SI22542A - Stabilna formulacija amorfnih soli perindoprila, postopek za njeno pripravo v industrijskem merilu in njena uporaba za zdravljenje hipertenzije - Google Patents

Abstract

Predloženi izum obravnava pripravo stabilne formulacije alkalijskih in zemljoalkalijskih soli perindoprila v amorfni obliki s tem, da perindopril v obliki proste kisline, raztopljen v alkoholu, nevtraliziramo z vodno raztopino alkalijske ali zemljoalkalijske baze, nato pa to raztopino razpršimo na inertne snovi za pripravo granulata in osušimo v toku toplega zraka pri 30 - 50 stopinj Celzija ali v vakuumu. Temu granulatu dodamo še snovi za lažje tabletiranje ali dodatne aktivne snovi, na primer diuretike, prednostno indapamid, in tabletiramo.

Description

Področje tehnike, v katero spada izum

Predloženi izum je s področja farmacevtske kemije in se nanaša na stabilno formulacijo amorfnih soli perindoprila s formulo I.:

kjer B⁺ pomeni kation alkalijske ali zemljoalkalijske kovine, postopek za njeno pripravo v industrijskem merilu in njeno uporabo za zdravljenje hipertenzije.

Tehnični problem

Najbolj znana in največ uporabljana sol perindoprila je erbumin, to je sol s terciarnim, butilaminom, ki je zelo učinkovit vazodilatator in antihipertenzivno sredstvo. Vendar je ta sol zaradi nizkega vrelišča terc. butilamina termično zelo občutljiva in nagnjena k razkroju pri povišanih temperaturah. Zato je rok uporabnosti zdravila zlasti v deželah s povprečno visokimi dnevnimi temperaturami relativno kratek. Iz tega razloga je obstajala potreba po postopku za pripravo bolj stabilne formulacije farmacevtskih pripravkov.

Stanje tehnike

V znanih formulacijah je aktivna komponenta perindopril erbumin v različnih polimorfnih oblikah s formulo II.:

Te polimorfne oblike so zaščitene z ustreznimi patentnimi prijavami: α-oblika s prijavo WO 01/87835A1, β-oblika s prijavo WO 01/87836A1 in γ-oblika s prijavo WO 01/83439A1.

Za povečanje stabilnosti preparatov s perindopril erbuminom je sicer znana tudi uporaba dodatkov rahlo bazičnih komponent, največkrat natrijevega hidrogenkarbonata v trdni obliki, kot je navedeno v pat. prijavi WO 2005/094793A in DE 10 2004 019 845A1. Pri tem ostaja perindopril v obliki erbumina in ne reagira z alkalnimi dodatki.

Patentna prijava US 6,696.481 obravnava sol perindoprila z argininom, ki je bolj stabilna kot erbumin.Hkrati pa navaja tudi slabe strani erbumina in tudi omenja, da je natrijeva sol perindoprila v čisti obliki neuporabna za formulacijo, ker na zraku preide v olje in se razkroji.

Naša predhodna patentna prijava PCT/SI2006/000034 obravnava pripravo stabilne formulacije perindoprila v obliki amorfne natrijeve soli, sicer na inertnem nosilcu, izhajajoč iz perindopril erbumina ali perindopril erbumin hidrata.

Opis rešitve tehničnega problema.

V smislu predloženega izuma pripravimo stabilne formulacije amorfnih soli perindoprila direktno iz perindoprila (kisline) brez vmesne stopnje erbuminske soli. Perindopril v obliki proste kisline (je (2S,3aS,7aS)-1-{{(1S)-1-(etoksikarbonil) butil} amino-1-oksopropil}oktahidro-1H-indol-karboksilna kislina s formulo III.:

Pri sintezi nastane kot gosta oljnata snov, ki nerada kristalizira, da se pa pretvoriti v trdno obliko s sušenjem v visokem vakuumu.

Ugotovili smo, da je možno direktno tvoriti soli perindoprila z alkalijskimi in zemljoalkalijskimi bazami, če ga raztopimo v alkoholu in med intenzivnim mešanjem dodamo raztopino ustrezne baze v vodi v molskem razmerju 1 : 1. To raztopino nato pršimo na preračunano količino inertnih sestavin za tabletiranje (laktoza, škrob, celuloza) in posušimo v toku toplega zraka pri 30 - 50 °C ali v vakuumu.

Tako dobljeni suhi snovi (prvi granulat) nato s trituracijo primešamo še ostale pomožne sestavine, po potrebi tudi druge učinkovine (diuretiki), da dobimo končno zmes - drugi granulat, ki ga nato tabletiramo.

Ta postopek je boljši in naprednejši od našega predhodnega postopka PCT/SI 2006/ 000034, ker omogoča višje izkoristke dragocene aktivne snovi in je zato cenejši. Znano je, da je za učinkovito zdravljenje hipertenzije zelo ugodna kombinacija perindoprila z diuretiki, na primer z indapamidom.

S tem postopkom lahko pripravimo tudi to sestavo s tem, da po fazi granulacije v zračnem toku, dobljeni prvi granulat trituriramo z ostalimi potrebnimi sestavinami, kjer hkrati dodamo še mikronizirani indapamid. Običajno razmerje perindoprila in indapamida znaša 4 : 1,25.

