JP5530369B2 - 新規な結晶形 - Google Patents

Description

本発明は、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）カルシウムの２つの新規な結晶形、これらの調製方法、および医薬組成物におけるこれらの使用に関する。

式（Ｉ）のゾフェノプリルカルシウムは、化学的に（４Ｓ）−（１）−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニル］−４−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリンカルシウム塩と称されており、長時間作用する非ペプチド性の経口作用型スルフヒドリルＡＣＥ阻害剤であり、現在、高血圧の治療用に販売されている。

有効成分である有機化合物が、製造方法中に処理が困難になることで、多くの薬剤の製造方法が支障をきたし、最終医薬または投薬形態に不所望な特性を与えてしまう可能性がある。加えて、製造方法全体にわたって有効な薬剤成分の多形をコントロールすることが困難になる可能性がある。

有効成分が２つ以上の多形で存在し得る薬剤の場合、有効成分の製造方法により、一定のレベルの多形純度を有する単一の多形を確実に提供できるようにすることが特に重要である。この方法によりさまざまな度合いの多形純度を有する多形がもたらされる場合、ならびに／または、この方法では多形の相互転換が制御されない場合、結果として、有効成分を含む完成した医薬組成物には、溶解および／もしくは生物学的利用能について深刻な問題が生じる可能性がある。

ゾフェノプリルカルシウムの多形は、ＵＳ６，５１５，０１２およびＵＳ４，３１６，９０６に開示されている。ＵＳ４，３１６，９０６に開示されるゾフェノプリルカルシウムの調製方法は、ＵＳ６，５１５，０１２に開示されており、以下のステップを含む。

（ａ）５Ｎ水酸化ナトリウムを追加することによりｐＨを８〜８．５の値で維持している水溶液の中で、シス−４−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリンと（Ｄ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルクロライドとの間で縮合させ、その後、ＨＣｌで酸性化し、酢酸イソブチルで抽出し、抽出物を濃縮し、食塩水で洗浄して、（４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニル］−４−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリンを供給するステップ；
（ｂ）前のステップからの樹脂性物質をイソプロパノール溶液中で２−エチル−ヘキサン酸カリウムで処理して、対応するカリウム塩を得るステップ；
（ｃ）カリウム塩を水に溶解して５７％の濃度にして、少し多めの２Ｎの塩化カルシウム水溶液を非常にゆっくりと追加しつつ同時にシーディングして、所望のカルシウム塩を沈殿させ、生じる生成物を水で十分に洗浄し、真空下で比較的高温で乾燥させて、約２５０°Ｃの融点をもつ乾燥粉末として所望のカルシウム塩を得るステップ；
（ｄ）代替的には、（４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニル］−４−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリンがエタノールに溶解され、１当量のＣａＯを含有する同じ体積の水性懸濁液で処理され、エタノールの除去およびエーテルでの洗浄後、水性懸濁液が凍結乾燥されて、２３５〜２３７°Ｃの融点をもつカルシウム塩が得られる。

ＵＳ６，５１５，０１２に従うと、（項目ａ、ｂおよびｃにおいて上述された）ＵＳ４，３１６，９０６に開示された合成により、主に多形Ａ型が生じるが、多形Ｂ型がまた、非常に変動しやすいが２０％を下回ることのない割合で得られる。さらに、（項目ｄで説明された）上述の代替的な合成により、非常に変動しやすい特徴をもった部分的に非晶質の生成物が得られる。この場合、Ａ型が存在している場合、その濃度は、先行する方法で得られたものよりもはるかに低くなる。

ＵＳ６，５１５，０１２およびＵＳ６，５２１，７６０は、ゾフェノプリルカルシウムから実質的に純粋な多形Ａ型を調製する方法を開示している。この方法は、以下のステップを含む。

（ａ）Ｓ（−）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−プロパン酸クロライドおよびシス−４−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリンを９．０〜９．５の範囲のｐＨで水中で反応させ、ゾフェノプリルをその酸の形態で回収するステップ；
（ｂ）アルコール溶液中においてゾフェノプリルの酸をカリウム塩で塩化し、生じるカリウム塩を回収するステップ；
（ｃ）７０〜９０°Ｃで塩化カルシウム水溶液にゾフェノプリルカリウム塩の水溶液を加え、同時にシーディングすることによってカリウム塩をカルシウム塩に転換して、多形Ａ型の沈殿を促進するステップ。

