RU2074858C1 - Кристаллический дигидрат (5r, 6s)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1r)-гидроксиэтил]-2-пенем-3-карбоновой кислоты, способ его получения, фармацевтическая композиция - Google Patents

Кристаллический дигидрат (5r, 6s)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1r)-гидроксиэтил]-2-пенем-3-карбоновой кислоты, способ его получения, фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2074858C1
RU2074858C1 SU894743591A SU4743591A RU2074858C1 RU 2074858 C1 RU2074858 C1 RU 2074858C1 SU 894743591 A SU894743591 A SU 894743591A SU 4743591 A SU4743591 A SU 4743591A RU 2074858 C1 RU2074858 C1 RU 2074858C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
penem
hydroxyethyl
acid
carboxylic acid
carbamoyloxymethyl
Prior art date
Application number
SU894743591A
Other languages
English (en)
Inventor
Баттистини Карло
Бьянчини Роберто
Дел Неро Стефано
Гриджи Пьерлуиджи
Виольо Серджо
Original Assignee
Фармиталия Карло Эрба С.р.л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармиталия Карло Эрба С.р.л. filed Critical Фармиталия Карло Эрба С.р.л.
Application granted granted Critical
Publication of RU2074858C1 publication Critical patent/RU2074858C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Использование: в качестве антибактериального средства. Сущность изобретения. Продукт: кристаллический дигидрат (5R, 6S)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1R-гидрооксиэтил] -2-пенемкарбоновой кислоты и фармацевтическая композиция на его основе
Figure 00000001

Реагент 1: (5R, 6S)-2-карбомоилоксиметил-6-[(1R)-гидроксиэтил]-2-пенем-3-карбоксилат натрия. Реагент 2: катионо-обменная смола в Н+ форме или серная или соляная кислота. Условия реакции: в среде ацетона, воды или этанола. 3 с.п. и 4 з.п. ф-лы, 5 табл.

Description

Изобретение относится к пенемовым кислотам, к получению их и к технологиям приготовления лекарственных средств, содержащих эти кислоты.
Изобретение предлагает кристаллическую форму (5R, 6S)-карбамоилоксиметил-6-[(1R)-гидрооксиэтил] -2-пенем-3-карбоновой кислоты формулы (1), включающей две молекулы воды на молекулу кислоты.
Figure 00000003

