JP2877931B2 - 新規な方法 - Google Patents
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- JP2877931B2 JP2877931B2 JP2257564A JP25756490A JP2877931B2 JP 2877931 B2 JP2877931 B2 JP 2877931B2 JP 2257564 A JP2257564 A JP 2257564A JP 25756490 A JP25756490 A JP 25756490A JP 2877931 B2 JP2877931 B2 JP 2877931B2
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- hydrogen
- alkoxy
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、製薬上活性のある化合物の製造に有用な中
間体である化合物を製造する新規な化学的方法及びその
方法に用いられる新規な中間体に関する。
間体である化合物を製造する新規な化学的方法及びその
方法に用いられる新規な中間体に関する。
ヨーロッパ特許公開第0141927及び0182024号明細書
は、特にそのアシル及びホスフェート誘導体を含む式
（Ａ） （式中Ｘは水素，ヒドロキシル，塩素，C1-6アルコキシ
又はフェニルC1-6アルコキシであり，Ra及びRbは水素で
ある） の化合物を記述している。
は、特にそのアシル及びホスフェート誘導体を含む式
（Ａ） （式中Ｘは水素，ヒドロキシル，塩素，C1-6アルコキシ
又はフェニルC1-6アルコキシであり，Ra及びRbは水素で
ある） の化合物を記述している。
上記の文献は、式（Ｂ） （式中Ｙは塩素，ヒドロキシル，C1-6アルコキシ，フェ
ニルC1-6アルコキシ又はアミノであり、Ｚは塩素，アミ
ノ又はアシルアミノである） の化合物を含むプリン誘導体と式（Ｃ） （式中Rc及びRdはそれぞれ独立してアシルであるか又は
一緒になって環状アセタール又は環状カーボネート基を
形成し、Ｑは脱離基例えば塩素，臭素又は沃素好ましく
は沃素である）の化合物とを反応させることを含む式
（Ａ）の化合物を製造する方法を開示している。
ニルC1-6アルコキシ又はアミノであり、Ｚは塩素，アミ
ノ又はアシルアミノである） の化合物を含むプリン誘導体と式（Ｃ） （式中Rc及びRdはそれぞれ独立してアシルであるか又は
一緒になって環状アセタール又は環状カーボネート基を
形成し、Ｑは脱離基例えば塩素，臭素又は沃素好ましく
は沃素である）の化合物とを反応させることを含む式
（Ａ）の化合物を製造する方法を開示している。
この方法は、式（Ｃ）の化合物が容易に入手できずそ
して多段階の合成を経て個々に製造されねばならない不
利益を有する。
して多段階の合成を経て個々に製造されねばならない不
利益を有する。
ヨーロッパ特許公開第302644号明細書は、式（Ｃ）の
中間体の代りに容易に入手できる又は容易に製造される
原料を用いる式（Ａ）の化合物の製法を記載し、その方
法は、 （ｉ）式（Ｉ） 〔式中R1はC1-6アルキル又はフェニルC1-6アルキル（フ
ェニル基は任意に置換されていてもよい）であり；R2は
水素，ヒドロキシル，塩素，C1-6アルコキシ，フェニル
C1-6アルコキシ又はアミノであり；そしてR3はハロゲ
ン，C1-6アルキルチオ，C1-6アルキルスルホニル，アジ
ド，アミノ基又は保護されたアミノ基である〕 の化合物の製造を含み、該製造は式（II） （式中R2及びR3は式（Ｉ）に関して規定した通りであ
る） の化合物と （ａ）式（III） （式中R4及びR5は独立して水素，C1-6アルキル又はフェ
ニルであるか、又はR4及びR5は一緒になってC5-7シクロ
