KR100750552B1 - 결정성 1-메틸카르바페넴 화합물 - Google Patents

결정성 1-메틸카르바페넴 화합물 Download PDF

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Abstract

(과제)
우수한 항균활성을 갖고, 항균제로서 실용에 사용할 수 있는 보존안정성 및 취급용이성을 나타내는 1-메틸카르바페넴 화합물의 결정을 제공한다.
(해결수단)
식
Figure 112002000266886-pct00027
로 나타나는 화합물 혹은 그 약리상 허용되는 염의 결정.

Description

결정성 1-메틸카르바페넴 화합물{CRYSTALLINE 1-METHYLCARBAPENEM COMPOUNDS}
본 발명은 우수한 항균활성 및 보존안정성을 갖는 1-메틸카르바페넴 화합물 혹은 그 약리상 허용되는 염의 결정, 이 결정을 유효성분으로 함유하는 세균감염증의 예방 혹은 치료를 위한 조성물, 세균감염증의 예방 혹은 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 이 결정의 용도, 이 결정의 약리적인 유효량을 온혈동물에 투여하는 세균감염증의 예방 방법 또는 치료 방법, 또는 이 결정의 제조 방법에 관한 것이다.
일본 공개특허공보 평10-204086 호 및 동 평11-071277 호에는, 식 (Ⅰ) 로 나타나는 1-메틸카르바페넴 화합물이 개시되어 있다. 본 화합물 (Ⅰ) 은 그램음성균 뿐만 아니라 그램양성균에도 우수한 항균활성을 나타내고, 항균제로서의 유용성을 기대할 수 있다. 그러나 일본 공개특허공보 평11-071277 호의 실시예에 기재된 화합물은 동결건조분말이기 때문에, 보존안정성이 부족하고, 취급이 용이하지 않은 점 등, 의약, 특히 항균제로서 실용화하기에는 문제점이 많다.
따라서 발명자들은 이들 문제점을 해결하기 위해 여러 가지 검토를 한 결과, 화합물 (Ⅰ) 을 함유하는 결정, 특히 3 수화물·에탄올화물 (Ⅰ-①) 의 결정, 1/2 에탄올화물 (Ⅰ-②) 의 결정, 화합물 (Ⅰ) 의 결정, 및 1/4 에탄올·3/2 수화물 (Ⅰ-③) 의 결정을 얻는 데에 성공하였다. 이들 결정은 일본 공개특허공보 평11-071277호의 실시예에 기재된 화합물 (Ⅰ) 의 동결건조분말과 비교하여, 보존안정성이 현저하게 개선되어 의약, 특히 항균제로서 실용적으로 매우 유용한 결정인 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
[발명의 개시]
본 발명은,
(1) 식 (Ⅰ)
Figure 112002000266886-pct00001
로 나타나는 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 결정 ;
(2) 식 (Ⅰ-①)
Figure 112005011561643-pct00032
삭제
로 나타나는 1-메틸카르바페넴 화합물의 결정 ;
(3) 식 (Ⅰ-②)
Figure 112002000266886-pct00003
로 나타나는 1-메틸카르바페넴 화합물의 결정 ;
(4) 식 (Ⅰ)
Figure 112002000266886-pct00004
로 나타나는 1-메틸카르바페넴 화합물의 결정 ;
(5) 식 (1-③)
Figure 112002000266886-pct00005
로 나타나는 1-메틸카르바페넴 화합물의 결정 ;
(6) (1) 에 기재된 1-메틸카르바페넴 화합물의 결정은, 구리의 Kα선 (파장 γ=1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면간격 d=6.65, 5.68, 4.86, 4.57 및 4.03 옹스트롬에 주피크를 나타내고, 주피크는 상대강도가 74 이상인 피크이다 (피크의 강도를 100 으로 했을 때 면간격 d=4.57 옹스트롬을 나타내는 피크의 상대강도).
(7) (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 1-메틸카르바페넴 화합물의 결정을 유효성분으로 함유하는 세균감염증의 예방 혹은 치료를 위한 의약조성물, 및
(8) 세균감염증의 예방 혹은 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 1-메틸카르바페넴 화합물의 결정의 용도.
삭제
삭제
상기에 있어서,
식 (Ⅰ) 로 나타나는 1-메틸카르바페넴 화합물은 일본 공개특허공보 평10-204086 호 및 동 평11-071277 호에 개시된 화합물이고, 그램양성균부터 그램음성균까지 광범위한 세균에 대하여 강력한 항균활성을 갖는 화합물이다.
식 (Ⅰ) 로 나타나는 1-메틸카르바페넴 화합물은 약리상 허용되는 염이어도 된다. 여기에서 약리상 허용되는 염은 의약으로서 사용될 수 있는 염을 말한다.
화합물 (Ⅰ) 은 분자내에 염기성기인 3 급 아미노기 및 구아니디노기를 가지므로, 통상적인 방법에 따라 산과 처리함으로써, 상당하는 약리상 허용될 수 있는 산부가염으로 변경할 수 있다. 이와 같은 산부가염의 예로는 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 탄산염, 아세트산염, 벤조산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염 등의 유기산염 ; 또는 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염을 들 수 있다.
