JPWO2009091031A1 - アデニン化合物の製造方法 - Google Patents
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- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
Abstract
（ａ） 式（１）：（式中、kは１又は２、ｍ及びｎは２〜５、Ｒは水素原子、ハロゲン原子など、Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ2及びＲ3は隣接する窒素原子と結合してピロリジン、モルホリン、チオモルホリンなどを表す。）の化合物を脱ベンジル化反応により式（２）：の化合物へ変換し、次いで得られた式（２）の化合物と式（３）：（式中、Ｒ4は炭素数１〜３のアルキル基を表す。）の化合物を、ホウ素系還元剤の存在下に反応させることからなる、式（４）：で表される医薬として有用なアデニン化合物の製造方法。
Description
本発明は、医薬品として有用なアデニン化合物又はその薬学上許容される塩の製造方法、及びその製造中間体に関する。
式（４）：
（式中、Ｒ４は炭素数１〜３のアルキル基を表し、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は後記化合物（１）における定義と同義である。）
で表されるアデニン化合物は医薬品として有用であることが知られている（特許文献１及び特許文献２を参照）。式（４）で表される化合物の製造方法として、特許文献２には、6-アミノ-9-(3-ブロモプロピル)-2-ブトキシ-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンを経由して6-アミノ-2-ブトキシ-9-{3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ] プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンを合成し、3-ブロモメチルフェニル酢酸メチルでアルキル化した後、メシルクロライド、次いでジメチルアミンと反応させることによりメチル（(3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル) プロピル]( 3-ジメチルアミノプロピル)アミノ]メチル}フェニル)アセテートを製造する方法等が記載されている。
で表されるアデニン化合物は医薬品として有用であることが知られている（特許文献１及び特許文献２を参照）。式（４）で表される化合物の製造方法として、特許文献２には、6-アミノ-9-(3-ブロモプロピル)-2-ブトキシ-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンを経由して6-アミノ-2-ブトキシ-9-{3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ] プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンを合成し、3-ブロモメチルフェニル酢酸メチルでアルキル化した後、メシルクロライド、次いでジメチルアミンと反応させることによりメチル（(3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル) プロピル]( 3-ジメチルアミノプロピル)アミノ]メチル}フェニル)アセテートを製造する方法等が記載されている。
また、特許文献１には、9-(4-ブロモブチル)-2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミンに3-モルホリノプロピルアミンを反応させ、2-ブトキシ-8-メトキシ-9-{4-[(3-モルホリン-4-イルプロピル)アミノ] ブチル}-9H-プリン-6-アミンを合成した後、酸処理し、3-ブロモメチルフェニル酢酸メチルでアルキル化することにより、メチル（3-{[[4-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ−7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル）ブチル］（3-モルホリン-4-イルプロピル）アミノ］メチル}フェニル）アセテートを製造する方法等が記載されている。
しかしながら、製造中間体である6-アミノ-9-(3-ブロモプロピル)-2-ブトキシ-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン等の6位にアミノ基を有し、かつ8位にオキソ基を有する化合物は、式（４）で表される化合物と同様に薬理活性を有しており、製造過程での取り扱いに注意が必要であった。
以上のことから、活性中間体を経由せず、目的物を効率的に得ることが可能な式（４）で表される化合物の製造方法が求められている。
以下の特許文献３には、６位にベンジルアミノ基を有するアデニン化合物が開示されているが、６位ベンジル基を保護基として用いるアデニン化合物の製造方法は記載されていない。
国際公開第２００５／０９２８９３号パンフレット
国際公開第２００７／０３１７２６号パンフレット
国際公開第００／０４３３９４号パンフレット
しかしながら、製造中間体である6-アミノ-9-(3-ブロモプロピル)-2-ブトキシ-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン等の6位にアミノ基を有し、かつ8位にオキソ基を有する化合物は、式（４）で表される化合物と同様に薬理活性を有しており、製造過程での取り扱いに注意が必要であった。
以上のことから、活性中間体を経由せず、目的物を効率的に得ることが可能な式（４）で表される化合物の製造方法が求められている。
以下の特許文献３には、６位にベンジルアミノ基を有するアデニン化合物が開示されているが、６位ベンジル基を保護基として用いるアデニン化合物の製造方法は記載されていない。
本発明が解決しようとする課題は、医薬品として有用な式（４）で表されるアデニン化合物又はその薬学上許容される塩の新規製造方法を提供することにある。
本発明者らは、式（４）で表されるアデニン化合物又はその薬学上許容される塩の新規製造方法を確立すべく鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、以下の［１］〜［１０］に掲げる化合物（４）の製造法に関する。
即ち、本発明は、以下の［１］〜［１０］に掲げる化合物（４）の製造法に関する。
[１] 式（１）、
（式中、kは１又は２の整数を表し、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキルオキシ基、又はニトロ基を表し、ここにおいて、kが２を表すとき、２つのＲはそれぞれ同一または異なっていてもよく、ｍ及びｎは独立して２〜５の整数を表し、Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ2及びＲ3は同一もしくは異なって水素原子もしくは炭素数１〜６のアルキル基を表すか、あるいはＲ2及びＲ3が結合して、隣接する窒素原子とともにピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、又はホモピペラジンを形成していてもよく、ここにおいて、ピペラジン又はホモピペラジンの４位窒素原子は、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。）
で表される化合物又はその塩を脱ベンジル化反応に付し、式（２）：
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同義である。）
で表される化合物又はその塩へ変換する工程（ａ）；と、ついで、
で表される化合物又はその塩を脱ベンジル化反応に付し、式（２）：
で表される化合物又はその塩へ変換する工程（ａ）；と、ついで、
上記工程（ａ）で得られた式（２）で表される化合物又はその塩と式（３）：
（式中、Ｒ4は炭素数１〜３のアルキル基を表す。）
で表される化合物を、ホウ素系還元剤の存在下に反応させる工程（ｂ）；
を実施(carry out)することを特徴とする式（４）：
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同義である。）
で表される化合物又はその薬学上許容される塩の製造方法。
で表される化合物を、ホウ素系還元剤の存在下に反応させる工程（ｂ）；
を実施(carry out)することを特徴とする式（４）：
で表される化合物又はその薬学上許容される塩の製造方法。
[２] 工程（ａ）の脱ベンジル化反応が、（ａ１）水素ガス、ギ酸若しくはギ酸アンモニウム存在下、パラジウム炭素触媒若しくは水酸化パラジウム炭素触媒を用いて行なわれる水素添加反応、又は（ａ２）アルキルクロロホルメート、若しくは置換アルキルクロロホルメートを用いて行なわれる脱ベンジル化反応である、上記[１]に記載の製造方法。