アルキルである） の化合物とを反応させて式（IV） （式中R2，R3，R4及びR5は式（Ｉ）又は式（III）に関
して規定した通りである） の化合物を得るか、又は （ｂ）式（Ｖ） （式中Ｌは脱離基であり、R1は式（Ｉ）に関して規定し
た通りである） の化合物とを反応させて式（VI） 式中R1，R2及びR3は式（Ｉ）に関して規定した通りであ
る） の化合物を得て、 そして次に式（IV）で表される中間体化合物をトランス
エステル化を経て式（Ｉ）の化合物に転換するか、又は
式（VI）で表される中間体化合物を脱カルボキシル化を
経て式（Ｉ）の化合物に転換し、そして必要又は所望に
より可変基R1，R2及びR3をR1，R2及びR3の他の基に相互
転換させることよりなり； （ii）可変基R3がアミノ以外のときアミノに転換し、エ
ステル基CO2R1をCH2OHに還元し、任意にそのアシル又は
ホスフェート誘導体を形成してもよく、そして必要又は
所望により式（Ｉ）の化合物の可変基R2を式（Ａ）の化
合物の可変基Ｘへ転換することにより式（Ｉ）の得られ
た化合物を式（Ａ）の化合物に転換する方法よりなる。
中間体の代りに容易に入手できる又は容易に製造される
原料を用いる式（Ａ）の化合物の製法を記載し、その方
法は、 （ｉ）式（Ｉ） 〔式中R1はC1-6アルキル又はフェニルC1-6アルキル（フ
ェニル基は任意に置換されていてもよい）であり；R2は
水素，ヒドロキシル，塩素，C1-6アルコキシ，フェニル
C1-6アルコキシ又はアミノであり；そしてR3はハロゲ
ン，C1-6アルキルチオ，C1-6アルキルスルホニル，アジ
ド，アミノ基又は保護されたアミノ基である〕 の化合物の製造を含み、該製造は式（II） （式中R2及びR3は式（Ｉ）に関して規定した通りであ
る） の化合物と （ａ）式（III） （式中R4及びR5は独立して水素，C1-6アルキル又はフェ
ニルであるか、又はR4及びR5は一緒になってC5-7シクロ
アルキルである） の化合物とを反応させて式（IV） （式中R2，R3，R4及びR5は式（Ｉ）又は式（III）に関
して規定した通りである） の化合物を得るか、又は （ｂ）式（Ｖ） （式中Ｌは脱離基であり、R1は式（Ｉ）に関して規定し
た通りである） の化合物とを反応させて式（VI） 式中R1，R2及びR3は式（Ｉ）に関して規定した通りであ
る） の化合物を得て、 そして次に式（IV）で表される中間体化合物をトランス
エステル化を経て式（Ｉ）の化合物に転換するか、又は
式（VI）で表される中間体化合物を脱カルボキシル化を
経て式（Ｉ）の化合物に転換し、そして必要又は所望に
より可変基R1，R2及びR3をR1，R2及びR3の他の基に相互
転換させることよりなり； （ii）可変基R3がアミノ以外のときアミノに転換し、エ
ステル基CO2R1をCH2OHに還元し、任意にそのアシル又は
ホスフェート誘導体を形成してもよく、そして必要又は
所望により式（Ｉ）の化合物の可変基R2を式（Ａ）の化
合物の可変基Ｘへ転換することにより式（Ｉ）の得られ
た化合物を式（Ａ）の化合物に転換する方法よりなる。
式（Ａ）の化合物を製造する新規な方法が見い出さ
れ、それは容易に入手可能な中間体を利用し、そしてヨ
ーロッパ特許公開第302644号明細書の方法よりも全体の
改善された収率を与える及び／又はより少い段階を含
む。
れ、それは容易に入手可能な中間体を利用し、そしてヨ
ーロッパ特許公開第302644号明細書の方法よりも全体の
改善された収率を与える及び／又はより少い段階を含
む。
従って、本発明は、式（Ａ）の化合物を製造する方法
を提供し、その方法は、 （ｉ）前記の式（Ｉ）の化合物の製造を含み、その製造
は、前記の式（II）の化合物と式（VII） （式中Ｑは脱離基であり、Ｊは水素又はハロゲンであり
そしてR1は前記同様である） の化合物とを反応させて式（VIII） 式中J,R1，R2及びR3は式（Ｉ）又は（VII）に関して規