또 화합물 (Ⅰ) 은 분자내에 산성기인 카르복시기를 가지므로, 통상적인 방법으로 염기와 처리함으로써, 상당하는 약리상 허용될 수 있는 염기부가염으로 변경할 수 있다. 이와 같은 염기부가염의 예로는 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 리튬 염과 같은 알칼리금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리토류금속염 ; 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염 등의 금속염 ; 또는 암모늄염과 같은 암모늄 4 급 염을 들 수 있다.
또 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염은, 대기중에 방치해 놓음으로써, 수분을 흡수하여 흡착수가 부착되거나, 수화물로 되는 경우가 있고, 또 다른 어떤 종류의 용매를 흡수하여 용매화물로 되는 경우도 있으나, 그와 같은 수화물 또는 용매화물도 본 화합물 (Ⅰ) 및 그 약리상 허용되는 염에 포함된다.
이와 같은 염, 수화물 및 용매화물로는 바람직하게는 나트륨염, 염산염, 황산염, 탄산염, 수화물 또는 에탄올화물이고, 가장 바람직하게는 탄산염, 수화물 또는 에탄올화물이다.
식 (1-①) 로 나타나는 화합물, 식 (Ⅰ) 로 나타나는 1-메틸카르바페넴 화합합물의 3 수화물·에탄올화물이고 (Ⅰ-②) 로 나타나는 화합물은 식 (Ⅰ) 로 나타나는 1-메틸카르바페넴 화합물의 1/2 에탄올화물이고, 식 (Ⅰ-③) 로 나타나는 화합물은 식 (Ⅰ) 로 나타나는 1-메틸카르바페넴 화합물의 1/4 에탄올·3/2 수화물이다.
본 발명의 결정은 그 내부 구조가 삼차원적으로 구성원자 (또는 그 집단) 의 규칙적인 반복으로 되어 있는 고체를 말하고, 이와 같은 규칙적인 내부 구조를 갖지 않는 무정형의 고체와는 구별된다.
동일한 화합물의 결정이더라도, 결정화의 조건에 따라, 복수의 다른 내부 구조 및 물리화학적 성질을 갖는 결정 (결정 다형) 이 생성되는 일이 있으나, 본 발 명의 결정은, 이들 결정 다형의 어느 것이어도 되고, 2 이상의 결정 다형의 혼합물이어도 된다.
식 (Ⅰ-①) 로 나타나는 1-메틸카르바페넴 화합물의 결정은, 구리의 Kα선 (파장 γ=1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면간격 d=6.65, 5.68, 4.86, 4.57 및 4.03 옹스트롬에 주피크를 나타낸다. 여기에서 주피크는 면간격 d=4.57 옹스트롬을 나타내는 피크의 강도를 100 으로 했을 때의 상대강도가 74 이상인 피크이다.
식 (Ⅰ-②) 로 나타나는 1-메틸카르바페넴 화합물의 결정은, 구리의 Kα선 (파장 γ=1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면간격 d=10.57, 7.12, 5.34, 5.23, 4.91 및 4.26 옹스트롬에 주피크를 나타낸다. 여기에서 주피크는 면간격 d=4.91 옹스트롬을 나타내는 피크의 강도를 100 으로 했을 때의 상대강도가 56 이상인 피크이다.
식 (Ⅰ) 로 나타나는 1-메틸카르바페넴 화합물의 결정은, 구리의 Kα선 (파장 γ=1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면간격 d=8.07, 5.08, 4.89, 4.44, 4.39 및 4.19 옹스트롬에 주피크를 나타낸다. 여기에서 주피크는 면간격 d=5.08 옹스트롬을 나타내는 피크의 강도를 100 으로 했을 때의 상대강도가 48 이상인 피크이다.
식 (Ⅰ-③) 로 나타나는 1-메틸카르바페넴 화합물의 결정은, 구리의 Kα선 (파장 γ=1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면간격 d=7.02, 4.90, 4.64, 4.59 및 4.03 옹스트롬에 주피크를 나타낸다. 여기에서 주피크는 면간격 d=7.02 옹스트롬을 나타내는 피크의 강도를 100 으로 했을 때의 상대강도가 65 이상인 피크이다.
식 (Ⅰ) 로 나타나는 1-메틸카르바페넴 화합물은 일본 공개특허공보 평10-204086 호 및 동 평11-071277호에 개시된 방법 또는 그에 준하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 결정은 예컨대 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염을 적당한 용매 (양용매) 에 용해하고, 필요에 따라 농축하고, 필요에 따라 빈용매를 첨가하고, 필요에 따라 냉각 등을 하여, 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염을 과포화상태로 유도하여 결정을 석출시키고, 이어서 석출된 결정을 단리하고 건조시킴으로써 달성된다.