しかしながら、上述の米国特許に開示された多形Ａ型の調製のための合成には、多形の相互転換が可能である比較的高い温度（８０〜８５°Ｃ）で反応が行なわれるという不利点がある。結果として、実質的に純粋なＡ型を上述の方法から得ることができるものの、その信頼性はさほど高くなく、微量のＢ型が生じる可能性を完全になくすことはできない。

上述の米国特許もまた、多形Ｂ型の調製方法を開示している。この調製方法は以下のステップを含む。

（ａ）薬剤および塩化カルシウムの総量が等モルとなるように、塩化カルシウム溶液を加えながら、ゾフェノプリルカリウム塩の溶液（０．２７Ｍ）をぬるま湯（５５°Ｃ）に噴霧するステップ。

（ｂ）スラリー生成物を含有する、得られた懸濁液を８５°Ｃで１２〜１４時間加熱して、Ｂ型へと完全に転換するステップ。

（ｃ）約２５°Ｃに冷却した後、生成物をろ過し、実質的に塩素イオンがなくなるまで水で洗浄し、次に、真空下で乾燥させるステップ。

ＷＯ２００７／００３９６３は、ゾフェノプリルカルシウムの実質的に純粋な多形Ｃ型（一水和物）を調製する方法を開示している。この方法は、以下のステップを含む。

（ａ）Ｓ（−）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−プロパン酸クロライドおよびシス−４−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリンを９．０〜９．５の範囲のｐＨで水中で反応させ、ゾフェノプリルをその酸の形態で回収するステップ；
（ｂ）アルコール溶液中でゾフェノプリルの酸をカリウム塩で塩化し、生じるカリウム塩を回収するステップ；
（ｃ）塩化カルシウム二水和物の水溶液を５０〜５５°Ｃのゾフェノプリルカリウム塩の水溶液に加えることによってカリウム塩をカルシウム塩に転換するステップ。

上述のＷＯ２００７／００３９６３の特許出願に開示される多形Ｃ型は、多形Ａ型およびＢ型について報告されている実験条件よりも緩やかな条件で調製されるという利点を有する。加えて、ＸＲＰＤデータによって示されるように他の形態（多形Ａ型およびＢ型）による汚染に関してより純粋であり、かつ多形の相互転換に対して概してより安定であることが判明した。

しかしながら、Ｃ型の特性およびその調製方法は、一般に、上述の多形について説明されたものよりも優れており、より利便性の高いものであるが、微粉化または湿式造粒などの投薬形態調製中のいくつかの条件下では、Ｃ型の生成物の多形純度が極わずかに変化し得ることが観察された。この差は非常に僅かなものに過ぎなかったが、溶解性に変動をもたらす可能性があり、医薬組成物の開発において、続いて問題となる可能性がある。

製剤の開発により、Ｃ型に関する潜在的な問題を回避することができるかもしれないが、すべての公知の多形に勝る改善された特性をもつ代替的な多形により、開発および製造をより簡便かつ効率的なものにすることができ、医薬組成物をより改良させ得ると考えられた。

したがって、本発明の目的は、製造が簡便であり、かつ、製剤の開発および市販されている医薬組成物に適した改善された特性を有する、ゾフェノプリルカルシウムの新しい多形を提供することである。

本発明者は、驚くべきことに、上述のとおり先行技術において報告されている多形に付随する問題を回避する改善された特性を有する、ゾフェノプリルカルシウムの２つの新しい多形を開発した。

ゾフェノプリルカルシウムのこの新しい多形は、Ｅ型およびＦ型と称されている。Ｅ型およびＦ型はともに、ゾフェノプリルカルシウムの結晶性の無水物である。

ゾフェノプリルカルシウムのＥ型およびＦ型は、先行技術において報告されている多形よりも多形的に純粋であり、安定である。特に、Ｅ型およびＦ型は、投薬形態調製中の圧力条件に対して安定である（実施例１１を参照）。

本発明者はまた、温和な条件下で新規なＥ型およびＦ型を調製するための簡便な方法を開発した。

したがって、本発明の第１の側面においては、以下の２θのピーク：４．２、４．８、９．６、１７．５、１８．０、１９．３、１９．９、２０．６および２４．４±０．２度の２θのうちの少なくとも４つ（好ましくは、少なくとも５、６、７、８または９個すべてのピーク）を含むＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられるゾフェノプリルカルシウムＥ型が提供される。好ましくは、ゾフェノプリルカルシウムＥ型は、実質的に、図１に示されるＸＲＰＤスペクトルを有する。