定した通りである） の化合物を得て、次に式（VIII）の化合物を還元して前
記の式（Ｉ）の化合物が得られ、そして必要又は所望に
より可変基R1，R2及びR3をR1，R2及びR3の他の基に相互
変換し； （ii）可変基R3がアミノ以外のときアミノに転換し、エ
ステル基CO2R1をCH2OHに還元し、任意にそのアシル又は
ホスフェート誘導体を形成してもよく、そして必要又は
所望により式（Ｉ）の化合物の可変基R2を式（Ａ）の化
合物の可変基Ｘへ転換することにより式（Ｉ）の得られ
た化合物を式（Ａ）の化合物に転換することを含む。
を提供し、その方法は、 （ｉ）前記の式（Ｉ）の化合物の製造を含み、その製造
は、前記の式（II）の化合物と式（VII） （式中Ｑは脱離基であり、Ｊは水素又はハロゲンであり
そしてR1は前記同様である） の化合物とを反応させて式（VIII） 式中J,R1，R2及びR3は式（Ｉ）又は（VII）に関して規
定した通りである） の化合物を得て、次に式（VIII）の化合物を還元して前
記の式（Ｉ）の化合物が得られ、そして必要又は所望に
より可変基R1，R2及びR3をR1，R2及びR3の他の基に相互
変換し； （ii）可変基R3がアミノ以外のときアミノに転換し、エ
ステル基CO2R1をCH2OHに還元し、任意にそのアシル又は
ホスフェート誘導体を形成してもよく、そして必要又は
所望により式（Ｉ）の化合物の可変基R2を式（Ａ）の化
合物の可変基Ｘへ転換することにより式（Ｉ）の得られ
た化合物を式（Ａ）の化合物に転換することを含む。
ここで用いられるとき、用語C1-6アルキルは、アルキ
ル部分が線状又は枝分れであり、望ましくは１〜４個の
炭素原子を含み、そして好ましくはメチルである基を含
む。フェニルの置換基は、任意に置換されたとき、１又
は２個のヒドロキシ，C1-6アルキル，C1-6アルコキシ及
びハロゲン例えば弗素，塩素，臭素及び沃素を含む。
ル部分が線状又は枝分れであり、望ましくは１〜４個の
炭素原子を含み、そして好ましくはメチルである基を含
む。フェニルの置換基は、任意に置換されたとき、１又
は２個のヒドロキシ，C1-6アルキル，C1-6アルコキシ及
びハロゲン例えば弗素，塩素，臭素及び沃素を含む。
式（Ａ）の化合物中のＸに関する基は、水素．ヒドロ
キシル及びC1-6アルコキシ例えばメトキシを含む。Ｘが
ヒドロキシルのとき、式（Ａ）の化合物が１個より多い
互変異性の形で存在することは理解されよう。
キシル及びC1-6アルコキシ例えばメトキシを含む。Ｘが
ヒドロキシルのとき、式（Ａ）の化合物が１個より多い
互変異性の形で存在することは理解されよう。
式（Ａ）の化合物中のRa及びRbに関する基は、水素及
びアシル例えばC2-5アルカノイル例えばアセチルを含
む。
びアシル例えばC2-5アルカノイル例えばアセチルを含
む。
式（Ｉ）の化合物中のR1に関する基は、C1-4アルキル
例えばメチル及びエチルを含む。
例えばメチル及びエチルを含む。
式（Ｉ）の化合物中のR2に関する基は、水素，塩素及
びC1-6アルコキシ例えばメトキシを含む。
びC1-6アルコキシ例えばメトキシを含む。
R3が保護されたアミノ基であるとき適当な基は、C2-5
アルカノイルアミノ例えばアセチルアミノ又はピバロイ
ルアミノ，アロイル例えばベンゾイル及びアリールメチ
ル例えばベンジルを含む。
アルカノイルアミノ例えばアセチルアミノ又はピバロイ
ルアミノ，アロイル例えばベンゾイル及びアリールメチ
ル例えばベンジルを含む。
式（Ｉ）の化合物中のR3に関する基は、アミノ，ハロ
ゲン例えば塩素及び保護されたアミノ例えばC2-5アルカ
ノイルアミノ例えばアセチルアミノを含む。
ゲン例えば塩素及び保護されたアミノ例えばC2-5アルカ
ノイルアミノ例えばアセチルアミノを含む。
式（II）の化合物中のR2が水素のとき、R3の例はハロ
ゲン例えば塩素及びアミノを含む。式（II）の化合物中
のR2が塩素のとき、R3の例はハロゲン例えば塩素，アミ