[３] 工程（ｂ）のホウ素系還元剤がナトリウムトリアセトキシボロハイドライドである、上記[１]又は[２]に記載の製造方法。
[４] 上記［１］〜[３]に記載の製造法において、式（１）の化合物又はその塩を、
式（５）：
（式中、Ｘは塩素原子、臭素原子又はメタンスルホニルオキシ基を表し、k、ｍ、Ｒ及びＲ1は前記と同義である。）
で表される化合物と、式（６）：
（式中、ｎ、Ｒ2及びＲ3は前記と同義である。）
で表される化合物又はその塩を反応させて、式（７）：
（式中、k、ｍ、ｎ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同義である。）
で表される化合物又はその塩を製造する工程（ｃ）；と、ついで、
式（５）：
で表される化合物と、式（６）：
で表される化合物又はその塩を反応させて、式（７）：
で表される化合物又はその塩を製造する工程（ｃ）；と、ついで、
工程（ｃ）で得られた式（７）で表される化合物又はその塩を酸で処理して、式（１）で表される化合物又はその塩を製造する工程（ｄ）を更に含む、上記[１]〜[３]のいずれかに記載の製造方法。
[５] 上記［１］〜[３]に記載の製造法において、式（１）の化合物又はその塩を、式（８）：
（式中、Ｘ1は塩素原子又は臭素原子を表し、k、ｍ、Ｒ及びＲ1は前記と同義である。）
で表される化合物を酸で処理して、式（９）：
（式中、k、ｍ、Ｒ、Ｒ1及びＸ1は前記と同義である。）
で表される化合物を製造する工程（ｅ）；と、ついで、
で表される化合物を酸で処理して、式（９）：
で表される化合物を製造する工程（ｅ）；と、ついで、
工程（ｅ）で得られた式（９）で表される化合物及び式（６）：
（式中、ｎ、Ｒ2及びＲ3は前記と同義である。）
で表される化合物又はその塩を反応させて、式（１）で表される化合物又はその塩を製造する工程（ｆ）；を更に含む、上記[１]〜[３]のいずれかに記載の製造方法。
で表される化合物又はその塩を反応させて、式（１）で表される化合物又はその塩を製造する工程（ｆ）；を更に含む、上記[１]〜[３]のいずれかに記載の製造方法。
[６] 上記［４］又は［５］に記載の製造法において、工程（ｄ）又は工程（ｅ）における酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸から選択される１又は複数の酸である上記[４]又は[５]に記載の製造方法。
[７] 上記［４］〜［６］のいずれかに記載の製造法において、式（８）の化合物又はその塩を、式（１０）
（式中、k、Ｒ及びＲ1は前記と同義である。）
で表される化合物又はその塩と、式（１１）：
（式中、Ｘ1及びｍは前記と同義である。）
で表される化合物を、塩基存在下に反応させて、式（８）で表される化合物を製造する工程（ｇ）；を更に含む、上記[４]〜[６]のいずれかに記載の製造方法。
で表される化合物又はその塩と、式（１１）：
で表される化合物を、塩基存在下に反応させて、式（８）で表される化合物を製造する工程（ｇ）；を更に含む、上記[４]〜[６]のいずれかに記載の製造方法。
[８] 上記［４］又は［６］に記載の製造法において、式（１５）
（式中、k、ｍ、Ｒ及びＲ1は前記と同義である。）
で表される化合物又はその塩を、式（１０）：
（式中、k、Ｒ及びＲ1は前記と同義である。）
で表される化合物又はその塩と、式（１２）：
（式中、Ｙは水素原子又は水酸基の保護基を表し、ｍは前記と同義である。）
で表される化合物を、塩基の存在下に反応させて、式（１３）：
（式中、k、ｍ、Ｒ、Ｒ1及びＹは前記と同義である。）
で表される化合物を製造する工程（ｈ）；と、ついで、
で表される化合物又はその塩を、式（１０）：
で表される化合物又はその塩と、式（１２）：
で表される化合物を、塩基の存在下に反応させて、式（１３）：
で表される化合物を製造する工程（ｈ）；と、ついで、
工程（ｈ）で得られた式（１３）で表される化合物中、Ｙが水酸基の保護基を表す化合物に対して脱保護反応を行ない、式（１４）：
（式中、k、ｍ、Ｒ及びＲ1は前記と同義である。）
で表される化合物を製造する工程（ｉ）；と、ついで、
で表される化合物を製造する工程（ｉ）；と、ついで、
工程（ｈ）又は工程（ｉ）で得られた式（１４）で表される化合物と、メタンスルホニルクロリドを、塩基の存在下に反応させて、式（１５）で表される化合物を製造する工程（ｊ）；を更に含む、上記[４]又は[６]に記載の製造方法。
[９] 上記[７]又は[８]に記載の製造法において、式（１０）の化合物又はその塩を、式（１６）：
で表される化合物と、式（１７）：
（式中、k及びＲは前記と同義である。）
で表される化合物又はその塩を反応させて、式（１８）：
（式中、k及びＲは前記と同義である。）
で表される化合物を製造する工程（ｋ）；と、ついで、
で表される化合物又はその塩を反応させて、式（１８）：
で表される化合物を製造する工程（ｋ）；と、ついで、
工程（ｋ）で得られた式（１８）で表される化合物と、式（１９）：
（式中、Ｒ1は前記と同義である。）
で表される化合物を、塩基の存在下に反応させて、式（２０）：
（式中、k、Ｒ及びＲ1は前記と同義である。）
で表される化合物を製造する工程（ｌ）；と、ついで、
で表される化合物を、塩基の存在下に反応させて、式（２０）：
で表される化合物を製造する工程（ｌ）；と、ついで、
工程（ｌ）で得られた式（２０）で表される化合物と臭素を、酢酸ナトリウム存在下、リン酸ナトリウムの存在下又は非存在下に反応させて、式（２１）：
（式中、k、Ｒ及びＲ1は前記と同義である。）
で表される化合物を製造する工程（ｍ）；と、ついで、
で表される化合物を製造する工程（ｍ）；と、ついで、
工程（ｍ）で得られた式（２１）で表される化合物と、メタノールを、塩基の存在下に反応させて式（２２）：
（式中、k、Ｒ及びＲ1は前記と同義である。）
で表される化合物を製造する工程（ｎ）；と、ついで、
で表される化合物を製造する工程（ｎ）；と、ついで、
工程（ｎ）で得られた式（２２）で表される化合物を、酸で処理して、式（１０）で表される化合物又はその塩を製造する工程（ｏ）；を更に含む、上記[７]又は[８]に記載の製造方法。
[１０] 工程（ｏ）における酸がトリフルオロ酢酸である、上記[９]に記載の製造方法。
本発明はまた、下記［１１］及び［１２］に挙げる化合物（４）の合成中間体として有用な新規化合物に関する。
[１１] 下記の式（１）、式（５）、式（７）、式（９）、式（１０）又は式（１３）：
（式中、k、ｍ、ｎ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｘ1及びＹは前記と同義である。）
で表される化合物又はその塩。
[１２] 下記の式（２３）又は式（２４）：
（式中、Ｘ2は水素原子、臭素原子又はメトキシ基を表し、k、Ｒ及びＲ1は前記と同義である。）
で表される化合物。
本発明の製造中間体は、水和物および/又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および/溶媒和物もまた本発明の製造中間体に包含される。また、式（１０）で表される中間体は、場合により互変異性体を生じることがあるので、これらの互変異性体も本発明の製造中間体に包含される。
[１１] 下記の式（１）、式（５）、式（７）、式（９）、式（１０）又は式（１３）：
で表される化合物又はその塩。
[１２] 下記の式（２３）又は式（２４）：
で表される化合物。
本発明の製造中間体は、水和物および/又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および/溶媒和物もまた本発明の製造中間体に包含される。また、式（１０）で表される中間体は、場合により互変異性体を生じることがあるので、これらの互変異性体も本発明の製造中間体に包含される。
本発明により、医薬品として有用な式（４）で表されるアデニン化合物又はその薬学上許容される塩の新規製造方法、及びその製造中間体を提供することが可能になった。本発明の製造法を用いれば、従来法で必要だったアンモニアを用いた高圧反応装置が不要となった。更に本製造中間体は６位アミノ基にベンジル基を有することにより薬理活性を持たないため、一層簡便な設備で安全に製造が可能になった。
以下に本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子又は塩素原子が挙げられる。
本明細書において、「炭素数１〜６のアルキル基」としては炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
本明細書において、「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子又は塩素原子が挙げられる。
本明細書において、「炭素数１〜６のアルキル基」としては炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
