mg	폴리 옥시에틸렌 소르비탄 모놀라유레이트
10 mg	벤조산
소르비톨 용액(70%)으로 5 mL로함

5 ml당 1내지 50mg 사이의 현탁액 복용량 농도는 변화하는 첫번째 두 성분들의 비율에 따라 조절될 수 있다.

실시예 12

정맥내주입

200 mL 복용량당 양	성분
1 mg	COX-2 저해제
0.2 mg	폴리리에틸렌 옥사이드 400
1.8 mg	소디움 클로라이드
증류수로 200 mL로 함

실시예 13

조합 정제 제제

각각 25.0, 50.0 , 그리고 100.0 mg의 GP IIb/IIIa 수용체 길항제와 25 mg COX-2 저해제를 포함하고 있는 정제는 아래에 설명된 바와 같이 제조되었다:

25-200 mg 의 아스피린과 25 mg의 COX-2 저해제를 포함하고 있는 복용량 표

	양 mg
아스피린	25.0	80.0	200.0
COX-2 저해제	25.0	25.0	25.0
미정질의 셀룰로오스	37.25	100.0	175.0
정제된 식품 옥수수 전분	37.25	4.25	8.5
마그네슘 스테아르산염	0.50	0.75	1.5

모든 활성 화합물, 셀룰로오즈, 그리고 옥수수 전분의 일부를 섞고 10%의 옥수수 전분 페이스트로 과립화시킨다. 생성된 과립은 체로 치고, 건조하고 옥수수 전분과 마그네슘 스테아르산염의 나머지와 섞는다. 생성된 과립은 그후 정제당 각각 25.0, 50.0, 그리고 100.0 mg의 GP IIb/IIIa 수용체 길항제와 25 mg COX-2 저해제를 포함하고 있는 정제로 압축한다.

실시예 14

성분	200 mg 정제 배취당 양 (kg)
코어
5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플로로아닐리노) 페닐아세트산 약 재료	50**
미정질의 셀룰로오스, NF (PH 101)	12.85
락토오스 모노하이드레이트, NF	11.65
크로스카멜로오스 나트륨, NF	1
포비돈, USP	4
티타늄디옥사이드, USP	2
증류수 ***, USP	20.375
초과립상
미정질의 셀룰로오스, NF (PH 102)	13
크로스카멜로오스 나트륨, NF	3
티타늄디옥사이드, USP	2
마그네슘 스테아르산염, NF	0.5
코팅
오파드리(Opadry white)오파드리 옐로우(Opadry yellow)오파드리 레드(Opadry red)오파드리 블랙(Opadry black)증류수 ***, USP	2.801 **2.0 0.4 0.0504 29.758 **

** 약물의 중량은 분석치(factorization)에 기초하여 건재료의 참조에 따른 것이다. 중량에 있어서의 차이는 사용된 미정질 셀룰로오스의 양에 의해 조절되는 것이다.

*** 과정 중 제거된다.

**** 코팅 과정 중 50 %이상의 손실을 포함한다.

위의 표 14는 5-메틸-2- (2'-클로로-6'-플로로아닐리노)-페닐아세트산의 필름 코팅된 정제들을 약 250,000개 즉시 방출 필름-코팅 정제의 배취에 대한 처방을 제시한다. 정제를 만들기 위해서는, 티타늄 디옥사이드를 물에 분산하고 포비돈을첨가하고 20분 동안 혼합하여 포비돈/티타늄디옥사이드 현탁액을 만든다. 약의 혼합물 형성을 위해 5분동안 높은 전단기 믹서에서 (예컨대, Collette Gral) 약의 재료, 락토오스,미정질의 셀룰로오스, 그리고 크로스카멜로오스를 혼합한다. 약의 혼합물은 높은 전단기 믹서에서 포비돈/티타늄디옥사이드 현탁액과 함께 조립한다. 현탁액을 약의 혼합물에 분당 3 kg의 속도로 펌프한다. 생성된 혼합물을 모든 현탁액이 첨가된 후에 추가적 90초동안 혼합한다. 50℃의 공기 주입구를 사용하여 액상 베드 건조기에서 젖은 과립을 말린다. 잔여수분은 3.5 % (허용가능한 범위는 2.5-4. 5 %)이 되도록 목표로 한다. 분쇄기(발진기)와 30 메시 체를 사용하여 건조 과립을 통과시킨다. 두번째 과립화를 위해서는 이전의 단계를 반복한다.