Эта кристаллическая пенемовая кислота обладает весьма желательной физической стабильностью и химической устойчивостью в твердом состоянии и пониженной гигроскопичностью. Эти свойства являются неожидаемыми и превосходными по сравнению с таковыми соответствующему аморфному или высушенному при температуре ниже 0oС (5R,6S)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1R)-гидроксиэтил] -2-пенем-3 -карбоксилату натрия. Эта пенемовая кислота является полезной ввиду широкого спектра антибактериального действия, как это описано и заявлено в заявке на патент США N 4482565 и заявка на патент США N 4508649. Для фармацевтического использования намного легче приготовить соответствующие лекарственные формы, используя кристаллическое соединение, в противоположность к аморфной или высушенной при температуре ниже 0oС форма этого соединения.
Стабильная кристаллическая форма (5R,6S)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1R)-гидроксиэтил]-2-пенем-3 -карбоновой кислоты (FCE 22101) включает две молекулы воды на молекулу пенемовой кислоты и имеет следующие физико-химические характеристики:
(а) Температура плавления (DSC-дифференциально-сканирующий калориметр): плавление начинается при 83-85oС (разл.) (из смеси воды и ацетона кристаллизуют кислоту)
(б) Удельное вращение:
Figure 00000004
+148o(с 0,1; 95%-ный этанол)
+ 143o (С 0,1; ацетон)
(в) Для 3Н ЯМР-спектра, зарегистрированного при 200 МГц в растворе ДМСО-d6, отнесения основных сигналов являются следующими (табл.1).
(г) ИК-спектр, зарегистрированный в пластине КВч, показывает следующие основные полосы поглощения (табл.2).
Полоса при 1750 см-1 является весьма характеристической для β-лактамного кольца.
(д) УФ-спектр, зарегистрированный в 95%-ном этанольном растворе, показывает следующие максимумы
(е) Растворимость: вещество является растворимым в ацетоне и метаноле и в значительной степени малорастворимым в воде и этилацетате.
(ж) Стабильность:
Табл. 3 показывает, что кристаллическая пенемовая кислота настоящего изобретения обладает более высокой химической устойчивостью по сравнению с таковой прототипной натриевой соли. Существует более сильное различие между данными для натриевой соли пенемовой кислоты, чем между таковым для пенемовой кислоты с двумя молекулами воды.
Настоящее изобретение дополнительно предлагает способ получения кристаллической (5R,6S)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1R)-гидроксиэтил]-2-пенем-3 -карбоновой кислоты, включая две молекулы воды на молекулу пенемовой кислоты. Способ получения включает:
(а) обработку кислотой или кислотной смолой раствора, содержащего (5R, 6S)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1R)-гидроксиэтил] -2-пенем-3 -карбосилата натрия,
(б) удаление примесей или остатков, необязательно присутствующих,
(в) регенерирование получающейся кристаллической формы пенемовой кислоты.
Кислотной смолой должна быть катионо-обменная смола в Н+ форме. В частности, получение кристаллической пенемовой кислоты может быть осуществлено по следующим способам:
Способ А.
Загрузка натриевой соли пенемовой кислоты суспендируется в полярном неводном растворителе вместе с достаточным количеством сильной катионо-обменной смолы (предпочтительно макросетчатого типа). Во время перемешивания почти нерастворимая натриевая соль пенемовой кислоты обменивает свои ионы натрия на ионы водорода с растворением получающейся свободной кислотной формы пенемовой кислоты в среде. Смола разделяется фильтрацией и может быть регенерирована. Фильтрат разбавляется 1:1 с водой. Обработка с активированным древесным углем обеспечивает очистку от загрязнений - окрашивающих примесей.
Удаление полярного неводного растворителя (с помощью выпаривания под вакуумом) из отфильтрованного раствора и охлаждение приводит к кристаллизации конечного продукта с высокой чистотой. Продукт может быть дополнительно очищен путем повторения последовательных процессов кристаллизации. Кристаллический продукт высушивается при комнатной температуре (или ниже) под вакуумом (например при 133-267 Па [1-2 мм рт.ст.) и в присутствии осушителя, такого как пятиокись фосфора.
Предпочтительными полярными неводными растворителями являются ацетон, ацетонитрил, диоксан, тетрагидрофуран и этанол.
Предпочтительными катионо-обменными смолами являются: Дауэкс 50 W, Амберлит 15, Амберлит XN-1010 и Амберлит 200, все в H+ фоpме.
Способ Б.