本明細書において、「炭素数１〜６のアルキルオキシ基」としては炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝のアルキル基で置換されたヒドロキシル基が挙げられ、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
本明細書において、「炭素数１〜３のアルキル基」としてはメチル基、エチル基、プロピル基又は１−メチルエチル基が挙げられる。
本明細書において、ｍ及びｎは好ましくは独立して２〜４の整数を表し、更に好ましくは３を表す。
本明細書において、ｍ及びｎは好ましくは独立して２〜４の整数を表し、更に好ましくは３を表す。
本明細書において、kは１又は２の整数を表す。
本明細書において、Ｒ2及びＲ3は好ましくは同一又は異なって炭素数１〜６のアルキル基を表すか、あるいはＲ2及びＲ3が結合して、隣接する窒素原子とともにピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、又はホモピペラジンを形成しうる。前記ピペラジン又はホモピペラジンの４位窒素原子は、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。Ｒ2及びＲ3が結合して、隣接する窒素原子とともにモルホリンを形成する場合が特に好ましい。
本明細書において、Ｒ4は好ましくはメチル基を表す。
本明細書において、Ｒ4は好ましくはメチル基を表す。
以下に本発明方法に係る各工程について詳細に説明する。
工程（ａ）
上記［１］の工程（ａ）において、式（１）で表される化合物及び式（２）で表される化合物の塩としては、塩酸塩、臭化水素塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩等が挙げられる。
式（１）で表される化合物を式（２）で表される化合物へ変換する脱ベンジル化保護反応としては、（ａ１）水素ガス、ギ酸若しくはギ酸アンモニウム存在下、パラジウム炭素若しくは水酸化パラジウム炭素触媒を用いて行なわれる水素添加反応、又は（ａ２）アルキルクロロホルメート、又は置換アルキルクロロホルメートを用いて行なわれる脱ベンジル化反応等が挙げられる。アルキルクロロホルメートまたは置換アルキルホルメートとしては、具体的に1-クロロエチルクロロホルメート、2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメート、2-(トリメチルシリル)エチルクロロホルメート、ビニルクロロホルメート等が挙げられる。各々の反応条件については公知であり、例えばJ. Org. Chem., 52, 19 (1987), Tetrahedron Lett., 28, 2331 (1987), J. Org. Chem., 49, 2081 (1984), Tetrahedron Lett., 27, 3979 (1986), Tetrahedron Lett., 1567 (1977)等を参照することができる。
上記［１］の工程（ａ）において、式（１）で表される化合物及び式（２）で表される化合物の塩としては、塩酸塩、臭化水素塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩等が挙げられる。
式（１）で表される化合物を式（２）で表される化合物へ変換する脱ベンジル化保護反応としては、（ａ１）水素ガス、ギ酸若しくはギ酸アンモニウム存在下、パラジウム炭素若しくは水酸化パラジウム炭素触媒を用いて行なわれる水素添加反応、又は（ａ２）アルキルクロロホルメート、又は置換アルキルクロロホルメートを用いて行なわれる脱ベンジル化反応等が挙げられる。アルキルクロロホルメートまたは置換アルキルホルメートとしては、具体的に1-クロロエチルクロロホルメート、2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメート、2-(トリメチルシリル)エチルクロロホルメート、ビニルクロロホルメート等が挙げられる。各々の反応条件については公知であり、例えばJ. Org. Chem., 52, 19 (1987), Tetrahedron Lett., 28, 2331 (1987), J. Org. Chem., 49, 2081 (1984), Tetrahedron Lett., 27, 3979 (1986), Tetrahedron Lett., 1567 (1977)等を参照することができる。
工程（ｂ）
上記［１］の工程（ｂ）において用いるホウ素系還元剤としては、具体的にはナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライド、ボラン-ジメチルスルフィド複合体、2-ピコリン−ボラン複合体等が挙げられ、好ましくはナトリウムトリアセトキシボロハイドライド又はナトリウムシアノボロハイドライドが挙げられ、更に好ましくは、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドが挙げられる。
この反応は、式（２）で表される化合物が塩を形成している場合は式（２）で表される化合物と同じ当量数以下の塩基の存在下又は非存在下中性又は酸性条件下で実施できる。また（２）で表される化合物と同じ当量数より多くの塩基を加え、式（３）で表される化合物と撹拌後、反応液を酸性に調整し、ホウ素系還元剤と反応させることによっても実施できる。好ましくは後者の方法である。ここで用いられる塩基としては、具体的にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等の有機アミン類が挙げられる。好ましくはトリエチルアミンが挙げられる。通常、式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物の還元的アミノ化反応は、酸性条件下で実施され、反応条件を酸性下で行うために加える酸としては、酢酸等が挙げられる。
反応温度は、１５℃〜４０℃の範囲から、好ましくは２０℃〜３０℃の範囲から選択される。
上記［１］の工程（ｂ）において用いるホウ素系還元剤としては、具体的にはナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライド、ボラン-ジメチルスルフィド複合体、2-ピコリン−ボラン複合体等が挙げられ、好ましくはナトリウムトリアセトキシボロハイドライド又はナトリウムシアノボロハイドライドが挙げられ、更に好ましくは、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドが挙げられる。
この反応は、式（２）で表される化合物が塩を形成している場合は式（２）で表される化合物と同じ当量数以下の塩基の存在下又は非存在下中性又は酸性条件下で実施できる。また（２）で表される化合物と同じ当量数より多くの塩基を加え、式（３）で表される化合物と撹拌後、反応液を酸性に調整し、ホウ素系還元剤と反応させることによっても実施できる。好ましくは後者の方法である。ここで用いられる塩基としては、具体的にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等の有機アミン類が挙げられる。好ましくはトリエチルアミンが挙げられる。通常、式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物の還元的アミノ化反応は、酸性条件下で実施され、反応条件を酸性下で行うために加える酸としては、酢酸等が挙げられる。
反応温度は、１５℃〜４０℃の範囲から、好ましくは２０℃〜３０℃の範囲から選択される。
反応溶媒としては、特に限定されないが、N-メチルピロリドン（NMP）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキサイド（DMSO）、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を用いることができ、好ましくは、N-メチルピロリドン（NMP）、ジメチルホルムアミド（DMF）を、さらに好ましくは、N-メチルピロリドン（NMP）を用いることができる。塩基としてトリエチルアミンを用いる場合の溶媒として、特に好ましくは、N-メチルピロリドン（NMP）を挙げることができる。
反応時間は、通常３〜２４時間である。
式（４）で表される化合物はフリー体で単離してもよいし、適当な酸と塩を形成させてもよい。当該塩は、薬学上許容される無毒の塩であれば特に限定されないが、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、硝酸塩、オルトリン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、L-乳酸塩、アスパラギン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、クエン酸塩、1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、琥珀酸塩、シュウ酸塩等が挙げられる。