초과립상 티타늄디옥사이드는 60 메시 핸드 스크린을 통과시킨다. 초과립상 미정질의 셀룰로오스,크로스카멜로오스 나트륨과 티타늄디옥사이드는 두번째 혼합물(penultimate mixture)을 형성하기 위해 300회전동안 트윈 쉘 믹서(twin shell mixer)에서 건조과립으로 혼합한다. 마그네슘 스테아르산염은 60 메시 핸드 스크린을 통과시키고, 정제 혼합물(tableting mixture)을 만들기위해 50회전 동안 트윈 셀 믹서에서 두번째 혼합물과 혼합시킨다. 정제 혼합물은 정제 압축과 타원형 펀치를 사용하여 정제로 압축시킨다.

코팅분말(Opadry)은 증류수와 섞어 15 % w/w 코팅 현탁액을 만든다. 60℃에서 75℃의 주입공기를 사용하여 코팅 현탁액으로 정제를 필름 코팅한다.

표 15는 200 mg 5-메틸-2- (2'-클로로-6'-플로로아닐리노) 페닐아세트산 필름으로 코팅된 정제의 내용물을 설명한다.

성분	이론상 양[mg]	기능
코어
5-메틸-2- (2'-클로로-6'- 플로로아닐리노) 페닐아세트산 약물	200	활성 물질
미정질의 셀룰로오스 (PH 101)	51.4	충전제
락토오스	46.6	충전제
포비돈	16	결합제
티타늄디옥사이드	8	색소
크로스카멜로오스 나트륨	4	붕해제
증류수 *	적량	과립화 액체
초과립상
미정질의 셀룰로오스(PH 102)	52	충전제
크로스카멜로오스 나트륨	12	붕해제
티타늄디옥사이드	8	색소
마그네슘 스테아르산염	2	윤활제
코어 중량 400
코팅
오파드리 화이트(OOF18296)	7.4676	색소
오파드리 옐로우(OOF12951)	5.3312	색소
오파드리 레드(OOF15613)	1.0668	색소
오파드리 블랙(OOF17713)	0.1344	색소
증류수 *	적량	코팅 용매
총 중량 414

* 과정 중 제거

또한 정제 제제는 중량의 약 0.01 내지 2중량% , 보다 특히 약 0.1 내지 1중량%의 양의 5-메틸-2- (2'-클로로-6'-플로로아닐리노) 벤질 알콜 및/또는 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플로로아닐리노)벤조산을 포함할 수 있다.

임상 연구

하기 임상연구는 선택적 COX-2 저해제로써 5-메틸-2- (2'-클로로-6'-플로로아닐리노 페닐아세트산(COX 189)를 사용하여 수행한 것이다.

연구 번호/상

COX189 2408 (화학식Ⅰ의 화합물)-GI 결과 종직( Worlwide)

본 연구는 루미라콕시브 타겟(Lumiracoxib TARGET (치료상의 COX189 관절염 연구와 위장내의 현상 실험))으로 알려져 있으며 두개의 부분으로 구성된다: 연구 CCOX189 0117(또는 COX189 TARGET I)이 첫번째 부분이고; 연구 CCOX189 2332 (또는 COX189 TARGET II)이 두번째 부분이다.

두 연구의 설계는 동일하며, 오직 차이는 대조군이다: 연구 CCOX189 0117에 대해서는 나프록센 500 mg 하루에 두번과 연구 CCOX189A2332에 대해서는 이부프로펜 800 mg 하루에 세번 투여. 두 연구의 결과는 수집될 것이다.

현상 제목

골관절염에서의 NSAID(나프록센, 500 mg 하루 두번 및 이부프로펜 800mg 하루 세번)와 비교하여 COX189 (400 mg od)가 복합 궤양의 발전 위험을 감소시키는 것을 증명하는 국제적, 다중심적, 계층분리적, 임의적, 이중맹검의, 2인 공석의, 비교군의 52주간의 위장 안정성 연구

목적

첫번째COX189 TARGET I과 II :

1) 저용량의 아스피린을 복용하지 아니한 환자에서 NSAIDs(나프록센 500 mg 하루 두번과 이부프로펜 800 mg 하루 세번)와 비교할 경우 COX189로 복합 궤양(천공, 폐색과 출혈)의 적어도 50% 감소

2) 전체 환자군에서 NSAIDs(나프록센 500 mg 하루 두번과 이부프로펜 800 mg 하루 세번)와 비교할 경우 COX189로 복합 궤양(천공, 폐색과 출혈)의 적어도 44% 감소

