SI23949A - Nove kristalne soli zofenoprila, postopek za njihovo dobivanje in njihova uporaba v terapiji - Google Patents

Nove kristalne soli zofenoprila, postopek za njihovo dobivanje in njihova uporaba v terapiji Download PDF

Info

Publication number
SI23949A
SI23949A SI201100472A SI201100472A SI23949A SI 23949 A SI23949 A SI 23949A SI 201100472 A SI201100472 A SI 201100472A SI 201100472 A SI201100472 A SI 201100472A SI 23949 A SI23949 A SI 23949A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
zofenopril
salt
theta
intensity
following
Prior art date
Application number
SI201100472A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf RuÄŤman
Pavel Zupet
Original Assignee
Silverstone Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Silverstone Pharma filed Critical Silverstone Pharma
Priority to SI201100472A priority Critical patent/SI23949A/sl
Priority to PCT/SI2012/000040 priority patent/WO2013095307A1/en
Priority to EP12753265.3A priority patent/EP2794560A1/en
Publication of SI23949A publication Critical patent/SI23949A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Patentna prijava opisuje nove soli zofenoprila v točno določeni kristalni obliki, postopke za njihovo pripravo in farmacevtske formulacije v trdni obliki za uporabo pri zdravljenju infarkta miokarda in arterijske hipertenzije.