Или же натриевая соль пенемовой кислоты пропускается через колонку, заполненную сильной катионо-обменной смолой гелевого типа (подобно Амберлиту IR 120, в H+ форме), элюируя смесью ацетона и воды.
Фракции, содержащие целевой продукт, обрабатываются древесным углем, фильтруются, концентрируются и охлаждаются до 0 o 5 o С до тех пор, пока не будет достигнуто полное выпадение в осадок кристаллической пенемовой кислоты.
Способ В.
Другой способ состоит в растворении натриевой соли пенемовой кислоты в воде и добавлении водного раствора сильной кислоты (подобно серной кислоте). Пенемовая кислота выпадает в осадок в виде порошка. Ее отфильтровывают и высушивают под вакуумом при комнатной температуре до тех пор, пока содержание воды не достигнет 10-12% которое является эквивалентным к двум молекулам воды.
Кристаллическая пенемовая кислота является полезной в качестве антибактериального средства. Она обычно вводится парентерально, например внутримышечно, внутривенно, подкожно или внутрибрюшинно. Терапевтически эффективное количество вводится реципиенту, страдающему бактериальной инфекцией. В зависимости от типа инфекции и состояния инфицированного индивида, ежедневные парентеральные дозы примерно от 100 мг до приблизительно 5 г действующего ингредиента используются, чтобы вылечить теплокровных животных, включая людей весом примерно 70 кг. Предпочтительная доза составляет примерно от 500 мг до приблизительно 2 г.
Настоящее изобретение предлагает также фармацевтическую композицию, включающую кристаллическую форму (5R,6S)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1R)-гидроксиэтил] -2-пенем-3 -карбоновой кислоты и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Изобретение дополнительно предлагает фармацевтическую композицию, включающую кристаллическую форму (5R,6S)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1R)-гидроксиэтил] -2-пенем-3 -карбоновой кислоты и слабое основание, которое может включать также фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Из-за повышенной устойчивости ее, кристаллическая (5R,6S)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1R)-гидроксиэтил] -2-пенем-3 -карбоновая кислота с двумя молекулами воды особенно с успехом пригодна для использования в качестве фармацевтического средства. Поскольку соединение вводится парентерально, лекарство может поступать в продажу в виде порошка для пересоставления, будучи смешанным со стерилизованной водой до инъекции. Срок годности FCE 22101 кислоты с 2Н2O, из-за ее повышенной устойчивости, является значительно большими, чем таковой натриевой соли пенемовой кислоты, позволяя тем самым более продолжительное хранение до пересоставления, без значительного разложения вещества. Это является осмысленным преимуществом кристаллической FCE 22101-кислоты с 2H2O, когда используется в торговле.
Хотя порошок для пересоставления теоретически мог бы содержать только кристаллическую FCE 22101-кислоту с 2H2O, он предпочтительно является сухой смесью соединения со слабым основанием, обычно в молярном соотношении 1:1, так что при пересоставлении получающаяся композиция представляет чистый раствор, имеющий рН в соответствующем пределе примерно от 4,5 до около 8,0.
Подходящими слабыми основаниями, которые используются, могут быть органические или неорганические, подобно аминокислотам или карбонатам. Предпочтительным органическим основанием является аргинин, предпочтительным неорганическим основанием является карбонат натрия. В опытах по химической устойчивости, стерилизованная сухая смесь кристаллической FCE 22101-кислоты с 2Н2О и аргинина показывает хорошую химическую устойчивость в твердом состоянии, к тому же при температуре хранения 30 o и 35 o С, как это показано в табл. 4, где приводится процентное количество родственных веществ, измеренных с помощью разработанного метода ЖХВД (жидкостная хроматография высокого давления), после хранения лекарственных форме в течение 3 и 6 месяцев при различных температурах.
Во всех случаях фармацевтическая композиция, включающая кристаллическую FCЕ 22101-кислоту с 2Н2O и аргинин, которая (композиция) может содержать другой фармацевтический приемлемый наполнитель, является значительно более стабильный, чем лиофилизованный пенем-карбоксилат натрия, ранее применяемый в клинической практике (А.М.Ловеринг, Д.А.Льюис, Л.О.Уайт, С.МакМуллин, К.Р. Рут, А. Н. Мак-Гоуэн, Д.С.Ривс "Свойственные человеку фармакокинетики новой FCE 22101", 27-я Международная конференция по Антимикробным средствами химиотерапии, Нью-Йорк, 4-7 октября 1987).