두번째COX189 TARGET I과 II :

1) 전체 환자군에서 NSAIDs(나프록센 500 mg 하루 두번과 이부프로펜 800 mg 하루 세번)와 비교할 경우 COX189의 전체적 안정성과 양호수준뿐만 아니라 심장혈관과 신장의 안전성 평가

2) 전체 환자군에서 NSAIDs(나프록센 500 mg 하루 두번과 이부프로펜 800 mg 하루 세번)와 비교할 경우 COX189의 효용성 평가

설계

PG 비교군(Parallel Group), AC 활성화 대조군(Active Comparator Controlled, MC 다중심(Multi Centre), OP 외래환자(Out Patient), RS 임의적으로 분리된 (Randomized stratified), DBDD 이중맹검 2인 공석의(Double Blind DoubleDummy)

포함/배제 기준

포함 기준

-나이: 50세 이상(상한 없음).

-OA(osteoarthritis,골관절염) 환자에 대해: 최소 3달 동안 증상을 가진 다음의 관절 중 제 1기의(primary) OA환자: 엉덩이, 무릎, 또는 손, ACR 기준에 따르면, 척추,경추 또는 요추(엑스레이에 의한 확증;근원 증상의 부존재)

- 헬리코박터 파일로이균 상태(H.pyloristatus): 양성 또는 음성 적합, 전체에 대한 혈청 테스트, 조사자들은 연구 종결까지 헬리코박터 파일로이균 상태에 대해 모르는 것으로 남길 수 있다.

- 첫번째 또는 두번째 심장혈관 예방을 위한 아스피린 (75 mg-100 mg)을 복용하거나 필요. 환자는 연구에 참여하기위해서는 3달의 기간동안 고정된 복용량을 유지하여야한다.

- 온화한, 급성, 극도의 영향을 받은 관절(가장 영향을 받은 관절 타겟 관절로 언급:가장 통증이 심한)에서의 기초 통증 평가 리커트 단위(Likert scale)

- 그들이 지금 치료를 받고 있는지 아닌지에 불구하고 OA치료에 대해 NSAID치료를 요구. 환자는 최소 12개월동안 NSAID처치가 요구되도록 기대될 것이다.

- 이전의 COX189 실험에 포함되었던 환자는 이 연구에 들어오는 것이 허락된다(환자는 오직 TARGETI 또는 II에만 참여할 수 있다).

배제 기준:

다음의 환자는 배제될 것이다:

- 다음의 두번째 관절염 증상을 가진: 폐혈증성 관절염, 염증성 관절 질병, 통풍, 가성통풍의 재발 에피소드, 뼈의 파겟병(Paget's disease), 뼈의 골절, 갈색증, 말단비대증, 혈색소침착증, 윌슨병(Wilson's disease), 제 1기의 뼈연골종증,유전성 장애(예. hypermobility), 콜라겐 유전자 돌연변이

▲증상이 활성이면, 그 환자를 배제시켜야 한다.

▲만일 환자가 이런 질환의 이력을 가진다면, 타겟 관절이 영향을 받는 경우 환자를 배제시켜야만 한다.

- 제한되지는 않지만, 비조절된 통풍(최근 3개월동안 급성 통풍성 관절염), 가성통풍의 재발 에피소드(가성통풍 증상이 없는 연골석회화증은 허용된다), 제 1기의 섬유조직염( 타겟관절 이외의 다른 관절에서의 제 2기의 섬유조직염은 만약, 조사자의 의견에서 그것이 환자의 통증 평가에 연관되는 것이 아니라면 허용된다), 전신성 홍반성, 루프스, 강직성 척추염, 다발성 근염, 피부근염, 바스쿨리틱 증후군(vasculitic syndromes), 경피증, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 진행중인(active) 류마티열, Sjogren 증후군, 혼합 결체 조직병, Behcet 증후군, 그리고 류마티스성 관절염을 포함하는 다른 류마티스성 질환을 갖는 환자.

- 연구 심사의 30일 동안의 진행중인 소화궤양 질병.

- POBs의 이력.

- 간단한 궤양 봉합을 제외한, 이전에 어떤 위 수술을 받은자(예. 절제 또는 미주신경전달술)

- 염증성 내장 질환(예. 궤양 결장염 또는 Crohns병), 또는 상부 위장관 악성종양의 이력을 가지고 있는 자. 출혈 체질의 이력을 가지고 있는자.

