SI23149A - Nove benzatinske soli ACE inhibitorjev, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni - Google Patents

Nove benzatinske soli ACE inhibitorjev, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni Download PDF

Info

Publication number
SI23149A
SI23149A SI200900255A SI200900255A SI23149A SI 23149 A SI23149 A SI 23149A SI 200900255 A SI200900255 A SI 200900255A SI 200900255 A SI200900255 A SI 200900255A SI 23149 A SI23149 A SI 23149A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
benzatin
salt
ace
salts
perindopril
Prior art date
Application number
SI200900255A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf RuÄŤman
Pavel Zupet
Original Assignee
Silverstone Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Silverstone Pharma filed Critical Silverstone Pharma
Priority to SI200900255A priority Critical patent/SI23149A/sl
Priority to RU2012116127/04A priority patent/RU2012116127A/ru
Priority to PCT/SI2010/000052 priority patent/WO2011034509A2/en
Priority to EP10779347.3A priority patent/EP2480231B1/en
Priority to CN2010800583132A priority patent/CN102753167A/zh
Publication of SI23149A publication Critical patent/SI23149A/sl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

PredloĹľeni izum opisuje nove soli ACE inhibitorjev z N,N'-dibenziletilendiaminom (okr.: benzatinske soli), postopek za njihovo pripravo v kristalni in amorfni obliki z reakcijo dveh molov ACE inhibitorja in enega mola N,N'-dibenziletilendiamina, postopek za pripravo farmacevtskih formulacij, ki vsebujejo te soli in njihovo uporabo za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni.