ノ及びアセチルアミノを含む。好ましくは式（II）の化
合物中のR2は塩素でありそして式（II）の化合物中のR3
はアミノである。
ゲン例えば塩素及びアミノを含む。式（II）の化合物中
のR2が塩素のとき、R3の例はハロゲン例えば塩素，アミ
ノ及びアセチルアミノを含む。好ましくは式（II）の化
合物中のR2は塩素でありそして式（II）の化合物中のR3
はアミノである。
式（VII）の化合物中の脱離基Ｑは、通常ハロゲン原
子好ましくは臭素又は塩素である。Ｊは水素又はハロゲ
ン原子例えば臭素である。好ましくはR1はエチルであ
る。
子好ましくは臭素又は塩素である。Ｊは水素又はハロゲ
ン原子例えば臭素である。好ましくはR1はエチルであ
る。
式（II）の化合物と式（VII）の化合物との反応は、
０℃から溶媒の沸点の温度範囲にわたって無機又は有機
の塩基の存在下、不活性溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド，ジメチルスルホキシド又はアセトニトリル好ましく
はジメチルホルムアミド中で行うことができる。無機の
塩基の例は、アルカリ金属水素化物，アルカリ金属炭酸
塩例えば炭酸ナトリウム又はカリウム及び炭酸カリウム
を含む。適当な有機塩基は、1,8−ジアザビシクロ［5.
4.0］ウンデセ−７−エン及びテトラメチルグアニジン
である。
０℃から溶媒の沸点の温度範囲にわたって無機又は有機
の塩基の存在下、不活性溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド，ジメチルスルホキシド又はアセトニトリル好ましく
はジメチルホルムアミド中で行うことができる。無機の
塩基の例は、アルカリ金属水素化物，アルカリ金属炭酸
塩例えば炭酸ナトリウム又はカリウム及び炭酸カリウム
を含む。適当な有機塩基は、1,8−ジアザビシクロ［5.
4.0］ウンデセ−７−エン及びテトラメチルグアニジン
である。
式（VIII）の化合物は、還元により、好ましくはアル
コール性溶媒好ましくはメタノール又はエタノール中
で、水素又は水素源例えばぎ酸アンモニウムの存在下、
貴金属触媒例えば木炭上パラジウムを用いる接触還元に
より、式（Ｉ）の化合物に転換される。
コール性溶媒好ましくはメタノール又はエタノール中
で、水素又は水素源例えばぎ酸アンモニウムの存在下、
貴金属触媒例えば木炭上パラジウムを用いる接触還元に
より、式（Ｉ）の化合物に転換される。
R2が塩素である式（VIII）で表される中間体化合物
は、水素化分解されて直接R2が水素である式（Ｉ）の化
合物を与える。この場合、反応は好ましくは有機又は無
機の塩基例えばトリエチルアミン又は酸化マグネシウム
の存在下生ずる。
は、水素化分解されて直接R2が水素である式（Ｉ）の化
合物を与える。この場合、反応は好ましくは有機又は無
機の塩基例えばトリエチルアミン又は酸化マグネシウム
の存在下生ずる。
式（Ｉ）の化合物中の可変基R3は、従来のやり方を用
いてR3の他の基に転換できる。例えばアミノ保護基例え
ばアリールメチルは、水素化分解により除去できる。式
（VIII）で表される中間体化合物が前述の水素化分解反
応に用いられたとき、保護基はこの中間段階で除去され
よう。同様に、可変基R3は接触還元によりアジドからア
ミノへ転換でき、そしてR3ハロゲン，アルキルチオ又は
アルキルスルホニル基は例えばアンモニアを用いるアミ
ノ分解によりR3アミノ基に転換できる。
いてR3の他の基に転換できる。例えばアミノ保護基例え
ばアリールメチルは、水素化分解により除去できる。式
（VIII）で表される中間体化合物が前述の水素化分解反
応に用いられたとき、保護基はこの中間段階で除去され
よう。同様に、可変基R3は接触還元によりアジドからア
ミノへ転換でき、そしてR3ハロゲン，アルキルチオ又は
アルキルスルホニル基は例えばアンモニアを用いるアミ