Ｅ型は、さらに、約２５５°Ｃ、好ましくは約２５５．２°Ｃに吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けら得る。好ましくは、ゾフェノプリルカルシウムＥ型は、実質的に、図２に示されるＤＳＣトレースを有する。

好ましくは、ゾフェノプリルカルシウムＥ型は、実質的に、図３に示されるＴＧＡトレースを有する。

本発明の第２の側面においては、以下の２θのピーク：４．６、６．０、８．３、１０．２、１４．５、１６．５、１７．１、１８．２、１９．９、２１．４および２３．５±０．２度の２θのうちの少なくとも４つ（好ましくは、少なくとも５、６、７、８、９、１０または１１個すべてのピーク）を含むＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられるゾフェノプリルカルシウムＦ型が提供される。好ましくは、ゾフェノプリルカルシウムＦ型は、実質的に、図４に示されるＸＲＰＤスペクトルを有する。

Ｆ型は、さらに、約２００°Ｃ、好ましくは約２００．２°Ｃに吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴づけられ得る。好ましくは、ゾフェノプリルカルシウムＦ型は、実質的に、図５に示されるＤＳＣトレースを有する。

好ましくは、ゾフェノプリルカルシウムＦ型は、実質的に、図６に示されるＴＧＡトレースを有する。

本発明の第３の側面においては、ゾフェノプリルカルシウムＥ型を調製する方法が提供される。当該方法は、
（ａ）ゾフェノプリルの塩を水混和性有機溶媒に溶解させるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）において得られた溶液をカルシウム塩の水溶液と混合するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）のゾフェノプリルの塩がアミン塩ではないという条件で、ゾフェノプリルカルシウムＥ型を単離するステップとを含む。

好ましくは、水混和性有機溶媒は、アルコール、エーテル、環状エーテル、ケトンまたはアミドである。

好ましくは、水混和性有機溶媒は、直鎖、分岐鎖、または環状のＣ₁〜Ｃ₆アルコール等のアルコールである。より好ましくは、アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはこれらの混合物から選択される。

代替的には、水混和性有機溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランおよびジオキサンまたはこれらの混合物から選択される環状エーテルである。

代替的には、水混和性有機溶媒は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはこれらの混合物から選択されるアミドである。

好ましくは、ステップ（ａ）のゾフェノプリル塩は、好ましくはカリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアルミニウム塩から選択される金属塩である。最も好ましくは、金属塩はカリウム塩である。

好ましくは、ステップ（ｂ）のカルシウム塩は、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酸化物、水酸化物、炭酸塩、硝酸塩、硫酸塩または酢酸塩から選択される。最も好ましくは、カルシウム塩は塩化カルシウムである。

好ましくは、ステップ（ａ）および（ｂ）は、最高で６０°Ｃまでの温和な温度で実行される。

本発明の第４の側面においては、ゾフェノプリルカルシウムＦ型を調製する方法が提供される。当該方法は、
（ａ）ゾフェノプリルのアミン塩を水混和性有機溶媒に溶解させるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）において得られた溶液をカルシウム塩の水溶液と混合するステップと、
（ｃ）ゾフェノプリルカルシウムＦ型を単離するステップとを含む。

好ましくは、ゾフェノプリルのアミン塩は、ジシクロヘキシルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、Ｎ−メチルベンジルアミン塩、またはα−メチルベンジルアミン塩から選択される。最も好ましくは、アミン塩はジシクロヘキシルアミン塩である。

好ましくは、水混和性有機溶媒は、アルコール、エーテル、環状エーテル、ケトンまたはアミドである。

好ましくは、水混和性有機溶媒はアルコールであり、より好ましくは、直鎖、分岐鎖、または環状のＣ₁〜Ｃ₆アルコールである。好ましくは、アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはこれらの混合物から選択される。

代替的には、水混和性有機溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランおよびジオキサンまたはこれらの混合物から選択される環状エーテルである。

代替的には、水混和性有機溶媒は、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはこれらの混合物から選択されるアミドである。

好ましくは、ステップ（ｂ）のカルシウム塩は、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酸化物、水酸化物、炭酸塩、硝酸塩、硫酸塩または酢酸塩から選択される。最も好ましくは、カルシウム塩は塩化カルシウムである。