Description

Nove kristalne soli zofenoprila, postopek za njihovo dobivanje in njihova uporaba v terapiji
Področje tehnike, v katero spada izum.
Predloženi izum je s področja farmacevtske kemije in se nanaša na nove soli zofenoprila in njihove polimorfne oblike.
Soli zofenoprila, kije kemijsko (4S)-1-[(2S)-3-benzoiltio-2-metilpropionil]-4-(feniltio)-Lprolin, imajo naslednjo splošno formulo I.:
. baza kjer n pomeni 1 ali 2, kjer je baza organska amino spojina s formulo II:
H2N-CH
R1
R2 kjer je Ri lahko H, CH3 ali C2H5 skupina, R2 pa CH2OH skupina, ali kjer je baza organska diamino spojina s formulo III:
R NH CH2 (CH)m CH2-NH-R
X kjer je R lahko H, alkilna skupina z 1 do 6 ogljikovimi atomi ali benzilna skupina, m lahko pomeni 0 ali 1,
X lahko pomeni OH ali H skupino.
• ·
Tehnični problem.
Zofenopril se v farmacevtiki uporablja izključno v obliki kalcijeve soli. Pomanjkljivost te soli je zelo nizka topnost v vodi in predvsem njene številne polimorfne oblike . Dogaja se tudi, da ena polimorfna oblika v določenih pogojih prehaja v drugo tako, da nastane mešanica polimorfnih oblik. Te probleme bi bilo smiselno rešiti s pripravo nove soli, ki bi lepo kristalizirala v enotni, točno definirani kristalni obliki.
Stanje tehnike.
Zofenopril je ACE inhibitor (okr.: Angiotensin Converting Enzyme) in se uporablja za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni, posebej za uravnavanje povišanega krvnega pritiska in miokardnega infarkta. Ima tudi lipofilne in antioksidativne lastnosti zaradi prisotne sulfidne funkcije.
Zofenopril in drugi merkaptoacilni derivati substituiranih prolinov so bili opisani v patentih GB 2,028.327 in US 4,316.906 (firma Squib & Sons).
V patentih US 6,521.760 in US 6,515.021 je firma Menarini zaščitila postopek za pripravo kalcijeve soli in sicer kot mešanico polimorfnih oblik A in B.
Patenti WO 2007/138352A1 in WO 2007/003963A1 opisujejo postopek za dobivanje kalcijeve soli zofenoprila, ki poleg polimorfne oblike A vsebuje še 6% drugih oblik s tem, da reagira raztopina topne kalcijeve soli, prednostno kalcijevega klorida, z raztopino zofenopril kisline ali druge soli zofenoprila.
Dve novi polimorfni kristalni obliki E in F je zaščitila firma Generics Ltd. v patentni prijavi št. WO 2009/106894A1. V prijavi WO 2009/022168A1 pa navaja novo anhidro obliko D kalcijeve soli zofenoprila.
Patent firme Glenmark št. WO 2010/84515A2 opisuje sintezo zofenoprila in njegovih soli: amorfno in kristalno obliko kalcijeve soli, poleg tega tudi soli s terc. butilaminom in dicikloheksilaminom.
Publikacija firme Menarini ΜΧΡΑ 05013701 A-2007-06,14.6 opisuje tudi farmacevtsko formulacijo zofenoprila z diuretikom hidroklortiazidom.
Ameriški patent US 4,316.906 izčrpno opisuje sintezo zofenoprila in sorodnih spojin. Navaja številne možne soli zofenoprila z raznimi anorganskimi in organskimi bazami, dokumentira pa le sinteze natrijeve, kalijeve, kalcijeve soli ter soli z adamantilaminom in 2-amino-2-hidroksimetil-1.3-propandiolom. Ne obravnava pa nobenih kristalnih struktur in polimorfnih modifikacij, pač pa navaja možnost kombinacije zofenoprila z diuretikom hidroklorotiazidom.
Znani so tudi kitajski patenti: CN 101012192A 2008, CN 101372472A 2009 in CN 101053563A 2007, ki obsegajo zaščito sinteze, oralne farmacevtske formulacije in kombinacijo z diuretikom hidroklorotiazidom.
Opis rešitve tehničnega problema.
Pri soleh zofenoprila, zlasti pri kalcijevi soli, je zelo moteča nizka topnost in slaba resorptivnost, zlasti pa nagnjenost k tvorbi številnih polimorfnih oblik in nekontroliranih mešanic polimorfnih oblik.
V smislu našega izuma smo pripravili nove soli zofenoprila s točno definirano, enotno kristalno strukturo.
Predloženi izum se tako nanaša na nove soli zofenoprila, prikazane s prej navedeno splošno formulo I, in njihove hidrate z 1-3 molekulami vode.
Nadalje se predloženi izum nanaša na postopek za pripravo soli zofenoprila v smislu izuma, ki obsega naslednje stopnje:
a) kombinacijo raztopine zofenoprila ali njegove topne soli z organskimi amino spojinami ali njihovimi solmi,
b) mešanje te nastale raztopine in stanje pri znižani temperaturi, dokler sol ne kristalizira,