ノ分解によりR3アミノ基に転換できる。
可変基R1及びR2は、もちろん可変基R3の相互変換に選
ばれた反応条件に影響されやすい。必要又は所望なとき
に可変基の変換を行う反応順序の段階が、式（Ｉ）の化
合物に必要な可変基R1，R2及びR3に適するように選択さ
れうることは、当業者に明らかであろう。
ばれた反応条件に影響されやすい。必要又は所望なとき
に可変基の変換を行う反応順序の段階が、式（Ｉ）の化
合物に必要な可変基R1，R2及びR3に適するように選択さ
れうることは、当業者に明らかであろう。
式（VIII）の化合物は、新規な化合物であり、そして
本発明の一つの態様を形成する。
本発明の一つの態様を形成する。
式（VIII）の化合物は、塩及び溶媒和物例えば水和物
を形成し、本発明は又これらの形を包含する。
を形成し、本発明は又これらの形を包含する。
式（VII）の化合物は周知の化合物であるか又は式（V
II）の周知の化合物を製造するのに用いられるものに類
似したやり方により製造される。
II）の周知の化合物を製造するのに用いられるものに類
似したやり方により製造される。
式（II）のプリン誘導体は、一般に周知の化合物であ
り、それらの製法はプリンの化学に関した技術に記述さ
れている。R2が塩素でありR3がアミノ基である式（II）
の化合物は、２−アミノ−６−クロロプリンであり、ヨ
ーロッパ特許公開第0141927号明細書に記載された実施
例の方法に利用される。
り、それらの製法はプリンの化学に関した技術に記述さ
れている。R2が塩素でありR3がアミノ基である式（II）
の化合物は、２−アミノ−６−クロロプリンであり、ヨ
ーロッパ特許公開第0141927号明細書に記載された実施
例の方法に利用される。
R2が水素，ヒドロキシル，塩素，C1-6アルコキシ又は
フェニルC1-6アルコキシであり、R3がアミノ基である式
（Ｉ）の化合物は、従来の条件例えば水素化硼素ナトリ
ウムを用いて還元されて、Ｘが水素，ヒドロキシル，塩
素，C1-6アルコキシ又はフェニルC1-6アルコキシであり
Ra及びRbが水素である式（Ａ）の化合物を得る。Ｘがヒ
ドロキシでありRa及びRbが水素である式（Ａ）の化合物
は、ＸがC1-6アルコキシ又はフェニルC1-6アルコキシで
ありR1及びRbが水素である式（Ａ）の化合物から、例え
ば水酸化ナトリウム水溶液中の従来の加水分解の条件下
で得ることができる。
フェニルC1-6アルコキシであり、R3がアミノ基である式
（Ｉ）の化合物は、従来の条件例えば水素化硼素ナトリ
ウムを用いて還元されて、Ｘが水素，ヒドロキシル，塩
素，C1-6アルコキシ又はフェニルC1-6アルコキシであり
Ra及びRbが水素である式（Ａ）の化合物を得る。Ｘがヒ
ドロキシでありRa及びRbが水素である式（Ａ）の化合物
は、ＸがC1-6アルコキシ又はフェニルC1-6アルコキシで
ありR1及びRbが水素である式（Ａ）の化合物から、例え
ば水酸化ナトリウム水溶液中の従来の加水分解の条件下
で得ることができる。
Ｘが水素又はヒドロキシルでありそしてRa及びRbが水
素である式（Ａ）の化合物は、ヨーロッパ特許公開第01
82024及び0141927号明細書に記載された方法に従って式
（Ａ）の他の化合物に転換できる。
素である式（Ａ）の化合物は、ヨーロッパ特許公開第01
82024及び0141927号明細書に記載された方法に従って式
（Ａ）の他の化合物に転換できる。
下記の実施例は本発明を説明し、下記の製造例は中間
体の製造に関する。
体の製造に関する。
製造例 ２−クロロエチリデンマロン酸ジエチル 四塩化炭素（25ml）中の塩化チタン（IV）（11ml,0.1
M）の溶液を窒素下０°で無水テトラヒドロフラン（200
ml）に滴下した。添加完了後、マロン酸ジエチル（7.6m
l,50mM）及び無水クロロアセトアルデヒド（5g,63mM）
を加え、次に無水テトラヒドロフラン（35ml）中のピリ