好ましくは、ステップ（ａ）および（ｂ）は、最高で６０°Ｃまでの温和な温度で実行される。

本発明の第５の側面においては、ゾフェノプリルカルシウムＥ型またはゾフェノプリルカルシウムＦ型を含む医薬組成物が提供される。好ましくは、本発明の第５の側面に従った医薬組成物は、アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）を抑制することが有益である疾患を治療または予防するのに使用される。好ましくは、疾患は、高血圧、心代償不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心不全または慢性心不全から選択される。

本発明の第６の側面においては、１０％未満、好ましくは５％未満、好ましくは１％未満、好ましくは０．５％未満、最も好ましくは０．１％未満（ＸＲＰＤまたはＤＳＣで測定される）の他の多形または非晶質のゾフェノプリルカルシウムを含むゾフェノプリルカルシウムＥ型が提供される。好ましくは、ゾフェノプリルカルシウムＥ型は、９５％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％以上の化学的純度（ＨＰＬＣで測定される）を有する。

本発明の第７の側面においては、１０％未満、好ましくは５％未満、好ましくは１％未満、好ましくは０．５％未満、最も好ましくは０．１％未満（ＸＲＰＤまたはＤＳＣで測定される）の他の多形または非晶質のゾフェノプリルカルシウムを含むゾフェノプリルカルシウムＦ型が提供される。好ましくは、ゾフェノプリルカルシウムＦ型は、９５％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％以上の化学的純度（ＨＰＬＣで測定される）を有する。

本発明の第８の側面では、アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）を抑制することが有益である疾患を治療または予防するための医薬を製造するための、ゾフェノプリルカルシウムＥ型またはゾフェノプリルカルシウムＦ型の使用が提供される。好ましくは、疾患は、高血圧、心代償不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心不全または慢性心不全から選択される。

本発明の第９の側面では、アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）を抑制することが有益である疾患を治療または予防する方法が提供される。当該方法は、治療的または予防的に有効な量のゾフェノプリルカルシウムＥ型またはゾフェノプリルカルシウムＦ型を、これを必要としている患者に投与することを含む。好ましくは、疾患は、高血圧、心代償不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心不全または慢性心不全から選択される。好ましくは、患者は哺乳動物であり、好ましくは人である。

ゾフェノプリルカルシウムＥ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。 ゾフェノプリルカルシウムＥ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す図である。 ゾフェノプリルカルシウムＥ型の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。 ゾフェノプリルカルシウムＦ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。 ゾフェノプリルカルシウムＦ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す図である。 ゾフェノプリルカルシウムＦ型の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。

発明の詳細な説明
「結晶形（crystalline form）」、「多形（polymorphic form）」などの語は、この明細書中では置換え可能に用いられる。

上に概略されたように、本発明は、非吸湿性で多形的に純粋で安定であり、かつ、先行技術の結晶形に伴う問題を回避する有益な特性を備えたゾフェノプリルカルシウムの２つの新しい結晶形、すなわちＥ型およびＦ型、を提供する。

ゾフェノプリルカルシウムについて新規なＥ型とＦ型と先行技術の結晶形とのＸＲＰＤデータの差を表１に示す。

加えて、Ｅ型およびＦ型を調製するための簡便な方法が本発明によって提供された。これらの方法では温和な条件および低温が採用されており、このため、多形の相互転換の発生が最小限にされ、非常に高い多形純度を有するＥ型およびＦ型が作製される。

本発明に従った方法の好ましい実施形態を以下に説明する。
ゾフェノプリルカルシウムＥ型を調製するための好ましい方法は、塩化カルシウム二水和物の水溶液を２５〜３０°Ｃでゾフェノプリルカリウム塩の透明な水混和性有機溶媒溶液に加えるステップを含む。生じる懸濁液を４時間、攪拌する。懸濁液を２５〜３０°Ｃでろ過し、生成物を、塩素イオンが実質的になくなるまで水で洗浄する。水混和性有機溶媒には、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノール等）、環状エーテル（テトラヒドロフランまたはジオキサン等）、およびアミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）が含まれ得る。好ましくは、湿った固体を、水分含量が０．５％を下回るまで６５°Ｃで減圧下で乾燥させる。