c) separacijo nastale kristalne soli od raztopine,
d) sušenje soli pri temperaturi do največ 50 °C v vakuumu.
V ta namen izhajamo lahko iz čistega zofenoprila (ki je kislina) ali iz njegove topne soli, kot na primer natrijeve ali kalijeve, ter z reakcijo z drugo organsko bazo ali njeno soljo in kristalizacijo dobimo nove soli. Presenetljivo pri tem je, da imajo te nove soli dobro topnost v vodi, predvsem pa stabilno kristalno zgradbo. Kot organsko bazo uporabimo etilendiamin ali substituirani etilendiamin, kot na primer N,N'dibenziletilendiamin ali Ν,Ν'-dimetiletilendiamin, oziroma aminoalkohol, kot na primer 2-amino-1-butanol, 2-amino-1 -etanol ali 1,3-diamino-1-propanol. Pri tem uporabimo aminoalkohole v razmerju 1 mol na 1 mol zofenoprila, v slučaju reakcije z derivati etilendiamina pa v razmerju 2 mola zofenoprila na 1 mol etilendiamina.
Reakcijo izvajamo pri sobni temperaturi v primernem topilu, na primer v metanolu, etanolu, etilacetatu, acetonitrilu, ali v mešanici teh topil z vodo. Za doseganje
boljšega izkoristka pri kristalizaciji lahko dodajamo tudi tretje, manj polarno topilo kot dietileter, n-heksan ali metil-terc. butileter.
Identiteto in strukturo spojin smo določili z elementno analizo, z FTIR spektri (aparat Perkin Elmer 727B), z 1H-NMR spektri (aparat Bruker Advance DPX300), kristalno strukturo pa z praškovnimi rentgenskimi difraktogrami (difraktometer PANanalytica X' Pert, CuKa, območje Od 3 do 35° 2 theta).
Topnost sintetiziranih soli zofenoprila v vodi pri 20 °C ustreza za pripravo farmacevtskih formulacij v trdni obliki.
Predloženi izum se nadalje nanaša na farmacevtske formulacije, ki vsebujejo soli zofenoprila v smislu predloženega izuma.
V smislu izuma pripravljene soli zofenoprila uporabimo kot aktivno sestavino za pripravo tablet ali drugih trdnih oblik. Pri tem uporabimo snovi in postopke, ki so običajni pri izdelavi trdnih farmacevtskih formulacij, kot so polnila, razgrajevala, snovi za mazanje, drsila in druge.
V farmacevtski formulaciji lahko tudi kombiniramo soli zofenoprila z diuretiki, kot na primer z indapamidom ali z dodatkom zaviralcev kalcijevih ionov iz skupine dihidropiridinov (amlodipin, lacidipin).
Predloženi izum se tako nadalje nanaša na uporabo soli zofenoprila v smislu izuma za izdelavo zdravila za zdravljenje arterijske hipertenzije in miokardnega infarkta.
Kratek opis slik.
Fig. 1. 1H-NMR spekter soli zofenoprila z Ν,Ν'-etilendiaminom - trihidrat.
Fig.2.1H-NMR spekter soli zofenoprila z Ν,Ν'-dimetiletilendiaminom.
Fig.3. 1H-NMR spekter soli zofenoprila z N,N'-dibenziletilendiaminom.
Fig.4. 1H-NMR spekter soli zofenoprila z 1,3-diamino-1-propanolom - trihidrat.
Fig.5. 1H-NMR spekter soli zofenoprila z (R)-2-amino-1-butanolom.
Fig.6. 1H-NMR spekter soli zofenoprila z 2-amino-1 -etanolom - hidrat.
Izum pojasnjujejo naslednji izvedbeni primeri, ki ga v ničemer omejujejo.
PRIMER 1. Sol zofenoprila z N, N'- etilendiaminom - trihidrat.
V raztopino zofenoprila (2,0 g, 4,65 mmol) v 10 ml etanola med mešanjem pri °C počasi dodamo N,N'-etilendiamin (0,15 g, 2,49 mmol) raztopljen v 1 ml etanola. Med počasnim mešanjem dodamo 20 ml dietiletra. Preko noči nastale kristale odfiltriramo in osušimo v vakuumu. Dobimo 1,99 g (92,5 %) kristalne soli, ki se tali pri
- 80 °C. Pri 20°C se v vodi topi 10 mg/100 ml.
Elementna analiza odgovarja formuli: C46H54N4O8S4 . 3 H2O: izračunano: C: 56.77% H: 6,21% N: 5.67% najdeno: C: 56,32% H: 6,32% N: 5,70%
Določitev vode po K. Fischerju da 5,5 %, kar odgovarja trihidratu.
IR spekter (KBr) : u-cm’1 = 3309 (NH/OH/COOH); 3058, 2972, 2930, 2856 (=CH CH); 1653 1631 (C=O), 1560, 1580 (arom.).
1H-NMR spekter posnet v DMSO odgovarja zgornji strukturi (Fig. 1.)
Rentgenski praškovni difraktogram (navedeni so samo refleksi nad 10%):
No. Položaj [2 theta/0] Razdalja [d / A ] Relat. intenziteta [ %
2 7,4968 11,78268 100
6 10,7666 8,21056 17,62
10 14,1756 6,24279 18,00
15 17,0633 5,19225 28,33
18 18,7849 4,72009 48,21
19 19,5573 4,53539 66,79
20 20,2753 4,37635 79,31
21 20,9658 4,23375 21,78
22 21,6467 4,10210 37,73
23 22,0162 4,03408 16,10
25 22,5757 3,93535 14,94