결정의 석출은 반응용기내에서 저절로 개시될 수 있으나, 종결정 접종, 초음파자극, 반응기 표면을 문지르는 등의 기계적 자극을 부여함으로써도 개시 또는 촉진시킬 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 의 약리상 허용되는 염은, 바람직하게는 염산염, 황산염, 탄산염이고, 가장 바람직하게는 탄산염이다. 약리상 허용되는 염은, 화합물 (Ⅰ) 의 용액에 원하는 염을 형성하는 산 또는 염기를 필요량 첨가함으로써 생성시킬 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염의 용액을 취급할 경우, 화합물 (Ⅰ) 의 분해를 억제하기 위해, 통상 0 내지 60℃ 의 온도에서 취급하는 것이 바람직하다.
결정화시키기 위한 냉각온도로서는 0 내지 10℃ 가 바람직하다.
화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염의 용액을 농축하는 방법으로서는, 예컨대 회전식 증발기 등을 이용하여 상압 또는 감압하에서 가온하면서 용매를 증발시켜 농축하는 방법, 역침투막을 사용하여 농축하는 방법 등이 있다. 수용액의 농축에 사용하는 역침투막으로서는, 예컨대 폴리아크릴로니트릴계 막, 폴리비닐알코올계 막, 폴리아미드계 막, 아세트산셀룰로스계 막 등에서 선택할 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염의 양용매로는 예컨대 물, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메탄올을 들 수 있으나, 바람직하게는 물이다.
화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염의 빈용매로는 예컨대 에탄올, 프로판올, 부탄올과 같은 탄소수 2 내지 4 개의 알코올류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 에스테르류를 들 수 있으나, 바람직하게는 에탄올 또는 아세톤이고, 가장 바람직하게는 에탄올이다.
출발원료의 화합물 (Ⅰ) 은 동결건조분말로서 이미 단리된 것을 사용하여도 되지만, 결정화에 의해 정제할 수도 있으므로, 화합물 (Ⅰ) 을 함유하는 합성 반응 조생성물의 용액을 사용할 수도 있다.
과포화상태는 예컨대 화합물 (Ⅰ) 의 수용액을 30 내지 60℃ 의 가온하에 포화상태까지 농축하고, 0 내지 10℃ 까지 서서히 냉각함으로써, 혹은 포화상태의 수용액에 에탄올 또는 아세톤과 같은 빈용매를 서서히 첨가하고, 필요에 따라 냉각함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 결정은 바람직하게는 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 수용액을 농축하고, 필요에 따라 빈용매를 첨가하고, 필요에 따라 냉각함으로써 석출된다.
또한 바람직하게는, 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 수용액을 농축하고, 필요에 따라 에탄올 또는 아세톤을 첨가하고, 필요에 따라 냉각함으로써 석출된다.
가장 바람직하게는,
화합물 (Ⅰ-①) 의 결정은 화합물 (Ⅰ) 의 수용액을 농축하고, 탄산가스로 포화하고, 에탄올을 첨가하여 냉각함으로써 석출되고 ;
화합물 (1-②) 의 결정은 화합물 (Ⅰ) 의 수용액을 농축하고, 에탄올을 첨가하여 냉각함 (바람직하게는 초음파자극을 가함) 으로써 석출되고 ;
화합물 (Ⅰ) 의 결정은 화합물 (Ⅰ) 의 수용액을 농축하고, 냉각함으로써 석출되고 ;
화합물 (Ⅰ-③) 의 결정은 화합물 (Ⅰ) 의 수용액을 농축하고, 에탄올을 첨가하여 냉각함으로써 석출된다.
석출된 결정은 예컨대 여과, 원심분리, 또는 경사법으로 단리할 수 있다. 단리된 결정은 필요에 따라 적당한 용매로 세정하여도 된다. 세정은 먼저 결정화에 사용한 용매로 실행하고, 이어서 에탄올, 아세톤, 에테르 등의 용매를 사용하여 실행하는 것이 바람직하다
단리된 결정은 통상 10 내지 50℃ 의 온도에서, 바람직하게는 20 내지 30℃ 의 온도에서 중량이 거의 일정해질 때까지 견조시킨다. 결정의 건조는, 필요에 따라 실리카겔, 염화칼슘과 같은 건조제의 존재하, 또는 감압하에서 실행할 수도 있다.
이와 같이 하여 얻어진 화합물 (Ⅰ-①), (1-②), (Ⅰ) 및 (Ⅰ-③) 의 결정은, 실용적으로 취급하기 쉬운 안정한 결정으로, 일본 공개특허공보 평11-071277 호에 기재된 화합물 (Ⅰ) 의 동결건조분말과 비교하여, 현저하게 보존안정성의 개선을 볼 수 있었다.
본 발명의 결정은 그램양성균, 그램음성균 및 혐기성균에 대하여, 세파로스폴리나아제 생산균도 포함하여, 폭넓은 항균 스펙트럼과 강력한 항균활성을 나타낸다. 그 항균활성을 한천 평판 희석법으로 측정한 결과, 예컨대 황색포도구균, 메티실린 내성 황색 포도구균, 폐렴구균, 장구균 등의 그램양성균, 대장균, 적리균, 폐렴간균, 변형균, 세라티아, 엔테로박터, 녹농균 등의 그램음성균 및 박테로이드플라지리스와 같은 혐기성균을 포함하는 광범위한 병원균에 대하여, 강력한 항균활성을 나타냈다. 또한, 만성위염이나 소화성궤양에 있어서 고율로 검출되는 헬리코박터피롤리균에 대해서도 강력한 항균활성을 나타냈다.
