JPS58125611A - 炭酸ナトリウムの改良された製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は炭酸ナトリウムの製法における改良に関する。

より許しくけ本発明は薬剤中に処方するのに価値ある形
態を有する炭酸ナトリウムの改良された製法に関する。

　５− セファロスポリン抗生物質を含む多くの薬剤は現在乾燥
状態においてバイアル中に無菌的に製剤化され、これに
注射の少し前に適当な滅菌水を加えて注射可能な溶液が
調製されうる。関与する抗生物質が酸性または両性であ
る場合に活性成分の水溶性を改良しそして／捷たは水を
用いて構成する際に生ずる液体のｐＨが生理学的に受容
しうろことを保証するために無毒性塩基がしげしげかか
る製剤中に包含される。そのように製剤化されうるかか
る薬剤の一つは、以下に「セフタジブイム（Ｃθｆｔａ
ｚｉｄｉｍθ）」として知られるセファロスポリン抗生
物質たる（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）　−２−（２−
アばフチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
ゾロブー２−オキシイξ））アセトアミド）−３−（１
−ピリジニウムメチル）−セフ−６−エムー４−カルボ
キシレートである。

　６− セフタジブイムは英国特許第２０２５３９８号明細書に
一般的に記載されておりそして極度に安定な５水和物形
態は英国特許第２０６３８７１号明細書に！ｌｒ’、ル
ルされている。後者の特許明細書にはセフタジブイム５
水和物と無水炭酸すｌ−ＩＪウムとの乾燥配合物の訓１
製が記載されており、こノ１は水を添加すると注射によ
る投与に適した溶酸を生ずる。この型の配合物を工業的
規模で製造する場合この２ａｌ類の構成分が緊密にそし
て均一に相互に混合さ１１そしてこの均一な混合がその
配合物がバイアル中に充填される壕で保持されることが
必須要件である。バイアルは通常活性成分の単位投薬量
を充填されそしてもし均一な混合物が使用されないなら
ばそのバイアルは同−譬の各成分を常に含有するとは限
らないであろう。

均一でそして緊密な配合物を製造するには、構成分のか
さ密度および粒子寸法が同一レベルであることがｌ要で
ある。一般的に利用しうる化学的手段により調製される
炭酸すトリウムのかさ密度は通常０．７〜０９り／ｍｌ
のしばルであることが判明しているが、一方適当に調製
されたセフタジブイムのそれはり、４ｒ／−のレベルで
ある。

これらの物質を結合させると、第１段階で緊密でそして
均一であったかも知れないものが例えば放置、配合器か
らの物質の移動、捷たは配合物のバイアル中への充填に
際して分離しそして不均一となりうる。物質を大量に輸
送することにより惹起される振動も分離を招来しうる。

同様に、炭酸ナトリウムの粒子寸法がセフタジブイムの
それと実質上相異するならば分離が起りうる。

勿論、炭酸す）　＋１ウムは周知の化合物でありそして
種々の形態においてそれを製造する方法が多数提案され
ている。すなわち、例えば米国特許第１，５８３，６６
３号明細書には微細々針状様結晶の形態をした炭酸ナト
ＩＪウムの製法が記載されているが、生成物としてのこ
のものは軟らかくそしてふわふわでありそしてかさ密度
が低い。

この方法は初めに低温でそして次に高温で行われる２段
階加熱工程を包含する。

しかしながら、過去に採用されたあれこれの方法により
製造された炭酸すトリウムは、粒子寸法およびかさ密度
の間にずれがありそしてできるだけ清浄でかつ好ましく
は無菌である担体物質を提供する必要があるゆえにいく
つかの薬剤との乾燥配合物として製剤化するのには理想
的ではなかった。前記米国特許明細書に記載の方法によ
り調製された物質はほとんど確実に異質の望ましからぬ
粒子を含有しているであろう。

結晶化が比較的純粋な化学的化合物を製造す　９− る有用な手段であること、そしてさらに無機塩はその無
機塩があまり溶解しない廟機の水混和性液体を添加する
ことにより水溶沿から沈殿さｈうることも知られている
。しかしながら、これらの方法で調製された結晶化され
た生成物の粒子寸法捷たは密度がどうであるかを正確に
予測するのは一般に不可能である。