26 23,5248 3,77869 37,44
27 23,8932 3,72126 17,79
29 25,0202 3,55612 25,61
31 26,2286 3,39497 11,78
PRIMER 2. Sol zofenoprila z N,N'-dimetil-etilendiaminom.
Raztopini zofenoprila (2,7 g, 6,28 mmol) v acetonitrilu (10 ml) med mešanjem pri 30 °C počasi dodamo Ν,Ν'-dimetil-etilendiamin (0,28 g, 3,17 mmol). Sol takoj kristalizira. Dobimo 2,90 g (97,3%) spojine s tališčem 177-178 °C. V vodi se topi 15 mg/100 ml pri 20 °C.
Elementna analiza odgovarja formuli: C48H58N4O8S4:
izračunano: C: 60,86% H: 6,17% N: 5,91% najdeno: C: 60,87% H: 5,82% N: 5,91%
IR spekter (KBr): v-cm'1 = 3060,2970,2929,2857 (=CH, CH); 1652,1633 (C=O), 1579 (arom.) 1H-NMR spekter (v DMSO) odgovarja zgornji strukturi.
Rentgenski praškovni difraktogram (navedeni so samo refleksi nad 10%):
No: Položaj [2 theta/0] Razdalja [d / A ] Rel. intenziteta [%]
8,9856 9,83350 14,04
5 12,3249 7,17575 20,41
7 13,7868 6,41797 42,89
8 15,7461 5,62351 17,67
9 16,5660 5,34699 38,23
10 17,5937 5,03689 100
11 18,5747 4,77303 27,06
12 18,7471 4,72952 57,09
13 19,2580 4,60518 52,26
14 19,9986 4,43629 16,01
15 20,4523 4,33889 26,37
16 21,3897 4,15080 84,69
17 22,7087 3,91260 96,05
19 23,7407 3.74480 42,06
20 24,3608 3,65087 71,72
21 24,8107 3,58568 23,08
22 26,3491 3,37971 14,98
24 27,2011 3,27575 34,98
27 28,9350 3,08329 21,25
28 29,8135 2,99440 18,81
29 30,8541 2,89574 17,46
32 33,4840 2,67407 17,88
33 34,0535 2,63064 11,28
35 35,2639 2,54307 20,78
36 35,8800 2,50080 33,21
PRIMER 3. Sol zofenoprila z N,N'-dibenziletilendiaminom
V raztopino kalijeve soli zofenoprila (16,33 g, 34,9 mmol) v 23-odstotnem etanolu med intenzivnim mešanjem pri 30 °C dodamo raztopino N,N'-dibenziletilendiamina diacetata (6,3 g, 17,47 mmol) v 5-odstotnem etanolu. Kristalno maso mešamo še 15 minut, nato jo filtriramo, dobro izperemo z vodo in posušimo v vakuumu pri 50 °C. Dobimo 19,20 g (100 %) brezbarvnih kristalov s tališčem pri 184 -187 °C. V vodi se topijo: 5 mg/100 ml.
Elementna analiza odgovarja formuli: C60H66N4O8S4:
izračunano: C: 65,55 % H: 5,98 % N: 5,04 % najdeno: C: 65,67 % H: 6,05 % N: 5,14%
IR spekter (KBr) = u cm'1 : 3062, 2968, 2927, 2869 (=CH, CH); 1652, 1637 (C = O); 1579 (arm.).
1H-NMR spekter v DMSO odgovarja navedeni strukturi (Fig. 3.)
Rentgenski praškovni difraktogram (navedeni so samo refleksi nad 10%):
No.: Položaj [2 theta /°] Razdalja [ d /A ] Rel. intenziteta [ % ]
4,8157 18,33508 22,74
9,0256 9,79002 22,90
9,3796 9,42134 17,14
7 9,6776 9,13190 51,15
9 12,9249 6,84393 46,23
10 14,0657 6,29134 15,53
11 14,5326 6,09022 66,81
12 14,9637 5,91571 26,78
13 16,6958 5,30569 56,96
14 17,4254 5,08515 17,78
15 18,4070 4,81750 54,70
16 18,7237 4,73538 100,00
17 19,3397 4,58591 40,38
19 21,0942 4,20828 23,32
20 21,2653 4,17481 18,77
21 21,9128 4,05289 66,84
24 24,3046 3,65919 24,39
25 25,0970 3,54541 19,41
26 26,0301 3,42040 23,43
27 26,8654 3,31592 25,28
28 28,2661 3,15471 21,79
29 28,6171 3,11681 18,52
30 29,2658 3,04918 47,43
31 30,0432 2,97202 15,22
33 31,6758 2,82247 31,67
34 32,7945 2,72870 24,48
35 34,2694 2,61456 20,43
36 35,1785 2,54904 16,26
PRIMER 4. Sol zofenoprila z 1,3-diamino-2-propanolom - trihidrat
Zofenopril (2,55 g, 5,94 mmol) raztopimo v 7 ml etanola in med mešanjem počasi dodamo 1,3-diamino-2-propanol (0,28 g, 3,1 mmol), nato pa še 25 ml metilterc. butiletra, do rahle pomotnitve. Kristale, izpadle preko noči, odfiltriramo in osušimo v vakuumu. Dobimo 2,72 g (96,1 %) brezbarvnih kristalov s tališčem pri 104-106 °C. V vodi se topi 17,5 mg/100 ml vode.
Elementna analiza odgovarja formuli: C47H56N4O9S4.3 H2O : izračunano: C: 56,27 % H: 6,23 % N: 5,58 % najdeno: C: 56,49 % H: 6,10 % N: 5,59 %
Analiza po K. Fischerju da 5,65 % vode, kar odgovarja trihidratu.
1H.NMR spekter v DMSO ustreza zgornji spojini (Fig. 4.)
Rentgenski praškovni difraktogram ( navedeni so samo refleksi nad 10 %):
No.: Položaj [ 2 theta/0 ] Razdalja [ d / A ] Rel. intenziteta [%]
11 15,8829 5,57536 96,96
15 17,0655 5,19158 23,15
16 17,5637 5,04541 100,00
20 19,7596 4,48941 19,34
22 20,5599 4,31631 13.23
23 20,9703 4,23287 28,25
24 21,3168 4,16484 18,90
25 22,1812 4,00444 37,54
26 22,6882 3,91609 54,02
27 23,0216 3,86013 15,15