본 발명의 결정은 적당한 용제에 용해하여 마우스에 투여한 결과, 종래의 동계 약제에 비하여 긴 혈중농도 반감기를 나타내고, 높은 요중회수율을 나타냈다.
또 본발명의 결정은 황색포도구균, 폐렴구균, 대장균 또는 녹농균에 의한 마우스 전신감염에 있어서, 피하투여에 의해 우수한 감염치료효과를 나타냈다. 따라서 본 발명의 결정은 의약 (특히 항균제) 및 그 제조 원말로서 유용하다.
본 발명의 결정은 의약 (특히 항균제) 으로 사용할 경우에는, 그 자체 혹은 적당한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 혹은 시럽제 등에 의해 경구적으로, 주사제 등에 의해 비경구적으로, 또는 연고제 등에 의해 국소적으로 투여할 수 있다.
이들의 제제는 부형제 (예컨대, 젖당, 백당, 포도당, 만니트, 솔비트와 같은 당유도체 ; 옥수수 전분, 마령서 전분, α-전분, 덱스트린, 카르복시메틸전분과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 내부 가교 카르복시메틸셀룰로스나트륨과 같은 셀룰로스 유도체 ; 아라비아고무 ; 덱스트란 ; 플루란 ; 경질무수규산, 합성규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산칼슘과 같은 인산염 유도체 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 유도체 ; 황산칼슘과 같은 황산염 유도체 등), 결합제 (예컨대, 상기의 부형제 ; 젤라틴 ; 폴리비닐피롤리돈 ; 마크로골 등), 붕괴제 (예컨대, 상기 부형제 ; 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸스타티나트륨, 가교폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분, 셀룰로스 유도체 등), 활택제 (예컨대, 탤크 ; 스테아르산 ; 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산금속염 ; 콜로이드실리카 ; 비검 ; 비즈왁스, 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 글리콜 ; 푸마르산, 아디프산과 같은 카르복실산류 ; 벤조산나트륨과 같은 카르복실산나트륨염 ; 황산나트륨과 같은 황산류염 ; 로이신 ; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수규산, 규산수화물과 같은 규산류 ; 상기의 부형제에 있어서의 전분 유도체 등), 안정제 ( 예컨대, 메틸파라벤, 프로필바라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 무수아세트산 ; 소르빈산 등), 교미교취제 (예컨대, 통상적으로 사용되는, 감미료, 산미료, 향료 등), 현탁화제 (예컨대 폴리소르베이트 80, 카르복시메틸셀룰로스나트륨 등), 희석제, 제제용 용제 (예컨대, 물, 에탄올, 글리세린 등), 용해보조제 (비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제 등), 국소 마취제 (염산리도카인, 염산메비바카인 등) 등의 첨가물을 사용하여 공지된 방법으로 제조된다.
경구적 투여에 적합한 제형으로는 예컨대, 정제, 코팅제, 캡슐제, 트로키제, 산제, 세립제, 과립제, 드라이시럽제 등의 고체제제, 혹은 시럽제 등의 액체제제를 들 수 있다. 비경구투여에 적합한 제형으로는 예컨대 주사제, 점적제, 좌제 등을 들 수 있다. 또 국소투여에 적합한 제형으로는 예컨대 연고제, 정기제, 크림제, 겔제 등을 들 수 있다. 이들 제제는 제제학 분야에서 그 자체 공지된 방법으로 조정할 수 있다.
본 발명의 결정성 1-메틸카르바페넴 화합물은 특히 주사제 또는 점적제의 형태로 비경구적으로 투여하는 것이 바람직하다. 그 투여량은 연령, 체중, 증상에 따라 다르지만, 통상, 성인에 대하여 1일당 하한 10㎎ (바람직하게는 50㎎), 상한 6000㎎ (바람직하게는 4000㎎) 을 1 내지 4 회로 나누어 투여할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
이하, 실시예, 참고예, 시험예 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 또한 실시예 및 참고예의 핵자기공명 스펙트럼에 있어서 중수중에서의 측정에서는 테트라메틸실란, 그 외의 용매중의 측정에서는 3-(트리메틸실릴)프로피온산나트륨을 내부표준물질로 사용하였다. 또 화학구조식에 있어서 다음의 약기호를 사용하였다.
PNB : 4-니트로벤질기
PNZ : 4-니트로벤질옥시카르보닐기.
실시예 1
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산·3 수화물·에탄올
Figure 112005011561643-pct00033
삭제
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3-비스(4-니트로벤질옥시카르보닐)구아니디노]아세틸아미노]피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (9.4g) 의 테트라히드푸란 (235㎖)-물(140㎖) 용액에 7.5% 파라듐-탄소 (53.1% 물함유) (9.4g) 을 첨가하고, 35℃ 에서 교반하면서 수소를 2 시간 흡수시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 에테르로 세정한 후, 감압으로 에테르와 테트라히드로푸란을 증류제거하였다. 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [코스모실 75C18PREP (나카라이테스크 제조)] 를 사용하여 아세토니트릴-물로 용출하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 합하여 약 50㎖ 까지 감압농축하고, 에탄올 (100㎖) 과 드라이아이스를 첨가하고, 빙냉각하에서 가만히 놓아두었다. 석출된 결정을 여과, 에탄올:물=2:1, 에탄올, 에테르의 순서로 세정, 건조시켜, 무색결정의 표기화합물 (3.15g) 을 얻었다.