Description

Nove benzatinske soli ACE inhibitorjev, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni.
Področje tehnike, v katero spada izum.
Predloženi izum je s področja farmacevtske kemije in se nanaša na nove, stabilne soli ACE inhibitorjev z Ν,Ν'-dibenziletilendiaminom v amorfni in kristalni obliki, s splošno formulo:
ACE . HN-CH2CH2-NH . ACE I I
CH2CeH5 CH2CeH5 kjer ACE pomeni molekulo ACE inhibitorja, postopek za njihovo pripravo in njihovo uporabo za izdelavo farmacevtske oblike za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni povezanih z zvišanim krvnim pritiskom.
Tehnični problem.
Pri praktični uporabi do sedaj znanih soli ACE inhibitorjev se večkrat srečamo z nezadostno stabilnostjo farmacevtskih pripravkov. Zlasti izrazit primer so pripravki, ki vsebujejo perindopril erbumin in se ravno iz tega razloga v zadnjem času opuščajo. Zato obstaja potreba po novih soleh z boljšo stabilnostjo tako, da bodo izdelani farmacevtski pripravki uporabni tudi v deželah s povprečno višjo dnevno temperaturo in povečano zračno vlažnostjo z dovolj dolgim rokom trajanja.
Stanje tehnike.
ACE inhibitorji (okr.: Angiotensin Converting Enzyme) so zelo uporabni za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni, posebej v zvezi s povišanim krvnim pritiskom in oslabljenim delovanjem srca. Znanih je cela vrsta ACE inhibitorjev kot na primer: enalapril, kinapril, perindopril, trandolapril, ramipril, fosinopril, spirapril, moexipril, lizinopril, cilazapril in
Za izdelavo farmacevtske oblike, primerne za aplikacijo, se uporabljajo lahko v osnovni obliki (prosta kislina), kot hidrat, večinoma pa v obliki ustreznih soli, predvsem zaradi boljše topnosti v vodi.
Enalapril se uporablja v obliki maleata, ki je opisan v patentu US 4,374.829 ali kot natrijeva sol opisana v patentu Sl 9111842.
Perindopril je običajno sol z terc. butilaminom (erbumin) in sicer v različnih polimorfnih kristalnih oblikah: alfa, beta, gama, delta, epsilon, eta in D, opisanih v patentih EPA0308341, EP 1.296.947B1, EP 1,294.689A1, EP 1,296.948, WO 2007/02009A1, kot erbumin v hidratizirani obliki opisan v patentih EP 1,647.547 in WO 2004/46172 ter kot sol z amino kislino arginin v EP 1,354.873.
Perindopril, pa tudi drugi ACE inhibitorji se često kombinirajo z diuretiki, na primer z hidroklorotiazidom, indapamidom in drugimi , kot je opisano v prijavi WO 2007/099217A1.
Ramipril, pridobljen po patentih EP 0097022 in US 6,541.635 je znan v obliki kisline, hidroklorida in v drugih soleh, na primer z alkalijskimi in zemljoalkalijskimi kovinami kot z natrijem, kalijem ali kalcijem (USPTO 20070098782). Cinkove soli so znane iz patentne prijave WO 2008/065421, prav tako tudi kombinacija z diuretiki, statini, antidiabetiki itd.
Patentna prijava WO 2008/065424 obravnava zanimivo sol ramiprila z amlodipinom, ki naj bi se uporabljala za preprečevanje kardiovaskularnih nepravilnosti, odpoved ledvic, ishemična stanja, diabetes melitus in stanje po kapi.
Patent US 6,086.919 obravnava kombinacijo ramiprila z dihidropiridinskimi spojinami kot so nifedipin, nitrendipin in lacidipin.
Cilazapril je največkrat v obliki hidrata in se zaradi občutljivosti formulira s suho granulacijo kot opisuje patent EP 1,603.916, tudi v kombinaciji z diuretiki po patentu EP 1,889.629.
Fosinopril vsebuje v molekuli fosfor in se uporablja v obliki natrijeve soli, EP 0408273 in US 7,078.532, pa tudi kot kalcijeva ali cinkova sol in v različnih polimorfnih oblikah kot opisuje evropska patentna prijava EP 0442378B1.
Glavni problem pri večini ACE inhibitorjev je relativno slaba stabilnost spojin. Pojavlja se več kemijskih reakcij, ki vodijo v razkroj molekule, nastanek novih nečistoč in zmanjšanje aktivnosti. Vsekakor je na prvem mestu odcepitev vode, ki ji sledi interna ciklizacija in tvorba diketopiperazinskih nečistoč. Diketopiperazinske spojine so neaktivne in zmanjšujejo učinkovitost osnovne spojine.
Druga nezaželjena reakcija je hidrolitski odcep esterske skupine, da nastane dikarboksilna kislina, na primer ramiprilat ali perindoprilat. To so spojine, ki so nekajkrat bolj aktivne od osnovne spojine, vendar se težje transportirajo v organizmu. Razcep esterske vezi pospešujejo močno bazični ioni in višja vsebnost vode v preparatu, v organizmu pa encimi esteraze.
Problem stabilnosti se največkrat rešuje z natančno izdelanimi načini priprave farmacevtske oblike, granuliranje (suho ali mokro) , pa tudi z raznimi dodatki za povečanje stabilnosti. Pri perindopril erbuminu se pogosto dodajajo bikarbonati ali karbonati alkalijskih in zemljoalkalijskih kovin (US 2003/0215526A1).
Seveda stabilnost farmacevtskega pripravka z ACE inhibitorji močno zavisi tudi od osnovne stabilnosti soli v kateri je ACE inhibitor. V slučaju perindoprila vemo, da so druge soli kot na primer kalcijeva, natrijeva ali argininijeva sol bistveno bolj stabilne kot erbumin.
Opis rešitve tehničnega problema.
Glavni tehnični problem povezan s stabilnostjo ACE inhibitorjev in njihovih soli rešujemo na več načinov. V glavnem pa moramo preprečevati hidrolizo esterske skupine in interno ciklizacijo do diketopiperazinskih produktov. Na to lahko vplivamo z izbiro ustreznega kationa soli, s steričnimi razmerami v soli, z izbiro ustreznih inertnih dodatkov, nujnih pri pripravi granulata za tabletiranje, z raznimi sekundarnimi dodatki za povečanje stabilnosti in z načinom priprave farmacevtske oblike.