29 24,2341 3,66986 41,93
30 24,6348 3,61089 14,65
32 25,8287 3,44674 44,30
33 26,3087 3,38482 17,48
34 27,1428 3,28266 31,07
35 27,4263 3,24937 14,17
36 28,7918 3,09838 28,09
39 30,9007 2,89148 21.24
40 31,2312 2,86163 14,83
42 32,1246 2,78405 17,73
43 32,7009 2,73639 19,84
44 33,8865 2,64322 25,59
45 34,7113 2,58228 10,98
46 35,4357 2,53113 29,09
47 36,2288 2,47752 12,21
PRIMER 5. Sol zofenoprila z (R)-2-amino-1-butanolom
Zofenoprilu (1 g, 2,32 mmol) v 15 ml etanola dodamo (R)-2-amino-1- butanol (0,21 g, 2,33 mmol), nato pa postopoma še 30 ml dietiletra. Kristaliziramo pri - 10 °C
preko noči. Dobimo 0,77 g (63,6 %) iglastih kristalov s tališčem pri 132- 135 °C. vodi se topi 300 mg/100 ml. Elementna analiza ustreza formuli: C26H34N2O5S2: izračunano: C: 60,20 % H: 6,61 % N: 5,40 % najdeno: C: 60,21 % H: 6,60 % N: 5,40 % 1H-NMR spekter v DMSO ustreza tej spojini (Fig. 5).
Rentgenski praškovni difraktogram (navedeni so samo refleksi nad 10 %):
No.: Položaj [ 2 theta /°] Razdalja [ d / A ] Rel. intenziteta [ % ]
3 9,0551 9,75824 15,16
13 18,9475 4,67996 9,96
14 20,0524 4,42450 14,74
16 21,5877 4,11317 100,00
18 23,4280 3,79409 18,35
22 25,2415 3,52545 10,04
24 27,2815 3,26628 12,99
25 27,9473 3,18997 11,62
29 31.3866 2,84781 13,11
PRIMER 6. Sol zofenoprila z 2-amino-1 -etanolom - hidrat
Raztopini zofenoprila (2,0 g, 4,65 mmola) v 12 ml etanola dodamo 2-amino-1 -etanol (0,285 g, 4,67 mmola), mešamo, ter dodamo postopoma še 30 ml dietiletra. Kristaliziramo pri - 10 °C 24 ur. Dobimo 2,04 g (89,3 %) kristalov s tališčem 105 107 °C. V vodi se topijo zelo dobro, 8,75 g/100 ml pri 20 °C.
Elementna analiza ustreza formuli: C24H30N2O5S2. H2O : izračunano: C: 56,67 % H: 6,34 % N: 5,50 % najdeno: C: 56,80 % H: 6,29 % N: 5,50 %
Analiza po K. Fischerju da 3,18 % vode, kar ustreza hidratu.
IR spekter (KBr) = v cm’1 : 3061, 2968, 2926, 2868 (=CH, CH), 1652, 1636 (C=O), 1579 (arom.) 1H-NMR spekter v DMSO ustreza navedeni strukturi (Fig. 6.).
Rentgenski praškovni dufraktogram (navedeni so samo refleksi nad 10 %):
No.: Položaj [ 2 theta /° ] Razdalja [ d/A ] Rel. intenziteta [ % ]
8 18,2813 4,84895 51,33
11 20,7644 4,27437 47,64
12 21,5219 4,12560 18,51
13 22,0849 4,02169 100,00
15 23,1722 3,83537 48,90
16 23,6163 3,76425 53,97
18 25,2647 3,52226 16,25
19 25,4502 3,49702 20,32
20 25,7698 3,45436 12,08
21 26,4076 3,37236 67,58
22 27,2237 3,27309 13,54
23 27,6248 3,22647 11,94
24 28,3944 3,14074 26,93
25 30,1998 2,95697 39,27
26 31,2466 2,86025 13,73
27 32,1108 2,78522 17,29
28 33,3411 2,68520 35,41
29 33,6594 2,66054 19,39
PRIMER 7. Sestava tablet.
Sestavina: Teža (mg):
Ν,Ν'-dibenziletilendiamin zofenopril.....
mikrokristalinična celuloza ...................
laktoza monohidrat ..............................
koruzni škrob.........................................
hipromeloza ..........................................
koloidni silicijev dioksid..........................
magnezijev stearat.................................
9,2* (* odgovarja: 7,2 mg zofenoprila)
36.4
27.5 16,2
3,0
1,2
95,0 mg
Sestavine filmske obloge: hipromeloza, titan dioksid, makrogol 400, makrogol 6000, skupno 5 mg.
Končna teža tablete: 100 mg
PRIMER 8. Sestava tablet.
Sestavina: Teža (mg):
Ν,Ν'-dimetiletilendiamin zofenopril .. 15,80* (* odgovarja: 14.33 mg zofenoprila indapamid.......................................... 1,25 cellactose.......................................... 83,65 kroskarmeloza................................... 2,50 koloidni silicijev dioksid ..................... 0,90 magnezijev stearat............................. 0,90
105 mg
Filmska obloga: 5 mg, končna teža tablete: 110 mg.
PRIMER 9. Sestava tablet.
Sestavina: Teža (mg):
N,Ν'-etilendiamin zofenopril hidrat. 34,00* (
amlodipin besilat ........................... .. 24,45
manitol ........................................... . 67,30
laktoza monohidrat......................... . 36,10
mikrokristalinična celuloza.............. ... 57,50
koruzni škrob.................................. .... 17,55
magnezijev stearat ........................ .... 3,00
(‘odgovarja: 28,66 mg zofenoprila)
240 mg
Filmska obloga: 10 mg, končna teža tablete: 250 mg

