KR20100098439A - β-락탐 화합물의 안정형 결정 - Google Patents

β-락탐 화합물의 안정형 결정 Download PDF

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다츠오 요코야마
마사노리 이토
고지 다카모토
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다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

의약 활성 성분으로서 바람직한 특성을 갖는 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-3-({4-[(5S)-5-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}티오)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산의 안정형 결정 (I 형 결정), 및 상기 화합물의 용매화 결정을 탈용매화시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 I 형 결정의 제조 방법.

Description

β-락탐 화합물의 안정형 결정 {STABLE CRYSTAL OF β-LACTAM COMPOUND}
본 발명은 하기 식 1:
Figure pct00001
로 표시되는 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-3-({4-[(5S)-5-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}티오)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 (이하, 이 화합물을 화합물 A 로 약기함) 의 안정형 결정, 이 결정의 제조 방법 및 이 결정을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본원 발명자들의 발명에 관한 특허 공보 (특허 문헌 1) 에 있어서, 화합물 A 가 그램 양성균, 특히 메티실린 내성 포도상구균 및 메티실린 내성 응고효소 음성 포도상구균에 대해서 우수한 활성을 나타낸다는 것이 개시되어 있다.
그러나, 상기 특허 공보에는 화합물 A 자체 및 화합물 A 의 제조 방법이 기재되어 있지만, 화합물 A 의 임의의 결정 형태는 구체적으로 언급되고 있지 않다.
특허 문헌 1: W0 02/38564 공보
의약품으로서 화합물이 사용되려면, 그 품질을 유지하기 위해서 및/또는 의약품의 보존을 용이하게 하기 위해서, 화합물을 포함하는 의약 조성물 뿐만 아니라, 의약 활성 성분 (Active Pharmaceutical Ingredient; API) 으로서의 화합물의 화학적 및 물리학적 안정성이 요구된다.
본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 API 로서 바람직한 특성을 갖는 화합물 A, 즉 화합물 A 의 안정형 결정을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 의약품으로서 사용할 수 있는 안정한 화합물 A 를 수득하는 것을 과제로 하여, 화합물 A 에 대해서 여러가지 검토를 하였다. 그 결과, 본 발명자들은 화합물 A 가 결정 다형을 가지며, 특정의 결정 형태를 갖는 화합물 A 의 결정이 매우 안정하다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
이하에, 본 발명자들이 본 발명의 완성에 이르기까지 행한 검토의 개요에 대해서 설명한다.
API 로서 사용 가능한 화합물 A 의 안정형 결정을 수득하는 것은, 이하에서 언급하는 바와 같이 용이한 것은 아니었다.
최초로 수득된 아세톤 용매화 결정을 탈용매화시키기 위해 재결정화 방법을 시도하였을 때, 무용매화 결정을 수득하였지만, 이 결정은 약간 불안정한 II 형 결정이었다 (참고예 2 참조). II 형 결정은 공기중에서 용이하게 수분을 흡수하고, 그 일부가 III 형 결정으로 전환되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, II 형 결정은 순수한 단일의 결정 형태로서 보존하기가 매우 곤란하며, 상기 결정은 결정의 관점에서, 단일이며 안정하게 보존하는 것이 요구되는 API 에는 부적절하다고 생각되었다.
다음으로, II 형 결정에 수분을 흡수시켜 수화물 결정을 취득하는 것을 시도하였다 (참고예 3 참조). 그 결과, 3수화물 결정 (III 형 결정) 을 수득하였다. 그러나, 이 결정은 매우 불안정하였다 (시험예 3 의 안정성 시험 결과 참조).
또한, 화합물 A 의 아세톤 용매화 결정을, 화합물 A 와 용매화하지 않는 유기 용매를 함유하는 수성 유기 용매로 세정하여, 아세톤 용매화물로부터 아세톤을 탈용매화시키는 것을 시도하였으며, 이로써 또한 II 형 결정을 수득할 수 있었다 (참고예 4 참조).
이와 같이, 여러가지 검토를 시도하였지만, 안정하고 유기 용매를 용매화물로서 함유하지 않는 화합물 A 의 결정을 수득하지 못하였다.
그러나, 실시예 2 에 기재한 바와 같이, 화합물 A 의 용매화 결정을, 화합물 A 와 용매화하지 않는 유기 용매를 함유하는 수성 유기 용매로 세정할 때, 가열하에서 상기 과정을 실시함으로써, 예상외로, 유기 용매를 용매화물로서 함유하지 않는 I 형 결정을 수득할 수 있으며, 또한 상기 I 형 결정은 통상의 보존 조건하에서 매우 안정하다는 것이 밝혀졌다.
β-락탐 화합물은 통상적으로 용이하게 가수분해하는 경향이 있기 때문에, 당업자의 상식으로서, 물의 존재하에서의 가열을 회피하는 것이 보통이다. 그럼에도 불구하고, 본 발명자들은 가열하에서 처리함으로써, 예상외로, 안정한 I 형 결정을 수득할 수 있었다.
또한, 화합물 A 는 다른 많은 β-락탐 화합물과 마찬가지로, 함유하는 수분이 많은 경우에는 분해 속도가 빨라진다 (비교 시험예 1 참조). 따라서, 화합물 A 를 수분을 함유하는 기체의 분위기하에 노출시키면, 분해를 촉진하여, 이러한 공정은 안정형 결정을 수득하는데 바람직하지 않은 것으로 예상되었다. 이러한 상식적 예견에도 불구하고, 본 발명자들은 화합물 A 의 용매화 결정을 수분을 함유하는 기체의 분위기하에 비교적 장시간 노출시키는 것 (실시예 4 기재의 방법 참조) 등을 실시하는 경우, 예상외로, 분해를 그다지 수반하지 않으면서 안정한 I 형 결정을 수득할 수 있다는 것을 확인하였다.
본 발명자들이 발명한 I 형 결정의 제조 방법에서는, 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정), 2-프로판올 용매화 결정 (V 형 결정) 등과 같은 화합물 A 의 용매화 결정을 통해서 결정을 제조한다. 즉, 이들 용매화 결정은 유용한 I 형 결정을 제조하는데 중요한 주요 중간체이다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명자들은 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 의하면, 하기의 본 발명의 양태가 제공된다.
[1] 분말 X-선 회절로 측정한 회절각 2θ(°) 에서의 회절 피크로서 7.5±0.2, 9.9±0.2, 13.0±0.2, 14.5±0.2, 16.4±0.2 및 20.2±0.2 를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-3-({4-[(5S)-5-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}티오)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 (화합물 A) 의 결정 (이하, 이 결정을 I 형 결정이라 함).
[2] 분말 X-선 회절로 측정한 회절각 2θ(°) 에서의 회절 피크로서 7.5±0.2, 9.9±0.2, 13.0±0.2, 14.5±0.2, 16.4±0.2 및 20.2±0.2 를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 가지며, 도 7 의 IR 스펙트럼을 나타내는 화합물 A 의 결정 (I 형 결정).