Figure 112002000266886-pct00007
분말 X 선 회절 패턴 : 구리의 Kα선 (파장 λ=1.54 옹스트롬) 의 조사에서 얻어지는 분말 X 선 회절패턴을 도 1 에 나타낸다. 또한, 분말 X 선 회절패턴의 세로축은 회절강도를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절각도 2θ의 값으로 나타낸다. 또한 면간격 (d) 은 식 2d sinθ=nλ 에 있어서 n=1 로서 산출할 수 있다.
실시예 2
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산·1/2 에탄올
Figure 112002000266886-pct00008
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3-비스(4-니트로벤질옥시카르보닐) 구아니디노]아세틸아미노]피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (10.00g) 의 테트라히드푸란 (250㎖)-물(150㎖) 용액에 7.5% 파라듐-탄소 (53.1% 물함유) (10.00g) 을 첨가하고, 35℃ 에서 교반하면서 수소를 2 시간 흡수시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 에테르로 세정한 후, 멤브레인필터로 여과한 후, 약 50㎖ 까지 감압 농축하였다. 잔류물에 에탄올 100㎖ 를 첨가하고, 초음파로 자극하여 결정을 석출시킨 후, 빙냉각하에서 가만히 놓아두었다. 석출된 결정을 여과, 에탄올:물=2:1, 에탄올, 에테르의 순서로 세정, 건조시켜, 무색결정의 표기화합물 (3.30g) 을 얻었다.
Figure 112002000266886-pct00009
분말 X 선 회절 패턴 : 구리의 Kα선 (파장 λ=1.54 옹스트롬) 의 조사에서 얻어지는 분말 X 선 회절패턴을 도 2 에 나타낸다. 또한, 분말 X 선 회절패턴의 세로축은 회절강도를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절각도 2θ 의 값으로 나타낸다. 또한 면간격 (d) 은 식 2d sinθ=nλ 에 있어서 n=1 로서 산출할 수 있다.
실시예 3
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산·1/2 에탄올
Figure 112002000266886-pct00010
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-1-메틸-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐)구아니디노]아세틸아미노]피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (112㎎) 의 테트라히드푸란 (2.2㎖)-물(2.2㎖) 용액에 7.5% 파라듐-탄소 (53.1% 물함유) (112㎎) 을 첨가하고, 35℃ 에서 교반하면서 수소를 2 시간 흡수시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 에테르로 세정한 후, 멤브레인필터로 여과한 후, 약 1㎖ 까지 감압 농축하였다. 잔류물에 에탄올 2㎖ 를 첨가하고, 초음파로 자극하여 결정을 석출시킨 후, 빙냉각하에서 가만히 놓아두었다. 석출된 결정을 여과, 에탄올:물=2:1, 에탄올, 에테르의 순서로 세정, 건조시켜, 무색 분말결정의 표기화합물 (45㎎) 을 얻었다. 이것은 융점, 적외선 흡수 스펙트럼, 핵자기 공명 스펙트럼, 원소분석 및 분말 X 선 회절에 있어서 실시예 2 에서 얻어진 화합물과 일치하였다.
실시예 4
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
Figure 112002000266886-pct00011
1) (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노]피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 1/2 에탄올 (680㎎) 을 물 (35㎖) 에 용해하고, 멤브레인필터로 여과, 여과액을 약 3㎖ 까지 감압 농축하여 0℃ 에서 하룻밤 가만히 놓아두었다. 석출된 결정을 여과, 소량의 냉수로 세정한 후, 건조시켜 무색 결정의 표기화합물 (294㎎) 을 얻었다.
Figure 112002000266886-pct00012
분말 X 선 회절 패턴 : 구리의 Kα선 (파장 λ=1.54 옹스트롬) 의 조사에서 얻어지는 분말 X 선 회절패턴을 도 3 에 나타낸다. 또한, 분말 X 선 회절패턴의 세로축은 회절강도를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절각도 2θ의 값으로 나타낸다. 또한 면간격 (d) 은 식 2d sinθ=nλ 에 있어서 n=1 로서 산출할 수 있다.
(2) 실시예 3 과 동일한 스케일의 동일한 반응을 실행하여, 얻어진 농축액 (약 1㎖) 에 실시예 4-(1) 에서 얻어진 소량의 무색 결정을 첨가하고, 0℃ 에서 하룻밤 가만히 놓아두었다. 석출된 결정을 여과, 소량의 냉수로 세정한 후, 건조시켜 표기화합물 (20㎎) 을 얻었다.