Na primeru perindopril erbumina se je izkazalo, da je terc. butilamin, ki je komponenta adicijske soli, relativno šibko vezan. Po odcepitvi terc. butilamina iz soli nastane prosta perindopril kislina, ki je zelo dovzetna za nukleofilni napad in interno ciklizacijo. To se lahko delno rešuje s tvorbo ionske soli, na primer s kationi kalija, natrija ali kalcija, kot je opisano v patentni prijavi WO 2008/150245A2.
Konformacijska analiza strukture soli perindoprila z 1 H-NMR spektroskopijo je pokazala, da molekula obstoji v cis in trans obliki. Trans oblika je bolj navzoča pri perindopril erbuminu. Značilno pa je, da je ravno v cis konformeri navzoča intermolekularna tvorba vodikove vezi med karboksilatno skupino in NH skupino, kar v znatni meri molekulo stabilizira! Presenetljiva je bila naslednja ugotovitev, da je pri soleh ACE inhibitorjev z Ν,Ν'-dibenziletilendiaminom (okr. benzatin) v splošnem večji delež cis konformere, kar je tudi razlog za večjo stabilnost sintetiziranih benzatinskih soli ACE inhibitorjev.
Drug možen razlog za slabšo stabilnost nekaterih soli ACE inhibitorjev je hidroliza esterske vezi. Pospešena je pri višji vsebnosti vode , višji temperaturi in navzočnosti močno bazično delujoče snovi, na primer terc. butilamina ali Na ionov. Tudi s tega aspekta je izbira Ν,Ν'-dibenziletilendiamina kot komponente soli zelo primerna.
Predmet našega izuma so soli ACE inhibitorjev z Ν,Ν'-dibenziletilendiaminom (okr.: benzatin) s splošno formulo:
ACE . HN-CH2CH2-NH . ACE I I
CH2C6H5 CH2C6H5 kjer je molsko razmerje ACE inhibitorja proti benzatinu 2:1.
Prednosti benzatinskih soli ACE inhibitorjev so naslednje:
- soli posedujejo zelo dobro stabilnost pri staranju, ker hidrolize esterske skupine in tvorbe diketopiperazinskih nečistoč skoraj ni;
- soli odlično kristalizirajo iz običajnih topil in nekatere celo iz vode;
- pri kristalizaciji se produkt zelo dobro očisti sinteznih primesi in dobimo zelo čiste učinkovine;
- kristalizirane spojine imajo višje tališče od amorfnih in jih tudi prekašajo v obstojnosti;
- benzatin je netoksična komponenta in je dobro znan s področja penicilinskih antibiotikov.
Benzatinske soli ACE inhibitorjev sicer lahko pripravimo tudi v amorfni obliki, če raztopine soli zamrznemo in nato liofiliziramo. Izkoristki sinteze so višji, vendar so soli nekoliko manj čiste.
V smislu izuma pripravljamo benzatinske soli ACE inhibitorjev z reakcijo obeh komponent v molskem razmerju: 2 mola ACE inhibitorja v obliki proste kisline na 1 mol benzatina in kristalizacijo v primernih topilih, definiranih za vsak primer posebej. Izjemoma lahko pridobimo benzatin perindopril tudi z mokro granulacijo tako, da na inertne komponente - sestavine mase za granuliranje - pršimo raztopino perindopril erbumina in benzatina ter sušimo v protitoku toplega zraka. Pri tem odhlapi terc. butilamin, na granulatu pa ostane vključen benzatin perindopril. Granulat nato tabletiramo.
Kot izhodno snov za pripravo benzatinskih soli ACE inhibitorjev uporabimo ACE inhibitor v obliki proste kisline, hidrata ali v obliki soli s hlapno bazično komponento, kot že omenjeni perindopril erbumin.
Kristalizacija je zelo selektivna tako, da lahko uporabimo tudi izhodno snov slabše kvalitete, na primer tudi z 10% diketopiperazinske nečistoče, pa kljub temu dobimo produkt visoke čistosti. Diketopiperazinska nečistoča namreč nima proste karboksilne skupine in zato ne kristalizira z benzatinom in se odstrani z matično lužnico kristalizacije.
Navedena metoda je splošno uporabna za pripravo benzatinskih soli vseh znanih ACE inhibitorjev, ki imajo prosto karboksilno skupino in ni omejena samo na konkretno navedene primere ACE inhibitorjev.
Kristalno strukturo spojin smo določali z rentgenskimi praškovnimi difraktogrami (okr.: XRD), posnetimi na rentgenskem difraktometru X'Pert PRO z alfa konfiguracijo, sevanjem CuKa, v območju od 3 do 35° 2-theta. FTIR spektre smo posneli z IR spektrometrom Perkin Elmer 727B.
Benzatinsko sol perindoprila (okr. benzatin perindopril) dobimo z reakcijo perindoprila in benzatina v molskem razmerju 2:1 in kristalizacijo iz vročega etilacetata ali iz vode v polimorfni obliki A z značilnim rentgenskim praškovnim difraktogramom, prikazanim v tabeli 1. Pri tem so navedeni samo signali višji od 15% relativne intenzitete.
Tabela 1.
No. Položaj [° 2 theta] Razdalja d [ A ] Relat. intenziteta [ % ]
1 5,8949 14,98041 25,01
2 6,5122 13,56185 100,00
3 10,7061 8,25681 24,99
4 12,0797 7,32081 17,38
5 14,8462 5,96227 20,12
Tabela 1, 6 nadaljevanje: 16,0810 5,50712 18,65
7 16,6625 5,31622 24,27
8 17,6098 5,03231 17,22
9 17,8417 4,96743 45,19
10 19,0928 4,64466 47,09
11 15,5830 4,52949 32,66
12 20,5267 4,32333 18,58
13 21,3166 4,16487 31,09
14 21,4948 4,13075 20,08
15 22,0069 4,03576 28,04
16 22,6724 3,91880 15,78
17 23,9340 3,71500 43,77
18 25,0831 3,54736 18,66
19 25,5437 3,48442 16,50
20 28,1560 3,16680 18,30
21 29,6824 3,00733 28,99
22 35,0811 2,55590 20,18
Benzatin perindopril v polimorfni obliki B dobimo z reakcijo perindoprila in benzatina v molskem razmerju 2:1 in kristalizacijo iz etanola po dodatku metil-terc.butiletra. Ima značilen rentgenski praškovni difraktogram prikazan v tabeli 2, kjer so navedeni samo signali z relat. intenziteto več kot 10%.
Tabela 2.
No. Položaj [° 2 theta] Razdalja d [ A j Relat. intenziteta [ % ]
1 6,5142 13,55760 100,00
2 11,5531 7,65333 28,99
3 12,1045 7,30591 15,95
4 14,8847 5,94695 14,10
5 16,0939 5,50275 13,61
6 17,6270 5,02743 13,85
7 19,6125 4,52273 47,32
8 20,1330 4,40696 14,26
9 20,5802 4,31221 23,59
10 20,4838 4,13283 10,67
11 22,0327 4,03110 22,73
12 23,1710 3,83558 21,40
13 24,0011 3,70477 26,78
14 26,1996 3,39866 11,24
15 26,6917 3,00640 14,75
16 30,5506 2,92381 12,96
17 36,6578 2,44950 13,62