-간 증거를 갖는 자(ALT, AST > 1.5 x ULN, 신장 (혈청 크레아틴 > 1.25 x ULN),총 빌리루빈 > 1.2 x ULN 또는 혈액 응고 질환(즉, 혈우병) 또는 빈혈 (정상의 최하치 이하의 20g/L 미만의 헤모글로빈).

- 최근에 프로톤 펌프 저해제 또는 미소프로스톨을 투여받은 자.

환자는이 연구에 참여하기 위해 중단할 수는 없다.

- 수크랄페이트를 복용한 자. 환자는이 연구에 참여하기 위해 중단할 수는 없다. 중단 기간은 심사로부터 적어도 한달 이상 이어야만 한다.

- 최근 높은 많은 용량의 H2 수용체 길항제 (H2RA), 예를 들면 파모티딘 일일 40 mg 이상, 또는 중간 용량(예. 일일 파모티딘 20 mg 이상, 다만 파모티딘 40 mg 미만). 낮은 용량(예.파모디딘 20 mg 미만 또는 등가)은 연구에 들어오기 위해 최소 4주간이라면 심사에 참여하기 위해 중단될 수 없다.

- 다음의 심장혈관 이력이 있는 자:

▲잠재적 심근허혈의 ECG-증거를 가지고 있는 관동맥심질환

▲휴식 중인 증상 또는 최소 활성(NYHA classHI-IV)증상을 가지고 있는 울혈심부전증.

▲ 불안정성 협심증 포함

▲점진성 협심증: 빈도가 증가하는 협심증 에피소드

▲ 안정시의 협심증을 포함한 휴식시와 최소 노력시의 협심증

▲ 수면 협심증(밤에 일어나는 협심증)

▲ 변이협심증 (Prinzmetal 협심증)

- 심사로부터 6개월 기간 동안 다음의 심혈관 현상 중 하나를 가졌던 사람:

▲심근경색증 또는 뇌졸중

▲이식 또는 침습성 관상동맥재개통술을 통하여 관상동맥의 경험

▲새로 발병한 협심증

- 허혈성 뇌질환 또는 심혈관질환을 가지고 작은 용량(75-lOOmg/일)의 ASA 에 있지 않은 자(조건 목록 보충3를 보시오)

- 불규칙적 심장박동을 가진 자(심방세동, 심실세동, 심방조동, 심실성 빈맥,(기초 ECG에 의한 탐지).

- 항응고제(예. 와파린, 작은 분자량의 헤파린)와 항혈소판 응집 작용제(심장보호를 위한 저용량의 아스피린 하루 75 mg-100 mg은 제외)

공동 투약

- 칼슘 보충제에 대해 주당 2회 이상이 아니라면 제산제는 허용되나, 다만심사시에는 일반적 사용은 중단되어야만 한다. 나라마다 같은 제산제를 사용하여야한다.

복용량/요법

COX189 : 400 mg od. 대조군: 나프록센 500 mg 하루 두번과 이부프로펜 800mg 하루 세번.

승낙: 만일 그/그녀가 계획된 하루 복용량의 75%를 먹는다면 환자는 연구 투약 섭취량에 잘 따라온다고 평가되어질 수 있다. 이것은 또한 연구 약물 처리 하에서 그/그녀의 시간의 최대 25% 비연속적으로 연구 약물 처리 하에서 연구보고서에 따를 수 있음을 알 수 있다.

자동음성정보시스템은 모든 국가에서 사용될 수 있다. 그것은 보충적으로 도움 라인을 가지고(일부 언어로) 대부분의 언어에서 알림 자유 라인을 통하여 일할 수 있다. 모두 일주일당 7일, 하루 24시간 이용 가능하다.

치료 지속기간

추적조사 지속기간

1주의 심사 + 52주의 치료 + 4주의 추적조사

실험(COX189 TARGET I과 II)은 예상되는 156 추적조사 지속기간 현상이 확정되거나 관련 연구에 있어서 모든 환자에 대해 52주의 치료가 완성되었을때 종료될 수 있다.

방출된 모든 환자는 추적될 것이다:

- 모든 환자는 예상되는 중대한 위장 현상과, 예상되는 선택적 심혈관 현상(심근경색,뇌졸중과 심혈관성 사망) 후에 4주간 연락될 것이다.(예.전화)

신규모집 기간39주간

환자의 스크린된 수 무작위 수 암(arm) 당 수 센터당 수

총 수

TARGET I & II 22,408 18,672 9,336COX189/

9,336 NSAID

(나프록센 3,168과

이부프로펜 3, 168)

TARGET I 또는 11,204 9,336 4,668 16

TARGET II

주요 날짜프로토콜FPFV LPLV 보고

2001.7.4 2001.11.24 2003.12 2004.5

평가효능비지트 1 및 비지트 3을 제외한 모든 비지트에서

- 환자( 지난 주에 걸쳐)와 조사자들은 리커르트 척도를 사용하여 병의 활성을 평가: 매우 좋음, 좋음, 보통, 좋지 않음, 매우 좋지않음.