反応時間は、通常３〜２４時間である。
式（４）で表される化合物はフリー体で単離してもよいし、適当な酸と塩を形成させてもよい。当該塩は、薬学上許容される無毒の塩であれば特に限定されないが、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、硝酸塩、オルトリン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、L-乳酸塩、アスパラギン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、クエン酸塩、1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、琥珀酸塩、シュウ酸塩等が挙げられる。
工程（ｃ）
上記［４］の工程（ｃ）において、式（６）で表される化合物の好ましい塩としては、塩酸塩、臭化水素塩等が挙げられる。
この反応に用いる式（６）で表される化合物の式（５）で表される化合物に対する当量としては、1当量から20当量の範囲から選択され、好ましくは、5当量から10当量の範囲から選択される。
この反応は、塩基の存在下又は非存在下で行なわれ、式（６）で表される化合物が塩を形成している場合は少なくとも式（６）で表される化合物と同じ当量数の塩基を添加する必要がある。ここで用いられる塩基としては、具体的にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、2,6-ルチジン、ジメチルアミノピリジン等の有機アミン類が、好ましくは、トリエチルアミンが挙げられる。
反応温度は特に限定されず、通常１５℃〜４０℃、好ましくは、２５℃〜３５℃の範囲から選択される。
上記［４］の工程（ｃ）において、式（６）で表される化合物の好ましい塩としては、塩酸塩、臭化水素塩等が挙げられる。
この反応に用いる式（６）で表される化合物の式（５）で表される化合物に対する当量としては、1当量から20当量の範囲から選択され、好ましくは、5当量から10当量の範囲から選択される。
この反応は、塩基の存在下又は非存在下で行なわれ、式（６）で表される化合物が塩を形成している場合は少なくとも式（６）で表される化合物と同じ当量数の塩基を添加する必要がある。ここで用いられる塩基としては、具体的にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、2,6-ルチジン、ジメチルアミノピリジン等の有機アミン類が、好ましくは、トリエチルアミンが挙げられる。
反応温度は特に限定されず、通常１５℃〜４０℃、好ましくは、２５℃〜３５℃の範囲から選択される。
反応溶媒としては、特に限定されないが、N-メチルピロリドン（NMP）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキサイド（DMSO）等を用いることができ、好ましくは、N-メチルピロリドン（NMP）を用いることができる。或いは、本反応は好ましくは、無溶媒で行うことができる。
反応時間は、通常３〜２４時間である。
式（７）で表される化合物の塩としては、特に限定されないが、塩酸塩、臭化水素塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩等が挙げられる。
反応時間は、通常３〜２４時間である。
式（７）で表される化合物の塩としては、特に限定されないが、塩酸塩、臭化水素塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩等が挙げられる。
工程（ｄ）
上記［４］の工程（ｄ）において、式（７）で表される化合物を式（１）で表される化合物へ変換する工程に用いられる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の強酸が挙げられ、好ましくは、塩酸又は臭化水素酸が挙げられる。塩酸、臭化水素酸の濃度としては0.1Ｍ〜12Ｍ、好ましくは１Ｍ〜６Ｍが挙げられる。
この工程は、無溶媒で行なうこともできるが、通常は式（７）で表される化合物を適切な有機溶媒に溶解した後、酸を加えて反応を行なう。ここで用いられる有機溶媒としては、式（７）で表される化合物が溶解する限り、特に限定されないが、具体的には、メタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、これらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、トルエンとテトラヒドロフランの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は、０℃〜４０℃、好ましくは、２０℃〜３０℃の範囲から選択される。
反応時間は、通常１〜５時間である。
上記［４］の工程（ｄ）において、式（７）で表される化合物を式（１）で表される化合物へ変換する工程に用いられる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の強酸が挙げられ、好ましくは、塩酸又は臭化水素酸が挙げられる。塩酸、臭化水素酸の濃度としては0.1Ｍ〜12Ｍ、好ましくは１Ｍ〜６Ｍが挙げられる。
この工程は、無溶媒で行なうこともできるが、通常は式（７）で表される化合物を適切な有機溶媒に溶解した後、酸を加えて反応を行なう。ここで用いられる有機溶媒としては、式（７）で表される化合物が溶解する限り、特に限定されないが、具体的には、メタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、これらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、トルエンとテトラヒドロフランの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は、０℃〜４０℃、好ましくは、２０℃〜３０℃の範囲から選択される。
反応時間は、通常１〜５時間である。
通常、式（７）で表される化合物の製造工程における反応混合物に酸を加えるか、又は適宜有機溶媒を用いて式（７）で表される化合物を抽出し、これに酸を加えることにより、式（７）で表される化合物を式（１）で表される化合物に変換することができる。
酸は、適宜水又は有機溶媒に溶解して反応に用いることができる。例えば、塩酸又は臭化水素酸を用いる場合、塩酸水、臭化水素酸水、又はエタノールもしくはジオキサン等の有機溶媒に塩化水素もしくは臭化水素を溶解させた溶液を用いることができる。
酸は、適宜水又は有機溶媒に溶解して反応に用いることができる。例えば、塩酸又は臭化水素酸を用いる場合、塩酸水、臭化水素酸水、又はエタノールもしくはジオキサン等の有機溶媒に塩化水素もしくは臭化水素を溶解させた溶液を用いることができる。
工程（ｅ）
上記［５］の工程（ｅ）、すなわち、式（８）で表される化合物を式（９）で表される化合物へ変換する工程は、上記工程（ｄ）と同様に行うことができる。
上記［５］の工程（ｅ）、すなわち、式（８）で表される化合物を式（９）で表される化合物へ変換する工程は、上記工程（ｄ）と同様に行うことができる。
工程（ｆ）
上記［５］の工程（ｆ）、すなわち、式（９）で表される化合物を式（１）で表される化合物へ変換する工程は、上記工程（ｃ）と同様に行うことができる。
上記［５］の工程（ｆ）、すなわち、式（９）で表される化合物を式（１）で表される化合物へ変換する工程は、上記工程（ｃ）と同様に行うことができる。
工程（ｇ）
上記［７］の工程（ｇ）において、式（１０）で表される化合物及び式（１１）で表される化合物の縮合反応は、通常塩基の存在下で行なわれる。塩基としては、具体的には炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
反応温度は、２０℃〜６０℃、好ましくは、２０℃〜３０℃の範囲から選択される。
反応溶媒としては、特に限定されないが、N−メチルピロリドン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド（DNF）、クロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。
反応時間は、通常２〜８時間である。
ここで、生成する式（８）で表される化合物は単離することもできるし、単離精製を行うことなく、次の工程に用いることもできる。
上記［７］の工程（ｇ）において、式（１０）で表される化合物及び式（１１）で表される化合物の縮合反応は、通常塩基の存在下で行なわれる。塩基としては、具体的には炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