薬学的用途に使用するための炭酸すトリウムのかさ密度
を減少させる方法の一つは例えにハンマーミルまたは流
体エネルキーばルを用いる粉砕である。この機械的粉砕
は製造過程にさらにもう一つの単位操作を付加し、従っ
て出費が増大するのみならず粒子寸法が広く分布した物
質が製造されることになる。この物１質は捷だセフタジ
ブイムのよう々薬剤との配合に不適当である傾向がある
。これはしばし！−！ｈい割合の「微細物」、すなわち
極端に小さい粒子を含有１０− しており、このものは容易に分離してきそしてバイアル
充填操作にも不利に影響しうる。その上、かさ密度の低
い炭酸す）　ＩＪウムの効率的な製造は製造プラントの
妨害および製造工程の中断を生じうる集合物を形成する
傾向があるのでしばしば複雑である。もう一つの面倒は
粉砕は通常無菌的に遂行されるのが望ｔ　Ｌ、　＜、こ
のことが操作をさらに骨の折れるものとさえしているこ
とである。

今や、これらすべての問題を実質上回避する適当な形態
をした炭酸す）　ＩＪウムの製法が見出された。この見
出された方法は相当の実用性ならびに工業的規模におけ
る製造にとっての利点を有しており、そしてそれにより
製造された炭酸す）　ＩＪウムは薬学的製剤への使用に
大いに適する。

それゆえ本発明はかさ密度０２〜０．６ｆ／ｌｄおよび
粒子寸法６０〜２００ミクロンを有する結晶性で実質上
無水であシしかも均一な炭酸ナトリウムを製造するに幽
り、炭酸ナトリウムまたは重炭酸す）　ＩＪウムの溶液
からすべての異質粒子を除去し、この溶液から炭酸す）
　ＩＪウムまたは重炭酸す）　ＩＪウムをそれに対する
水混和性非溶媒の添加により沈殿させ、そしてこの沈殿
を分離し、重炭酸す）　ＩＪウムが分離される場合は続
いて重炭酸ナトリウム沈殿を加熱して重炭酸すトリウム
を火責上完全に炭酸す）　ＩＪウムに変換させてそれに
より製造された炭酸す）　ＩＪウムが所望のかさ密度お
よび粒子寸法を有するようにすることからなる方法を提
供するものである。

ここで使用されるかさ密度とは包装されてない物質に対
立するものとしての包装された物質のかさ密度を指す。

包装されたかさ密度はそれが振盪されて落下し粒子間の
間隙を埋めた場合にその物質により占拠される容量の大
きさであυ、そして英国標準１４６０〜１９４８の方法
により４１１ｊ定されうる。

ここに示される粒子寸法の数字は一定の試料中の粒子の
少くとも９０％、そして一般に９０〜９８％が前記した
限界内の寸法を有するという要件を指す。

本方法の好ましい局面においては、炭酸ナトリウム生成
物ばかさ密度０３〜０．５５　？　／ｍｅそしてより好
ましくはかさ密度０．３〜０．４ｆ／ｍ、および粒子寸
法６０〜１５０ミクロンを有しよう。生成物１ｌ−１最
も好ましくは自由流動性粉末である。

１４實粒子は一般に濾過工程により除去さねよう。この
ｐｉｌ！Ｉは１ミクロンより大きい寸法を有する粒子の
除去を生ずるのが好ましく、そして０２ミクロンより大
きい寸法を有する粒子の除去を生ずるのが奸才しい。従
って例えば、特に−コ−３− ０５ミクロンまたはそわより大きいレベルの寸法をした
粒子を除去するであろうフィルターが使用さねうる。

炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム出発物質は高純
度のものが望ましい。例えは重炭酸ナトリウムは一般に
（水および炭酸すトリウムを除いて）９５−以上の純度
を不していよう。

炭酸す）　ＩＪウムは一般に（水を除いて）９５チ以上
の純度を有していよう。これは任意結晶状またけ無定形
でもよい。無水炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム
あるいは水利物例えは炭酸すトリウムの１０水和物も使
用さｉｌうる。重炭酸ナトリウム中における炭酸す）　
ＩＪウム汚染の存在、または炭酸す）　ＩＪウム中にお
ける少量の重炭酸す）　ＩＪウム不純物の存在は勿論許
容されうる。