В действительности, что касается процентного количества родственных веществ, измеренных методом ЖХВД после хранения при различных температурах, стерилизованная сухая смесь FCE 22101 кислоты с 2Н2О и аргинина показывает общую тенденцию сверх близко связанную с температурой, но придерживаемую к минимуму также после 12 месяцев при 25 o С, о чем свидетельствует следующая табл. 5. В противоположность этому, лиофилизованный пенем-карбоксилат натрия обладает в 2-3 раза более высоким количеством родственных веществ при всех температурах хранения, показывая неудовлетворительным срок годности, по сравнению с продолжительным сроком годности в несколько раз, в большинстве случаев сообщаемых авторитетами здравоохранения.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерилизованной инъецируемой водной или маслянистой суспензии. Эта суспензия может быть составлена в качестве лекарственного средства согласно известной техники, используя соответствующие диспергирующие и смачивающие реагенты и суспендирующие реагенты. Подходящими суспендирующими реагентами являются, например метилцеллюлозы-карбоксилат натрия, метилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантная камедь и аравийская камедь. Подходящими диспергирующими и смачивающими реагентами могут быть встречающиеся в природе фосфатиды, например лицетин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтилен-стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, получающимися из жирных кислот и гексата, такие как моноолеат, полиоксиэтиленсорбита, или продукты конденсации этиленоксида с частичным сложными эфирами, получающимися из жирных кислот и ангидридов гексита, например моноолеат полиоксиэтилен-сорбитана.
Стерилизованный инъецируемый препарат может быть также стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксичном парентерально-приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Примерами приемлемых связующих и растворителей, которые могут быть применены, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлористого натрия. Кроме того, стерилизованные, нелетучие масла применяются обычно в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть применено любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, считаются полезными при получении инъецируемых составов лекарственных средств.
Следующие примеры поясняют настоящее изобретение.
Пример 1.
Исходя из (5R,6S)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1R)-гидроксиэтил]-2-пенем-3-карболата натрия, имеющего 86,7% -ную чистоту (определяется с помощью ЖХВД), 5 г этого вещества добавляют к перемешиваемой суспензии 15 г Дауэкса 50 W-Х8 (Н+ форма) В 50 мл ацетона. После завершения растворения натриевой соли пенемовой кислоты, раствор фильтруют и смолу промывают приблизительно с 5 мл ацетона. Фильтрат разбавляют с 50 мл деоинизированной воды. Получающийся раствор обеспечивают путем обработки с 10 г активированного древесного угля при комнатной температуре в течение 1 часа при перемешивании, а затем отфильтровывают через целит.
Удаление ацетона при пониженном давлении и охлаждение водного раствора приводит к кристаллизации FCE 22101 свободной кислоты. Кристаллический осадок фильтруют и промывают трижды с 5 мл холодной деионизированной воды. Одинаковую кристаллизацию из ацетона-воды повторяют дважды. В конце концов продукт реакции высушивают под вакуумом (133-267 Па [1-2 мм рт.ст.) при комнатной температуре в течение 48 часов в присутствии пятиокиси фосфора. Способ дает кристаллическую свободную пенемовую кислоту FCE 22101 c чистотой > 99,5% по ЖХВД (при 210 нм) и 60%-ным общим выходом.
Пример 2.
Получение растворов для внутримышечных и внутривенных инъекций.
Образец примерно 1,125 кг стерилизованной кристаллической FCE 22101 кислоты с 2Н2O и примерно 620 г стерилизованного L-Аргинина помещают в механический смеситель, действуя в стерильной комнате. Время обработки оптимизируют, чтобы получить гомогенную смесь. Смесь подразделяют и соответствующее количество распределяют в ампулы и герметизируют для поддержания стерильности. Чтобы приготовить инъецируемый раствор, примерно 880 мг смеси, полученной по этой методике, растворяют в 1,5 мл (внутримышечно) или 10,0 мл (внутривенно) стерилизованной воды для инъекций.