Benzatinsko sol fosinoprila (benzatin fosinopril) dobimo z reakcijo fosinoprila in benzatina v molskem razmerju 2:1. Spojina lepo kristalizira iz acetonitrila, acetona ali etilacetata v igličastih kristalih. XRD difraktogram kaže signale navedene v tabeli 3 (navedeni so samo signali nad 15% relat. intenzitete).
Tabela 3.
No. Položaj [° 2 theta] Razdalja d [ A ] Relat. intenziteta
1 5,2077 16,95574 41,12
2 12,2576 7,21499 65,38
3 16,3771 5,40822 37,00
4 16,8437 5,25944 100,00
5 17,3788 5,09870 47,64
6 18,3355 4,83474 73,92
7 19,0872 4,64601 56,65
8 19,6200 4,52103 38,92
9 20,4326 4,34303 37,21
10 20,8643 4,25413 57,53
11 21,5937 4,11204 26,29
12 22,0858 4,02152 21,83
13 22,7456 3,90634 19,16
14 23,4929 3,78374 15,57
15 24,4831 3,63291 15,47
16 24,8190 3,58449 22,19
17 25,8486 3,44601 22,72
18 27,6789 3,22028 15,09
19 28,7615 3,10148 55,69
20 29,4269 3,03285 31,20
21 30,0668 2,96975 46,72
22 32,5029 2,75251 19,68
23 33,9593 2,63772 19,01
24 35,6444 2,51679 15,83
V odvisnosti od topila za kristalizacijo se pojavljajo manjše variacije v intenziteti signalov pri položajih 2-theta: 5,2, 17,5 in 12,5 zaradi različne orientacije igličastih kristalov.
Benzatinsko sol enalaprila (benzatin enalapril) pripravimo z reakcijo enalaprila in benzatina v molskem razmerju 2:1 in kristalizacijo iz acetona ali metil terc.butiletra. Sol kristalizira v igličastih kristalih, ki v XRD difraktogramu dajo signale navedene v tabeli 4,(navedeni so samo signali nad 10% rel.intenzitete).
Tabela 4.
No. Položaj [° 2-thetaj Razdalja d [ A ] Relat. intenziteta [1
1 5,7194 15,43988 100,00
2 13,7934 6,41492 28,44
3 16,5103 5,36489 54,37
4 17,7514 4,99251 17,00
5 18,7449 4,73007 60,88
6 19,0720 4,64968 10,32
7 19,4392 4,56266 13,07
8 20,5924 4,30967 14,80
9 21,1680 4,19377 33,97
10 23,3380 3,80850 26,51
11 24,9277 3,56911 10,42
12 25,2710 3,52141 23,54
13 27,9803 3,18628 29,46
14 35,2158 2,54643 11,94
Benzatinsko sol ramiprila (benzatin ramipril) dobimo z reakcijo ramiprila in benzatina v molskem razmerju 2:1 in kristalizacijo iz vode, acetona ali etilacetata v obliki igličastih kristalov z značilnim XRD difraktogramom, prikazanim v tabeli 5 (navedeni so samo signali z rel. intenziteto večjo od 10%).
Tabela 5.
No. Položaj [° 2-theta] Razdalja d [ A ] Relat. intenziteta [ 8
1 5,6472 15,63699 100,00
2 11,2714 7,84394 41,27
3 13,9095 6,36162 14,47
4 15,0119 5,89683 10,67
5 16,5107 5,36477 49,26
6 17,0071 5,20928 37,15
7 17,6850 5,01109 14,42
8 19,8578 4,46743 10,16
9 20,4361 4,34229 39,35
10 20,7197 4,28348 36,94
11 22,5331 3,94442 89,77
12 24,2194 3,67187 10,98
13 25,6742 3,46701 18,31
14 27,5848 3,23106 26,25
15 33,3840 2,68185 14,44
16 34,1824 2,62102 12,71
17 35,7393 2,51032 10,31
Benzatinsko sol cilazaprila (benzatin cilazapril) pripravimo z reakcijo cilazapril hidrata z benzatinom v molskem razmerju 2:1 in kristalizacijo iz etilacetata z dodatkom nheksana ali iz metil terc.butiletra v igličastih kristalih z značilnim XRD difraktogramom, prikazanim v tabeli 6 (navedeni so samo signali višji od 10%).
Tabela 6.
No. Položaj [° 2-theta ] Razdalja d [ A ] Relat. intenziteta [
1 5,4139 16,31028 41,24
2 11,7645 7,51623 12,54
3 13,2925 6,65550 26,78
4 14,2868 6,19446 50,55
5 17,2822 5,12697 100,00
6 21,3132 4,16553 11,51
7 23,2854 3,81700 8,00
8 24,8299 3,58295 10,59
Nove soli ACE inhibitorjev, ki so predmet predloženega izuma, lahko uporabimo kot terapevtsko učinkovino, ki jo skupaj z inertnim farmacevtsko sprejemljivim nosilcem pretvorimo v primerno obliko, na primer tablete, in jih nato uporabimo za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni, visokega krvnega pritiska in srčnega popuščanja.
Predmet predloženega izuma je tudi farmacevtska formulacija, ki vsebuje nove benzatinske soli ACE inhibitorjev. Kot farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi uporabimo v splošnem, povprečnemu strokovnjaku s področja, poznane snovi. Inertne sestavine, oz. farmacevtska pomožne snovi izberemo iz naslednjih skupin:
- polnila kot so: brezvodna laktoza, mikrokristalinična celuloza, škrob, kalcijev fosfat, kalcijev karbonat, razni sladkorji in drugo;
- veziva kot na primer: mikrokristalinična celuloza, hidroksialkilne celuloze, povidon, celulozni estri, škrob ali njihova zmes;
- razgrajevala kot npr.: škrob, zamrežena natrijeva kroskarmeloza, krospovidon, mikrokristalinična celuloza, natrijeva karboksimetil celuloza in drugo, največkrat v količini 1 -10%;
- snovi za mazanje in izboljšanje drsenja pri tabletiranju: smukec, magnezijev stearat, stearinska kislina, kalijev stearat in koloidni silicijev dioksid. Te snovi običajno dodamo k ostalim sestavinam v končni fazi.
Farmacevtske formulacije pripravljamo po postopkih, ki so znani, kot na primer direktno mešanje, suha granulacija, mokra granulacija in tabletiranje ali s pršenjem raztopine benzatinske soli ACE inhibitorja na inertne farmacevtske snovi ob hkratnem sušenju v protitoku toplega zraka. Tako dobljenemu granulatu po potrebi dodamo še druge sestavine, homogeniziramo in tabletiramo na običajen način.
Benzatinska komponenta v obravnavanih novih soleh je vzrok za večjo hidrofobnost učinkovin v tej obliki. Zato realno pričakujemo boljši prehod skozi biološke membrane, kar omogoča tudi pripravo praparata za delovanje skozi kožo - na primer kreme, mazila ali obliža.
Transdermalni sistem je sestavljen iz hrbtne strani nepropustne za aktivno snov , polimerne plasti, ki služi kot rezervar za aktivno učinkovino in je občutljiva na pritisk in zaščitno folijo, ki je na več mestih perforirana, da skoznjo pronica učinkovina.