Claims (11)

  1. Patentni zahtevki.
    1. Soli zofenoprila s splošno formulo I.:
    O O
    COOH . baza kjer n pomeni 1 ali 2, kjer je baza organska amino spojina s formulo
    H2N-CH
    R1
    R2 kjer je Ri lahko H, CH3 ali C2H5 skupina, R2 pa CH2OH skupina, ali kjer je baza organska diamino spojina s formulo III:
    R-NH-CH2-(CH)m-CH2-NH-R
    X kjer je R lahko H, alkilna skupina z 1 do 6 ogljikovimi atomi ali benzilna skupina, m lahko pomeni 0 ali 1,
    X lahko pomeni OH ali H skupino.
  2. 2. Soli zofenoprila po zahtevku 1 v obliki hidratov z 1 do 3 molekulami vode.
  3. 3. Sol zofenoprila z Ν,Ν'-etilendiaminom po zahtevku 1 z naslednjim rentgenskim praškovnim difraktogramom:
    No. Položaj [2 theta/0] Razdalja [d / A ] Relat. intenziteta [ % ] 2 7,4968 11,78268 100 6 10,7666 8,21056 17,62 10 14,1756 6,24279 18,00 15 17,0633 5,19225 28,33 18 18,7849 4,72009 48,21 19 19,5573 4,53539 66,79 20 20,2753 4,37635 79,31 21 20,9658 4,23375 21,78
    22 21,6467 4,10210 37,73 23 22,0162 4,03408 16,10 25 22,5757 3,93535 14,94 26 23,5248 3,77869 37,44 27 23,8932 3,72126 17,79 29 25,0202 3,55612 25,61 31 26,2286 3,39497 11,78
  4. 4. Sol zofenoprila z Ν,Ν'-dimetiletilendiaminom po zahtevku 1 z naslednjim rentgenskim difraktogramom:
    No. Položaj [2 theta/0] Razdalja [d / A ] Rel. intenziteta [ % ] 3 8,9856 9,83350 14,04 5 12,3249 7,17575 20,41 7 13,7868 6,41797 42,89 8 15,7461 5,62351 17,67 9 16,5660 5,34699 38,23 10 17,5937 5,03689 100 11 18,5747 4,77303 27,06 12 18,7471 4,72952 57,09 13 19,2580 4,60518 52,26 14 19,9986 4,43629 16,01 15 20,4523 4,33889 26,37 16 21,3897 4,15080 84,69 17 22,7087 3,91260 96,05 19 23,7407 3.74480 42,06 20 24,3608 3,65087 71,72 21 24,8107 3,58568 23,08 22 26,3491 3,37971 14,98 24 27,2011 3,27575 34,98 27 28,9350 3,08329 21,25 28 29,8135 2,99440 18,81 29 30,8541 2,89574 17,46 32 33,4840 2,67407 17,88 33 34,0535 2,63064 11,28 35 35,2639 2,54307 20,78 36 35,8800 2,50080 33,21
  5. 5. Sol zofenoprila z Ν,Ν'-dibenziletilendiaminom po zahtevku 1 z naslednjim
    rentgenskim difraktogramom: No. Položaj [ 2 theta /°] Razdalja [ d / A ] Rel. intenziteta [ % 2 4,8157 18,33508 22,74 5 9,0256 9,79002 22,90 6 9,3796 9,42134 17,14 7 9,6776 9,13190 51,15 9 12,9249 6,84393 46,23 10 14,0657 6,29134 15,53 11 14,5326 6,09022 66,81 12 14,9637 5,91571 26,78
    • ·
    13 16,6958 5,30569 56,96 14 17,4254 5,08515 17,78 15 18,4070 4,81750 54,70 16 18,7237 4,73538 100,00 17 19,3397 4,58591 40,38 19 21,0942 4,20828 23,32 20 21,2653 4,17481 18,77 21 21,9128 4,05289 66,84 24 24,3046 3,65919 24,39 25 25,0970 3,54541 19,41 26 26,0301 3,42040 23,43 27 26,8654 3,31592 25,28 28 28,2661 3,15471 21,79 29 28,6171 3,11681 18,52 30 29,2658 3,04918 47,43 31 30,0432 2,97202 15,22 33 31,6758 2,82247 31,67 34 32,7945 2,72870 24,48 35 34,2694 2,61456 20,43 36 35,1785 2,54904 16,26
  6. 6. Sol zofenoprila z 1,3-diamino-1-propanolom po zahtevku 1 z naslednjim rentgenskim difraktogramom:
    No. Položaj [ 2 theta /°j Razdalja [ d / A ] Rel. intenziteta [ % 11 15,8829 5,57536 96,96 15 17,0655 5,19158 23,15 16 17,5637 5,04541 100,00 20 19,7596 4,48941 19,34 22 20,5599 4,31631 13.23 23 20,9703 4,23287 28,25 24 21,3168 4,16484 18,90 25 22,1812 4,00444 37,54 26 22,6882 3,91609 54,02 27 23,0216 3,86013 15,15 29 24,2341 3,66986 41,93 30 24,6348 3,61089 14,65 32 25,8287 3,44674 44,30 33 26,3087 3,38482 17,48 34 27,1428 3,28266 31,07 35 27,4263 3,24937 14,17 36 28,7918 3,09838 28,09 39 30,9007 2,89148 21.24 40 31,2312 2,86163 14,83 42 32,1246 2,78405 17,73 43 32,7009 2,73639 19,84 44 33,8865 2,64322 25,59 45 34,7113 2,58228 10,98 46 35,4357 2,53113 29,09 47 36,2288 2,47752 12,21
  7. 7. Sol zofenoprila z (R)-2-amino-1-butanolom po zahtevku 1 z naslednjim rentgenskim difraktogramom:
    No.: Položaj [ 2 theta /°] Razdalja [ d / A ] Rel. intenziteta [ % 3 9,0551 9,75824 15,16 13 18,9475 4,67996 9,96 14 20,0524 4,42450 14,74 16 21,5877 4,11317 100,00 18 23,4280 3,79409 18,35 22 25,2415 3,52545 10,04 24 27,2815 3,26628 12,99 25 27,9473 3,18997 11,62 29 31.3866 2,84781 13,11
  8. 8. Sol zofenoprila z 2-amino-1 -etanolom po zahtevku 1 z naslednjim rentgenskim difraktogramom:
    No.: Položaj [ 2 theta /° ] Razdalja [ d/A ] Rel. intenziteta [ % ] 8 18,2813 4,84895 51,33 11 20,7644 4,27437 47,64 12 21,5219 4,12560 18,51 13 22,0849 4,02169 100,00 15 23,1722 3,83537 48,90 16 23,6163 3,76425 53,97 18 25,2647 3,52226 16,25 19 25,4502 3,49702 20,32 20 25,7698 3,45436 12,08 21 26,4076 3,37236 67,58 22 27,2237 3,27309 13,54 23 27,6248 3,22647 11,94 24 28,3944 3,14074 26,93 25 30,1998 2,95697 39,27 26 31,2466 2,86025 13,73 27 32,1108 2,78522 17,29 28 33,3411 2,68520 35,41 29 33,6594 2,66054 19,39
  9. 9. Postopek za pripravo soli zofenoprila po zahtevkih od 1 do 8, ki obsega naslednje stopnje:
    a) kombinacijo raztopine zofenoprila ali njegove topne soli z organskimi amino spojinami ali njihovimi solmi,
    b) mešanje te nastale raztopine in stanje pri znižani temperaturi dokler sol ne kristalizira,
    c) separacijo nastale kristalne soli od raztopine,
    d) sušenje soli pri temperaturi do največ 50 °C v vakuumu.
  10. 10. Farmacevtska formulacija,ki vsebuje soli zofenoprila po zahtevkih od 1 do 8.
  11. 11. Uporaba soli zofenoprila po zahtevkih od 1 do 8, za izdelavo zdravila za zdravljenje arterijske hipertenzije in miokardnega infarkta.
SI201100472A 2011-12-19 2011-12-19 Nove kristalne soli zofenoprila, postopek za njihovo dobivanje in njihova uporaba v terapiji SI23949A (sl)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI201100472A SI23949A (sl) 2011-12-19 2011-12-19 Nove kristalne soli zofenoprila, postopek za njihovo dobivanje in njihova uporaba v terapiji
PCT/SI2012/000040 WO2013095307A1 (en) 2011-12-19 2012-06-19 New crystal salts of zofenopril, process for obtaining them and their use in therapy
EP12753265.3A EP2794560A1 (en) 2011-12-19 2012-06-19 New crystal salts of zofenopril, process for obtaining them and their use in therapy