このようにして得られたＥ型の生成物のＸＲＰＤパターンは、表１に示されているゾフェノプリルカルシウムについての報告されている多形Ａ型、多形Ｂ型および多形Ｃ型とは異なっている。

多形Ｅ型はまた、第１のステップにおいて逆に加えても、すなわち、ゾフェノプリルカリウム塩の透明な溶液を塩化カルシウム二水和物の透明な水溶液に加えても、得られる。

ゾフェノプリルカルシウムの新規な結晶形Ｅ型を調製する方法で採用される温度は、好ましくは２０〜６０°Ｃであり、より好ましくは２５〜３０°Ｃである。

ゾフェノプリルカルシウムＦ型を調製するための好ましい方法は、塩化カルシウム二水和物の水溶液を２５〜３０°Ｃでゾフェノプリルジシクロヘキシルアミン塩の透明な水混和性有機溶媒溶液に加えるステップを含む。懸濁液を、３時間、攪拌する。懸濁液を２５〜３０°Ｃでろ過し、生成物を、塩素イオンが実質的になくなるまで水で洗浄する。水混和性有機溶媒には、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノール等）、環状エーテル（テトラヒドロフランまたはジオキサン等）、およびアミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）が含まれ得る。湿った固体を、好ましくは、水分含量が０．５％を下回るまで５５°Ｃで減圧下で乾燥させる。

得られた生成物、すなわちＦ型は、特徴的なＸＲＰＤパターンを呈し、表１に示されるとおり、ゾフェノプリルカルシウムについて報告された多形Ａ型、多形Ｂ型、多形Ｃ型および多形Ｅ型とは異なっていた。

多形Ｆ型はまた、第１のステップにおいて逆に加えても、すなわち、ゾフェノプリルジシクロヘキシルアミン塩の透明な溶液を塩化カルシウム二水和物の透明な水溶液に加えても、得られる。

ゾフェノプリルカルシウムの新規な結晶Ｆ型を調製する方法で採用される温度は、好ましくは２０〜６０°Ｃであり、より好ましくは２５〜３０°Ｃである。

本発明に従った方法においては、反応混合物は、懸濁液をろ過する前に２〜３０時間、最高で６０°Ｃまでの温度で維持される。好ましくは、反応混合物は、懸濁液をろ過する前に２〜４時間、５０または５５〜６０°Ｃの温度で維持される。代替的には、反応混合物は、好ましくは、懸濁液をろ過する前に３〜３０時間、２５〜３０°Ｃの温度で維持される。

好ましくは、２つの塩の溶液は、最高で６０°Ｃまでの温度で混合される。
好ましくは、単離されたゾフェノプリルカルシウムは、好ましくは塩素イオンが実質的になくなるまで水で洗浄される。

好ましくは、単離されたゾフェノプリルカルシウムは、好ましくは減圧下で乾燥される。好ましくは、ゾフェノプリルカルシウムは、最高で７０°Ｃまで、好ましくは最高で６０°Ｃまでの温度で乾燥される。好ましくは、ゾフェノプリルカルシウムは、水分含量が約１％、好ましくは約０．５％を下回るまで乾燥される。

好ましくは、本発明に従った実質的に全方法の全体にわたる温度は、７０°Ｃ以下、好ましくは６０°Ｃ以下に保たれる。温度が一時的に７０°Ｃを上回る場合があったとしても、この温度の上昇が、得られるゾフェノプリルカルシウムの多形または多形純度に影響を及ぼさないのであれば、本発明の目的のために、温度は、″実質的に全方法の全体にわたって″７０°Ｃ以下に保たれたことになる。

この発明の主な利点として、Ｅ型およびＦ型の新規な多形、ならびに多形純度および安定性を得るための方法の実験温度条件がより穏やかなものであることが挙げられる。本発明の多形はまた、ゾフェノプリルカルシウムが容易に精製され、非常に高い化学的純度で得られることを可能にする。

本発明の第５の側面に従った医薬組成物は溶液または懸濁液であってもよいが、好ましくは固形経口投薬形態である。本発明に従った好ましい経口投薬形態には錠剤、カプセル等が含まれ、これらは必要に応じて任意にコーティングを施してもよい。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒および乾式造粒等の従来の技術に従って製造することができる。カプセルは、一般にゼラチン材料から形成され、本発明に従って、従来通りに製造される顆粒状の賦形剤を含めることができる。