ｌ炭酸すトリウム筐たは炭酸すｌ・リウムは望１４− ましくけ溶液を得るに必要な最小舊の水に溶解させ、か
くして濃厚溶液を得る。炭酸ナトリウムの水和物が使用
される場合は水利の水は通常炭酸すトリウムを溶解させ
る水の量を考慮する場合に１１゛算に入れられよう。次
にこの溶液を異質粒子を除去するために濾過する。

注射による投与のための製剤には、滅菌炭酸す）　ＩＪ
ウムが要求される。滅菌は製造工程の任意の好都合な段
階で実施されうる。従って例えば沈殿工程に先立って滅
菌濾過段階が包含されることができ、すべての後続の操
作は滅菌された装置および物質を用いて遂行される。あ
るいはまた、炭酸ナトリウム生成物は照射または例えば
１６０〜３００℃での乾熱滅菌により滅菌されうる。あ
るいはさらにまた、炭酸ナトリウムと薬学的に活性な物
質との配合物は例えば照射または乾熱滅菌（勿論そわが
何等の分解も招来しないならば）により滅菌されうる。

滅菌が濾過により遂行される場合は、その溶液を滅菌濾
過器、すなわち細菌およびその他の望ましからぬ汚染物
のような０．２ミクロンより大きい寸法を不するすべて
の粒子を除去するよう々濾過器を通過させつる。

濾過および場合により所望の滅６．ｔ濾過工程に続いて
、重炭酸すトリウムまたは炭酸すトリウムが沈殿されう
る。これは例えば溶液を冷却し、そして次に好ましくは
迅速に攪拌しながら水混和性非溶媒を添加することによ
り達成されうる。

かかる非溶媒はもし滅菌濾過工程が予め実施される場合
は、例えば滅菌濾過器を通過させることりこよりそれ自
体が滅菌されよう。望ましい非溶媒にはケトン例えばア
セトン、アルカノール例えばメタノールまたはイソプロ
ノぐノール、または工業用メチル化エタノール（９５％
エタノール）のような有機液体が包含される。好ましい
非溶媒はアセトンである。

水混和性非溶媒は重炭酸す）　ＩＪウムまたは炭酸ナト
リウム溶液の容量の１〜３倍景で添加されるのが望まし
い。溶液中に非溶媒を比較的迅速に添加することが大き
な重炭酸ナトリウムまたは炭酸す）　ＩＪウム結晶の生
成を阻止することが理解されよう。重炭酸ナトリウムが
出発物質である場合はこの方法は例えば１５〜６５℃で
穏やかに乾燥させるとある釉の抗生物質化合物例えばセ
ファロチンナトリウムと一緒に製剤化されるのに特に適
する重炭酸ナトＩＪウムの形態を生ずる。この方法で調
製された重炭酸す）　ＩＪウムは一般に結晶性で実質上
無水でそして均一であり、そして多くの抗生物質化合物
と適合しうる低い粒子寸法およびかさ密度を弔し、そし
てたとえ中間体であってもそれ自体で本発明のも１７− う一つの局面を構成する。

かくして提供された重炭酸す）　＋１ウムは粒子寸法６
０〜２００ｉクロンおよびかさ密度０３〜０６５ｔ　７
ｍ７！、好ましくは粒子寸法６０〜１５０ばクロンおよ
びかさ密度０４５〜０．５５　ｙ／ｍｌを有する。

炭酸ナトリウムへの重炭酸ナトリウムの変換は一般に重
炭酸す）　ＩＪウムの解離圧を超えないことを保鉦する
に有効な熱およびｐ空の組合せ条件下に遂行されよう。

例えば７０℃での解離圧は１２０　ｍｍＨｇでありそし
て９０℃では４１４　ｍｍ）Ｔｇである。それゆえ温度
および圧力は他方に応じて変動できそして例えば５０〜
３００℃、好１しくけ６５〜１００℃の温度で２ｍｍ　
〜７６ＤｍｍＨｇ、好才しくは５〜３０　ｍｍＨｇの圧
力が適旨であることを見出した。代表的には加熱は釣７
０℃で５　ｍｍＨｇの圧力で１６〜２０時間遂行されう
る。これらの条件下で、かキ密度０３〜０．５５ｒ／−
を櫓する均ｌ　８− −で、必要ならば無菌の、実質上無水である結晶性の炭
酸ナトリウムへの完全な変換が達成された。このものは
例えばセフタジブイムと完全に適合しうることか見出さ
れた。