[3] (a) 화합물 A 의 용매화 결정을 화합물 A 와 용매화하지 않는 유기 용매를 함유하는 수성 유기 용매로 세정하는 방법, (b) 화합물 A 의 용매화 결정을 수분을 함유하는 기체의 분위기하에 노출시키는 방법, 및 (c) 수분을 함유하는 기체를 화합물 A 의 용매화 결정에 통기시키는 방법으로 이루어진 군에서 선택되는 방법에 의해 용매화 유기 용매를 탈용매화시키는 것을 특징으로 하는 상기 [1] 에 기재된 I 형 결정의 제조 방법.
[4] 상기 [3] 에 있어서, 탈용매화 방법이 화합물 A 의 용매화 결정을 화합물 A 와 용매화하지 않는 유기 용매를 함유하는 수성 유기 용매로 세정하는 방법인 I 형 결정의 제조 방법.
[5] 상기 [4] 에 있어서, 수성 유기 용매로의 세정이 27∼60 ℃ 에서 수행되는 I 형 결정의 제조 방법.
[6] 상기 [3] 에 있어서, 탈용매화 방법이 화합물 A 의 용매화 결정을 수분을 함유하는 기체의 분위기하에 노출시키는 방법, 또는 수분을 함유하는 기체를 화합물 A 의 용매화 결정에 통기시키는 방법인 I 형 결정의 제조 방법.
[7] 상기 [6] 에 있어서, 화합물 A 의 용매화 결정을 수분을 함유하는 기체의 분위기하에 노출시키는 방법, 또는 수분을 함유하는 기체를 화합물 A 의 용매화 결정에 통기시키는 방법이 50∼98 % RH 하에 15∼40 ℃ 에서 수행되는 I 형 결정의 제조 방법.
[8] 상기 [3] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 용매화 결정이 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정) 또는 2-프로판올 용매화 결정 (V 형 결정) 인, 상기 [1] 에 기재된 I 형 결정의 제조 방법.
[9] 하기의 방법 (1) 또는 (2) 에 의해 화합물 A 의 용매화 결정을 수득한 후, 상기 [3] 에 기재된 방법에 의해 탈용매화시키는 것을 특징으로 하는, 상기 [1] 에 기재된 I 형 결정의 제조 방법:
방법 (1): 화합물 A 를 수-상용성이며 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매와 물의 혼합물에 용해시킨 후, 용액을 냉각시키는 방법 또는
방법 (2): 화합물 A 를 물, 또는 수-상용성이며 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매와 물의 혼합물에 용해시킨 후, 용액을 수-상용성이며 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매로 희석시키는 방법.
[10] 하기의 방법 (3) 또는 (4) 에 의해 정제된 화합물 A 의 용매화 결정을 수득한 후, 용매화 유기 용매를 (a) 화합물 A 의 용매화 결정을 화합물 A 와 용매화하지 않는 유기 용매를 함유하는 수성 유기 용매로 세정하는 방법, (b) 화합물 A 의 용매화 결정을 수분을 함유하는 기체의 분위기하에 노출시키는 방법, 및 (c) 수분을 함유하는 기체를 화합물 A 의 용매화 결정에 통기시키는 방법으로 이루어진 군에서 선택되는 방법에 의해 탈용매화시키는 것을 특징으로 하는, 상기 [1] 에 기재된 I 형 결정의 제조 방법:
방법 (3): 화합물 A 의 용매화 결정을 수-상용성이며 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매와 물의 혼합물에 용해시킨 후, 용액을 냉각시키는 방법 또는
방법 (4): 화합물 A 의 용매화 결정을 물, 또는 수-상용성이며 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매와 물의 혼합물에 용해시킨 후, 용액을 수-상용성이며 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매로 희석시키는 방법.
[11] 상기 [9] 또는 [10] 에 있어서, 화합물 A 또는 화합물 A 의 용매화 결정을 물, 또는 수-상용성이며 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매와 물의 혼합물에 용해시킬 때 용해보조제를 사용하는 I 형 결정의 제조 방법.
[12] 상기 [9] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매가 아세톤 또는 2-프로판올인 I 형 결정의 제조 방법.
[13] 상기 [3] 내지 [5] 및 [8] 내지 [12] 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A 와 용매화하지 않는 유기 용매가 2-부타논인 I 형 결정의 제조 방법.
[14] 상기 [1] 에 기재된 I 형 결정을 포함하는 의약 조성물.
[15] 상기 [14] 에 있어서, 조성물이 주사용 조성물인 의약 조성물.
[16] 분말 X-선 회절로 측정한 회절각 2θ(°) 에서의 회절 피크로서 9.1±0.2, 11.9±0.2, 13.2±0.2, 19.8±0.2 및 20.9±0.2 를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정).
[17] 분말 X-선 회절로 측정한 회절각 2θ(°) 에서의 회절 피크로서 9.1±0.2, 11.9±0.2, 13.2±0.2, 19.8±0.2 및 20.9±0.2 를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 가지며, 도 10 의 IR 스펙트럼을 나타내는 화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정).
[18] 분말 X-선 회절로 측정한 회절각 2θ(°) 에서의 회절 피크로서 7.9±0.2, 8.4±0.2, 17.2±0.2, 19.5±0.2 및 26.2±0.2 를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 A 의 2-프로판올 용매화 결정 (V 형 결정).
[19] 분말 X-선 회절로 측정한 회절각 2θ(°) 에서의 회절 피크로서 7.9±0.2, 8.4±0.2, 17.2±0.2, 19.5±0.2 및 26.2±0.2 를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 가지며, 도 11 의 IR 스펙트럼을 나타내는 화합물 A 의 2-프로판올 용매화 결정 (V 형 결정).
본 발명의 화합물 A 의 결정 (I 형 결정) 은 상기 언급한 바와 같은 특정한 결정 형태를 가짐으로써, 상기 결정은 물리학적 또는 화학적 안정성이 우수하며, 따라서 화합물 A 의 품질을 장기간 동안 유지하는 잇점을 가진다.
도 1 은 I 형 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 가로축은 회절각 2θ(°) 를 나타내고, 세로축은 강도 (cps) 를 나타낸다 (이하, 도 2 내지 5 의 축은 동일한 의미를 나타낸다).
도 2 는 II 형 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 3 은 III 형 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 4 는 IV 형 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 5 는 V 형 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 6 은 동일한 가로축 상에 정렬한 I 형 내지 V 형 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 회절 패턴은 각각 위로부터 순서대로 I 형, II 형, III 형, IV 형 및 V 형 결정을 나타낸다.
도 7 은 I 형 결정의 IR 스펙트럼을 나타낸다. 가로축은 파수 (㎝-1) 를 나타내고, 세로축은 투과율 (%) 을 나타낸다. 이하, 도 8 내지 11 의 축은 동일한 의미를 나타낸다.
도 8 은 II 형 결정의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 9 는 III 형 결정의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 10 은 IV 형 결정의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 11 은 V 형 결정의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
이하, 본 발명에 대해서 상세히 설명한다.
본 발명의 화합물 A 의 결정은 I 형 결정이다. "화합물 A 의 I 형 결정" 은 분말 X-선 회절로 측정한 회절각 2θ(°) 에서의 회절 피크로서 7.5, 9.9, 13.0, 14.5, 16.4 및 20.2 를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 A 의 결정을 의미한다.
또한, 회절각 2θ(°) 에서의 회절 피크값은 측정 기기, 측정 조건 등에 따라서 다소의 측정 오차를 가질 수 있다. 따라서, 구체적으로는, 상기 측정 오차는 ±0.2, 바람직하게는 ±0.1 이내에서 허용될 수 있다.