本発明に従った医薬組成物は、典型的には、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤を含む群から選択される１つまたはそれ以上の薬学上許容される従来の賦形剤を含み、任意に、着色剤、吸着剤、界面活性剤、膜形成剤および可塑剤から選択される少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。

固形医薬製剤がコーティング錠の形態である場合、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはメタクリレートポリマー等の膜形成剤の少なくとも１つから調製することができ、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル等の可塑剤の少なくとも１つ、および色素および充填剤等の膜コーティングにとって慣用的に用いられる他の医薬補助物質を任意に含んでもよい。

好ましくは、本発明の第５の側面に従った医薬組成物は、アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）を抑制することが有益である疾患を治療または予防するのに使用される。このような疾患は、高血圧、心代償不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心不全および慢性心不全を含むが、これらに限定されない。

好ましくは、本発明に従った医薬組成物は、１ｍｇ〜５００ｍｇの量のゾフェノプリルカルシウムを含む単位投薬形態である。この単位投薬形態は、１日当たり１回、２回、３回、４回またはそれ以上、投与することができる。好ましくは、投与されるゾフェノプリルカルシウムの量は、１日当たりで１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１００ｍｇである。

本発明、その目的および利点の詳細を、非限定的な実施例により、以下により詳細に説明する。

Ｅ型
ゾフェノプリルカルシウムの結晶形Ｅ型の調製を実施例１〜４に示す。得られた生成物は、図１、図２および図３に示す同一のデータを呈した。

実施例１
ゾフェノプリルカリウム塩の透明なアルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール）溶液に、塩化カルシウム二水和物の水溶液を２５〜３０°Ｃで加え、生じた懸濁液を、４時間、２５〜３０°Ｃで攪拌した。次いで、この懸濁液を２５〜３０°Ｃでろ過し、生成物を、塩素イオンがなくなるまで水で洗浄した。湿った固体を、水分含量が０．５％を下回るまで減圧下で６０°Ｃで乾燥させた。

多形純度＞９９．９％（ＸＲＰＤおよびＤＳＣで測定）
化学的純度＞９９．６％（ＨＰＬＣで測定）
実施例２
塩化カルシウム二水和物の透明な水溶液に、ゾフェノプリルカリウム塩のアルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール）溶液を、２５〜３０°Ｃで加えた。反応混合物の温度を４時間、２５〜３０°Ｃに保った。次いで、この懸濁液を２５°Ｃでろ過し、生成物を、塩素イオンがなくなるまで水で洗浄した。湿った固体を、水分含量が０．５％を下回るまで減圧下で６０°Ｃで乾燥させた。

多形純度＞９９．９％（ＸＲＰＤおよびＤＳＣで測定）
化学的純度＞９９．３％（ＨＰＬＣで測定）
実施例３
ゾフェノプリルカリウム塩の透明なアルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール）溶液に、塩化カルシウム二水和物の水溶液を５０〜５５°Ｃで加え、生じた懸濁液を、４時間、５０〜５５°Ｃで攪拌した。次いで、この懸濁液を５０〜５５°Ｃでろ過し、生成物を、塩素イオンがなくなるまで水で洗浄した。湿った固体を、水分含量が０．５％を下回るまで減圧下で６０°Ｃで乾燥させた。

多形純度＞９９．９％（ＸＲＰＤおよびＤＳＣで測定）
化学的純度＞９９．６％（ＨＰＬＣで測定）
実施例４
塩化カルシウム二水和物の透明な水溶液に、ゾフェノプリルカリウム塩のアルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール）溶液を、５０〜５５°Ｃで加えた。反応混合物の温度を４時間、５０〜５５°Ｃに保った。次いで、この懸濁液を５０〜５５°Ｃでろ過し、生成物を、塩素イオンがなくなるまで水で洗浄した。湿った固体を、水分含量が０．５％を下回るまで減圧下で６０°Ｃで乾燥させた。

多形純度＞９９．９％（ＸＲＰＤおよびＤＳＣで測定）
化学的純度＞９９．３％（ＨＰＬＣで測定）
ゾフェノプリルカルシウムの同じ結晶形（Ｅ型）が、環状エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン）およびアミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）を溶媒として用いて得られた。