실시예 5
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜- 2-엠-3-카르복실산·1/4 에탄올·3/2 수화물
Figure 112002000266886-pct00013
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-1-메틸-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐)구아니디노]아세틸아미노]피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (220g) 의 테트라히드푸란 (2200㎖)-물(2200㎖) 용액에 7.5% 파라듐-탄소 (53.1% 물함유) (220g) 을 첨가하고 30℃ 에서 교반하면서 수소를 2 시간 흡수시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 세정한 후, 멤브레인필터로 여과한 후 약 600㎖ 까지 감압 농축하였다. 잔류물에 에탄올 1800㎖ 를 첨가하고, 교반하에서 결정을 석출한 후, 빙냉하에서 가만히 놓아두었다. 석출된 결정을 여과, 에탄올:물=3:1, 에탄올의 순서로 세정, 건조시켜, 무색결정의 표기화합물 (40.0g) 을 얻었다.
Figure 112002000266886-pct00014
분말 X 선 회절 패턴 : 구리의 Kα선 (파장 λ=1.54 옹스트롬) 의 조사에서 얻어지는 분말 X 선 회절패턴을 도 4 에 나타낸다. 또한, 분말 X 선 회절패턴의 세로축은 회절강도를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절각도 2θ의 값으로 나타낸다. 또한 면간격 (d) 은 식 2d sinθ=nλ 에 있어서 n=1 로서 산출할 수 있다.
참고예 1
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3-비스(4-니트로벤질옥시카르보닐)구아니디노]아세틸아미노]피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르
Figure 112002000266886-pct00015
(2S,4S)-4-아세틸티오-2-[(3S)-3-[2-[2,3-비스(4-니트로벤질옥시카르보닐)구아니디노]아세틸아미노]피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘 (4.3g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (86㎖) 용액에 히드라진·아세트산 (652㎎) 을 첨가하고 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응혼합물에 (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (3.53g) 와 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.34㎖) 를 첨가하고 -30℃ 에서 3일간 반응시켰다. 반응혼합물을 1% 탄산수소나트륨수용액에 첨가하고, 석출된 결정을 여과, 물세정하였다. 얻어진 분말을 테트라히드로푸란 : 아세트산에틸=3:7 에 용해하고, 포화탄산수소나트륨수용액, 물, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (10% 메탄올/아세트산에틸, 이어서 20% 메탄올/아세트산에틸) 로 정제, 다시 테트라히드로푸란에 용해하고, 아세트산에틸:에테르=1:1 로 재침전함으로써, 담황색 분말의 표기화합물 (4.02g) 을 얻었다.
Figure 112002000266886-pct00016
참고예 2
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐)구아니디노]아세틸아미노]피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메 틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르
Figure 112002000266886-pct00017
(1) (2S,4S)-4-아세틸티오-1-메틸-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐)구아니디노]아세틸아미노]피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (1.5g) 의 메탄올 (30㎖) 용액에 28% 나트륨메틸라아트·메탄올용액 (0.5㎖) 을 실온에서 첨가하고 1시간 교반하였다. 반응후, 반응액에 1N 염산 (2.73㎖) 을 첨가하고 감압 농축하였다. 잔류물은 역상 칼럼 크로마토그래피 [코스모실 75C18PREP (나카라이테스크사 제조)] 를 사용하여, 아세토니트릴-물로 용출하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 합하여 감압 농축하였다. 잔류물은 아세트산에틸-이소프로필에테르로 분말화, 여과하여 분말의 (2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐)구아니디노]아세틸아미노]피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (806㎎) 을 얻었다.
Figure 112002000266886-pct00018
(2) 참고예 2-(1) 의 화합물 (500㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5㎖) 용액 에, 빙냉하 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17㎖) 과 (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (585㎎) 을 첨가하고, 0℃ 에서 하룻밤 반응시켰다. 반응 종료후, 반응혼합물에 아세트산에틸과 테트라히드로푸란을 첨가하고, 10% 식염수로 세정하고, 감압농축하였다. 잔류물은 역상 칼럼 크로마토그래피 [코스모실 75C18PREP (나카라이테스크)] 를 사용하여, 아세토니트릴-물로 용출하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 합하여 감압 농축하였다. 잔류물은 이소프로필에테르로 분말화, 여과하여 담황색 분말의 표기화합물 (524㎎) 을 얻었다.
Figure 112002000266886-pct00019
참고예 3
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐)구아니디노]아세틸아미노]피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르
Figure 112002000266886-pct00020
(2S,4S)-4-아세틸티오-1-메틸-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐)구아니디노]아세틸아미노]피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (500㎎) 의 에탄올 (5㎖) 용액에 4N 염화수소/아세트산에틸 (2.7㎖) 을 첨가하고 50℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 에테르를 첨가하여 석출된 데칸테이션에 의해 분리하여, 감압 건조하였다. 얻어진 분말을 N,N-디메틸포름아미드 (10㎖) 에 용해하고, 빙냉하에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.63㎖) 과 (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (541㎎) 를 첨가하고 하룻밤 반응시켰다. 반응종료후, 반응혼합물을 1% 탄산수소나트륨수용액에 첨가하여 석출된 분말을 여과, 물세정, 건조시켰다. 얻어진 조분말을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (30% 메탄올/아세트산에틸, 이어서 50% 메탄올/아세트산에틸) 를 사용하여, 표기화합물 (446㎎) 을 얻었다. 이것은 적외선 흡수 스펙트럼 및 핵자기공명 스펙트럼에 있어서 참고예 2-(2) 에서 얻어진 화합물과 일치하였다.