V smislu izuma lahko dodamo tudi druge, posamezne aktivne snovi, ki izboljšajo osnovno delovanje perindoprila oziroma delujejo sinergistično.To so snovi iz naslednjih skupin:
- diuretiki kot indapamid ali hidroklorotiazid in njihove soli;
- snovi z antitrombotičnim delovanjem kot klopidogrel in acetilsalicilna kislina;
- snovi z antihiperlipoproteinemičnim delovanjem kot rosuvastatin in atorvastatin;
- zaviralci dotoka kalcijevih ionov iz skupine dihidropiridinov kot amlodipin in lacidipin in njihove soli;
- snovi z antioksidantnim delovanjem, na primer suhi ekstrakt zelenega čaja, koencim Qio, idebenon, kurkumin, abigenol, piknogenol in drugi.
Posebno je zanimiva kombinacija s koencimom Qi0 ali ubikinonom, ki je zelo učinkovit antioksidant in lovilec prostih radikalov, poleg tega pa se lahko uporablja pri obolenjih srca, ki so v zvezi z zmanjšanjem pretoka krvi, previsokim krvnim tlakom in pri znakih srčnega popuščanja. Zelo pomemben antioksidant je v zadnjem času tudi kurkumin, ki deluje tudi močno antikancerogeno.
Po pričakovanju so benzatinske soli ACE inhibitorjev presenetljivo stabilne pri staranju. Eksperimentalno smo določili pospešeno stabilnost benzatin perindoprila v primerjavi z nekaterimi drugimi, znanimi solmi perindoprila, s tem, da smo te soli inkubirali pri 50°C in 65% rel. vlage v stekleničkah z PE pokrovčkom. Vsebnost v časovnih intervalih smo določali s HPLC metodo: kolona Kromasil C18, 5μ, 150 x 4,6 mm;
mobilna faza A: 30% acetonitril/ 70% pufer pH= 2,0, mobilna faza B: 90% acetonitril/10% pufer pH=2,0, gradient: od 100% A na 57% A v 20 min, sestava pufra: 0,92 g natrijevega heptansulfonata in 1 ml trietilamina/1000 ml vode, pH 2,0 s HCIO4, temperatura : 20°C, pretok: 1 ml/min.
detekcija: UVpri210nm.
Tabela 7. Padanje vsebnosti soli perindoprila pri inkubaciji pri 50°C in 65% rel. vlage:
Vrsta soli: začetno stanje: 30 dni: 60 dni 90 dni
Benzatin perindopril 99,8 99,2 98,7 98,1
Perindopril arginin 99,8 98,9 98,5 97,9
Perindopril erbumin 99,6 98,6 97,6 96,5
Izum pojasnjujejo naslednji izvedbeni primeri, ki pa ga v ničemer ne omejujejo:
PRIMER 1. Benzatin perindopril - polimorfna oblika A.
Perindopril (1,97 g, 5,35 mmola) raztopimo v 7 ml vode pri 50-60°C in med mešanjem po kapljicah dodamo benzatin (0,6 g, 2,5 mmola). Mešamo in počasi ohlajamo do sobne temperature, nato pustimo stati preko noči pri +5°C. Kristalno kašo filtriramo, speremo z ledeno mrzlo vodo in posušimo v vakuumu pri 50°C. Dobimo 2,32 g (90,3%) bele kristalne soli s tališčem pri 84-89°C (Kofler). XRD praškovni difraktogram je prikazan v tabeli 1. in odgovarja polimorfni obliki A. Elementna analiza (C,H,N) ustreza spojini z empirično fomnulo:(Ci9H32N2O5)2 · Ci6H20N2 = C54H84N6O10 , z molsko maso: 977,3.
PRIMER 2. Benzatin perindopril - polimorfna oblika A.
Perindopril erbumin (2,0 g, 4,53 mmola) raztopimo v 20 ml etilacetata, med mešanjem dodamo benzatin (0,6 g, 2,5 mmola) in v vakuumu pri 60°C odparimo etilacetat do suhega. Suho snov ponovno raztopimo v 25 ml etilacetata in ponovno odparimo etilacetat in suho snov še dobro presušimo v vakuumu ( s tem smo odstranili terc. butilamin). Suho snov nato raztopimo v 10 ml etilacetata pri 70°C in dodamo 5 ml nheksana. Po ohladitvi se izloči iskani benzatin perindopril v obliki finih kristalov s tališčem 82-86°C. Dobimo 1,97 g (88,9%) snovi z XRD difraktogramom kot je naveden v tabeli 1. in odgovarja polimorfni obliki A.
PRIMER 3. Benzatin perindopril - amorfni
Perindopril (1,97 g, 5,35 mmola) raztopimo v 30 ml vode in med mešanjem pri 35°C po kapljicah dodamo benzatin (0,64 g, 2,675 mmola). Hitro ohladimo s suhim ledom in liofiliziramo. Dobimo 2,61 g (100%) amorfnega benzatin perindoprila s tališčem 8087°C.
PRIMER 4. Benzatin perindopril - polimorfna oblika B.
Perindopril (1,0 g, 2,71 mmola) raztopimo v 4 ml etanola in dodamo benzatin (0,33 g, 1,33 mmola). Med mešanjem postopoma dodamo 7 ml metil-terc. butiletra in pustimo sol kristalizirati preko noči pri +5°C. Filtriramo, speremo z metil-terc.butiletrom in osušimo v vakuumu. Kristali (0,67 g, 51,5%) se talijo pri 84-87°C (Kofler) in imajo XRD praškovni difraktogram prikazan v tabeli 2, ki odgovarja polimorfni obliki B.
PRIMER 5. Benzatin perindopril - polimorfna oblika A.
Kot izhodno snov vtem primeru vzamemo perindopril slabe kvalitete (vsebnost: 91,5%, nečistoča B: 1,4%, nečistoča F: 3,1%) . Perindopril (32,4 g, 87,9 mmola) raztopimo v 100 ml etilacetata pri 70-75°C in med mešanjem dodamo benzatin (10,4 g, 43,3 mmola). Nato postopoma dodamo še 100 ml n-heptana da sol prične kristalizirati. Med ohlajevanjem na sobno temperaturo dodamo še 50 ml n-heptana in ohladimo na -15°C za 4 ure. Sol filtriramo in dobro speremo z mešanico etilacetat/n-heptan 1:3, nato še z čistim n-heptanom. Posušimo v vakuumu pri 50°C. Dobimo 40,11 g (93,3%) kristalov s tališčem 87-91 °C in XRD difraktogramom značilnim za polimorfno obliko A.
Dobljena sol je zelo čista: vsebnost 99,8%, nečistoča B 0%, nečistoča F 0,09% .
Ta benzatin perindopril smo uporabili za proizvodnjo poskusnih tablet.
PRIMER 6. Benzatin enalapril.
Enalapril ( 2,24 g, 5,95 mmola) raztopimo v 22 ml acetona, dodamo benzatin ( 0,69 g, 2,87 mmola) in kristaliziramo pri sobni temperaturi 24 ur. Kristale soli odfiltriramo in posušimo v vakuumu. Dobimo 2,33 g ( 81,75%) benzatin enalaprila s tališčem 128130°C (Kofler) in XRD praškovnim difraktogramom prikazanim v tabeli 4. Elementna analiza (C,H,N) ustreza spojini z empirično formulo: (C2oH28N205)2 Ci6H2oN2 = ΟδδΗγβΝθΟιο in molsko maso 993,26.
PRIMER 7. Benzatin enalapril.