화합물 A 의 I 형 결정은 무용매화 결정이고, 이의 잔류 유기 용매의 양은 통상적으로 1.0 %w/w 이하, 더욱 바람직하게는 0.5 %w/w 이하이다. 또한, 내부에 함유하는 물의 양은 통상적으로 2 %w/w 이하, 더욱 바람직하게는 1.5 %w/w 이하이다.
화합물 A 의 I 형 결정은 무정형 화합물 A, 및 II 형 결정 및 III 형 결정과 같은 화합물 A 의 다른 결정 다형에 비해서 보다 안정하다. 즉, API 로서 사용하는 경우에는, 안정성 면에서 I 형 결정이 매우 바람직하다.
화합물 A 의 I 형 결정의 원료인 화합물 A 의 용매화 결정은 하기의 방법에 의해서 제조된다.
화합물 A 의 용매화 결정은 무정형 화합물 A 를 수-상용성이며 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매와 물의 혼합물에 용해시킨 후, 용액을 냉각시키거나; 또는 무정형 화합물 A 를 물, 또는 수-상용성이며 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매와 물의 혼합물에 용해시킨 후, 수-상용성이며 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매로 희석시킴으로써 제조할 수 있다. 게다가, 화학 합성에 의해 수득한 화합물 A 를 함유하는 수성 미정제 생성물을 단리하지 않고서 또한 원료로서 사용할 수 있다. 더욱이, 반응 혼합물에 시드 결정을 첨가함으로써, 결정화를 촉진시킬 수 있다.
화합물 A 와 용매화하는 상기 수-상용성 유기 용매는, 예를 들어 아세톤, 에탄올, 2-프로판올, tert-부탄올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디메톡시에탄 등, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 아세톤, 2-프로판올, tert-부탄올 또는 테트라히드로푸란, 더욱 바람직하게는 아세톤 또는 2-프로판올을 포함한다.
상기와 같이 수득한 용매화 결정을 수-상용성이며 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매와 물의 혼합물에 용해시킨 후, 냉각시키거나; 또는 물, 또는 수-상용성이며 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매와 물의 혼합물에 용해시킨 후, 수-상용성이며 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매로 희석시킴으로써 상기 용매화 결정을 정제할 수 있다. 용매화 결정을 용해시키는 경우, 필요에 따라서 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 탄산염, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 탄산수소염, 나트륨 아세테이트, 나트륨 프로피오네이트 또는 나트륨 옥타노에이트와 같은 지방족 카르복실레이트, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 탄산수소염 또는 지방족 카르복실레이트, 더욱 바람직하게는 탄산수소나트륨 또는 나트륨 옥타노에이트와 같은 용해보조제를 사용할 수 있다. 또한, 용해보조제를 사용하는 경우에는, 공정 도중에 중화를 수행할 수 있다. 중화제의 예는 메탄술폰산, 인산, 옥탄산, 염산, 황산 등이다. 중화제는 필요에 따라서 물 또는 유기 용매로 희석시켜 사용할 수 있다.
화합물 A 를 용해시킨 후, 그 용액을 여과기로 여과함으로써 불용성 물질을 제거 및 멸균시키는 것이 가능하다. 용액을 여과기로 여과하여 멸균시키고, 또한 공정에 사용되는 모든 설비를 미리 멸균시키는 경우, 이후에 첨가되는 모든 용액을 여과기로 멸균시킴으로써 상기 용매화 결정을 무균 상태로 수득하는 것이 가능하다.
상기 제조된 화합물 A 의 용매화 결정은 통상적으로 화합물 A 1 분자 및 유기 용매 약 1 분자로 이루어진 용매화 결정으로서 수득된다.
예를 들어, 용매화되는 유기 용매가 아세톤 또는 2-프로판올인 경우, 아세톤 또는 2-프로판올의 함량은 통상적으로 9 내지 15 %w/w, 바람직하게는 10 내지 14 %w/w, 더욱 바람직하게는 11 내지 13 %w/w 이다.
이와 같이 수득한 용매화 결정은, 용매화 용매와 상이하며 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매를 함유하는 수성 유기 용매로 세정함으로써, 다른 용매화 결정으로 변환시킬 수 있다.
화합물 A 의 아세톤 용매화 결정은 IV 형 결정이다. "화합물 A 의 IV 형 결정" 은 분말 X-선 회절로 측정한 회절각 2θ(°) 에서의 회절 피크로서 9.1, 11.9, 13.2, 19.8 및 20.9 를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 A 의 결정을 의미한다.
또한, 화합물 A 의 2-프로판올 용매화 결정은 V 형 결정이다. "화합물 A 의 V 형 결정" 은 분말 X-선 회절로 측정한 회절각 2θ(°) 에서의 회절 피크로서 7.9, 8.4, 17.2, 19.5 및 26.2 를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 A 의 결정을 의미한다.
또한, 회절각 2θ(°) 에서의 회절 피크값은 측정 기기, 측정 조건 등에 따라서 다소의 측정 오차를 가질 수 있다. 따라서, 구체적으로는, 상기 측정 오차는 ±0.2, 바람직하게는 ±0.1 이내에서 허용될 수 있다.
화합물 A 의 I 형 결정은 하기의 방법에 의해서 제조된다.
화합물 A 의 I 형 결정은 화합물 A 의 용매화 결정을 화합물 A 와 용매화하지 않는 유기 용매를 함유하는 수성 유기 용매로 세정하여, 용매화하는 유기 용매를 탈용매화시킴으로써 수득된다.
화합물 A 와 용매화하지 않는 유기 용매는, 예를 들면 2-부타논을 포함한다.
수성 유기 용매는 물 및 화합물 A 와 용매화하지 않는 유기 용매 이외에, 2-프로판올과 같은 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매를 추가로 포함할 수 있다.
수성 유기 용매의 양은 제한되지 않으나, 통상적으로 양호한 슬러리형 유동성을 얻는데 충분한 양이다. 수성 유기 용매중의 유기 용매의 함량은, 화합물 A 와 용매화하지 않는 유기 용매 및 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매를 합해서, 예를 들면 45 내지 95 %w/w, 바람직하게는 50 내지 90 %w/w, 더욱 바람직하게는 55 내지 80 %w/w 이다. 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매를 사용하는 경우, 유기 용매 총량에 대한 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매의 비율은 예를 들어 60 %w/w 이하, 바람직하게는 50 %w/w 이하, 더욱 바람직하게는 20 %w/w 이하이다.
세정은 통상적으로 27 내지 60 ℃, 바람직하게는 30 내지 55 ℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 50 ℃ 에서 수행된다. 특히, 화합물 A 의 용매화 결정이 아세톤 용매화 결정인 경우, 바람직한 세정 온도는 30 내지 55 ℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 50 ℃ 이다.
화합물 A 의 용매화 결정의 세정은 바람직하게는 교반하에서 실시된다. 세정 용매의 첨가 또는 가온은 특별히 한정되지 않으나, 하기의 방법이 예시된다:
미리 제조한 수성 유기 용매와 화합물 A 의 용매화 결정을 혼합한 후, 상기 세정 온도로 가온시키는 방법;
미리 제조한 수성 유기 용매를 상기 세정 온도로 가온시킨 후, 수성 유기 용매를 화합물 A 의 용매화 결정에 첨가하는 방법; 또는
유기 용매만을 화합물 A 의 용매화 결정과 혼합한 후, 슬러리 상태로 상기 세정 온도로 가온시키고, 이어서 물 또는 수성 유기 용매를 적하하는 방법.