Izum pojasnjujejo naslednji izvedbeni primeri, ki pa ga nikakor ne omejujejo:

Primer 1.

Posebej raztopimo 7,9 g (21,4 mmola) perindoprila (proste kisline) v 35 ml etanola (96%). Ločeno pripravimo raztopino 2,0 g (23,8 mmola) natrijevega hidrogenkarbonata v 35 ml vode. Obe raztopini združimo in mešamo 10 min, pH mora biti od 7,0 do največ 7,5.

Nato to mešanico pršimo v toku toplega zraka s temperaturo 30 - 50 °C na predhodno pripravljeno zmes sestoječo iz 142 g laktoze, 6 g koruznega škroba in 42,6 g mikrokristalinične celuloze. Sušimo s toplim zrakom do vlažnosti 0,5 - 1,5% vode (metoda K. Fischer). Dobimo ca 200 g prvega granulata, ki vsebuje 4,17% natrijeve soli perindoprila.

S trituracijo dodamo k tej zmesi še 5,8 g koruznega škroba, 4,7 g smukca in 2,4 g magnezijevega stearata ter dobro homogeniziramo. Dobljeni (drugi) granulat uporabimo za tabletiranje in pripravimo tablete s težo 90 mg, ki vsebujejo 3,53 mg natrijeve soli perindoprila, kar odgovarja običajni terapevtski dozi 4,0 mg perindopril erbumina.

Primer 2.

7,9 g (21,4 mmola) perindoprila raztopimo v 35 ml etanola (96%). Ločeno pripravimo raztopino 0,86 g (21,4 mmola) natrijevega hidroksida v 30 ml vode. Obe raztopini združimo, dobro premešamo in nastavimo pH 7,0 -7,5.

V nadaljevanju raztopino skupaj z drugimi sestavinami predelamo v granulat in tablete tako, kot je opisano v primeru 1.

Primer 3.

7,9 g (21,4 mmola) perindoprila raztopimo v 35 ml etanola (96%) ter to raztopino med intenzivnim mešanjem počasi dodamo v suspenzijo 0,95 g (12,8 mmola) kalcijevega hidroksida in mešamo 30 min. Vrednost pH naj znaša 7,0 - 7,5. Dobljeno rahlo motno raztopino filtriramo, da se zbistri.

V nadaljevanju to raztopino predelamo v granulat in tablete po postopku opisanem v primeru 1.

Primer 4.

7,9 g (21,4 mmola) perindoprila raztopimo v 35 ml etanola (96%). Ločeno pripravimo raztopino 2,0 g (23,8 mmola) natrijevega hidrogenkarbonata v 35 ml vode. Obe raztopini združimo in mešamo 10 min, pH je 7,0 - 7,5. Nato to mešanico pršimo v toku toplega zraka s temperaturo 30 - 50 °C na predhodno pripravljeno zmes, sestavljeno iz: 140,0 g laktoze, 5,9 g koruznega škroba in 41,75 g mikrokristalinične celuloze. V zračnem toku posušimo do vsebnosti vode 0,5 - 1,5%.

Dobimo 196 g granulata, ki ga nato homogeno zmešamo še z:

2,95 g indapamida, 5,9 g koruznega škroba, 4,7 g smukca in 2,4 g magnezijevega stearata. Ta končni granulat uporabimo za izdelavo tablet s težo 90 mg, ki vsebujejo 3,53 mg natrijeve soli perindoprila (odgovarja 4,0 mg perindopril erbumina) in 1,25 mg indapamida.

Claims (5)

1. Patentni zahtevki.

   1. Postopek za pripravo stabilne formulacije amorfnih soli perindoprila s formulo I:

   C00' B⁺

   I kjer B⁺ pomeni kation alkalijske ali zemljoalkalijske kovine, označen s tem, da perindopril v obliki proste kisline s formulo lil.:

   raztopimo v alkoholu in nevtraliziramo z vodno raztopino alkalijske ali zemljoalkalijske baze ter nastalo nevtralno raztopino soli pršimo na homogeno zmes inertnih sestavin za pripravo granulata, posušimo v vakuumu ali v toku toplega zraka, dodamo še snovi za lažje tabletiranje ali druge aktivne snovi, prednostno diuretike, homogeniziramo in tabletiramo.
2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da je zemljoalkalijska kovina kalcij ali magnezij, akalijska kovina pa natrij ali kalij, prednostno natrij.
3. 3. Postopek po zahtevkih 1 in 2, označen s tem, da kot bazo uporabimo hidroksid, oksid, karbonat ali hidrogenkarbonat alkalijske ali zemljoalkalijske kovine.
4. 4. Postopek po zahtevkih 1 do 3, označen s tem, da sušenje izvršimo pri temperaturi od 30 do 50 °C.
5. 5. Postopek po zahtevkih 1 do 4, označen s tem, da kot drugo aktivno snov v končni fazi mešanja granulata uporabimo snov z diuretičnim delovanjem, prednostno indapamid.

   o 5 kot zdravila z antihipertenzivnim in vazo-