JP2006506405A - 透析患者における心血管イベントを減らすためのフォシノプリルの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、透析患者、特に血液透析患者、特に左心室肥大を示す患者における心血管イベント発生の危険性を減らすためのフォシノプリルまたは薬学的に許容できるその塩の使用に関する。

Description

本発明は、透析患者における心血管に由来する罹患率および死亡率を減らすためのフォシノプリルの新規な治療的利用に関する。

フォシノプリル，（（２Ｓ，４Ｓ）−４−シクロヘキシル−１−［２−［（Ｒ）−［［（Ｓ）−２−メチル−１−（プロパノイルオキシ）プロピル］オキシ］（４−フェニルブチル）ホスフィノイル］アセチル］ピロリジン−２−カルボン酸）は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤として知られている薬物である。フォシノプリルは、主に高血圧症およびうっ血性心不全の治療法として提案されている。フォシノプリルは、フランスにおいてフォジテク（Ｆｏｚｉｔｅｃ）（登録商標）として知られているフランスのスペシャルティ商品中に唯一の活性成分として存在する。また、フォシノプリルナトリウムは、米国においてモノプリル（登録商標）という名前で販売されている錠剤中に含まれる。

現在、ＡＣＥ阻害剤の有効性は、心血管系リスクに関わる様々な心血管疾患および／または状態において十分に立証されている。

しかしながら、腎臓疾患に罹患している血液透析患者は、今まで臨床試験から除外されていた。

現在、心血管障害発作は、透析患者における主要な死因を構成し、カナダにおいて１９９０年に透析患者集団で起きた死亡率の３８％（Ｄｏｎ Ｍｉｌｌｓ Ｏｎｔａｒｉｏ、１９９２）およびヨーロッパにおいて１９９２年には４２％（Ｒａｉｎｅ他、１９９２）を占めていたことが判明している。このヨーロッパの試験では、死亡の１５％が心筋梗塞に起因し、１２％が心不全に、１２％が突然死に起因していた。

１９９７年のＵＳＲＤＳ年次データ報告は、心血管障害発作が依然として血液透析患者における死因のほぼ半数を占め、主に心停止（全死亡率の１８．２％）、心筋梗塞（９．４％）、律動障害（ｒｈｙｔｈｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（５．８％）、心筋症（４．３％）および冠状動脈硬化症（４．１％）に起因していることを確認している。心臓以外の死因の中では、卒中が主要な死因である（６．１％）。

末期慢性腎不全に起因する冠動脈虚血による比較的高い死亡率は、一般集団において認められる冠動脈疾患に対する感受性の差を広げている（Ｐａｒｆｒｅｙ他、１９９３；ＵＳＲＤＳ年次データ報告、１９９７）。心血管疾患の危険性は、慢性腎不全が糖尿病に起因する患者ではさらに高く、糖尿病透析患者における冠不全による死亡率は、非糖尿病性の慢性腎不全患者における死亡率と比べて２または３倍も高い（Ｒａｉｎｅ他、１９９５Ｒａｉｎｅ他、１９９２）。

左心室肥大およびその予後、すなわち冠動脈血流予備能の低下（Ｒｏｓｔａｎｄ他、１９８４）、非常に高頻度の収縮期および／または拡張期うっ血性心不全（Ｓｉｃａ Ｄａ他、１９９１）、突然死および他の律動障害（Ｒｏｉｔｈｉｎｇｅｒ他、１９９４）により、観察される比較的高い死亡率の大部分が説明される（Ｒｉｔｚ他、１９９０）。拡張型心筋症、虚血性心疾患および過剰拍動（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ）肥大型心筋症は、無視できない死亡率を伴う尿毒症性心疾患の他の構成要素である（Ｐａｒｆｒｅｙ他、１９９６）。

心不全は、血液透析療法を受けている末期腎不全患者によく見られる合併症である。心不全は、持続性または反復性のうっ血性心不全症状（呼吸困難、肺水腫および心肥大）を含むが、患者は、「基準（ｄｒｙ）」体重を有すると見なされている。