Enalapril (0,46 g, 1,22 mmola) raztopimo v 20 ml metil-terc.butiletra in počasi vmešamo benzatin (0,15 g, 0,62 mmola). V prvi fazi nastane želatinasti solvat, ki pri ugretju in mešanju preide v vlaknaste kristale. Po filtriranju in sušenju dobimo 0,59 g (96,7%) benzatin enalaprila s tališčem 128-130°C.
PRIMER 8. Benzatin ramipril.
a) Kristalizacija iz vode.
Ramipril (1 g, 2,4 mmola) raztopimo v 15 ml vode, med mešanjem dodamo benzatin (0,28 g, 1,17 mmola) in segrejemo na 60°C. Po ohladitvi izkristalizira benzatin ramipril, 1,16 g (90%) s tališčem 83-85°C in z značilnim XRD praškovnim difraktogramom priklazanim v tabeli 5.
b) Kristalizacija iz etilacetata.
Ramipril (1,0 g, 2,4 mmola) pri 60°C raztopimo v 15 ml etilacetata in dodamo benzatin (0,28 g, 1,17 mmola). Med mešanjem počasi dodamo 15 ml n-heptana, da sol kristalizira. Dobimo 1,17 g (90,8%) benzatin ramiprila s tališčem 83-84°C in XRD difraktogramom navedenim v tabeli 5.
c) Kristalizacija iz acetona.
Ramipril (1,0 g, 2,4 mmola) raztopimo v 7 ml acetona, ki vsebuje benzatin (0,28,
1,17 mmola) in dodamo n-heptan do prve pomotnitve. Sol kristaliziramo pri sobni temperaturi preko noči. Dobimo 1,13 (87,7%) benzatin ramiprila s tališčem 83-85°C in XRD difraktogramom navedenim v tabeli 5. Elementna analiza (C,H,N) ustreza spojini z empirično formulo: (C23H32N2O5)2. Ci6H20N2 = C62H84N6O10 in molsko maso 1073,4.
PRIMER 9. Benzatin ramipril, drug način kristalizacije.
Natrijevo sol ramiprila (2,1 g, 4,8 mmola) raztopimo v 20 ml vode, nato med mešanjem dodamo raztopino Ν,Ν'-dibenziletilendiamin diacetata (0,865 g,
2,4 mmola v 10 ml vode in ugrejemo na 60°C. Med mešanjem in hlajenjem pri +5°C kristalizira benzatin ramipril. Nastalo sol filtriramo, izperemo z ledeno mrzlo vodo in posušimo. Dobimo 2,22 g (86,1%) soli s tališčem 83-85°C.
PRIMER 10. Benzatin fosinopril
Fosinopril (1,49 g, 2,64 mmola) raztopimo v 20 ml etilacetata in dodamo benzatin (0,314 g, 1,31 mmola) raztopljenega v 10 ml etilacetata. Po kristalizaciji pri sobni temperaturi dobimo 1,30 g ( 72% ) benzatin fosinoprila s tališčem 136-137°C.
XRD praškovni difraktogram je prikazan v tabeli 3. Spojina ima empirično formulo: (C3oH46N07P)2 C16H20N2 = C76H112N4O14P2 in molsko maso 1367,66.
PRIMER 11. Benzatin cilazapril.
Cilazapril hidrat (1,5 g, 3,31 mmola) raztopimo v 40 ml metil terc.butiletra, ugrejemo do vrelišča in dodamo benzatin ( 0,39 g, 1,63 mmola) in kristaliziramo pri +5°C najmanj 10 ur. Dobimo 1,56 g (85,2%) kristalnega benzatin cilazaprila s tališčem 107-108°C.
XRD praškovni difraktogram je prikazan v tabeli 6. Elementna analiza (C,H,N) ustreza spojini z empirično formulo (C22H33N306).Ci6H2oN2= C6oH86N8Oi2 in molsko maso 1111,4.
PRIMER 12. Tablete z benzatin perindoprilom - varianta I.
Sestavine: mg/tableto:
Benzatin perindopril 4,43
Laktoza DCL 21 59,70
Celuloza Avicel 102 19,87
Koruzni škrob 5,00
Magnezijev stearat_1,00
Teža tablete 90,00
Tablete pripravimo s suhim mešanjem in direktnim tabletiranjem.
PRIMER 13. Tablete z benzatin perindoprilom - varianta II.
Sestavine: mg/table
Benzatin perindopril 4,43
Laktoza DCL21 59,70
Celuloza Avicel 102 18,87
Koruzni škrob 4,00
Natrijeva kroskarmeloza 2,00
Magnezijev stearat 1,00
Teža tablete 90,00
PRIMER 14. Formulacija z benzatin ramiprilom in diuretikom.
Sestavine: mg/kapsulo:
Benzatin ramipril 4,8
Hidroklorotiazid 12,5
PRIMER 15. Formulacija z benzatin enalaprilom in lacidipinom.
Sestavine: mg/tableto:
Benzatin enalapril 10,00
Laktoza monohidrat 65,28
Koruzni škrob 6,50
Lacidipin 4,00
Koloidni silicijev dioksid 0,22
Krospovidon 3,00
Magnezijev stearat_1,00
Teža tablete 90,00
PRIMER 16. Benzatin perindopril z antioksidantom.
Sestavine: mg/ tableto:
Benzatin perindopril 8,86
Laktoza DCL21 53,77
Mikrokristalinična celuloza 35,57
Kurkumin 35,00
Krospovidon 4,00
Smukec 1,80
Magnezijev stearat_1,00
Teža tablete 140,00
PRIMER 17. Priprava obliža za transdermalno aplikacijo.
V topilu sestavljenem iz 5 g monometilestra glutarne kisline, 5 g etanola, 5 g butanona in 7 g 1-dodekanola raztopimo 5,5 g benzatin cilazaprila.
Posebej pripravimo 66 g zamreženega akrilatnega polimera iz: 2-etil-heksilakrilata, vinil acetata in akrilne kisline v mešanici topil: etilacetat/n-heksan/izopropanol/ acetilaceton/ toluen = 40/25/25/1/4 (volumski deli) in to raztopino dodamo med močnim mešanjem k predhodno pripravljeni raztopini kale. soli perindoprila. Dobro zmešamo in dodamo še 0,7 g aluminijevega acetilacetonata in pri 20°C mešamo še 4 ure, da zmes polimerizira. Smolnato lepljivo snov nato razprostremo na silikonizirani foliji polietilena v debelini 0,35 mm in topilo odstranimo s sušenjem pri 55°C. Nato adhezivni film prekrijemo s tanko poliestersko folijo debeline 0,15 mm, ki jo na določenih mesti perforiramo s posebnim orodjem.
Seznam slik.
Fig. 1. Rentgenski praškovni difraktogram benzatin perindoprila, polimorfna oblika A. Fig.2. Rentgenski praškovni difraktogram benzatin perindoprila, polimorfna oblika B. Fig.3. Rentgenski praškovni difraktogram benzatin fosinoprila.
Fig.4. Rentgenski praškovni difraktogram benzatin enalaprila.
Fig.5. Rentgenski praškovni difraktogram benzatin ramiprila.
Fig.6. Rentgenski praškovni difraktogram benzatin cilazaprila.
Fig.7. FTIR spekter benzatin perindoprila, polimorfna oblika A.
Fig.8. FTIR spekter benzatin perindoprila, polimorfna oblika B.
Fig.9. FTIR spekter benzatin fosinoprila.
Fig. 10. FTIR spekter benzatin enalaprila.
Fig. 11. FTIR spekter benzatin ramiprila.
Fig. 12. FTIR spekter benzatin cilazaprila.
1. Soli ACE inhibitorjev z Ν,Ν'-dibenziletilendiaminom (benzatinom) s splošno formulo:

Claims (14)

  1. Patentni zahtevki.
    ACE . HN-CH2CH2-NH . ACE
    CH^Hs CH2C6H5 kjer ACE pomeni molekulo ACE inhibitorja in se soli nahajajo v amorfni ali kristalni obliki.
  2. 2. Benzatinsko sol perindoprila v kristalni polimorfni obliki A z naslednjim rentgenskim praškovnim difraktogramom:
    No. Položaj [° 2 theta] Razdalja d [ A ] Relat. intenziteta 1 5,8949 14,98041 25,01 2 6,5122 13,56185 100,00 3 10,7061 8,25681 24,99 4 12,0797 7,32081 17,38 5 14,8462 5,96227 20,12 6 16,0810 5,50712 18,65 7 16,6625 5,31622 24,27 8 17,6098 5,03231 17,22 9 17,8417 4,96743 45,19 10 19,0928 4,64466 47,09 11 15,5830 4,52949 32,66 12 20,5267 4,32333 18,58 13 21,3166 4,16487 31,09 14 21,4948 4,13075 20,08 15 22,0069 4,03576 28,04 16 22,6724 3,91880 15,78 17 23,9340 3,71500 43,77 18 25,0831 3,54736 18,66 19 25,5437 3,48442 16,50 20 28,1560 3,16680 18,30 21 29,6824 3,00733 28,99 22 35,0811 2,55590 20,18
    Benzatinsko sol perindoprila v kristalni polimorfni obliki B z naslednjim rentgenskim praškovnim difraktogramom: No. Položaj [° 2 theta] Razdalja d [ A ] Relat. intenziteta [ % ] 1 6,5142 13,55760 100,00 2 11,5531 7,65333 28,99 3 12,1045 7,30591 15,95 4 14,8847 5,94695 14,10 5 16,0939 5,50275 13,61 6 17,6270 5,02743 13,85 7 19,6125 4,52273 47,32 8 20,1330 4,40696 14,26 9 20,5802 4,31221 23.59 10 20,4838 4,13283 10,67 11 22,0327 4,03110 22,73 12 23,1710 3,83558 21,40 13 24,0011 3,70477 26,78 14 26,1996 3,39866 11,24 15 26,6917 3,00640 14,75 16 30,5506 2,92381 12,96 17 36,6578 2,44950 13,62
  3. 4. Benzatinsko sol perindoprila v amorfni obliki.
  4. 5. Benzatinsko sol fosinoprila v kristalni obliki z naslednjim rentgenskim praškovnim
    difraktogramom: No. Položaj [° 2 theta] Razdalja d [ A ] Relat. intenziteta [% ] 1 5,2077 16,95574 41,12 2 12,2576 7,21499 65,38 3 16,3771 5,40822 37,00 4 16,8437 5,25944 100,00 5 17,3788 5,09870 47,64 6 18,3355 4,83474 73,92 7 19,0872 4,64601 56,65 8 19,6200 4,52103 38,92 9 20,4326 4,34303 37,21 10 20,8643 4,25413 57,53 11 21,5937 4,11204 26,29 12 22,0858 4,02152 21,83 13 22,7456 3,90634 19,16 14 23,4929 3,78374 15,57 15 24,4831 3,63291 15,47 16 24,8190 3,58449 22,19 17 25,8486 3,44601 22,72
    18 27,6789 3,22028 15,09 19 28,7615 3,10148 55,69 20 29,4269 3,03285 31,20 21 30,0668 2,96975 46,72 22 32,5029 2,75251 19,68 23 33,9593 2,63772 19,01 24 35,6444 2,51679 15,83
  5. 6. Benzatinsko sol enalaprila v kristalni obliki z naslednjim rentgenskim praškovnim difraktogramom:
    No. Položaj [° 2-thetaj Razdalja d [ A ] Relat. intenziteta [ % ] 1 5,7194 15,43988 100,00 2 13,7934 6,41492 28,44 3 16,5103 5,36489 54,37 4 17,7514 4,99251 17,00 5 18,7449 4,73007 60,88 6 19,0720 4,64968 10,32 7 19,4392 4,56266 13,07 8 20,5924 4,30967 14,80 9 21,1680 4,19377 33,97 10 23,3380 3,80850 26,51 11 24,9277 3,56911 10,42 12 25,2710 3,52141 23,54 13 27,9803 3,18628 29,46 14 35,2158 2,54643 11,94
  6. 7. Benzatinsko sol ramiprila v kristalni obliki z naslednjim rentgenskim praškovnim
    difraktogramom: No. Položaj [° 2-thetaj Razdalja d [ A ] Relat. intenziteta [ % ] 1 5,6472 15,63699 100,00 2 11,2714 7,84394 41,27 3 13,9095 6,36162 14,47 4 15,0119 5,89683 10,67 5 16,5107 5,36477 49,26 6 17,0071 5,20928 37,15 7 17,6850 5,01109 14,42 8 19,8578 4,46743 10,16 9 20,4361 4,34229 39,35 10 20,7197 4,28348 36,94 11 22,5331 3,94442 89,77 12 24,2194 3,67187 10,98 13 25,6742 3,46701 18,31 14 27,5848 3,23106 26,25 15 33,3840 2,68185 14,44 16 34,1824 2,62102 12,71 17 35,7393 2,51032 10,31
    w
  7. 8. Benzatinska sol cilazaprila v kristalni obliki z naslednjim rentgenskim praškovnim difraktogramom:
    No. Položaj [° 2-theta ] Razdalja d [ A ] Relat. intenziteta [ 3 1 5,4139 16,31028 41,24 2 11,7645 7,51623 12,54 3 13,2925 6,65550 26,78 4 14,2868 6,19446 50,55 5 17,2822 5,12697 100,00 6 21,3132 4,16553 11,51 7 23,2854 3,81700 8,00 8 24,8299 3,58295 10,59
  8. 9. Postopek za pripravo benzatinskih soli ACE inhibitorjev s splošno formulo:
    ACE . HN-CH2CH2-NH . ACE
    CH2C6H5 ch2c6h5 z reakcijo dveh molov ACE inhibitorja z enim molom N,N'-dibenziletilendiamina.
  9. 10. Postopek za pripravo benzatinskih soli v kristalni obliki po zahtevku 9, označen s tem, da pri kristalizaciji uporabimo kot topilo vodo ali organsko topilo iz skupine estrov, nižjih alkoholov, ketonov, nitrilov ali etrov, prednostno etilacetat, aceton, etanol, acetonitril in metil-terc.butileter.
  10. 11. Postopek za pripravo benzatinskih soli ACE inhibitorjev v amorfni obliki po zahtevku 9, označen s tem, da pripravimo raztopino benzatinske soli v vodi, ki jo zamrznemo in liofiliziramo ali pretvorimo v suho stanje na drug način, da ne pride do kristalizacije.
  11. 12. Postopek za pripravo granulata, ki vsebuje benzatinske soli ACE inhibitorjev po zahtevkih od 1 do 8, označen s tem, da vodno ali alkoholno/vodno raztopino benzatinske soli ACE inhibitorja pršimo na mešanico neaktivnih sestavin za pripravo granulata ter hkrati sušimo v protitoku toplega zraka s temperaturo največ 60 C.
    2.4
  12. 13. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje benzatinske soli ACE inhibitorjev po zahtevkih od 1 do 8.
  13. 14. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje benzatinske soli ACE inhibitorjev po zahtevkih od 1 do 8, označena s tem, da vsebuje še eno ali več spojin iz skupine diuretikov, antitrombolitikov, zaviralcev dotoka kalcijevih ionov, antihiperlipoproteinemikov ali antioksidantov.
  14. 15. Farmacevtska formulacija po zahtevkih 13 in 14 za uporabo pri zdravljenju kardiovaskularnih bolezni, povezanih s previsokim krvnim pritiskom, ishemijo in srčno oslabelostjo.
SI200900255A 2009-09-21 2009-09-21 Nove benzatinske soli ACE inhibitorjev, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni SI23149A (sl)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200900255A SI23149A (sl) 2009-09-21 2009-09-21 Nove benzatinske soli ACE inhibitorjev, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni
RU2012116127/04A RU2012116127A (ru) 2009-09-21 2010-09-17 Новые бензатиновые соли ингибиторов асе, способ их получения и их применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний
PCT/SI2010/000052 WO2011034509A2 (en) 2009-09-21 2010-09-17 New benzathine salts of ace inhibitors, process for their preparation and their use for the treatment of cardiovascular diseases
EP10779347.3A EP2480231B1 (en) 2009-09-21 2010-09-17 New salts of perindopril with benzathine, process for their preparation and their use for the treatment of cardiovascular diseases
CN2010800583132A CN102753167A (zh) 2009-09-21 2010-09-17 新的ace抑制剂的n,n’-二苄基乙二胺盐、它们的制备方法和它们用于治疗心血管疾病的用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200900255A SI23149A (sl) 2009-09-21 2009-09-21 Nove benzatinske soli ACE inhibitorjev, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI23149A true SI23149A (sl) 2011-03-31