화합물 A 의 용매화 결정을 정제하고 나서 세정하는 경우, 정제된 용매화 결정을 여과기로부터 취출하지 않고 여과기내에서 실시할 수 있다. 화합물 A 의 용매화 결정이 무균으로 수득되는 경우, 용매화 결정을 여과기로부터 취출하지 않고, 여과기로 여과하여 미리 멸균시킨 수성 유기 용매로 용매화 결정을 세정함으로써, 무균을 유지한 채로 I 형 결정을 수득할 수 있다.
한편, 화합물 A 의 I 형 결정은 또한, 더욱 구체적으로는 화합물 A 의 용매화 결정을 수분을 함유하는 기체의 분위기하에 노출시키거나, 또는 수분을 함유하는 기체를 화합물 A 의 용매화 결정에 통기시켜, 용매화하는 유기 용매를 탈용매화시킴으로써 수득할 수 있다. 이 경우, 수분을 함유하는 기체의 조건은 통상적으로 15∼40 ℃ 및 50∼98 % RH, 바람직하게는 15∼30 ℃ 및 75∼95 % RH 이다. 수분을 함유하는 기체를 제조하기 위한 기체는 탈용매화 공정에서 화합물 A 와 반응하지 않는 것이면 한정되지 않으나, 통상적으로 공기 또는 질소 기체가 사용되고, 방재(防災)의 관점에서 질소 기체를 사용하는 것이 바람직하다.
화합물 A 의 용매화 결정을 수분을 함유하는 기체의 분위기하에 노출시키거나, 또는 수분을 함유하는 기체를 화합물 A 의 용매화 결정에 통기시키는 경우, 이 공정은 필요에 따라서 연속적 또는 간헐적인 교반하에서 실시된다.
화합물 A 의 용매화 결정을 정제하고 나서 상기 공정을 실시하는 경우, 정제된 용매화 결정을 여과기로부터 취출하지 않고 여과기내에서 실시할 수 있다. 화합물 A 의 용매화 결정이 무균으로 수득되는 경우, 용매화 결정을 여과기로부터 취출하지 않고, 여과기로 여과하여 미리 멸균시킨 수분을 함유하는 기체에 노출시키거나 또는 상기 기체를 통기시킴으로써, 무균을 유지한 채로 I 형 결정을 수득할 수 있다.
화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 또는 2-프로판올 용매화 결정을 원료로 하여 제조될 수 있는 본 발명의 화합물 A 의 I 형 결정은 하기의 특징을 가진다.
아세톤 및 2-프로판올은 비교적 저가이어서, 저렴한 비용으로 용매화 결정을 제조할 수 있다.
아세톤 및 2-프로판올은 ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) 에서 규정하는 클래스 3 에 속하며, 상기 용매가 최종 제품에 잔류하여도, 비교적 안정성의 문제가 적다.
아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정) 및 2-프로판올 용매화 결정 (V 형 결정) 은 그 자체로 안정하다 (시험예 3 의 안정성 시험 결과 참조).
따라서, 화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 또는 2-프로판올 용매화 결정을 원료로 하여 상기 언급한 방법으로 I 형 결정을 제조하는 것은 I 형 결정의 가장 바람직한 제조 양태이다.
본 발명의 결정 (화합물 A 의 I 형 결정) 그 자체, 또는 상기 결정을 약학적으로 허용되는 담체와 혼합함으로써 제조되는 의약 조성물은 사람을 포함한 여러가지 포유동물에 대해서, 예를 들면 항균제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 예를 들면 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 산제, 용액제, 시럽제 또는 유제와 같은 경구용 제형; 동결 건조 제제, 분말 충전 제형, 주사용 수용액제와 같은 주사용 의약 조성물; 연고제, 크림제, 로션제 또는 점부제와 같은 외용 제형; 에어로졸제; 좌제를 포함한다. 이들 제형은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 통상적인 방법에 따라서 제조된다.
약학적으로 허용되는 담체는 의약 제형의 소재로서 통상적으로 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체, 예를 들면 고형 제형에서의 부형제, 윤활제, 결합제 또는 붕괴제; 동결 건조 제형 및 분말 충전 제형에서의 부형제, 완충제, 용해보조제 또는 안정화제; 용액제 (주사용 수용액제) 에서의 용매, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제 또는 무통화제를 포함한다. 필요에 따라서, 방부제, 항산화제, 착색제 또는 감미제와 같은 기타의 첨가제를 사용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물 중에서, 주사용 조성물이 바람직하다. 주사용 조성물을 투여하는 경우, 상기 조성물을 증류수 또는 생리식염수 용액에 용해시킨 후에 투여할 수 있다. 통상적인 무균성 용해보조제를 사용할 수도 있다.
정맥내, 동맥내, 피하, 근육내 또는 복강내 주사용 의약 제형은 무균으로 제조하는 것이 필수적이다. 주사용 의약 제형은 동결 건조 제형, 분말 충전 제형 및 주사용 수용액제를 포함한다.
이들 중에서, 동결 건조 제형의 경우는 동결 건조전의 용액의 단계에서, 또는 주사용 수용액제의 경우는 수용액의 단계에서, 여과에 의해서 멸균을 실시할 수 있다.
그러나, 분말 충전 제형의 경우는, API 자체 또는 API 와 첨가제의 혼합물을 용기에 충전하기 때문에, 제형의 제조 공정에서 최종 멸균시키는 것이 곤란하다. 따라서, 무균의 분말 충전 제형을 제조하기 위해서는, 무균의 API 를 제조하는 것이 필요하다.
하기의 공정 (1) 및 (2) 를 통해서 본 발명의 무균 결정 (화합물 A 의 I 형 결정) 을 제조하는 것이 가능하다.
(1) 화합물 A 의 용매화 결정의 제조 공정에서는, 화합물 A 의 용액을 여과기로 여과하여 멸균시킨다.
(2) 화합물 A 의 용매화 결정의 탈용매화 공정을 포함한, 상기 공정 (1) 이후의 모든 공정은 무균으로 실시한다.
이와 같이 수득한 무균의 화합물 A 의 I 형 결정은 주사용 분말 충전 제제의 API 로서 매우 우수하다. 본 발명은 상기 방법으로 제조된 무균의 화합물 A 의 I 형 결정, 및 또한 화합물 A 의 I 형 결정을 포함하는 무균의 주사용 분말 충전 제형을 포함한다.
이하, 실시예, 참고예, 시험예 및 비교 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해서 한정되지 않는다.
실시예
참고예 1
무정형 화합물 A 의 제조
WO 02/38564 의 실시예 1 에 기재된 방법에 따라서 무정형 화합물 A 를 제조하였다.
실시예 1
화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정) 의 제조
참고예 1 에서 제조한 무정형 화합물 A 를 물에 용해시켰다 (100 ㎎/㎖). 이것에 물의 10 배량의 아세톤을 첨가하고, 생성된 백색 현탁액을 스파튤라 및 초음파로 자극하여 시드 결정을 수득하였다.