透析の開始当初は、患者の３１％が心不全を示し、それらの患者のうち５６％は、平均４１カ月のモニタリング中に再発する。透析の導入中の心不全を有する患者の生存期間は３６カ月であるが、この合併症がない患者では６２カ月である。しかしながら、注目すべきことに、心不全は、透析療法中、治療の開始時にはいかなる不全も示さなかった患者の２５％に出現し、平均発症期間は１５カ月である（Ｈａｒｎｅｔｔ他、１９９５）。

血液透析患者におけるうっ血性心不全の治療法は体系化されていない。追加の血液透析および「基準」体重の低減が行われることが多い。利尿薬には利点がない。ジゴキシンは、有効性の正式な証拠もなく経験的に使用されているが、実行可能性の困難さはよく知られている。

今回、本発明者らは、フォシノプリルを用いて心血管イベントの発生と戦うことを提案する。

フォシノプリルは、特異的な薬物動態特性に基づき、他のＡＣＥ阻害薬とは異なっており、それらの機能が正常であれば肝臓および腎臓を介して等しい量が排泄されるが、腎機能が損なわれている場合には肝クリアランスが比例して増加する。

したがって、様々な程度の腎不全（重度の不全を含む：クレアチニンクリアランスＣｌｃｒ＜１０ｍｌ／ｍｉｎ）を示す患者において、薬物の総クリアランスは低下するが（腎機能が正常な人で観察される総クリアランスの約半分）、腎不全の程度とは相関関係がない（Ｈｕｉ他、１９９１）。

したがって、フォシノプリルは、反復投与（１０日）してもエナラプリルまたはリシノプリルほど腎不全患者に蓄積しない（Ｓｉｃａ Ｄａ他、１９９１）。この知見は、心不全患者および腎不全患者（Ｃｌｃｒ＜３０ｍｌ／ｍｉｎ）において見いだされ、１０ｍｇ／日の割合で１０日間投与されたフォシノプリルは、エナラプリル２．５ｍｇ／日（ＡＵＣ_d10／ＡＵＣ_d1＝１．４１対１．９６、ｐ＝０．０２、ＡＵＣ_dは、曲線下面積を意味する）、またはリシノプリル５ｍｇ／日（１．３対２．５７、ｐ＜０．００１）ほど蓄積されない（Ｄａｖｉｓ他、１９９７）。

末期腎不全透析患者（血液透析または腹膜透析）において、フォシノプリルの薬物動態パラメータは、軽度、中等度または重度腎不全患者において観察される薬物動態パラメータと同程度のままである（Ｇｅｈｒ他、１９９１；Ｇｅｈｒ他、１９９３）。

したがって、本発明の一目的は、透析患者における心血管イベント発生の危険性を減らすための薬物を調製するためのフォシノプリルまたは薬学的に許容できるその塩の使用である。

また、本発明は、透析患者における心血管イベント発生の危険性を減らすための方法であって、治療有効量のフォシノプリルまたは薬学的に許容できるその塩を前記患者に投与することを含む方法に関する。

本発明に従って有用である「薬学的に許容できる塩」は、特に米国特許第４３３７２０１号に記載の無毒の塩である。特に、これらの塩は、様々な有機または無機塩基との塩基性塩を含む。したがって、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、場合によりアミン塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンまたはヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）の塩）またはアミノ酸（アルギニンまたはリジンなど）の塩、そしてまた同じタイプの他の塩（アルミニウム、鉄、ビスマスなど）を挙げることができる。フォシノプリルナトリウムが特に好ましい。