- 리커르트 척도를 사용하여, 환자의 통증평가(지난 24시간에 걸쳐): 전혀 없음, 약함, 보통, 심함, 극도로 심함.

안정성(계획된 내시경 검사 없음)

평가:

- 임상적 증상에 의해 탐지된 또는 찾아낸(계획된 내시경 검사에 의하지 아니한) 상부 위장관의 복합 궤양

- 심근경색증, 뇌졸중 또는 심혈관계 사망

- 미리 특별화시킨 정의에 따라 그들을 분류한 복합 궤양과 선택된 심혈관계 현상(심근경색증, 뇌졸중과 심혈관성 사망)에 대한 임상적 증거자료의 중앙 맹검의 평가

이러한 평가는 2명의 위장병학자와 1명의 역학자로 구성된 독립적 위장 안전 위원회와 3병의 심장전문의와 2명의 신경전문의로 구성된 심장혈관과 뇌혈관 안전 위원회가 평가를 수행한다. 이 위원회들은 평가에 대한 과정을 정의하고, 루미라콕시브 타겟 연구로부터 예측되는 모든 경우를 평가한다.

- 바이탈 사인, 체중, 연구의 베이스라인과 끝에서의 ECG, 모든 심전도(ECG)는 중앙 읽기에 의해 평가될 수 있다.

- 혈청 화학, 혈액학, 모든 국가에 대한 중앙 연구소를 통하여, 비지트 2 및 6을 제외한 모든 비지트에서 수행됨

- 환자가 동의한다면, 약리유전학 평가

PK없음

PD없음

실험 목록

이전에 부수되었던 약제 목록, 반대 현상과 심각한 부작용들을 표준 형식을 사용하여 수집한다.

비지트(visit) 계획

비지트 1: 심사

비지트 2: 베이스라인(임의화)

비지트 3: 4주(가감 4일)

비지트 4: 13주(가감 2주)

비지트 5: 20주(가감 2주)

비지트 6: 26주(가감 2주)

비지트 7: 39주(가감 2주)

비지트 8: 52주(가감 2주), 또는 이른 중단

추적조사: 중단 후 4주에 전화로 급성 위장의 현상과 선택된 심혈관계 현상(심근경색증, 뇌졸중 또는 혈관성 사망)에 대한 추적조사.

환자의 숫자에 대하여:

임의화는 자동음성정보 시스템에 의하여(4,524 ASA 사용자 (약. 24%) and 14,148 ASA 미사용자 (약. 76%)) 연령 그룹(65세 미만, 65세에서 74세, 74세 초과)에 의해 그리고 저용량의 아스피린 사용에 의해 층을 나눌 수 있다.

통계학적 방법

본실험은 NSAID(나프록센과 이부프로펜)과 비교하여 상부 위장관의 악회된 궤양에 대한 시간과 현상 곡선의 중대한 차이를 설명하기 위하여 설계되었다. 첫번째 종결점에서 시간-현상 곡선의 동등의 기하급수적 최대 가능성 시험이 한쪽의 0.025의 중요성 수준을 가지고 수행되어질 수 있다. Cox 비례적인 악화 모델은 두 치료 그룹의 상대적 위험과 비교하여 사용할 수 있다. 이 모델에서 포함하는 공변들은 치료 그룹 표시기와 나이의 층, 이전의 POBs의 이력이 될 수 있다.

다음의 가정에 기초한 샘플 크기의 계산 :

●최대 개인적 추적 시간(치료기간)은 1년이다.

●낙오율은 암(arm)을 통해 동일하다고 기대된다. 전체적으로, 0.511/년( 아무 현상도 일어나지 않는다면, 일년수에 환자가 여전히 실험에 있을 가능성 60%)의 낙오율이 추측된다. 수행된 다른 실험들은 실험의 운영동안 보다는 개인적 치료의 시작후가 더 높은 감소율을 보였다. 그러므로, 등록된 환자의 13%가 첫번째 달 동안, 두번째 달에 6%, 세번째 달에 6%, 4-6번째 달에 3%, 그리고 각각의 개인적 치료의 마지막 6번째 달에 1% 감소할 것이다.