Family

ID=43656645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200900255A SI23149A (sl) 2009-09-21 2009-09-21 Nove benzatinske soli ACE inhibitorjev, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP2480231B1 (sl)
CN (1) CN102753167A (sl)
RU (1) RU2012116127A (sl)
SI (1) SI23149A (sl)
WO (1) WO2011034509A2 (sl)

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS58192213U (ja) 1982-06-16 1983-12-21 長尾　孝明 フリ−サイズボツクスシ−ト
FR2620709B1 (fr) 1987-09-17 1990-09-07 Adir Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese
EP0391462A1 (en) * 1989-04-05 1990-10-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Synergistic compositions containing ketanserin
CA2019324C (en) 1989-07-10 1996-08-20 Robert L. Jerzewski Fosinopril tablet formulations
US5162543A (en) 1990-02-16 1992-11-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Selective processes for fosinopril polymorphs
SI9111842A (sl) * 1991-11-25 1998-04-30 Krka Stabilna formulacija soli enalaprila, postopek za njeno pripravo in njena uporaba
TW483763B (en) 1994-09-02 2002-04-21 Astra Ab Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
CN1426299A (zh) * 2000-04-26 2003-06-25 沃尼尔·朗伯公司 抗高血压剂和用途
FR2811318B1 (fr) 2000-07-06 2002-08-23 Adir Nouvelle forme cristalline gamma du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2811319B1 (fr) 2000-07-06 2002-08-23 Adir Nouvelle forme cristalline beta du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2811320B1 (fr) * 2000-07-06 2002-08-23 Adir Nouvelle forme cristalline alpha du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
JP2004520440A (ja) 2001-04-30 2004-07-08 ルピン ラボラトリーズ リミティド フォシノプリルナトリウムの製造方法
US20030215526A1 (en) 2002-03-08 2003-11-20 Scott Stofik Stable formulations of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors
US6541635B1 (en) 2002-03-29 2003-04-01 Everlight Usa, Inc. Method for producing angiotensin converting enzyme inhibitor
FR2838648B1 (fr) 2002-04-18 2004-05-21 Servier Lab Nouveau sel de perindopril et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
FR2846886A1 (fr) * 2002-11-08 2004-05-14 Merck Sante Sas Utilisation de fosinopril pour diminuer les evenements cardiovasculaires chez des patients dialyses
GB2395195A (en) 2002-11-18 2004-05-19 Cipla Ltd Preparation of perindopril from carboxy-protected precursor, & perindopril monohydrates for use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors
JP2004250447A (ja) * 2003-01-31 2004-09-09 Sankyo Co Ltd 心血管病の治療又は予防の為の医薬組成物
CA2517962A1 (en) 2003-03-06 2004-09-16 Kintali Venkata Ramana Enantiomerically pure cilazapril, process for preparation
SI21881A (sl) 2004-10-15 2006-04-30 Diagen, Smartno Pri Ljubljani, D.O.O. Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine
WO2007002009A2 (en) 2005-06-20 2007-01-04 Johnson & Johnson Product authentication
US20070098782A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
FR2897866B1 (fr) 2006-02-28 2008-04-18 Servier Lab Forme cristalline alpha du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
ES2313578T3 (es) 2006-07-10 2009-03-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Formulacion estable que comprende una combinacion de un farmaco sensible a la humedad y un segundo farmaco y procedimiento de preparacion de la misma.
GB0624082D0 (en) 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril metal salts
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
GB0624087D0 (en) 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
SI22542A (sl) 2007-06-04 2008-12-31 Diagen D.O.O. Stabilna formulacija amorfnih soli perindoprila, postopek za njeno pripravo v industrijskem merilu in njena uporaba za zdravljenje hipertenzije
CN101332191B (zh) * 2008-07-10 2013-01-09 沈阳药科大学 一种稳定的培哚普利叔丁胺盐片剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102753167A (zh) 2012-10-24
WO2011034509A3 (en) 2011-05-12
RU2012116127A (ru) 2013-10-27
WO2011034509A2 (en) 2011-03-24
EP2480231A2 (en) 2012-08-01
EP2480231B1 (en) 2017-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1780207B1 (en) Crystalline esomeprazole strontium hydrate, method for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
AU2013330603B2 (en) Monohydrate crystal of fimasartan potassium salt, method for preparing same, and pharmacological composition comprising same
US20090012140A1 (en) Preparation of Telmisartan Salts with Improved Solubility
EP1713771B1 (en) Process for the preparation of a new crystalline form of perindopril
EP1647547A1 (en) New hydrated crystalline forms of perindopril erbumine, process for the preparation thereof and pharmaceutical formulations containing these compounds
SI22255A (sl) Novi polimorfi statinovih soli in njihova uporabav farmacevtskih formulacijah
US8115015B2 (en) Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
EP1948224B1 (en) Stable formulation of amorphous perindopril salts, a process for their preparation, especially industrial preparation, and their use in the therapy of hypertension
JP4384495B2 (ja) 固体のベンズアゼピン化合物の塩および医薬化合物の調製におけるそれらの使用
CN111683934B (zh) (r)-3-(1-(2,3-二氯-4-(吡嗪-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲的延胡索酸盐、制备方法及其用途
SI23149A (sl) Nove benzatinske soli ACE inhibitorjev, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni
CA2864562C (en) Novel crystalline forms
US7335380B2 (en) Amlodipine free base
JP5702778B2 (ja) 結晶型ｉのロスバスタチン亜鉛塩
US9221754B2 (en) Crystalline forms of zofenopril calcium
SI23001A (sl) Nove soli perindoprila nov postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni
US20060229350A1 (en) Losartan potassium crystalline form alpha
EP2162434B1 (en) Salts of perindopril
JP2739328B2 (ja) ベンズイミダゾール化合物の精製方法
KR20060011997A (ko) 벤즈이미다졸 유도체의 결정 및 이의 제조 방법
JPH09208578A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤
KR20090005271A (ko) 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
HU230737B1 (hu) Eljárás rosuvastatin só előállítására
SI21121A (sl) Prosta baza amlodipina

Legal Events

Date Code Title Description
OO00 Grant of patent

Effective date: 20110408

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20180508