Ｆ型
ゾフェノプリルカルシウムの結晶形Ｆ型の調製を実施例５〜１０において示す。得られた生成物は図４、図５および図６に示す同一のデータを呈した。

実施例５
ゾフェノプリルジシクロヘキシルアミン塩の透明なアルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール）溶液に、塩化カルシウム二水和物の水溶液を２５〜３０°Ｃで加え、生じた懸濁液を３時間、２５〜３０°Ｃで攪拌した（アルコール：水の比１：１）。次いで、この懸濁液を２５〜３０°Ｃでろ過し、生成物を、塩素イオンがなくなるまで水で洗浄した。湿った固体を、水分含量が０．５％を下回るまで減圧下で５５°Ｃで乾燥させた。

多形純度＞９９．９％（ＸＲＰＤおよびＤＳＣで測定）
化学的純度＞９９．５％（ＨＰＬＣで測定）
実施例６
ゾフェノプリルジシクロヘキシルアミン塩の透明なアルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール）溶液に、塩化カルシウム二水和物の水溶液を２５〜３０°Ｃで加え、生じた懸濁液を３時間、２５〜３０°Ｃで攪拌した（アルコール：水の比１：３）。次いで、この懸濁液を２５〜３０°Ｃでろ過し、生成物を、塩素イオンがなくなるまで水で洗浄した。湿った固体を、水分含量が０．５％を下回るまで減圧下で５５°Ｃで乾燥させた。

多形純度＞９９．９％（ＸＲＰＤおよびＤＳＣで測定）
化学的純度＞９９．５％（ＨＰＬＣで測定）
実施例７
ゾフェノプリルジシクロヘキシルアミン塩の透明なアルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール）溶液に、塩化カルシウム二水和物の水溶液を５０〜５５°Ｃで加え、生じた懸濁液を、３時間、５０〜５５°Ｃで攪拌した（アルコール：水の比１：１）。次いで、この懸濁液を２５〜３０°Ｃでろ過し、生成物を、塩素イオンがなくなるまで水で洗浄した。湿った固体を、水分含量が０．５％を下回るまで減圧下で５５°Ｃで乾燥させた。

多形純度＞９９．９％（ＸＲＰＤおよびＤＳＣで測定）
化学的純度＞９９．５％（ＨＰＬＣで測定）
実施例８
塩化カルシウム二水和物の透明な水溶液に、ゾフェノプリルジシクロヘキシルアミン塩のアルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール）溶液を２５〜３０°Ｃで加え、生じた懸濁液を、３時間、２５〜３０°Ｃで攪拌した（アルコール：水の比１：１）。次いで、この懸濁液を２５〜３０°Ｃでろ過し、生成物を、塩素イオンがなくなるまで水で洗浄した。湿った固体を、水分含量が０．５％を下回るまで減圧下で５５°Ｃで乾燥させた。

多形純度＞９９．９％（ＸＲＰＤおよびＤＳＣで測定）
化学的純度 ＞９８．５％（ＨＰＬＣで測定）
実施例９
塩化カルシウム二水和物の透明な水溶液に、ゾフェノプリルジシクロヘキシルアミン塩のアルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール）溶液を、２５〜３０°Ｃで加え、生じた懸濁液を、３時間、２５〜３０°Ｃで攪拌した（アルコール：水の比１：３）。次いで、この懸濁液を２５〜３０°Ｃでろ過し、生成物を、塩素イオンがなくなるまで水で洗浄した。湿った固体を、水分含量が０．５％を下回るまで減圧下で５５°Ｃで乾燥させた。

多形純度＞９９．９％（ＸＲＰＤおよびＤＳＣで測定）
化学的純度＞９８．５％（ＨＰＬＣで測定）
実施例１０
塩化カルシウム二水和物の透明な水溶液に、ゾフェノプリルジシクロヘキシルアミン塩のアルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール）溶液を５０〜５５°Ｃで加え、生じた懸濁液を、３時間、５０〜５５°Ｃで攪拌した（アルコール：水の比１：１）。次いで、この懸濁液を５０〜５５°Ｃでろ過し、生成物を、塩素イオンがなくなるまで水で洗浄した。湿った固体を、水分含量が０．５％を下回るまで減圧下で５５°Ｃで乾燥させた。

多形純度＞９９．９％（ＸＲＰＤおよびＤＳＣで測定）
化学的純度＞９８．５％（ＨＰＬＣで測定）
ゾフェノプリルカルシウムの同じ結晶形Ｆ型が、環状エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン）およびアミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）を溶媒として用いて得られた。