反応温度は、２０℃〜６０℃、好ましくは、２０℃〜３０℃の範囲から選択される。
反応溶媒としては、特に限定されないが、N−メチルピロリドン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド（DNF）、クロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。
反応時間は、通常２〜８時間である。
ここで、生成する式（８）で表される化合物は単離することもできるし、単離精製を行うことなく、次の工程に用いることもできる。
工程（ｈ）
上記［８］の工程（ｈ）、すなわち、式（１０）で表される化合物と式（１２）で表される化合物の縮合反応により式（１３）で表される化合物へ変換する工程は、上記工程（ｇ）と同様に行うことができる。
式（１２）及び式（１３）におけるＹが水酸基の保護基を表す場合、当該保護基としては、特に限定されず、「Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.；1999)」等に記載された水酸基の保護基を適宜用いることができる。例えば、アセチル基、ホルミル基等のエステル系保護基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリルエーテル系保護基が挙げられる。
上記［８］の工程（ｈ）、すなわち、式（１０）で表される化合物と式（１２）で表される化合物の縮合反応により式（１３）で表される化合物へ変換する工程は、上記工程（ｇ）と同様に行うことができる。
式（１２）及び式（１３）におけるＹが水酸基の保護基を表す場合、当該保護基としては、特に限定されず、「Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.；1999)」等に記載された水酸基の保護基を適宜用いることができる。例えば、アセチル基、ホルミル基等のエステル系保護基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリルエーテル系保護基が挙げられる。
工程（ｉ）
上記［８］の工程（ｉ）は、「Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.；1999)」等に記載された当業者に周知の脱保護反応を行えばよい。例えば、Ｙがエステル系保護基の場合は、適宜当業者に公知のエステル加水分解方法を用いることができる。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物を用いてアルカリ加水分解反応を行なうことができる。又は、塩酸、硫酸等の酸を用いて酸加水分解反応を行なうことができる。
反応温度は、約２０℃〜１００℃の範囲から選択される。
反応溶媒としては、特に限定されず、エステル加水分解反応の溶媒として当業者に汎用される有機溶媒を用いてもよいし、あるいは有機溶媒を用いることなくアルカリ金属水酸化物水溶液、塩酸又は硫酸水を加えてもよい。具体的には、1,4-ジオキサン−水、テトラヒドロフラン−水、アルコール系溶媒−水が挙げられる。好ましくはメタノール−水が挙げられる。
反応時間は、通常１〜24時間である。
上記［８］の工程（ｉ）は、「Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.；1999)」等に記載された当業者に周知の脱保護反応を行えばよい。例えば、Ｙがエステル系保護基の場合は、適宜当業者に公知のエステル加水分解方法を用いることができる。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物を用いてアルカリ加水分解反応を行なうことができる。又は、塩酸、硫酸等の酸を用いて酸加水分解反応を行なうことができる。
反応温度は、約２０℃〜１００℃の範囲から選択される。
反応溶媒としては、特に限定されず、エステル加水分解反応の溶媒として当業者に汎用される有機溶媒を用いてもよいし、あるいは有機溶媒を用いることなくアルカリ金属水酸化物水溶液、塩酸又は硫酸水を加えてもよい。具体的には、1,4-ジオキサン−水、テトラヒドロフラン−水、アルコール系溶媒−水が挙げられる。好ましくはメタノール−水が挙げられる。
反応時間は、通常１〜24時間である。
Ｙがシリルエーテル系保護基の場合は、適宜当業者に公知の脱シリル化方法を用いることができる。具体的には、トリフルオロ酢酸、塩酸、フッ化テトラブチルアンモニウム (TBAF)、フッ化水素酸 (HF)、フッ化セシウム (CsF)を用いて簡便に収率よく、脱シリル化反応を行なうことができる。
ここで、生成する式（１４）で表される化合物は単離することもできるし、単離精製を行うことなく、次の工程に用いることもできる。
ここで、生成する式（１４）で表される化合物は単離することもできるし、単離精製を行うことなく、次の工程に用いることもできる。
工程（ｊ）
上記［８］の工程（ｊ）において、式（１４）で表される化合物は、通常メタンスルホニルクロリドによりメタンスルホニル化し、式（１５）で表される化合物とすることができる。
メタンスルホニル化反応は通常、塩基の存在下に行なわれる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
また、副反応抑制剤としてトリメチルアミン塩酸塩を用いてもよく、或いは反応促進剤としてジメチルアミノピリジンを用いることもできる。
反応温度は、約０℃〜２０℃の範囲から選択される。
反応溶媒としては、特に限定されないが、N−メチルピロリドン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応時間は、通常１０分〜６０分である。
上記［８］の工程（ｊ）において、式（１４）で表される化合物は、通常メタンスルホニルクロリドによりメタンスルホニル化し、式（１５）で表される化合物とすることができる。
メタンスルホニル化反応は通常、塩基の存在下に行なわれる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
また、副反応抑制剤としてトリメチルアミン塩酸塩を用いてもよく、或いは反応促進剤としてジメチルアミノピリジンを用いることもできる。
反応温度は、約０℃〜２０℃の範囲から選択される。
反応溶媒としては、特に限定されないが、N−メチルピロリドン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応時間は、通常１０分〜６０分である。
工程（ｋ）
原料として用いられる式（１６）で表される化合物は公知であり、市販品を用いてもよく、或いは当業者に周知の方法に準じて製造してもよい。
上記［１０］の工程（ｋ）において、式（１７）で表されるベンジルアミン誘導体としては、ベンジルアミン、4-メトキシベンジルアミン、2,4-ジメトキシベンジルアミン、4-ニトロベンジルアミン等が挙げられ、好ましくはベンジルアミンが挙げられる。
反応は、塩基の存在下又は非存在下に行うことができる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、メタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド（DMF）等が挙げられる。
反応温度は、約２０℃から溶媒の沸点までの温度から選択される。
反応時間は、通常０．５〜１２時間である。
式（４）で表される化合物の公知の製造方法は、プリン環６位のアミノ基を保護しない方法であり、式（１６）で表される化合物にアンモニアを高圧下反応させることにより得られる2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)- 9H-プリン-6-アミンを原料に用いていた。しかしながら、本発明方法に係る６位アミノ基をベンジル基等の保護基で保護する方法では、式（１８）で表される中間体を常圧で製造することができ、高圧反応を要しないという利点がある。
原料として用いられる式（１６）で表される化合物は公知であり、市販品を用いてもよく、或いは当業者に周知の方法に準じて製造してもよい。
上記［１０］の工程（ｋ）において、式（１７）で表されるベンジルアミン誘導体としては、ベンジルアミン、4-メトキシベンジルアミン、2,4-ジメトキシベンジルアミン、4-ニトロベンジルアミン等が挙げられ、好ましくはベンジルアミンが挙げられる。
反応は、塩基の存在下又は非存在下に行うことができる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、メタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド（DMF）等が挙げられる。
反応温度は、約２０℃から溶媒の沸点までの温度から選択される。
反応時間は、通常０．５〜１２時間である。