上述の心血管イベントには、心筋梗塞、狭心症（新規発症（ｒｅｃｅｎｔ−ｏｎｓｅｔ）狭心症、安静狭心症および異型狭心症を含む新規発症安静狭心症、ならびに労作性狭心症を含む）、卒中、心不全（特に、心不全代償不全である）、および非致死性または致死性心停止（蘇生した突然死を含む）が含まれる。心血管に由来する死も、そのような「心血管イベント」として見なされる。さらに、フォシノプリルまたは薬学的に許容できるその塩の投与は、血管形成術（冠動脈または末梢血管形成術）またはバイパス（冠動脈または末梢バイパス）の必要性を減らす可能性がある。

より一般的に、本発明による治療は、心血管イベントの数および／または重症度を減らすこと、および／または血液透析患者において心血管イベントなしに生存期間を伸ばすこと（または、最初のイベント発生を遅らせること）を対象とする。

表現「透析患者すなわち透析を受けている患者」は、フォシノプリルによる治療期間中に透析を受けている任意のヒト個体またはヒト以外の哺乳類、特に慢性腎不全、特に末期慢性腎不全のため、または急性腎不全のために透析を受けている患者を意味する。腎不全は、糖尿病に由来してもしなくてもよい。

対象としている透析は、血液透析または腹膜透析であってよい。
より具体的には、左心室肥大を呈する透析患者、特に血液透析患者を対象とする。
特に、対象とする患者の一群は、透析療法、特に血液透析を少なくとも６カ月受けてきた個人からなる。
対象患者における透析の週あたりの回数は少なくとも３回であってよい。

心血管イベントに関して高い危険性を示す透析患者が含まれることは言うまでもない。したがって、５０から８０歳の任意の男性または女性を本発明に従って治療することができる。

フォシノプリル（または薬学的に許容できるその塩）は、単独、または心不全の治療もしくは心血管障害の予防に有用である化合物（例えば、エリスロポエチン、アスピリン、スタチン類など）および／または電解質障害もしくは腎臓疾患の治療に有用である化合物などの１種または複数の他の薬物と組み合わせて投与することができる。

一般に、フォシノプリル以外のＡＣＥ阻害剤またはその塩と組み合わせて患者を治療することは好ましくない。

フォシノプリルおよび／または薬学的に許容できるその塩は、薬学的に許容できる媒体または賦形剤と組合せ、医薬組成物の形態で投与される。

用語「賦形剤」および「薬学的に許容できる媒体」は、ヒトまたは動物において副作用、例えばアレルギー反応を生じない任意の溶媒、分散媒、吸収遅延剤などを意味する。

当然ながら、用量は、投与方法、選択される製剤ならびに患者の年齢および状態によって異なる。

非経口投与が想定される、より具体的には注射を介する場合、１種または複数の活性成分を含む本発明の組成物は、緩徐な灌流のためにバイアルまたはビンに詰められた注射用液剤および懸濁剤の形態である。特に、注射は、皮下、筋肉内または静脈内に行うことができる。

非経口投与の場合、約０．００５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまでの投与量を想定することができる。

全身用処方の場合、約５から約２０００ｍｇまでの投与量を１日１から４回の投与のために調製することができる。

しかしながら、組成物は、経口投与を目的とすることが好ましい。
この場合、本発明の組成物は、ゲルカプセル剤、発泡錠剤、素錠（非被覆錠剤）または被覆錠剤、サシェ、糖衣錠剤、飲用（ｄｒｉｎｋａｂｌｅ）バイアルまたは液剤、微粒剤または持続放出製剤の形態である。

経口投与のための製剤は、充填剤、破砕剤（ｃｒｕｍｂｌｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（すなわち崩壊剤）、結合剤、着色剤、香味剤などの様々なタイプの賦形剤または媒体と活性物質を混ぜることによって調製し、次いで混合物にする。
着色剤は、医薬への使用が認められている任意の着色剤であってよい。

香味剤の例には、ココア粉末、ハッカ、竜脳およびシナモン粉末が含まれる。

挙げることができる結合剤の例は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ポリメタクリレート、マルトデキストリン、液状ブドウ糖、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロースおよびグアールガムである。