참고예 4
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐)구아니디노]아세틸아미노]피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메 틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르
Figure 112002000266886-pct00021
(2S,4S)-4-아세틸티오-1-메틸-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐)구아니디노]아세틸아미노]피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (1.00g) 의 메탄올 (20㎖) 용액에 0℃ 에서 나트륨메틸라아트 (98.3㎎) 를 첨가하고 1시간 교반하였다. 반응후, 반응액에 4N 염화수소/아세트산에틸 (0.46㎖) 을 첨가하고 감압 농축하였다. 잔류물은 N,N-디메틸포름아미드 (10㎖) 용액에 용해하고, 빙냉하에서 (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (1.08g) 과 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.32㎖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10㎖) 용액에 첨가하고, 0℃ 에서 하룻밤 반응시켰다. 반응종료후, 반응혼합물을 1% 탄산수소나트륨수용액에 첨가하여 석출된 분말을 여과, 물세정, 건조시켰다. 얻어진 조분말을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:아세트산에틸=1:3, 이어서 메탄올:아세트산에틸=1:2) 를 사용하여, 표기화합물 (975㎎) 을 얻었다. 이것은 적외선 흡수 스펙트럼 및 핵자기공명 스펙트럼에 있어서 참고예 2-(2) 에서 얻어진 화합물과 일치하였다.
(시험예 1) 안정성시험
본 발명의 방법으로 제조한 실시예 1, 실시예 2, 실시예 4 및 실시예 5 의 화합물의 결정 및 대조로서 일본 공개특허공보 평11-071277 호에 기재된 방법으로 얻어지는 무정형분말 (동결건조품) 을 40℃, 상대습도 75% 의 데시케이터 중, 및 60℃, 실리카겔 데시케이터 중에 보존하고, 경시적으로 잔존율을 측정하였다. 결과를 표 1 내지 표 4 에 나타낸다.
화합물의 잔존율 (%) 은 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 를 사용하여 측정한 화합물의 잔존량에서 구하였다.
컬럼 : 화학품검사협회 제조 L-Column ODS (4.6㎜φ × 150㎜)
이동상 : 20mM KH2PO4 (pH7.0) : CH3CN = 96:4
유량 : 1.0㎖/min
검출 : UV 300㎚
칼럼온도 : 60℃
화합물 화합물의 잔존율(%)
20일 56일
실시예1에서 얻어진 결정 실시예2에서 얻어진 결정 실시예4에서 얻어진 결정 무정형분말 (동결건조품) 98.5 95.8 99.4 30.2 92.9 87.3 94.3 0.3
화합물 화합물의 잔존율(%)
21일 56일
실시예1에서 얻어진 결정 실시예2에서 얻어진 결정 실시예4에서 얻어진 결정 무정형분말 (동결건조품) 98.5 100.1 100.4 74.1 96.4 96.8 100.9 56.5
화합물 화합물의 잔존율(%)
7일 28일 56일
실시예5에서 얻어진 결정 98.9 94.6 83.2
화합물 화합물의 잔존율(%)
7일 28일 56일
실시예5에서 얻어진 결정 98.3 97.0 97.6
표 1 및 표 3 의 결과, 화합물 (Ⅰ) 의 무정형분말 (동결건조품) 은 40℃, 가습상태에서 매우 안정성이 낮고, 20일후에는 30.2%, 56일후에는 0.3% 의 함량으로 저하되었다. 이에 대하여 본 발명의 결정은 동 조건에서 83% 이상의 잔존율을 나타냈다.
표 2 및 표 4 의 결과, 화합물 (Ⅰ) 의 무정형분말 (동결건조품) 은 60℃, 건조상태에서도 안정성이 낮고, 21일 후에는 74.1%, 56일후에는 56.5% 정도의 함량으로 저하되었다. 이에 대하여 본 발명의 결정은 동 조건에서 96% 이상의 잔존율을 나타냈다.
이들 결과로부터, 본 발명의 결정은 선행기술의 무정형분말 (동결건조품) 과 비교하여 매우 우수한 보존안정성을 나타낸다.
(시험예 2) 항균활성 시험
본 발명의 실시예 1, 실시예 2, 실시예 4 및 실시예 5 에서 얻어진 화합물의 결정에 대하여, 각종 병원균에 대한 항균활성 (최소발육저지농도 : MIC μ/㎖) 을 한천 평판 희석법으로 측정하였다. 결과를 표 5 에 나타낸다.