式（４）で表される化合物の公知の製造方法は、プリン環６位のアミノ基を保護しない方法であり、式（１６）で表される化合物にアンモニアを高圧下反応させることにより得られる2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)- 9H-プリン-6-アミンを原料に用いていた。しかしながら、本発明方法に係る６位アミノ基をベンジル基等の保護基で保護する方法では、式（１８）で表される中間体を常圧で製造することができ、高圧反応を要しないという利点がある。
工程（ｌ）
上記［１０］の工程（ｌ）において、塩基としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類等が挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。又は、化合物（１９）を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、約２０℃から溶媒の沸点までの温度から選択される。
反応時間は、通常０．５〜１２時間である。
上記［１０］の工程（ｌ）において、塩基としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類等が挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。又は、化合物（１９）を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、約２０℃から溶媒の沸点までの温度から選択される。
反応時間は、通常０．５〜１２時間である。
工程（ｍ）
工程（ｍ）において、溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
通常、式（２０）で表される化合物を溶媒に溶解し、臭素を添加することにより反応は進行するが、テトラヒドロピラン環の脱離等の副反応を抑えるために酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等の添加剤を、さらに好ましくは酢酸ナトリウムの水溶液を加えることが好ましい。
反応温度は、約１０℃〜３０℃の範囲から選択される。
反応時間は、通常1〜6時間である。
工程（ｍ）において、溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
通常、式（２０）で表される化合物を溶媒に溶解し、臭素を添加することにより反応は進行するが、テトラヒドロピラン環の脱離等の副反応を抑えるために酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等の添加剤を、さらに好ましくは酢酸ナトリウムの水溶液を加えることが好ましい。
反応温度は、約１０℃〜３０℃の範囲から選択される。
反応時間は、通常1〜6時間である。
工程（ｎ）
上記［１０］の工程（ｎ）において、塩基としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
溶媒としては、メタノール、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド（DMF）、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、約２０℃から溶媒の沸点までの温度から選択される。
反応時間は、通常１〜１２時間である。
上記［１０］の工程（ｎ）において、塩基としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
溶媒としては、メタノール、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド（DMF）、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、約２０℃から溶媒の沸点までの温度から選択される。
反応時間は、通常１〜１２時間である。
工程（ｏ）
上記［１０］の工程（ｏ）において、酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等を、好ましくは、トリフルオロ酢酸を用いることができる。
溶媒としては、メタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、約１０℃〜３０℃の範囲から選択される。
反応時間は、通常１〜２４時間である。
上記［１０］の工程（ｏ）において、酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等を、好ましくは、トリフルオロ酢酸を用いることができる。
溶媒としては、メタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、約１０℃〜３０℃の範囲から選択される。
反応時間は、通常１〜２４時間である。
以下に実施例を挙げて、本発明について具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
以下に示す実施例において、試薬および溶媒は市販品を用いた。また、特に言及しない限り有機溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。1H NMRのケミカルシフトはテトラメチルシランを内部標準として報告した。式中、Meはメチル基を意味する。TFAはトリフリオロ酢酸を意味する。
以下に示す実施例において、試薬および溶媒は市販品を用いた。また、特に言及しない限り有機溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。1H NMRのケミカルシフトはテトラメチルシランを内部標準として報告した。式中、Meはメチル基を意味する。TFAはトリフリオロ酢酸を意味する。
N-ベンジル-2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)- 9H-プリン-6-アミン
2,6-ジクロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)- 9H-プリン（10.00g, 36.61mmol）のメタノール（100ml）懸濁液に、ベンジルアミン（8.24g, 76.89mmol）を加え0.5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し水（200ml）を加えた。析出した結晶を濾取し、標記化合物（12.38g, 98%）を得た。
1H NMR δ (CDCl3) 8.10 (1H, s), 7.42-7.26 (6H, m), 5.72 (1H, dd, J= 11.3, 2.4 Hz), 4.80 (2H, s), 4.20-4.16 (1H, m), 3.81-3.73 (1H, m), 2.21-1.66 (6H, m).
1H NMR δ (CDCl3) 8.10 (1H, s), 7.42-7.26 (6H, m), 5.72 (1H, dd, J= 11.3, 2.4 Hz), 4.80 (2H, s), 4.20-4.16 (1H, m), 3.81-3.73 (1H, m), 2.21-1.66 (6H, m).
N-ベンジル-2-ブトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
実施例1で得られた化合物（8.00g, 23.27mmol）を ブタノール（80ml）とナトリウム（1.60g, 69.81mmol）から調整したブトキシナトリウム-ブタノール溶液に溶解し、120℃で2時間攪拌した。得られた懸濁液を室温まで冷却した後、溶媒を留去し、残渣に水を加えトルエンで抽出した。有機層を水洗し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にトルエン-へキサンを加え結晶化後、濾取し、標記化合物（8.03g, 94%）を得た。
1H NMR δ (CDCl3) 7.61 (1H, s), 7.36-7.22 (5H, s), 6.86 (1H, bs), 5.62 (1H, dd, J= 11.3, 2.4 Hz), 4.81 (2H, s), 4.33 (2H, t, J= 6.8 Hz), 4.13-4.09 (1H, m), 3.76-3.69 (1H, m), 2.04-1.44 (10H, m), 0.95 (3H, t, J= 7.4 Hz).
1H NMR δ (CDCl3) 7.61 (1H, s), 7.36-7.22 (5H, s), 6.86 (1H, bs), 5.62 (1H, dd, J= 11.3, 2.4 Hz), 4.81 (2H, s), 4.33 (2H, t, J= 6.8 Hz), 4.13-4.09 (1H, m), 3.76-3.69 (1H, m), 2.04-1.44 (10H, m), 0.95 (3H, t, J= 7.4 Hz).