炭酸す）　ＩＪウムが出発物質である場合は沈殿した炭
酸ナトリウムは一般に濾過し、洗浄しそして穏やかに乾
燥されよう。この段階で、１０水和物が一般に得られそ
してこれが熱と真空との組み合せにより実質上無水の形
態に変換されうる。すなわち、１０水和物は大部分の結
晶水を除去するために好筺しくけ真空下に６０〜５０℃
で加熱されうるが、しかし残留する痕跡物は温度を上昇
させることにより除去されつる。この操作は一般に１０
〜６０時間かかる。１０水和物は真空下に約５０℃で約
１０時間そして次に約７０℃で短時間加熱されるのが好
都合である。

これらの条件下に、かさ密度０２〜０．６ｆ／ｍ１．を
有する均一な、必要ならば無菌の、実質上無水である一
般に自由流動性の結晶性炭酸ナトリウムが取得された。

こわは例えばセフタジブイムと完全に適合しうることか
判明した。

上記工程の好捷しい出発物質は重炭酸すトリウムである
。

本発明は−また、かさ密度０．２〜０．６　Ｓ’　／ｍ
ｅおよび粒子寸法６０〜２００ミクロンを有する均一な
実質上無水である結晶性の炭酸すトリウムをも提供する
。本発明のもう一つの重機として、異η粒子を含まない
、かさ密度０２〜０．６　？　７ｍ７！ふ−よひ粒子寸
法６０〜２００ミクロンを南する結晶性で実鎮上無水で
ある均一な炭酸ナトリウムが提供される。本発明のさら
にもう一つの十°・徴とＬ７で、異質粒子を含まないか
さ密度０２〜Ｄ、　６　Ｗ　／ｍｅおよび粒子寸法６０
〜２００ミクロンを有する自由り、　Ｕｒ性で結晶性の
実質上無水で均一な炭酸すｌ−ＩＪウムが提供される。

本発明の好ましい態様は、異質粒子を含まないかさ密度
０．２〜０．６１ｆ／ｌｎｔおよび粒子寸法６０〜２０
０ミクロンを有する無菌で自由流動性の結晶性で実質上
無水である均一な炭酸す）　ＩＪウムである。いずれの
かかる物質も広い範囲の薬学的化合物と一緒に製剤化さ
れうる。

この炭酸ナトリウムは例えはセファロスポリンまたはペ
ニシリンのような抗生物個と一緒に製剤化されうる。好
甘しくは、炭酸すｌ・リウムはセフタジブイムと共に製
剤化される。かかる製剤は本発明のもう一つの特徴を表
わすものである。

下記の非限定的例により本発明を更に詳細に説明する。

例においてすべて温度は摂氏℃によるものとする。

例　　１ 重炭酸す）　ＩＪウムの再結晶およびその無水炭酸２　
Ｊ− ナトリウムへの変換 ｌ炭酸ナトリウム（１１，５ｆ）を水（１００＋＋＋７
り中でスラリーとなしそして温度を６０℃に上けて溶解
せしめた。次にこの浴数を０．６５　ミクロンの膜予備
濾過器で濾過し、続いて０２２ミクロンの膜滅菌濾過器
で濾過した。

この溶液を攪拌下に１０℃まで冷却しこの時点で種晶を
添加した。さらに冷却して温度を６℃に低下させるとこ
の時点で結晶化か起った。

次にこの混合物にアセトン（１００ｍｇ）を２０分間か
けて加えてさらに結晶化を起させた。次にスラリーを濾
過し、アセトンで洗い（２Ｘ５０ｍｅ　）そして真空下
に室温で乾燥して重炭酸ナトリウム８．９４１７７．７
％ｗ／ｗ　）を得た。

次Ｖにの重炭酸ナトリウムをに空下に６７℃に加熱して
無水炭酸ナトリウムに９９５％の収率で変換させた。

２２− 乾燥による損失　　　　　　　０５％ 乾燥による損失を補正した分析　　　９２５襲アセトン
含量　　　　　　　　　０２％以下包装されたかさ密度
　　　　　　　　０．４ｒ／ｍｐ例　　２ 炭酸すｌ・リウムの南結晶 無水炭酸ナトリウム（１５０？）’ｉ脱ばネラル水（８
５０献）中に５０℃で溶解させた。この溶液を０６５ミ
クロンの膜予備濾過器そして続いて０．２２　ミクロン
の滅菌濾過器で濾過しまた。次にこの溶液を攪拌下に１
０℃捷で冷却するとそこで結晶化が開始された。この時
点で、０２２ばクロンの滅菌膜濾過器を通して濾過した
アセトン（１７００ｍ）を冷却下に１５分間かけて添加
した。次にこのスラリーを濾過し、アセトン（１０００
ｍ／）で洗いそして真空下に３５℃で軒燥して無水炭酸
すトリウムをほとんど定量的成句で得た。