崩壊剤として、アルギン酸、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアールガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、セルロース粉末、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムを使用することが可能である。

充填剤は、例えば、セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウムおよび微結晶性セルロースである。

錠剤は、１種または複数の滑沢剤の存在下で顆粒を圧縮することにより、従来の方法で得ることができる。好適な滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）、水素化ヒマシ油、水素化植物油、軽鉱油（ｌｉｇｈｔ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ）、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびステアリン酸亜鉛である。次いで、これらの錠剤を、溶液または懸濁液中のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはエチルセルロースなどのポリマーを用いてコーティングすることができる。

これに使用するための顆粒は、例えば、活性成分と結合剤、破砕剤（すなわち崩壊剤）および充填剤などの１種または複数の賦形剤との混合物を用いる湿式造粒法を行うことによって調製する。

硬カプセル剤を得るためには、活性成分と適切な充填剤（例えば、乳糖）との混合物を、場合によりステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクまたはステアリン酸亜鉛などの滑沢剤の存在下で空のゼラチンカプセルに入れる。

ゲルカプセル剤すなわち軟カプセル剤は、活性成分を適切な溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）に溶かし、続いて軟カプセルに入れることによって調製する。

非経口投与のための製剤は、１種または複数の活性成分を緩衝液、安定剤、保存剤、可溶化剤、張力剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）および懸濁剤と混ぜることにより、従来の方法で得られる。続いて、知られている技法に従ってこれらの混合物を滅菌し、次いで、静脈内注射剤の形態で包装する。

緩衝液として、当業者は、有機リン酸塩をベースとする緩衝液を使用することができる。

懸濁剤の例には、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アカシアおよびカルボキシルメチルセルロースナトリウムが含まれる。

可溶化剤の例には、ポリオキシエチレンにより固化したヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミドまたはマクロゴールが含まれる。

さらに、本発明に従って有用である安定化剤は、亜硫酸ナトリウムおよびメタ亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｔａｓｕｌｆｉｔｅ）であり、保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、クレゾールおよびクロロクレゾールを挙げることができる。

滑沢剤としてのステアリルフマル酸ナトリウムまたは水素化植物油（ＵＳ５００６３４４）または、この場合も滑沢剤としてのステアリン酸またはステアリン酸亜鉛（ＵＳ２００２／０１３１９９９）と一緒にフォシノプリルまたはフォシノプリルナトリウムを製剤化することが特に有利なことがある。

経口用液剤または懸濁剤の調製については、活性成分を、分散剤、湿潤剤、懸濁剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、保存剤（メチルパラベンまたはプロピルパラベンなど）、香味剤または着色剤と一緒に適切な媒体に溶解または懸濁させる。

錠剤は、フォシノプリルまたはその塩を約５ｍｇから約５０ｍｇまで、好ましくは約５ｍｇから約２０ｍｇまで含むことが好ましい。

フォシノプリルまたはその塩を経口投与する場合、適切な用量は、フォシノプリルまたは薬学的に許容できるその塩を約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ毎日投与することによって範囲を定めることができる。平均体重の人については、単回投与服用量として１日あたり約５〜２０ｍｇ、好ましくは１日あたり１０ｍｇの用量が特に有利である。

錠剤の一例は、乳糖、微結晶性セルロース、ポビドン、クロスポビドンおよびステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物としてフォシノプリル１０ｍｇを含有する。

坐剤の調製については、１種または複数の活性成分を、それ自体が知られている方法でポリエチレングリコールまたは半合成グリセリドなどの適切な基質成分と混ぜる。

マイクロカプセルの調製については、活性成分を、適切な希釈剤、適切な安定化剤、活性成分の持続放出を促進するための試剤またはその他のタイプの添加剤と混合して中核を形成し、次いで適切なポリマー（例えば、水溶性樹脂または水に不溶の樹脂）でコーティングする。この目的のために当業者に知られている技法が使用される。