N-ベンジル-8-ブロモ-2-ブトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
実施例2で得られた化合物（18.70g, 49.02mmol）の酢酸エチル（935ml）溶液に、酢酸ナトリウム（9.70g, 118.27mmol）と水（1.87ml）を加えた後、臭素（15.67g, 98.04mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌した。反応液に10％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え分液した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン＝3：１）により精製し、標記化合物（22.35g, 99%）を得た。
1H NMR δ (CDCl3) 7.34-7.21 (5H, m), 5.94 (1H, bs), 5.62 (2H, dd, J= 11.3, 2.4 Hz), 4.77 (2H, s), 4.33 (2H, t, J= 6.8 HZ), 4.18-4.14 (1H, m), 3.73-3.66 (1H, m), 3.03-2.96 (1H, m), 2.10-1.44 (9H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
1H NMR δ (CDCl3) 7.34-7.21 (5H, m), 5.94 (1H, bs), 5.62 (2H, dd, J= 11.3, 2.4 Hz), 4.77 (2H, s), 4.33 (2H, t, J= 6.8 HZ), 4.18-4.14 (1H, m), 3.73-3.66 (1H, m), 3.03-2.96 (1H, m), 2.10-1.44 (9H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
N-ベンジル-2-ブトキシ-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
実施例3で得られた化合物（22.30g, 48.44mmol）のメタノール（558ml）溶液に5Ｎ 水酸化ナトリウム（112ml）水溶液を加え3時間加熱還流した。水を加えメタノールを減圧下留去し、トルエンで抽出した。有機層を水洗し乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物（20.04g, quant.）を得た。
1H NMR δ (CDCl3) 7.37-7.26 (5H, m), 5.63 (1H, bs), 5.52(1H,dd, J= 11.3, 2.4 Hz), 4.80 (2H, d, J= 4.8 Hz), 4.30 (2H, t, J= 6.8 Hz), 4.12-4.09 (1H, m), 4.07 (3H, s), 3.72-3.65 (1H, m), 2.76-2.71 (1H, m), 2.04-1.43 (9H, m), 0.95 (3H, t, J= 7.4 Hz).
1H NMR δ (CDCl3) 7.37-7.26 (5H, m), 5.63 (1H, bs), 5.52(1H,dd, J= 11.3, 2.4 Hz), 4.80 (2H, d, J= 4.8 Hz), 4.30 (2H, t, J= 6.8 Hz), 4.12-4.09 (1H, m), 4.07 (3H, s), 3.72-3.65 (1H, m), 2.76-2.71 (1H, m), 2.04-1.43 (9H, m), 0.95 (3H, t, J= 7.4 Hz).
N-ベンジル-2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩
実施例4で得られた化合物（20.00g, 48.60mmol）のメタノール（500ml）溶液に、トリフリオロ酢酸（100ml）を滴下し、室温で24時間攪拌した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル-へキサンを加え結晶化後、濾取し、標記化合物（16.13g, 75%）を得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.93 (1H, bs), 7.37-7.22 (5H, m), 4.68 (2H, s), 4.24 (2H, t, J= 6.8 Hz), 4.03 (3H, s), 1.67-1.60 (2H, m), 1.39-1.33 (2H, m), 0.89 (3H, t, J= 7.3 Hz).
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.93 (1H, bs), 7.37-7.22 (5H, m), 4.68 (2H, s), 4.24 (2H, t, J= 6.8 Hz), 4.03 (3H, s), 1.67-1.60 (2H, m), 1.39-1.33 (2H, m), 0.89 (3H, t, J= 7.3 Hz).
N-ベンジル-2-ブトキシ-9-(3-クロロプロピル)-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミン
実施例5で得られた化合物（15.00g, 33.98mmol）のジメチルホルムアミド（150ml）溶液に、炭酸カリウム（14.09g, 101.95mmol）を加えた後、1-ブロモ-3-クロロプロパン（10.70g, 67.97mmol）を加え室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加えトルエンで抽出した。有機層を水洗し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン＝3：１）により精製し、標記化合物（12.05g, 88%）を得た。
1H NMR δ (CDCl3) 7.37-7.24 (5H, m), 5.76 (1H, t, J= 5.6 Hz), 4.80 (2H, d, J= 5.6 Hz), 4.30 (2H, t, J= 6.8 Hz), 4.07 (2H, t, J= 6.8 Hz), 4.06 (3H, s), 3.52 (2H, t, J= 6.5 Hz), 2.27-2.20 (2H, m), 1.80-1.73 (2H, m), 1.50-1.42 (2H, m), 0.95 (3H, t, J= 7.4 Hz).
1H NMR δ (CDCl3) 7.37-7.24 (5H, m), 5.76 (1H, t, J= 5.6 Hz), 4.80 (2H, d, J= 5.6 Hz), 4.30 (2H, t, J= 6.8 Hz), 4.07 (2H, t, J= 6.8 Hz), 4.06 (3H, s), 3.52 (2H, t, J= 6.5 Hz), 2.27-2.20 (2H, m), 1.80-1.73 (2H, m), 1.50-1.42 (2H, m), 0.95 (3H, t, J= 7.4 Hz).
6-(ベンジルアミノ)-2-ブトキシ-9-(3-クロロプロピル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
実施例6で得られた化合物（12.00g, 29.71mmol）のメタノール（240ml）溶液に、4Ｎ 塩酸ジオキサン（60ml）を加え、室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、アンモニア水で中和した。析出した結晶を濾取し、標記化合物（10.08g, 87%）を得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.81 (1H, bs), 7.36-7.26 (5H, m), 7.01 (1H, t, J= 5.7 Hz), 4.61 (2H, d, J= 5.7 Hz), 4.16 (2H, t, J= 6.7 Hz), 3.81 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.66 (2H, t, J= 6.4 Hz), 2.14-2.07 (2H, m), 1.66-1.58 (2H, m), 1.39-1.33 (2H, m), 0.90 (3H, t, J= 7.4 Hz).
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.81 (1H, bs), 7.36-7.26 (5H, m), 7.01 (1H, t, J= 5.7 Hz), 4.61 (2H, d, J= 5.7 Hz), 4.16 (2H, t, J= 6.7 Hz), 3.81 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.66 (2H, t, J= 6.4 Hz), 2.14-2.07 (2H, m), 1.66-1.58 (2H, m), 1.39-1.33 (2H, m), 0.90 (3H, t, J= 7.4 Hz).
6-(ベンジルアミノ)-2-ブトキシ-9-{3-[(3-モルホリン-4-イルプロピル)アミノ]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
実施例7で得られた化合物（5.00g, 12.82mmol）のジメチルスルホキシド（5ml）溶液に、3-モルホリノプロピルアミン（18.50g, 128.24mmol）を加えた後、80℃で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で3回水洗した。有機層を乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物（5.92g, 93%）を得た。
1H NMR δ (CDCl3) 7.33-7.21 (5H, m), 6.92 (1H, t, J= 5.6 Hz), 4.77 (2H, d, J= 5.6 Hz), 4.25 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.72-3.65 (2H, m), 3.68 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.58 (2H, t, J= 6.4 Hz), 2.57-2.31 (10, m), 1.78-1.62 (6H, m), 1.42-1.38 (2H, m), 0.93 (3H, t, J= 7.4 Hz).
1H NMR δ (CDCl3) 7.33-7.21 (5H, m), 6.92 (1H, t, J= 5.6 Hz), 4.77 (2H, d, J= 5.6 Hz), 4.25 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.72-3.65 (2H, m), 3.68 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.58 (2H, t, J= 6.4 Hz), 2.57-2.31 (10, m), 1.78-1.62 (6H, m), 1.42-1.38 (2H, m), 0.93 (3H, t, J= 7.4 Hz).