●저용량의 아스피린을 투여하지않고, NSAID로 치료한 환자 그룹에서 POBs에 대하여, RA와 OD환자(매년 0.012%의 악화율) 둘다에서 1.30%의 발병률이 예측된다.

● 저용량의 아스피린을 투여, NSAID로 치료한 환자 그룹에서 POBs에 대하여, RA와 OD환자(매년 0.025%의 악화율) 둘다에서 2.50% 의 발병률이 예측된다.

● 첫번째 분석에서, 저용량의 아스피린을 복용하지 않은 환자의 COX189 타겟 인구에서 복합 궤양(COX189 대 NSAID의 악화율 0.5)의 발병률에서의 50% 감소를 탐지할 힘은 90%일 수 있다. 모든 COX189 타겟 인구에서 복합 궤양(COX189 대 NSAID의 악화율 0.44)의 발병률에서의 44% 감소를 탐지할 힘은 90%일 수 있다.

일반화된 Lachin과 Foulkes 방법을 사용하여, 18,672명 환자의 (두 개의 치료군에서 9,336명) 샘플 크기는 모든 COX189 타겟 인구에서 156급 급성 위장관 현상 (COX189 치료군에서 56과 NSAID그룹에서 100)을 관찰할 것이 요구 된다.)

센터의 수각각의 부연구에 대해 400 사이트 이상(COX189 0117 와 CCOX189A2332)

타겟 CSOs전세계적:미국/유럽/아시아

Claims

동시, 순차적 또는 별도 사용을 위해 COX-2 저해에 대해 반응하는 포유동물에서의 증상 치료를 위한 유효량의 COX-2 저해제와 저용량의 아스피린을 배합하여 함유하는 약제학적 조성물.
COX-2 저해에 대해 반응하는 포유동물에서의 증상 치료를 위한 저용량의 아스피린과의 조합 사용을 위한, 약제의 제조를 위한 COX-2 저해제의 용도.
유효량의 COX-2 저해제를 저용량의 아스피린과 배합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하여 COX-2 저해에 대해 반응하는 증상으로 고통받는 환자를 치료하는 방법.
저용량의 아스피린을 유효량의 COX-2 저해제와 배합하여 투여할 때, 급성 관상동맥 허혈성 증후군, 혈전증, 혈전색전증, 혈전 폐색과 재폐색, 일과성 허혈발작, 심근경색증, 최초 또는 잇따른 혈전성 뇌졸중의 증상을 가지고 있는 환자에 있어서 이의 치료를 위한 저용량의 아스피린의 용도.
제 1항에 있어서, 아스피린의 용량은 하루 약 70 mg 미만 내지 약 lOmg 이하(예를 들어 적어도 약 5 mg)인 조성물.
제 1항에 있어서, COX-2 저해제는 로페콕시브, 에토리콕시브, 셀레콕시브(셀레브렉스), 발데콕시브, 파레콕시브, 비옥스, 또는 5-알킬-2-아릴아미노 페닐아세트산 유도체 COX-2 저해제, 예를 들어 COX189, 로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 모든 수화물인 조성물.
제 6항에 있어서 COX-2 저해제는 화학식Ⅰ의 화합물; 그의 약제학적으로 허용되는 염; 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 에스테르;인 조성물.

상기 식에서

R 은 메틸 또는 에틸이고;

R₁은 클로로 또는 플루오로이며 ;

R₂는 수소 또는 플루오로이고;

R₃은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 하이드록시이며;

R₄은 수소 또는 플루오로이고;

R₅은 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 메틸이다.
동시, 순차적 또는 별도 사용을 위해 COX-2 저해에 대해 반응하는 포유동물에서의 증상 치료를 위한 유효량의 화학식Ⅰ의 화합물 또는 위에서 정의한 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭과 저용량의 아스피린을 배합하여 함유하는 약제학적 조성물.
COX-2 저해에 대해 반응하는 포유동물에서의 증상 치료를 위한, 유효량의 아스피린과 배합하여 사용하기 위해 약제의 제조를 위한 화학식Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭의 용도.
유효량의 화학식Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭과 유효량의 아스피린을 배합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하여 COX-2 저해에 대해 반응하는 증상으로 고통받는 환자을 치료하는 방법
제 8항에 있어서, 아스피린의 용량은 하루 약 lOmg 내지 약 40Omg, 더욱 일반적으로는 약 75mg 내지 약 325 mg인 조성물.