乾燥によるｔ１失　　　　　　　０１弾乾燥による損失
を補正した分析　　　９９．５％アセトン含１　　　　
　　　　０１％す、下包装されたかさ密度　　　　　　
　［］、　５　？　／　ｒｎ１例　　５ 重炭酸ナトリウムの再結晶 重炭酸ナトリウム（４４ｆ）を水（３６０＋＋＋１り中
にてスラリーとなしそして潴１度を６５℃ｒ（上昇させ
て溶解させた。次にこの溶液を０６５ミクロンの膜予備
濾過器続いて０２２　＜クロンの膜濾過器を通して濾過
しそして次に１０℃に冷却した。

次に０．２２　ミクロンの膜Ｆ’Ａ器で瀘議した工菜用
のメチル化されたエタノール（以下［Ｍｓ−Ｊと略記す
る）（５００ｍ１．）をこの冷却された水浴液中に激し
く攪拌しながら５０分間かけて冷加した。

次にこのスラリーを濾過しそして生成物をＩＭｆ３（２
Ｘ８０−）で洗いそして周囲温度で乾燥（１６時間）し
て重炭酸ナトリウム３７．９５　ｙ　（８６２５％ｗ／
ｗ　）を得た。

分　　　析　　　　　　　　　　　　　１００％包装さ
れたかさ密度　　　　０．３４ｔ／ｍｅ例　　４ 重炭酸す）　ＩＪウムの再結晶および炭酸すトリウムへ
の変換 重炭酸ナトリウム（６６ｒ）を水（５４０ｍ７り中でス
ラリーとなしそして温度を５５℃に上昇させて溶解せし
めた。溶解が完結すると、５５℃でのスラリー化をさら
に６時間保持した。この溶液を６５℃に冷却しそして０
．６５＜クロンの膜予備濾過器続いて０２２ミクロンの
膜（濾過器で濾過した。次に０Ｅｉｉをさらに１０℃に
冷却し穴。

２５− ０、２２　＜クロンの膜濾過器を通して濾過した工業用
のメチル化されたエタノール（ＩＭＳＸ７５０ｍｌ　）
をこの冷却された水浴液中に倣しく１■押しながら６０
分間にわたって加えた。

次にこのスラリーを濾過しそして生成物をＩＭＥＩ（２
Ｘ１２０＋＋＋／りで洗いそして真空下に７０℃で加熱
して無水炭酸す）　ＩＪウムに変換せしめた。収ｈ６６
．８２ｔ。

分　　析　　　　　　　　　　　　　９９１％包装され
たかさ密度　　　　０．２３ｒ／ｍ７！本発明の炭酸ナ
トリウムおよび重炭１峻すＩ・リウムを包含するいくつ
かの薬学的製剤について述べる。

製剤例Ａ　（注射用） セフタジブイム　５水和物　　　　２．０３７Ｋｓ＋炭
酸すトリウム（無水）　　　　０．２０３Ｋｒ２６− セフタジブイム５水和物を本発明により調製された炭酸
す）　ＩＪウムと粉未配合器中で１５分間混合した。無
水セフタジブイム２５０　ｍ９に相肖する量のこの配合
物をガラスバイアル中に充填した。

いずれの場合もバイアルの頂部空間を窒素でパージしそ
してバイアルをゴム栓で密閉しそして上から金属シール
をひだ付け（クリンプ）によシ取り付けた。

この生成物は投与の少し前に注射用の水に溶解逼せるこ
とにより構成されうる。

製剤例Ｂ　（注射用） セファロチンナトリウム　　　　１０５６Ｆ重炭酸ナト
リウム　　　　　　６０哩 滅菌セファロチンナトリウムおよび本発明により調製さ
れた滅菌重炭酸ナトリウムを無菌条件下に粉未配合器中
で混合した。無菌的にガラスバイアル中に充填した。バ
イアルをコム円機または栓で密閉し、アルばニウムシー
ルにより位置固定した。