6-アミノ-2-ブトキシ-9-{3-[(3-モルホリン-4-イルプロピル)アミノ]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン・３塩酸塩
実施例8で得られた化合物（5.92g, 11.90mmol）のメタノール（120 ml）溶液に塩酸（12ml）とPd-C（6.00g, 50% wet）を加え、水素雰囲気下室温で2.5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール（60ml）と2-プロパノール（120ml）を加え攪拌した後、結晶を濾取し、標記化合物（4.72g, 77%）を得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.12 (1H, bs), 10.58 (1H, bs), 8.93 (2H, bs), 4.20 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.97-3.94 (2H, m), 3.84-3.74 (4H, m), 3.40 (1H, bs), 3.38 (1H, bs), 3.19-3.14 (2H, m), 3.07-2.92 (6H, m), 2.10-1.91 (4H, m), 1.69-1.62 (2H, m), 1.45-1.35 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.12 (1H, bs), 10.58 (1H, bs), 8.93 (2H, bs), 4.20 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.97-3.94 (2H, m), 3.84-3.74 (4H, m), 3.40 (1H, bs), 3.38 (1H, bs), 3.19-3.14 (2H, m), 3.07-2.92 (6H, m), 2.10-1.91 (4H, m), 1.69-1.62 (2H, m), 1.45-1.35 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](3-モルホリン-4-イルプロピル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
実施例９で得られた化合物（1.00g, 1.93mmol）のN-メチル-2-ピロリジノン（10ml）溶液にトリエチルアミン（1.14ml, 7.73mmol）とメチル (3-ホルミルフェニル)アセテート（0.52g, 2.90mmol）を加え、室温で0.5時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（0.82g, 3.87mmol）を加え、さらに24時間攪拌した。反応混合物に水を加え、希アンモニア水でpH8に調整した。析出した結晶を濾取し、標記化合物（0.98g, 89%）を得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.82 (1H, bs), 7.24-7.15 (3H, m), 7.10 (1H, d, J= 7.3 Hz), 6.39 (2H, bs), 4.11 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.67 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.64 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.46-3.49 (6H, m), 2.41-2.34 (4H, m), 2.22-2.16 (6H, m), 1.85-1.80 (2H, m), 1.65-1.57 (2H, m), 1.52-1.45 (2H, m), 1.40-1.31 (2H, m), 0.89 (3H, t, J= 7.4 Hz).
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.82 (1H, bs), 7.24-7.15 (3H, m), 7.10 (1H, d, J= 7.3 Hz), 6.39 (2H, bs), 4.11 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.67 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.64 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.46-3.49 (6H, m), 2.41-2.34 (4H, m), 2.22-2.16 (6H, m), 1.85-1.80 (2H, m), 1.65-1.57 (2H, m), 1.52-1.45 (2H, m), 1.40-1.31 (2H, m), 0.89 (3H, t, J= 7.4 Hz).
本発明は、医薬品として有用なアデニン化合物又はその薬学上許容される塩の製造方法、及びその製造中間体として有用である。
Claims (12)
- 式（１）：
で表される化合物又はその塩を脱ベンジル化反応に付し、式（２）：
で表される化合物又はその塩へ変換する工程（ａ）；と、ついで、
上記工程（ａ）で得られた式（２）で表される化合物又はその塩と式（３）：
で表される化合物を、ホウ素系還元剤の存在下に反応させる工程（ｂ）；
を実施することを特徴とする、式（４）：
で表される化合物又はその薬学上許容される塩の製造方法。 - 工程（ａ）の脱ベンジル化反応が、（ａ１）水素ガス、ギ酸若しくはギ酸アンモニウム存在下、パラジウム炭素触媒若しくは水酸化パラジウム炭素触媒を用いて行なわれる水素添加反応、又は（ａ２）アルキルクロロホルメート、若しくは置換アルキルクロロホルメートを用いて行なわれる脱ベンジル化反応である、請求項１に記載の製造方法。
- 工程（ｂ）のホウ素系還元剤がナトリウムトリアセトキシボロハイドライドである、請求項１又は２に記載の製造方法。
- 請求項１〜３のいずれかに記載の製造法において、式（１）の化合物又はその塩を、式（５）：
で表される化合物と、式（６）：
で表される化合物又はその塩を反応させて、式（７）：
で表される化合物又はその塩を製造する工程（ｃ）；と、ついで、
工程（ｃ）で得られた式（７）で表される化合物又はその塩を酸で処理して、式（１）
で表される化合物又はその塩を製造する工程（ｄ）を、更に含む、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。 - 請求項１〜３のいずれかに記載の製造法において、式（１）の化合物又はその塩を、式（８）：
で表される化合物を酸で処理して、式（９）：
で表される化合物を製造する工程（e)；と、ついで、
工程（ｅ）で得られた式（９）で表される化合物及び式（６）：
で表される化合物又はその塩を反応させて、式（１）で表される化合物又はその塩を製造する工程（ｆ）；を更に含む、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。 - 請求項４又は５に記載の製造法において、工程（ｄ）又は工程（ｅ）における酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸から選択される１又は複数の酸である請求項４又は５に記載の製造方法。
- 請求項４〜６のいずれかに記載の製造法において、式（８）の化合物又はその塩を、式（１０）
で表される化合物又はその塩と、式（１１）：
で表される化合物を、塩基の存在下に反応させて、式（８）で表される化合物を製造する工程（ｇ）；を更に含む、請求項４〜６のいずれかに記載の製造方法。 - 請求項４又は６の製造法において、式（１５）
で表される化合物又はその塩を、式（１０）：
で表される化合物又はその塩と、式（１２）：
で表される化合物を、塩基の存在下に反応させて式（１３）：
で表される化合物を製造する工程（ｈ）；と、ついで、
工程（ｈ）で得られた式（１３）で表される化合物中、Ｙが水酸基の保護基を表す化合物に対して脱保護反応を行ない、式（１４）：
で表される化合物を製造する工程(i)；と、ついで、
工程（ｈ）又は工程（ｉ）で得られる式（１４）で表される化合物と、メタンスルホニルクロリドを、塩基の存在下に反応させて、式（１５）で表される化合物を製造する工程（ｊ）；を更に含む、請求項４又は６に記載の製造方法。 - 請求項７又は請求項８に記載の製造法において、式（１０）の化合物又はその塩を、式（１６）：
で表される化合物又はその塩を反応させ、式（１８）：
で表される化合物を製造する工程（ｋ）；と、ついで、
工程（ｋ）で得られる式（１８）で表される化合物と、式（１９）：
で表される化合物を、塩基存在下に反応させて、式（２０）：
で表される化合物を製造する工程（l）；と、ついで、
工程（ｌ）で得られた式（２０）で表される化合物と臭素を反応させて、式（２１）：
で表される化合物を製造する工程（ｍ）；と、ついで、
工程（ｍ）で得られた式（２１）で表される化合物とメタノールを、塩基の存在下に反応させて式（２２）：
で表される化合物を製造する工程（n）；と、ついで、
工程（ｎ）で得られた式（２２）で表される化合物を、酸で処理して、式（１０）で表される化合物又はその塩を製造する工程（o)；を更に含む、請求項７又は８に記載の製造方法。 - 工程（ｏ）における酸がトリフルオロ酢酸である、請求項９に記載の製造方法。
- 下記の式（１）、式（５）、式（７）、式（９）、式（１０）又は式（１３）：
で表される化合物又はその塩。 - 下記の式（２３）又は式（２４）：
で表される化合物。
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