次いで、このようにして得られたマイクロカプセルは、適切な用量単位に製剤化されることがある。

左心室肥大を示す血液透析患者における死亡率および心血管イベントに対するフォシノプリルの効果を検討する治験実施計画書を本発明の実例として以下に記載する。

目的および方法：
治験の主目的は、左心室肥大（ＬＶＨ）を示す血液透析患者における致死性および非致死性心血管イベントの発生率の低減に対する１日あたり５〜２０ｍｇの１日用量で２４カ月間投与したフォシノプリルの有効性および忍容性をプラセボと比較して評価することであったが、今日まで、この適応症に有効であることが立証された治療法は存在しない。

副次的目的は、原因に関係なく死亡および入院の発生率、および無イベント生存期間（最初のイベントの発生の遅延）を評価することであった。

これは、並行した２群の患者でフランスにおいて実施された対照比較無作為化二重盲検第ＩＩＩ相多施設試験であり、一方の群には５〜２０ｍｇ／日の１日用量で２４カ月間フォシノプリルを投与し、他方の群にはプラセボを投与した。

主要評価基準は、以下のイベントのうち少なくとも１つの発生を含む複合基準とした。

−心血管に由来する死亡、
−非致死性心筋梗塞、
−不安定狭心症（新規発症狭心症、安静狭心症および異型狭心症を含む新規発症安静狭心症、ならびに労作性狭心症）、
−血管形成術（冠動脈または末梢血管形成術）、
−バイパス（冠動脈または末梢バイパス）、
−心不全代償不全、
−非致死性心停止（蘇生した突然死を含む）、
−構成（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ）卒中。

最初のイベント発生は、主要評価基準を構成した。しかしながら、可能な限り、盲検性を維持して試験の最後まで治療を継続し、治験実施計画書によって想定されている様式に従って患者をモニターし続けた。

副次的評価基準は、次のようである。

−主要評価基準を構成するイベントの総計、
−無イベント生存期間（または、最初のイベント発生の遅れ）、
−総死亡率、
−心血管であるか否かにかかわらず、イベントに伴う入院。
患者：
試験には患者３９７例を組み入れた。これらの患者の特性を以下の表１に示す。

選択基準は、
−５０〜８０歳の男性および女性（閉経女性）であること；
−糖尿病に由来する、または糖尿病に由来しない末期腎不全のために少なくとも６カ月間血液透析療法を受けている患者であること；
−１週あたりの透析の回数は少なくとも３回程度であることとした。

組み入れ基準は、
−女性については１００ｇ／ｍ²、男性については１３１ｇ／ｍ²を超える心臓重量指数によって定義される心肥大を示す患者とした。心臓重量指数は、遅くても組み入れ前の期間の最終日、早くても選択の１カ月前に実施される心エコー検査によって測定した。

除外基準は、
−収縮期動脈圧（ＳＡＰ）が２００ｍｍＨｇ以上、および／または拡張期動脈圧（ＤＡＰ）が１１０ｍｍＨｇ以上であること；
−トランスアミナーゼまたはガンマ−ＧＴの恒常的な増加（臨床検査基準の２倍超）が認められること；
−臨床的に重大な末期腎不全と直接関係のない生物学的異常が認められることとした。