Claims (7)

1. Кристаллический дигидрат (5R,6S)-2-карбамоилоксиметил-6-((1R)- гидроксиэтил)-2-пенем-3-карбоновой кислоты, который при измерении с помощью рентгеновского дифрактометра, имеющего медный источник излучения
Figure 00000005
дает порошковую рентгенограмму с пиками при следующих значениях: 5,00o(m), 8,45o (vs); 12,92o (vs), 14,69o (w), 16,04o (m), 17,02o (m), 17,63o (vs), 18,09o (w), 19,62o (vs), 21,36o (vs), 22,47o (vs), 23,36o (s), 24,51o (w), 24,91o (s), 26,02o (s), 26,33o (s), 27,23o (vs), 28,98o (m), 29,60o (s), 29,82o (s), 30,29o (s), 30,82o (m), 31,48o (m), 32,40o (m), 33,42o (m), 34,24o (m), 34,58o (m), 35,69o (w) и 35,96o (w) и имеет точку плавления 83o 85oC и удельное вращение (α) 20 D при 148oC (C 0,1; 95% этанол) и 143oС (С 0,1; ацетон).
2. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, содержащая активный ингредиент и носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит эффективное количество кристаллического дигидрата по п.1.
3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что количество активного ингридиента составляет 100 мг 5 г в расчете на дневную дозу.
4. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного ингредиента кристаллический дигидрат по п.1 и слабое основание как разбавитель.
5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что в качестве слабого основания она содержит L-аргинин.
6. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что она дополнительно включает фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
7. Способ получения кристаллического дигидрата (5R, 6S)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1R)-гидроксиэтил)] -2-пенем-3-карбоновой кислоты, который при измерении с помощью рентгеновского дифрактометра с медным источником излучения
Figure 00000006
дает порошковую рентгенограмму с пиками при следующих значениях: 5,00o(m), 8,45 (vs), 12,92o (vs), 14,69o (w), 16,04o (m), 17,02o (m), 17,63o (vs), 18,09o (w), 19,62o (vs), 21,36o (vs), 22,47o (vs), 23,36o (s), 24.51o (w), 24,91o (s), 26,02o (s), 26,33 (s), 27,23o (vs), 28,98o (m), 29,60o (s), 29,92o (s), 30,29o (s), 30,82o (m), 31,48o (m), 32,40o (m), 33,42o (m), 34,24o (m), 34,58o (m), 35,69o (w), 35,96o (w), имеет точку плавления 83o 85oC и удельное вращение (α) 20 D при 148oC (C 0,1; 95% этанол) и 143oC (C 0,1 ацетон), отличающийся тем, что осуществляют обработку раствора (5R, 6S)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1R)-гидроксиэтил)]-2-пенем-3-карбоксилата натрия в ацетоне, воде или этаноле серной кислотой, соляной кислотой или катионообменной смолой в Н+ форме с последующим отделением раствора, разбавлением его водой и необязательным (при необходимости) удалением примесей из раствора и выделением кристаллов целевого продукта.
SU894743591A 1988-08-08 1989-08-04 Кристаллический дигидрат (5r, 6s)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1r)-гидроксиэтил]-2-пенем-3-карбоновой кислоты, способ его получения, фармацевтическая композиция RU2074858C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888818789A GB8818789D0 (en) 1988-08-08 1988-08-08 Crystalline(5r 6s)-2-carbamoyloxymethyl-6-((1r)-hydroxyethyl)-2-penem-carboxylic acid & pharmaceutical formulation
GB8818789.3 1988-08-08
PCT/EP1989/000924 WO1990001484A1 (en) 1988-08-08 1989-08-04 Crystalline (5r,6s)-2-carbamoyloxymethyl-6-[(1r)-hydroxyethyl]-2-penem-carboxylic acid and its pharmaceutical formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2074858C1 true RU2074858C1 (ru) 1997-03-10