병원균 화합물의 결정
실시예1 실시예2 실시예4 실시예5
스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 209P ≤0.01 ≤0.01 ≤0.01 ≤0.01
S. 아우레우스 535 (MRSA) 1.5 1.5 1.5 1.5
에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli) NIHJ ≤0.01 ≤0.01 ≤0.01 ≤0.01
E. 콜라이 609 0.02 ≤0.01 0.02 ≤0.01
클렙시엘라 뉴모니애 (Klebsiella pneumoniae) 806 ≤0.01 ≤0.01 ≤0.01 ≤0.01
K. 뉴모니애 846 ≤0.01 ≤0.01 ≤0.01 ≤0.01
엔테로박터 클로아캐 (Enterobacter cloacae) 963 0.05 0.05 0.05 0.05
세라티아 마르세센스 (Serratia marcescens) 1184 ≤0.01 ≤0.01 ≤0.01 ≤0.01
슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 1001 0.2 0.2 0.2 0.39
(제제예 1) 주사제
실시예 1 의 화합물의 결정 250㎎ 을 무균적으로 바이얼에 충전하여 뚜껑을 밀봉한다. 본 제제에는 필요에 따라 염산리도카인 등의 국소마취제 등 공지된 의약첨가물을 배합할 수 있다. 본 제제는 투여시에는 주사용 증류수 등의 용매에 용해하여 사용한다.
도 1 은 (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산·3 수화물·에탄올화물 (Ⅰ-①) 의 결정에 대하여, 구리의 Kα선 (파장 λ=1.54 옹스트롬) 의 조사에서 얻어지는 분말 X 선 회절패턴이다. 또한, 분말 X 선 회절패턴의 세로축은 회절강도를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절각도 2θ의 값으로 나타낸다.
도 2 는 (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산·1/2 에탄올 (Ⅰ-②) 의 결정에 대하여, 구리의 Kα선 (파장 λ=1.54 옹스트롬) 의 조사에서 얻어지는 분말 X 선 회절패턴이다. 또한, 분말 X 선 회절패턴의 세로축은 회절강도를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절각도 2θ의 값으로 나타낸다.
도 3 은 (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (Ⅰ) 에 대하여, 구리의 Kα선 (파장 λ=1.54 옹스트롬) 의 조사에서 얻어지는 분말 X 선 회절패턴이다. 또한, 분말 X 선 회절패턴의 세로축은 회절강도를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절각도 2θ의 값으로 나타낸다.
도 4 는 (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산·1/4 에탄올·3/2 수화물 (Ⅰ-③) 의 결정에 대하여, 구리의 Kα선 (파장 λ=1.54 옹스트롬) 의 조사에서 얻어지는 결정의 분말 X 선 회절패턴이다. 또한, 분말 X 선 회절패턴의 세로축은 회절강도를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절각도 2θ의 값으로 나타낸다.

Claims (8)

  1. 삭제
  2. 식 (Ⅰ-①)
    Figure 712007000863598-pct00034
    로 나타나는 1-메틸카르바페넴 화합물의 결정으로서,
    상기 결정은, 구리의 Kα선(파장 γ=1.54 옹스트롬)의 조사로 얻어지는 X 선 분말 회절 패턴에 있어서, 면간격 d=6.65, 5.68, 4.86, 4.57 및 4.03 옹스트롬에서 주피크를 나타내고, 상기 주피크는 상대강도(면간격 d=4.57 옹스트롬을 나타내는 피크의 강도를 100 으로 했을 때의 상대강도)가 74 이상인 결정.
  3. 식 (Ⅰ-②)
    Figure 712007000863598-pct00024
    로 나타나는 1-메틸카르바페넴 화합물의 결정으로서,
    상기 결정은, 구리의 Kα선(파장 γ=1.54 옹스트롬)의 조사로 얻어지는 X 선 분말 회절 패턴에 있어서, 면간격 d=10.57, 7.12, 5.34, 5.23, 4.91 및 4.26 옹스트롬에서 주피크를 나타내고, 상기 주피크는 상대강도(면간격 d=4.91 옹스트롬을 나타내는 피크의 강도를 100 으로 했을 때의 상대강도)가 56 이상인 결정.
  4. 식 (Ⅰ)
    Figure 712007000863598-pct00025
    로 나타나는 1-메틸카르바페넴 화합물의 결정으로서,
    상기 결정은, 구리의 Kα선(파장 γ=1.54 옹스트롬)의 조사로 얻어지는 X 선 분말 회절 패턴에 있어서, 면간격 d=8.07, 5.08, 4.89, 4.44, 4.39 및 4.19 옹스트롬에서 주피크를 나타내고, 상기 주피크는 상대강도(면간격 d=5.08 옹스트롬을 나타내는 피크의 강도를 100 으로 했을 때의 상대강도)가 48 이상인 결정.
  5. 식 (1-③)
    Figure 712007000863598-pct00026
    로 나타나는 1-메틸카르바페넴 화합물의 결정으로서,
    상기 결정은, 구리의 Kα선(파장 γ=1.54 옹스트롬)의 조사로 얻어지는 X 선 분말 회절 패턴에 있어서, 면간격 d=7.02, 4.90, 4.64, 4.59 및 4.03 옹스트롬에서 주피크를 나타내고, 상기 주피크는 상대강도(면간격 d=7.02 옹스트롬을 나타내는 피크의 강도를 100 으로 했을 때의 상대강도)가 65 이상인 결정.
  6. 삭제
  7. 제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 1-메틸카르바페넴 화합물의 결정을 유효성분으로 함유하는, 세균 감염증의 예방 또는 치료용 의약조성물.
  8. 삭제
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