계속해서, 참고예 1 에서 제조한 무정형 화합물 A (1.0 g) 를 물 (10 ㎖) 및 아세톤 (10 ㎖) 의 혼합물에 용해시키고, 이 용액에 상기 시드 결정을 약 20 ℃ 에서 첨가하여 결정화시켰다. 0 ℃ 에서 1 시간 동안 정치시킨 후, 아세톤 10 ㎖ 를 첨가하고, 이어서 30 분간 정치시켰다. 생성된 결정을 수집하고, 세정한 후, 건조시켜, 화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정) (870 ㎎) 을 산출하였다. 이것의 아세톤 함량은 10.6 %w/w 였다.
참고예 2
화합물 A 의 II 형 결정의 제조
상기 제조한 화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정) (0.30 g) 을 물 (3.1 g) 에 용해시켰다. 신속하게 여과한 후, 여과액을 플라스크에 취하였다. 여과액을 약 25 ℃ 의 실온에서 교반하여 결정화시켰다. 별도로, 화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정) (0.70 g) 을 물 (7.1 g) 에 용해시켰다. 신속하게 여과한 후, 여과액을 상기 결정을 함유한 플라스크로 이동시켰다. 플라스크를 얼음 중탕에서 냉각시킨 후, 상기와 동일한 온도에서 유지시키고, 여과하여 결정을 수집한 다음, 세정하고, 건조시켜 결정 (0.65 g) 을 산출하였다. 상기 결정의 일부를 다시 24 시간 동안 진공하에서 건조시키고, 수분의 흡수를 피하도록 건조 질소 기체를 주입하여 진공 상태를 해제시킴으로써, IR 및 XRD 로 확인한 화합물 A 의 II 형 결정을 산출하였다. 이것의 물 함량은 0.4 %w/w 였다.
참고예 3
화합물 A 의 III 형 결정의 제조
참고예 2 에서 제조한 화합물 A 의 II 형 결정의 일부를 약 84 % RH 하에 23 ℃ 에서 28 시간 동안 정치시켜, IR 및 XRD 로 확인한 화합물 A 의 III 형 결정을 산출하였다. 이것의 물 함량은 11.8 %w/w 였다.
참고예 4
화합물 A 의 II 형 결정의 제조
화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정) (4.0 g) 에 물; 2-프로판올; 및 2-부타논의 혼합물 (4:2:11) (60 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 24 내지 25 ℃ 에서 약 40 분간 교반한 후, 여과하여 결정을 수집하고, 상기 혼합 용매 및 2-부타논으로 세정하고, 건조시켜, IR 및 XRD 로 확인한 화합물 A 의 II 형 결정을 산출하였다. 이것의 물, 아세톤, 2-프로판올 및 2-부타논 함량은 각각 0.8 %w/w, 0.05 %w/w 미만, 0.05 %w/w 미만 및 0.18 %w/w 였다.
참고예 5
화합물 A 의 III 형 결정의 제조
화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정) (5.0 g) 에 물; 2-프로판올; 및 2-부타논의 혼합물 (4:2:11) (75 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 24 내지 25 ℃ 에서 약 70 분간 교반한 후, 여과하여 결정을 수집하고, 상기 혼합 용매 및 2-부타논으로 세정하고, 건조시켰다. 이와 같이 수득한 결정을 약 82 % RH 하에 25 ℃ 에서 10.5 시간 동안 정치시켜, IR 및 XRD 로 확인한 화합물 A 의 III 형 결정 (4.60 g) 을 산출하였다. 이것의 물, 아세톤, 2-프로판올 및 2-부타논 함량은 각각 12.05 %w/w, 0.05 %w/w 미만, 0.05 %w/w 미만 및 0.17 %w/w 였다.
실시예 2
화합물 A 의 I 형 결정의 제조
(1) 화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정) (9.7 g) 을, 5 ℃ 로 냉각시킨 나트륨 옥타노에이트 (8.3 %w/w) 를 함유하는 수용액 (162 g) 에 용해시켰다. 불용성 물질을 제거하기 위해 여과한 후, 여과액에 2-프로판올 (89 g) 을 첨가하고, 용액을 메탄술폰산 (18 %w/w) 으로 pH 6.5 부근으로 중화시켰다. 아세톤 (533 g) 을 실온 (약 25 ℃) 에서 첨가하고 교반을 계속한 후, 용액을 5 ℃ 까지 서서히 냉각시켰다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 세정하고, 건조시켜, 정제된 화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정) (8.8 g) 을 산출하였다.
(2) 공정 (1) 에서 제조한 화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정) (8.3 g) 에 2-프로판올과 2-부타논의 혼합물 (1:4) (27 g) 을 첨가하였다. 40 ℃ 로 승온시킨 후, 이것에 물 (18 g) 을 첨가하였다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 세정하고, 건조시켜, IR 및 XRD 로 확인한 화합물 A 의 I 형 결정 (6.6 g) 을 산출하였다. 이것의 물, 2-프로판올, 2-부타논 및 아세톤 함량은 각각 0.7 %w/w, 0.06 %w/w, 0.16 %w/w 및 0.05 %w/w 미만이었다.
실시예 3
화합물 A 의 I 형 결정의 제조
화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정) (2.0 g) 에 물; 2-프로판올 및 2-부타논의 혼합물 (4:2:11) (30 g) 을 첨가하였다. 실온 (약 25 ℃) 에서 20 분간 교반한 후, 용액을 45 ℃ 에서 15 분간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 상기 혼합 용매 및 2-부타논으로 세정하고, 건조시켜, IR 및 XRD 로 확인한 화합물 A 의 I 형 결정 (1.7 g) 을 산출하였다. 이것의 물, 2-프로판올, 2-부타논 및 아세톤 함량은 각각 0.52 %w/w, 0.05 %w/w 미만, 0.19 %w/w 및 0.05 %w/w 미만이었다.
실시예 4
화합물 A 의 I 형 결정의 제조
(1) 2-프로판올 (24 g) 을 탄산수소나트륨 (2.5 %w/w) 을 함유하는 수용액 (46 g) 에 첨가하였다. 이것에 화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정) (2.4 g) 을 첨가하여, 약 20 ℃ 에서 용해시켰다. 이 용액에 활성탄 (0.02 g) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 불용성 물질을 제거하기 위해 여과하였다. 0 내지 5 ℃ 로 냉각시킨 후, 용액을 메탄술폰산으로 pH 6.6 부근으로 중화시켰다. 아세톤 (71 g) 을 첨가한 후, 용액을 0 내지 5 ℃ 에서 유지시켰다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 세정하고, 건조시켜, 정제된 화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정) (2.3 g) 을 산출하였다.
(2) 공정 (1) 에서 제조한 화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정) (1.9 g) 에, 약 89 % RH 로 조절한 질소 기체를 실온 (약 25 ℃) 에서 8 시간 동안 통기시킨 후, 결정을 건조시켜, IR 로 확인한 화합물 A 의 I 형 결정 (1.6 g) 을 산출하였다. 이것의 물 및 아세톤 함량은 각각 1.5 %w/w 및 0.05 %w/w 미만이었다.