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI201100472A SI23949A (sl) 2011-12-19 2011-12-19 Nove kristalne soli zofenoprila, postopek za njihovo dobivanje in njihova uporaba v terapiji

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI23949A true SI23949A (sl) 2013-06-28

Family

ID=46759025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI201100472A SI23949A (sl) 2011-12-19 2011-12-19 Nove kristalne soli zofenoprila, postopek za njihovo dobivanje in njihova uporaba v terapiji

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP2794560A1 (sl)
SI (1) SI23949A (sl)
WO (1) WO2013095307A1 (sl)

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US431690A (en) 1890-07-08 William z
US4316906A (en) 1978-08-11 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
CA1144930A (en) 1978-08-11 1983-04-19 Miguel A. Ondetti Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
FR2746101B1 (fr) 1996-03-14 1998-04-30 Composes bicycliques-aromatiques
IT1301993B1 (it) 1998-08-04 2000-07-20 Menarini Ricerche Spa Processo per la preparazione di zofenopril sale di calcio.
WO2007003963A1 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Generics [Uk] Limited Zofenopril calcium in polymorph form c
CN101053563A (zh) 2006-04-12 2007-10-17 北京德众万全药物技术开发有限公司 佐芬普利口服药物组合物
EP2041083B1 (en) 2006-05-26 2014-11-05 Generics [UK] Limited Methods of preparing zofenopril calcium
CN101012192A (zh) 2007-01-30 2007-08-08 广东邦民制药厂有限公司 一种佐芬普利钙的制备方法
GB0715626D0 (en) 2007-08-10 2007-09-19 Generics Uk Ltd Crystalline form of zofenopril calcium
CN101372472A (zh) 2007-08-24 2009-02-25 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 佐芬普利钙盐合成方法
EP2245007B1 (en) 2008-02-27 2020-08-19 Generics [UK] Limited Process for preparing a crystalline form of zofenopril calcium
WO2010084515A2 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Glenmark Generics Limited A process for the preparation of zofenopril and its pharmaceutically acceptable salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP2794560A1 (en) 2014-10-29
WO2013095307A1 (en) 2013-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009736B1 (ru) Метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты и его применение в качестве лекарственного средства
KR101829706B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체의 산부가염
SK283394B6 (sk) Zlúčeniny 4-fenylpiperidínu a jej farmaceuticky prijateľné soli, spôsob ich prípravy, liečivo s ich obsahom a ich použitie
KR20180030964A (ko) 이브루티닙과 카복실산의 공결정체
NO335103B1 (no) Forbindelse, farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen, anvendelse av forbindelsen samt fremgangsmåte for fremstilling derav
EP2186809A1 (en) New crystal form of sunitinib malate
CZ342896A3 (en) Crystalline hydrochloride of (r)-(-)-2-{n-£4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-1-yl)-butyl|- -aminomethyl}-chroman, process of its preparation, pharmaceutical composition containing thereof and its use
WO2012051246A1 (en) Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
WO2010049449A2 (en) Novel salts of sunitinib
US20230028566A1 (en) Crystalline Form of a 7H-Benzo[7]Annulene-2-Carboxylic Acid Derivative
EP2601175A1 (en) A novel crystalline compound comprising saxagliptin and phosphoric acid
KR20090122218A (ko) ５-(２,４-디히드록시-５-이소프로필-페닐)-４-(４-모르폴린-４-일메틸-페닐)-이속사졸-３-카르복실산 에틸아미드의 산 부가염, 수화물 및 다형체, 및 이들 형태를 포함하는 제제
WO2012017029A1 (en) Novel salts of saxagrliptin with organic di-acids
TW200900392A (en) Novel crystalline bepotastine metal salt hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
AU2007309558B2 (en) Crystal modifications -3- (1H-indol-3-yl) -4- [2- (4-methyl-piperazin-1-yl) -quinazolin-4-yl] -pyrrole-2, 5-dione
US7915302B2 (en) Crystal forms of pyrrolylheptanoic acid derivatives
SI23949A (sl) Nove kristalne soli zofenoprila, postopek za njihovo dobivanje in njihova uporaba v terapiji
US9034904B2 (en) Forms of dexlansoprazole and processes for the preparation thereof
KR20110095400A (ko) 아자비사이클로－트리플루오로메틸 벤즈아미드 유도체의 신규한 다형태
US9981912B2 (en) Cocrystal of lorcaserin, preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20050113309A1 (en) Crystalline forms(2s)-n-5[amino(imino)methyl]-2-thienylmethyl-1-(2r)-2[(carboxymethyl) amino]-3,3-diphenylpropanoyl-2-pyrrolidinecarboxamide nh2o
EP2773621B1 (en) A process for making crystalline delta-form of ivabradine hydrochloride
MXPA01012328A (es) Polimorfos de un citrato de (2-benzhidril- 1-azabiciclo(2.2.2) oct-3-il- (5-iso- propil-2- metoxibencil) -amina como antagonistas del receptor de nk-1.
RU2487128C2 (ru) Соли 3-(1н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона
JPWO2020129876A1 (ja) イソキノリンスルホンアミドの新規な形態

Legal Events

Date Code Title Description
OO00 Grant of patent

Effective date: 20130710

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20170818