この生成物は投与の少し前に注射用の水に溶解させるこ
とによ多構成されうる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）かさ密度０２〜０．６ｆ／−および粒子寸法６０〜
   ２００ばクロンを有する結晶性で実質上無水である均一
   な炭酸ナトリウムを製造するに当り、炭酸ナトリウムま
   たは重炭酸ナトリウムの溶液からすべての異質粒子を除
   去し、この溶液から炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリ
   ウムをそれに対する水混和性非溶媒の添加により沈殿さ
   せ、そしてこの沈殿を分離し、重炭酸ナトリウムが分離
   される場合は続いて重炭酸す）　ＩＪウム沈殿を加熱し
   て重炭酸す）　ＩＪウムを実質上完全に炭酸ナトリウム
   に変換させ、それにより製造された炭酸す）　ＩＪウム
   が所望のかさ密度および粒子寸法を有することからなる
   、炭酸す）　ＩＪウムの改良された製造方法。 ２）１ミクロンより大きい寸法を有する異ｆｆ粒子を濾
   過工程によシ除去することがら力る前記特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ３）沈殿がアセトンを使用して遂行されることからなる
   前記特許台）１求の範囲第１項筐たは第２項記載の方法
   。 ４）沈殿した炭酸ナトリウムを乾燥することからなる前
   記特許請求の範囲第１〜３項のいずれか一つに記載の方
   法。 ５）重炭酸ナトリウムが沈殿される場合、この重炭酸す
   トリウムを重炭酸す）　ＩＪウムの解離圧を超えないこ
   とを保祉するに肩効な熱および真空の組合せ条件下に加
   熱することからなる前記特許請求の範囲第１〜６項のい
   ずれか一つに記載の方法。 ６）滅菌工程を包含する前記特許請求の範囲第１〜５項
   のいずれか一つに記載の方法。 ７）実質上本明細書中に記載されている前記特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 ８）実質上本明細書実施例中に記載されているかさ密度
   ０２〜０．６ｔ／−および粒子寸法６０〜２００ミクロ
   ンを有する結晶性で実質上無水である均一な炭酸ナトリ
   ウムの製法。 ９）前記特許請求の範囲第１〜８項のいずれか一つに記
   載の方法により製造されたすべての炭酸ナトリウム。 １０）かさ密度０．２〜０．６　ｆ／ｒｎ１．および粒
   子寸法６０〜２００ミクロンを有する結晶性で実質上無
   水である均一な炭酸ナトリウム。 １１）かさ密度０．５〜０．４ｆ／−および粒子寸法６
   ０〜１５０ミクロンを有する前記特許請求の範囲第９項
   または第１０項記載の生成物。 １２）異質粒子を含まない前記特許請求の範囲第１０項
   または第１１項記載の生成物。 １３）自由流動性である前記特許請求の範囲第９〜１２
   項のいずれか一つに記載の生成物。 １４）無菌である前記特許請求の範囲第９〜１６項のい
   ずれか一つに記載の生成物。 １５）薬学的に活性な化合物と共に製剤中に使用するた
   めの前記特許請求の範囲第９〜１４項のいずれか一つに
   記載の生成物。 １６）抗生物質と共に製剤中に使用するための前記特許
   請求の範囲第９〜１４項のいずれか一つに記載の生成物
   。 １７）抗生物質がセファロスポリン化合物であることが
   ら々る前記特許請求の範囲第１６項記載の生成物。 １８）セファロスポリン化合物がセフタジブイム（ｃｅ
   ｆｔａｚｉｄｉｍθ）であることからなる前記特許請求
   の範囲第１７項記載の生成物。 １９）前記特許請求の範囲第９〜１５項のいずれか一つ
   に記載の生成物と組み合せて薬学的に活性な化合物を包
   含する薬学的製剤。 ２０）かさ密度０６〜０６５り／−および粒子寸法６０
   〜２００ミクロンを有する結晶性で実質上無水である均
   一な重炭酸ナトリウム。 ２１）薬学的に活性な化合物と共に製剤中に使用するだ
   めの前記特許請求の範囲第２０項記載の生成物。 ２２）前記特許請求の範囲第２１項記載の生成物ト組み
   合せてセファロチンナトリウムを包含する薬学的製剤。