실시예 5
화합물 A 의 2-프로판올 용매화 결정 (V 형 결정) 의 제조
2-프로판올 (209 g) 을 탄산수소나트륨 (2.6 %w/w) 을 함유하는 수용액 (797 g) 에 첨가하였다. 이것에 화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정) (49 g) 을 첨가하여, 약 20 ℃ 에서 용해시켰다. 이 용액에 2-프로판올 (209 g), 활성탄 (0.42 g) 및 물 (4 g) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 불용성 물질을 제거하기 위해 여과하였다. 용액을 메탄술폰산 (67 %w/w) 의 수용액으로 pH 6.0 부근으로 중화시켰다. 2-프로판올 (3351 g) 을 첨가한 후, 시드 결정을 시드화시키고, 계속해서 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 세정하고, 건조시켜, IR 로 확인한 화합물 A 의 2-프로판올 용매화 결정 (V 형 결정) (44 g) 을 산출하였다. 이것의 2-프로판올 함량은 12.55 %w/w 였다.
실시예 6
화합물 A 의 2-프로판올 용매화 결정 (V 형 결정) 의 제조
2-프로판올 (1.7 g) 을 탄산수소나트륨 (3.3 %w/w) 을 함유하는 수용액 (8.7 g) 에 첨가하였다. 이것에 화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정) (49 g) 을 빙냉하에서 첨가하여 용해시켰다. 이 용액에 활성탄 (0.01 g) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 불용성 물질을 제거하기 위해 여과하였다. 용액을 약 17 ℃ 에서 옥탄산으로 pH 6.2 부근으로 중화시켰다. 시드 결정을 시드화시킨 후, 2-프로판올을 첨가하고, 계속해서 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 세정하고, 건조시켜, IR 및 XRD 로 확인한 화합물 A 의 2-프로판올 용매화 결정 (V 형 결정) (0.55 g) 을 산출하였다. 이것의 물 함량은 0.5 %w/w 였다. 이것의 화합물 A 함량은 85.8 %w/w 였다.
실시예 7
화합물 A 의 I 형 결정의 제조
화합물 A 의 2-프로판올 용매화 결정 (V 형 결정) (3.0 g) 에 물; 2-프로판올 및 2-부타논의 혼합물 (4:1:4) (15 g) 을 첨가하였다. 용액을 27 ℃ 에서 60 분간 교반한 후, 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 세정하고, 건조시켜, IR 로 확인한 화합물 A 의 I 형 결정 (2.4 g) 을 산출하였다. 이것의 물, 2-프로판올 및 2-부타논 함량은 각각 1.1 %w/w, 0.05 %w/w 및 0.14 %w/w 였다.
실시예 8
화합물 A 의 I 형 결정의 제조
화합물 A 의 2-프로판올 용매화 결정 (V 형 결정) (0.23 g) 에, 약 75 % RH 로 조절한 질소 기체를 약 30 ℃ 에서 2 시간 동안 통기시킨 후, 결정을 건조시켜, IR 로 확인한 화합물 A 의 I 형 결정을 산출하였다. 이것의 프로판올 함량은 0.05 %w/w 였다.
실시예 9
화합물 A 의 2-프로판올 용매화 결정 (V 형 결정) 의 제조
화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정) (2.0 g) 에 물과 2-프로판올의 혼합물 (1:1) (20 g) 을 첨가하였다. 용액을 28 ℃ 에서 30 분간 교반하고, 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 상기 혼합 용매 및 2-프로판올로 세정하고, 건조시켜, IR 및 XRD 로 확인한 화합물 A 의 2-프로판올 용매화 결정 (V 형 결정) (1.8 g) 을 산출하였다. 이것의 물 및 2-프로판올 함량은 각각 0.3 %w/w 및 12.1 %w/w 였다.
실시예 10
화합물 A 의 IV 형 결정의 제조
화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정) (5.5 g) 을, 5 ℃ 로 냉각시킨 나트륨 옥타노에이트 (18 %w/w) 를 함유하는 수용액 (51 g) 에 용해시켰다. 불용성 물질을 제거하기 위해 여과한 후, 여과액에 2-프로판올 (29 g) 을 첨가하고, 용액을 메탄술폰산 (18 %w/w) 의 수용액으로 pH 6.5 부근으로 중화시켰다. 아세톤 (170 g) 을 10 ℃ 에서 첨가하고 교반을 계속한 후, 용액을 0 ℃ 까지 서서히 냉각시켰다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 세정하고, 건조시켜, 정제된 화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정) (5.2 g) 을 산출하였다.
실시예 11
화합물 A 의 I 형 결정의 제조
화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정) (4.0 g) 에 2-프로판올과 2-부타논의 혼합물 (1:4) (20 g) 을 첨가하였다. 온도를 45 ℃ 로 상승시킨 후, 이것에 물 (5 g) 을 첨가하고, 용액을 계속해서 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 세정하고, 건조시켜, IR 로 확인한 화합물 A 의 I 형 결정 (3.45 g) 을 산출하였다. 이것의 물, 2-프로판올, 2-부타논 및 아세톤 함량은 각각 1.9 %w/w, 0.07 %w/w, 0.16 %w/w 및 0.05 %w/w 미만이었다.
시험예
하기의 분석 시험에 따라서, 각 결정의 물성값을 수득하였다. 이들 값을 지표로 하여, 각 결정의 안정성 시험을 실시하였다.
분석 시험
시험예 1
분말 X-선 회절 분석 (XRD 시험)
실시예 및 참고예에서 제조한 각 결정에 대해서 XRD 를 측정하였다.
시료를 실리콘 무반사판에 충전하고, XRD 장치 (RAD-RB RU-200, Rigaku 제) 로 하기의 조건하에서 시료의 회절 패턴을 측정하였다:
X-선 원: Cu-Kα 선, 관 전압: 50 kV, 관 전류: 150 mA, 스캔 속도: 분당 4°, 스텝 폭: 0.02°, 회절각: 2∼40°.
수득한 회절 패턴 (XRD 스펙트럼) 을 도 1 내지 도 6 에 나타냈다.
도 6 에 나타낸 바와 같이, 각 시료의 X-선 회절 패턴은 상이하였고, 이들 데이터로부터, 실시예 및 참고예에서 나타내고 제조한 결정은 서로 상이하였으며, XRD 시험에 의해 특징적인 회절 패턴을 나타내는 것이 인정되었다.
따라서, 본 명세서에서는, 이들 분말 X-선 회절 패턴에 따라서, 이들 결정을 각각 I 형 결정, II 형 결정, III 형 결정, IV 형 결정 및 V 형 결정으로 명명하였다.
결정 형태의 확인 (특정) 의 경우, 결정 형태는 도 1 내지 6 에 나타낸 X-선 회절 패턴을 기반으로 한 특징적인 회절 피크로 판단한다.
도 1 내지 도 6 으로부터 특정한 주요 회절 패턴 및 특징적 회절 패턴을 하기에 나타냈다.
또한, 회절각 2θ(°) 에서의 회절 피크값은 측정 기기, 측정 조건 등에 따라서 다소의 측정 오차를 가질 수 있다. 따라서, 구체적으로는, 상기 측정 오차는 ±0.2, 바람직하게는 ±0.1 이내에서 허용될 수 있다.