治験実施計画書：
来院Ｖ１では、選択された患者に、単盲検条件下に１日あたり半錠という投与量で２週間、プラセボを投与した。フォシノプリル錠剤は、乳糖、微結晶性セルロース、ポビドン、クロスポビドンおよびステアリルフマル酸ナトリウムと混ぜられたフォシノプリル１０ｍｇを含有していた（フォジテク（登録商標）の処方）。次いで、組み入れ基準を満たしている患者を組み入れ、無作為割り付けして、二重盲検条件下でフォシノプリル５ｍｇまたはプラセボの試験量を投与した。試験量の投与後に症候性低血圧を示すか、拡張期動脈圧が９５ｍｍＨｇを下回った患者は、試験治療の投与を中止した。他の患者はすべて、３〜６週間続き、１週間の間隔で３〜６回の来院を含む閾用量決定（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）期間に進んだ。これらの患者には、次の来院までにフォシノプリルまたはプラセボを毎日半錠（５ｍｇ）服用するように頼んだ。Ｖ３からＶ５まで、最高投与量に達するまで１週間毎に５ｍｇ刻みで用量を増加させ、試験期間中維持した。治験責任医師は、用量段階を遅らせるか、投与される用量を（一時的または決定的に）減らすことができた。これをするため、３回の任意の追加的来院Ｖ６、Ｖ７およびＶ８を想定し、その最後に到達した用量をもはや増加しなかった。それに続く来院Ｖ９〜Ｖ１７は、組み入れ後８週目および３カ月目、ならびに３カ月毎に行い、簡単な評価来院とし、その間に治療用量をもはや増加できなかった。

試験量の投与中、および閾用量決定期間中の用量を増やす際にも、治験責任医師の監視下で、透析開始の早くとも２時間前、遅くとも直前にフォシノプリルまたはプラセボを投与した。動脈圧は、透析開始前に測定した。試験量の投与後、透析中は３０分毎に、治験品の投与後少なくとも４時間（必要ならば６時間まで）、動脈圧の測定を実施した。他の用量摂取はすべて、単回用量摂取で、好ましくは透析日を含み、午前８．００〜１０．００に行った。

治験中、透析前の期間中に測定された拡張期動脈圧が９５ｍｍＨｇを下回るか、起立性低血圧が起きた場合はいつでも、治験責任医師は、９５ｍｍＨｇを超える拡張期動脈圧を得るため、および起立性低血圧の症状をすべて取り除くために併用する降圧療法を中断するか、その用量を減らした。これらの状況のどちらか一方が持続した場合には、試験治療用量を５ｍｇ刻みで減量した。５ｍｇ／日の用量で起立性低血圧が持続した場合には、試験治療を中止した。

来院Ｖ１では、人口統計データ、病歴および併用治療法を記録し、十分な臨床検査とＥＣＧも実施した。

閾用量決定期間の最後に、患者３００例（７６％）が２０ｍｇの標的投与量を実現した。

Claims (19)

1. 透析患者において心血管イベントが発生する危険性を減らすための薬物を調製するためのフォシノプリルまたは薬学的に許容できるその塩の使用。
2. 心血管イベントが、心不全である請求項１に記載の使用。
3. 心血管イベントが、心不全代償不全である請求項２に記載の使用。
4. 心血管イベントが、心筋梗塞である請求項１に記載の使用。
5. 心血管イベントが、狭心症である請求項１に記載の使用。
6. 心血管イベントが、卒中である請求項１に記載の使用。
7. 心血管イベントが、非致死性心停止である請求項１に記載の使用。
8. 心血管イベントが、心血管に由来する死亡である請求項１に記載の使用。
9. 患者が、血液透析患者である請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
10. 透析患者が、左心室肥大を示す請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
11. 患者が、末期慢性腎疾患のために透析療法を受けている請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用。
12. 患者が、少なくとも６カ月間透析療法を受けてきた請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用。
13. 患者が、１週間に少なくとも３回は透析を受けている請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用。
14. 患者が、５０から８０歳の男性または女性である請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用。
15. フォシノプリルが、フォシノプリルナトリウムの形態である請求項１から１４のいずれか一項に記載の使用。
16. 薬物が、経口投与を意図する請求項１から１５のいずれか一項に記載の使用。
17. 薬物が、フォシノプリルまたは薬学的に許容できるその塩を５から２０ｍｇ含む請求項１６に記載の使用。
18. 薬物が、フォシノプリルまたは薬学的に許容できるその塩を約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ毎日投与することを意図する請求項１６または１７に記載の使用。
19. 薬物が、フォシノプリルまたは薬学的に許容できるその塩を約１０ｍｇ／ｋｇ毎日投与することを意図する請求項１８に記載の使用。