実施例１１：投薬形態の調製中に引起こり得る機械的圧力に対する多形Ｅ型およびＦ型の安定性の研究
以下の研究は、湿式造粒による投薬形態形成中に起こる機械的圧力に対する、本発明に従った多形の安定性を示す。

・多形Ｅ型は、微粉化（マルチミルを用いた粉砕）中に機械的圧力にさらされた場合、熱データ（ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡ）で示されるようにその多形組成を保持した。これにより、投薬形態（錠剤）調製中にＡＰＩがさらされ得る機械的圧力に対してＥ型が安定であることが示された。

・多形Ｅ型の安定性は、その水中のスラリー（１０％ ｗ／ｖ）を調製し、これを６時間、５０〜５５°Ｃに晒すことによってさらに研究された。このように晒された後に記録された熱データ（ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡ）には、多形Ｅ型の変化は示されていなかった。これらの結果は、多形Ｅ型が湿式造粒に対して安定であることを示唆した。

・別の圧力研究においては、多形Ｅ型のペレットが赤外分光光度計プレス機を用いて調製された（〜１０トンの圧力がかけられた）。このペレットの熱データ（ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡ）は、圧縮前の熱データと同一であった。この研究により、また、機械的圧力に対するＥ型の安定性が示された。

Ｆ型に対して圧力についての研究が行なわれたが、同様の結果が見られた。
本発明を実施例のみで説明してきたことが理解されるだろう。これらの実施例は、発明の範囲を限定するよう意図されたものではない。さまざまな変形例および実施形態は、発明の範囲および精神から逸脱することなく実施可能であり、添付の特許請求の範囲によってのみ規定される。

Claims (14)

1. ゾフェノプリルカルシウムの多形の調製方法であって、
   （ａ）ゾフェノプリルの塩を水混和性有機溶媒に溶解させるステップと、
   （ｂ）ステップ（ａ）において得られた溶液をカルシウム塩の水溶液と混合するステップと、
   （ｃ）ゾフェノプリルカルシウムの多形を単離するステップとを含み、
   当該多形が、
   （ｉ）２θのピーク：４．２、４．８、９．６、１７．５、１８．０、１９．３、１９．９、２０．６および２４．４±０．２度の２θのうちの少なくとも６つを含むＸＲＰＤスペクトル；および／または
   （ｉｉ）約２５５℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）；および／または
   （ｉｉｉ）実質的に以下に示されるＴＧＡトレース
   によって特徴付けられ、
   ただし、ステップ（ａ）のゾフェノプリルの塩がアミン塩ではない、方法。
2. 多形が、
   （ｉ）実質的に以下に示されるＸＲＰＤスペクトル
   ；および／または
   （ｉｉ）実質的に以下に示されるＤＳＣトレース
   によって特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
3. 多形が、１０％未満、５％未満、１％未満、０．５％未満、または０．１％未満の他の多形または非晶質のゾフェノプリルカルシウムを含む、請求項１または２に記載の方法。
4. 水混和性有機溶媒が、アルコール、エーテル、環状エーテル、ケトンまたはアミドである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 水混和性有機溶媒が、
   （ｉ）アルコールである；および／または
   （ｉｉ）直鎖、分岐鎖、または環状のＣ₁〜Ｃ₆アルコールである；および／または
   （ｉｉｉ）メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはこれらの混合物から選択される
   請求項４に記載の方法。
6. 水混和性有機溶媒が、
   （ｉ）環状エーテルである；および／または
   （ｉｉ）テトラヒドロフランおよびジオキサンまたはこれらの混合物から選択される、
   請求項４に記載の方法。
7. 水混和性有機溶媒が、
   （ｉ）アミドである；および／または
   （ｉｉ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはこれらの混合物から選択される、
   請求項４に記載の方法。
8. ステップ（ａ）のゾフェノプリル塩が金属塩である、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
9. 金属塩が、カリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアルミニウム塩である、請求項８に記載の方法。
10. 金属塩がカリウム塩である、請求項９に記載の方法。
11. ステップ（ｂ）のカルシウム塩が、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酸化物、水酸化物、炭酸塩、硝酸塩、硫酸塩または酢酸塩から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
12. カルシウム塩が塩化カルシウムである、請求項１１に記載の方法。
13. ステップ（ａ）および（ｂ）は最高で６０℃までの温度で実行される、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
14. ２０〜３０℃の温度で実行される、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。