[I 형 결정]
주요 회절 피크: 2θ(°) = 7.5, 9.9, 13.0, 14.5, 15.9, 16.4, 19.9, 20.2, 26.6, 26.9, 27.2, 27.7
특징적 회절 피크: 2θ(°) = 7.5, 9.9, 13.0, 14.5, 16.4, 20.2
[II 형 결정]
주요 회절 피크: 2θ(°) = 9.2, 10.1, 14.1, 17.0, 17.8, 18.5, 19.9, 23.2, 24.3, 25.5, 26.4, 32.8
특징적 회절 피크: 2θ(°) = 9.2, 10.1, 14.1, 17.0, 17.8, 18.5, 23.2
[III 형 결정]
주요 회절 피크: 2θ(°) = 5.6, 9.5, 11.4, 13.3, 16.2, 18.0, 18.3, 19.8, 23.8
특징적 회절 피크: 2θ(°) = 9.5, 13.3, 18.0, 19.8, 23.8
[IV 형 결정]
주요 회절 피크: 2θ(°) = 9.1, 11.9, 13.2, 16.9, 18.2, 18.3, 19.7, 19.8, 20.9, 23.6
특징적 회절 피크: 2θ(°) = 9.1, 11.9, 13.2, 19.8, 20.9
[V 형 결정]
주요 회절 피크: 2θ(°) = 7.9, 8.4, 10.8, 15.8, 17.2, 18.7, 19.5, 21.1, 24.8, 26.2, 29.2
특징적 회절 피크: 2θ(°) = 7.9, 8.4, 17.2, 19.5, 26.2
시험예 2
적외선 스펙트럼 (IR 스펙트럼)
시료를 브롬화칼륨과 충분히 혼합하여 정제를 제조하고, 그 시료를 IR 분광광도계 (FT/IR-4200, JASCO 제) 를 이용하여 하기의 조건하에서 측정하였다:
측정 범위: 4000∼400 ㎝-1, 적산 회수: 50 회, 분해능: 2 ㎝-1
수득한 스펙트럼을 도 7 내지 11 에 나타냈다. 도 7: I 형 결정, 도 8: II 형 결정, 도 9: III 형 결정, 도 10: IV 형 결정 및 도 11: V 형 결정.
시험예 3
안정성 시험
하기의 보존 조건하에서 각 시료의 안정성 시험을 실시하였다. 무정형 화합물 A, I 형 결정, II 형 결정, III 형 결정, IV 형 결정 및 V 형 결정의 결과를 각각 표 1, 2, 3, 4, 5 및 6 에 나타냈다.
평가는 하기 조건하에서의 HPLC (High Performance Liquid Chromatography) 에 의한 화합물 A 의 면적 백분율의 변화에 기초하였다:
HPLC:
컬럼: SUMIPAX ODS-A212 (옥타데실기 결합 실리카 겔, 입자 크기 5 ㎛; 6.0 ㎜φ × 15 ㎝),
이동상 A 용액: 0.005 mol/L 인산염 완충액 (pH 7.0) 과 아세토니트릴의 혼합물 (300:23 (v/v)),
이동상 B 용액: 아세토니트릴,
시료용 용매: 물 및 아세토니트릴 (90:10 (v/v)),
파장: 220 ㎚,
컬럼 온도: 25 ℃ 부근의 일정 온도,
유량: 1.0 mL/분,
주입량: 10 μL 및
구배 조건:
Figure pct00002
시료의 제조: 화합물 A (5 ㎎)/용매 (10 mL)
50 ℃ 밀폐 용기내에서의 무정형 화합물 A 의 안정성 결과 (HPLC 표면적 %)
보존 시간 화합물 A
초기 97.95 %
1 일 91.68 %
1 주 73.40 %
3 주 54.53 %
6 주 39.93 %
8 주 41.33 %
55 ℃ 밀폐 용기내에서의 I 형 결정의 안정성 결과 (HPLC 표면적 %)
보존 시간 화합물 A 초기값과의 차이
초기 99.77 % 0 %
2 주 99.60 % -0.17 %
4 주 99.60 % -0.17 %
55 ℃ 밀폐 용기내에서의 II 형 결정의 안정성 결과 (HPLC 표면적 %)
보존 시간 화합물 A 초기값과의 차이
초기 99.72 % 0 %
2 주 98.42 % -1.30 %
4 주 97.56 % -2.16 %
55 ℃ 밀폐 용기내에서의 III 형 결정의 안정성 결과 (HPLC 표면적 %)
보존 시간 화합물 A
초기 99.66 %
2 주 9.68 %
4 주 7.78 %
55 ℃ 밀폐 용기내에서의 IV 형 결정의 안정성 결과 (HPLC 표면적 %)
보존 시간 화합물 A
초기 99.81 %
2 주 99.66 %
4 주 99.70 %
55 ℃ 밀폐 용기내에서의 V 형 결정의 안정성 결과 (HPLC 표면적 %)
보존 시간 화합물 A
초기 99.91 %
2 주 99.72 %
4 주 99.73 %
상기 안정성 시험의 결과로부터 명확한 바와 같이, II 형 결정이 비교적 불안정하고, III 형 결정이 불안정한 것에 비해, I 형 결정은 통상의 보존 조건하에서 매우 안정함을 알 수 있었다. 또한, II 형 결정은 고습도하에서 용이하게 수분을 흡수하여, III 형 결정으로 서서히 결정 전이됨을 알 수 있었다. 반대로, III 형 결정은 건조 조건하에서 (저습도 또는 감압하에서) 용이하게 수화 물을 방출하여, 서서히 II 형 결정으로 전이되었다.
따라서, II 형 결정 또는 III 형 결정의 경우는, II 형 결정 또는 III 형 결정이 통상의 보존 조건하에서는 물을 흡수하거나 또는 수화 물을 방출하여 양방의 결정의 혼합물을 용이하게 생성하기 때문에, 순수하고 단일의 결정 형태를 유지하는 것은 매우 어렵다. API 는 순수하고 안정한 결정 형태로 유지되는 것이 바람직하기 때문에, 이러한 관점에서 II 형 결정 및 III 형 결정은 바람직한 API 가 아니다.
한편, IV 형 결정 및 V 형 결정은 상기 결과로부터, 통상의 보존 조건하에서 안정함을 알 수 있었다. 따라서, 이들 결정은 I 형 결정을 제조하기 위한 중간체로서 우수하다. 그러나, 이들은 유기 용매를 용매화물로서 함유하기 때문에, 이들은 API 에 바람직하다고 말할 수는 없다.
상기 결과로부터, I 형 결정이 API 로서 사용하는데 바람직한 것으로 판명되었다.
시험예 4
습도 조건하에서의 I 형 결정의 안정성 시험
I 형 결정의 습도 조건하에서의 안정성을 확인하기 위해서, 하기의 시험을 실시하였다. 시험은, 실시예 2 의 방법으로 수득한 I 형 결정을 수분을 흡수하도록 53 % RH 의 분위기하에서 하루내내 보관하여 제조한 수분-흡수된 I 형 결정을 사용하여 수행하였다.