Family

ID=10641768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894743591A RU2074858C1 (ru) 1988-08-08 1989-08-04 Кристаллический дигидрат (5r, 6s)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1r)-гидроксиэтил]-2-пенем-3-карбоновой кислоты, способ его получения, фармацевтическая композиция

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5302588A (ru)
EP (1) EP0407478B1 (ru)
JP (1) JP2954956B2 (ru)
KR (1) KR900701799A (ru)
AT (1) ATE112777T1 (ru)
AU (1) AU626576B2 (ru)
CA (1) CA1339422C (ru)
DE (1) DE68918849T2 (ru)
DK (1) DK171235B1 (ru)
ES (1) ES2015770A6 (ru)
FI (1) FI95575C (ru)
GB (1) GB8818789D0 (ru)
GR (1) GR1002251B (ru)
HU (1) HU205934B (ru)
IE (1) IE68447B1 (ru)
IL (1) IL91216A (ru)
NZ (1) NZ230196A (ru)
PT (1) PT91383B (ru)
RU (1) RU2074858C1 (ru)
WO (1) WO1990001484A1 (ru)
ZA (1) ZA895966B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5492903A (en) * 1990-06-19 1996-02-20 Takeda Chemical Industries Ltd. Crystalline esters of (+)-(5R, 6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-3-(3-pyridyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]he
US20090275746A1 (en) * 2006-07-28 2009-11-05 Hetero Drugs Limited Solid faropenem free acid
KR20160109904A (ko) * 2015-03-13 2016-09-21 주식회사 대웅제약 결정형 도리페넴의 제조방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4482565A (en) * 1980-02-22 1984-11-13 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
NL8204720A (nl) * 1981-12-11 1983-07-01 Erba Farmitalia Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve penemverbindingen.
US4761408A (en) * 1984-11-02 1988-08-02 Ciba-Geigy Corporation Crystalline aminomethyl compound
US4634556A (en) * 1985-05-10 1987-01-06 Schering Corporation Crystalline sodium (5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(2-carbamoyloxyethylthio)-penem-3-carboxylate and process for making same
FI871835A (fi) * 1986-04-29 1987-10-30 Ciba Geigy Ag Kristallint hydrat.
GB8915392D0 (en) * 1989-07-05 1989-08-23 Erba Carlo Spa Process for penems

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент США N 4482565, кл. С 07 D 499/00, 1984. Патент США N 4508649, кл. С 07 D 499/00, 1985. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2954956B2 (ja) 1999-09-27
IL91216A (en) 1994-10-21
EP0407478A1 (en) 1991-01-16
US5302588A (en) 1994-04-12
HUT56571A (en) 1991-09-30
HU205934B (en) 1992-07-28
IL91216A0 (en) 1990-03-19
GB8818789D0 (en) 1988-09-07
GR890100493A (el) 1990-08-22
DK85490D0 (da) 1990-04-05
ZA895966B (en) 1990-06-27
FI95575C (fi) 1996-02-26
FI901710A0 (fi) 1990-04-04
PT91383A (pt) 1990-03-08
CA1339422C (en) 1997-09-02
AU4049089A (en) 1990-03-05
NZ230196A (en) 1990-09-26
IE892528L (en) 1990-02-08
KR900701799A (ko) 1990-12-04
AU626576B2 (en) 1992-08-06
DK171235B1 (da) 1996-08-05
DE68918849D1 (de) 1994-11-17
WO1990001484A1 (en) 1990-02-22
DK85490A (da) 1990-06-07
DE68918849T2 (de) 1995-02-23
HU894594D0 (en) 1991-07-29
FI95575B (fi) 1995-11-15
JPH03500781A (ja) 1991-02-21
PT91383B (pt) 1995-05-31
ES2015770A6 (es) 1990-09-01
GR1002251B (en) 1996-04-23
IE68447B1 (en) 1996-06-26
EP0407478B1 (en) 1994-10-12
ATE112777T1 (de) 1994-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2192418C (en) New crystal modification of cdch, a process for its preparation and pharmaceutical formulations comprising this modification
IE861984L (en) Crystalline salt of guanine derivative
EP0271709B1 (en) Salt of diclofenac with a cyclic organic base and pharmaceutical compositions which contain it
KR20170098976A (ko) 퀴놀린 화합물의 결정형 및 그의 제조 방법
RU2074858C1 (ru) Кристаллический дигидрат (5r, 6s)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1r)-гидроксиэтил]-2-пенем-3-карбоновой кислоты, способ его получения, фармацевтическая композиция
JP4000397B2 (ja) モルヒネ−６−グルクロニドの新しい結晶形熊
KR870000291B1 (ko) 결정상 벤조티아진 디옥사이드 염의 제조방법
EP1181290B1 (en) Polymorphs of a crystalline azabicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions
JP7346485B2 (ja) 結晶性β－ラクタマーゼ阻害剤
FI62311C (fi) Foerfarande foer framstaellning av kristallint natrium- och kaiumcefalexinmonohydrat
US6414142B1 (en) Process for preparing potassium clavulanate
US20020004595A1 (en) Process for preparing potassium clavulanate
KR20100098439A (ko) β-락탐 화합물의 안정형 결정