60 ℃ 에서의 I 형 결정의 안정성 결과 (HPLC 표면적 %)
보존 시간 수분-흡수된 I 형 결정
초기 물 함량 1.5 %
초기 99.0 %
2 주 98.4 %
4 주 98.3 %
비교 시험예 1
습도 조건하에서의 II 형 결정의 안정성 시험
II 형 결정의 습도 조건하에서의 안정성을 확인하기 위해서, 하기의 시험을 실시하였다.
참고예 2 의 방법으로 제조한 II 형 결정 및 수분-흡수된 II 형 결정 (42 내지 44 % 상대 습도로 조절한 질소 기체를 30 분간 통기시켜 수분을 흡수시킴) 을 사용하여 안정성을 시험하였다.
54 ℃ 에서의 II 형 결정의 안정성 결과 (HPLC 표면적 %)
보존 시간 II 형 결정 수분-흡수된 II 형 결정
초기 물 함량 1.35 % 5.46 %
초기 99.30 % 99.44 %
14 시간 98.92 % 96.61 %
103 시간 98.18 % 79.84 %
상기 결과로부터, II 형 결정은 통상의 취급 조건하에서 용이하게 수분을 흡수하므로, 안정성이 크게 저하되는 것으로 판명되었다. 반면, I 형 결정은 통상의 취급 조건하에서는 수분을 적게 흡수하고, 안정성이 우수한 것으로 판명되었다.
산업상 이용가능성
본 발명에 의하면, API 로서 바람직한 특성을 갖는 화합물 A 의 안정형 결정, 및 화합물 A 의 안정형 결정을 포함하는 의약 조성물을 제공할 수 있다.

Claims (17)

  1. 분말 X-선 회절로 측정한 회절각 2θ(°) 에서의 회절 피크로서 7.5±0.2, 9.9±0.2, 13.0±0.2, 14.5±0.2, 16.4±0.2 및 20.2±0.2 를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-3-({4-[(5S)-5-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}티오)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 (이하, 이 화합물을 화합물 A 로 약기함) 의 결정 (이하, 이 결정을 I 형 결정이라 함).
  2. 분말 X-선 회절로 측정한 회절각 2θ(°) 에서의 회절 피크로서 7.5±0.2, 9.9±0.2, 13.0±0.2, 14.5±0.2, 16.4±0.2 및 20.2±0.2 를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 가지며, 도 7 의 IR 스펙트럼을 나타내는 화합물 A 의 결정 (I 형 결정).
  3. (a) 화합물 A 의 용매화 결정을 화합물 A 와 용매화하지 않는 유기 용매를 함유하는 수성 유기 용매로 세정하는 방법, (b) 화합물 A 의 용매화 결정을 수분을 함유하는 기체의 분위기하에 노출시키는 방법, 및 (c) 수분을 함유하는 기체를 화합물 A 의 용매화 결정에 통기시키는 방법으로 이루어진 군에서 선택되는 방법에 의해 용매화 유기 용매를 탈용매화시키는 것을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 I 형 결정의 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 탈용매화 방법이 화합물 A 의 용매화 결정을 화합물 A 와 용매화하지 않는 유기 용매를 함유하는 수성 유기 용매로 세정하는 방법인 I 형 결정의 제조 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 수성 유기 용매로의 세정이 27∼60 ℃ 에서 수행되는 I 형 결정의 제조 방법.
  6. 제 3 항에 있어서, 탈용매화 방법이 화합물 A 의 용매화 결정을 수분을 함유하는 기체의 분위기하에 노출시키는 방법, 또는 수분을 함유하는 기체를 화합물 A 의 용매화 결정에 통기시키는 방법인 I 형 결정의 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 화합물 A 의 용매화 결정을 수분을 함유하는 기체의 분위기하에 노출시키는 방법, 또는 수분을 함유하는 기체를 화합물 A 의 용매화 결정에 통기시키는 방법이 50∼98 % RH 하에 15∼40 ℃ 에서 수행되는 I 형 결정의 제조 방법.
  8. 제 3 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 용매화 결정이 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정) 또는 2-프로판올 용매화 결정 (V 형 결정) 인, 제 1 항에 따른 I 형 결정의 제조 방법.
  9. 하기의 방법 (1) 또는 (2) 에 의해 화합물 A 의 용매화 결정을 수득한 후, (a) 화합물 A 의 용매화 결정을 화합물 A 와 용매화하지 않는 유기 용매를 함유하는 수성 유기 용매로 세정하는 방법, (b) 화합물 A 의 용매화 결정을 수분을 함유하는 기체의 분위기하에 노출시키는 방법, 및 (c) 수분을 함유하는 기체를 화합물 A 의 용매화 결정에 통기시키는 방법으로 이루어진 군에서 선택되는 방법에 의해 용매화 유기 용매를 탈용매화시키는 것을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 I 형 결정의 제조 방법:
    방법 (1): 화합물 A 를 수-상용성이며 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매와 물의 혼합물에 용해시킨 후, 용액을 냉각시키는 방법 또는
    방법 (2): 화합물 A 를 물, 또는 수-상용성이며 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매와 물의 혼합물에 용해시킨 후, 용액을 수-상용성이며 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매로 희석시키는 방법.
  10. 하기의 방법 (3) 또는 (4) 에 의해 정제된 화합물 A 의 용매화 결정을 수득한 후, 용매화 유기 용매를 (a) 화합물 A 의 용매화 결정을 화합물 A 와 용매화하지 않는 유기 용매를 함유하는 수성 유기 용매로 세정하는 방법, (b) 화합물 A 의 용매화 결정을 수분을 함유하는 기체의 분위기하에 노출시키는 방법, 및 (c) 수분을 함유하는 기체를 화합물 A 의 용매화 결정에 통기시키는 방법으로 이루어진 군에서 선택되는 방법에 의해 탈용매화시키는 것을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 I 형 결정의 제조 방법:
    방법 (3): 화합물 A 의 용매화 결정을 수-상용성이며 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매와 물의 혼합물에 용해시킨 후, 용액을 냉각시키는 방법 또는
    방법 (4): 화합물 A 의 용매화 결정을 물, 또는 수-상용성이며 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매와 물의 혼합물에 용해시킨 후, 용액을 수-상용성이며 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매로 희석시키는 방법.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 화합물 A 또는 화합물 A 의 용매화 결정을 물, 또는 수-상용성이며 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매와 물의 혼합물에 용해시킬 때 용해보조제를 사용하는 I 형 결정의 제조 방법.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A 와 용매화하는 유기 용매가 아세톤 또는 2-프로판올인 I 형 결정의 제조 방법.
  13. 제 3 항 내지 제 5 항 또는 제 8 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A 와 용매화하지 않는 유기 용매가 2-부타논인 I 형 결정의 제조 방법.
  14. 제 1 항에 따른 I 형 결정을 포함하는 의약 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 조성물이 주사용 조성물인 의약 조성물.
  16. 분말 X-선 회절로 측정한 회절각 2θ(°) 에서의 회절 피크로서 9.1±0.2, 11.9±0.2, 13.2±0.2, 19.8±0.2 및 20.9±0.2 를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 A 의 아세톤 용매화 결정 (IV 형 결정).
  17. 분말 X-선 회절로 측정한 회절각 2θ(°) 에서의 회절 피크로서 7.9±0.2, 8.4±0.2, 17.2±0.2, 19.5±0.2 및 26.2±0.2 를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 A 의 2-프로판올 용매화 결정 (V 형 결정).
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