ジン（16ml,0.2M）の溶液を０°で２時間にわたって滴
下した。添加完了後、濃色の混合物を放置して室温に加
温し、２時間この温度で攪拌し、次に１晩還流加熱し
た。反応混合物を冷却し、水（500ml）を加えそして混
合物をジエチルエーテル（２×250ml）により抽出し
た。合わせた抽出物を水（500ml），飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液（500ml）及び塩水（500ml）により洗い、乾燥
（MgSO4）しそして蒸発して褐色の油を得た。シリカ上
のこの油のカラムクロマトグラフィ（溶離液1:1ヘキサ
ン：ジクロロメタン）により淡黄色の油として表題化合
物を得た。4.9g,44％。1 H.N.M.R.（CDCl3）：δ1.32（t,3H,CH3）,1.34（t,3H,
CH3）,4.30（m,6H,2xOCH2，CH2Cl）,7.01（t,1H,CH）． M.S.（アンモニアC.I.）.238（Ｍ＋NH4）+,221（Ｍ＋
Ｈ）+ 実測値:C;48.97,H;5.99,Cl:16.30. C9H13O4Cl 計算値:C;48.99,H;5.89,Cl;16.07％． 実施例１ （ａ）２−アミノ−６−クロロ−９−（2,2−ジカルボ
エトキシシクロプロピル）プリン ２−ブロモエチリデンマロン酸ジエチル（8.37g,32m
M）をN,N−ジメチルホルムアミド（140ml）中の２−ア
ミノ−６−クロロプリン（5.0g,29mM）及び無水炭酸カ
リウム（6.24g,45mM）の攪拌した混合物に加え、得られ
た混合物を１晩室温で攪拌した。反応混合物を次に濾過
し、濾液を蒸発した。H.p.l.c.（Ｃ−18 Spherisorb,5
μ ODS−2,15％テトラヒドロフラン−85％ 0.015M酢酸
アンモニウム水溶液）は、1:8の比のＮ−７及びＮ−９
アルキル化プリンに相当する２種の生成物（Rt3.8及び
5.6分）を示した。シリカ上の残渣のカラムクロマトグ
ラフィ（溶離液2.5％メタノール・ジクロロメタン）に
より無色の固体として表題化合物を得た。8.16g,78％。
ブタン−１−オールによる再結晶により微結晶を得た。
mp159〜1600。1H.N.M.R.（CD6−DMSO）：δ0.77（t,3H,
CH3）,1.23（t,3H,CH3）,2.03（dd,1H,シクロプロピル
メチレンCH）,2.81（dd,1H,シクロプロピルメチレンC
H）,3.82（q,2H,OCH2）,4.20（dq,2H,OCH2）,4.37（dd,
1H,N−CH）,7.02（brs,2H,NH2）,8.17（s,1H,H−８）． M.S.（E.I.）.353m+,184（ｍ−C5H4N5Cl）+． （ｂ）２−アミノ−９−（エチル−２−カルボエトキシ
ブタノエート−４−イル）プリン ２−アミノ−６−クロロ−９−（2,2−ジカルボエト
キシシクロプロピル）プリン（1.19g,3.4mM），木炭上
５％パラジウム（0.12g）及びトリエチルアミン（0.37
g,3.7mM）の混合物を18時間エタノール（250ml）中で約
3.5kg/cm2（50p.s.i.）（344.75×103Nm-2）/80℃で水
素化した。H.p.l.c.（Ｃ−18 Spherisorb,5μ ODS−2,3
0％メタノール−70％0.05M酢酸アンモニウムバッファー
pH3.5）は、Rt4.2分で原料の消失及び所望の生成物に相
当する5.8分で新しいピークを示した。冷却後、反応混
合物を濾過し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィ
（溶離液５％メタノール−ジクロロメタン）により精製
して外界温度で放置して結晶となる油として表題化合物
を得た。0.41g,38％。1 H.N.M.R.（D6−DMSO）：δ1.13（t,6H,2xCH3）,2.33
（q,2H,CHCH3）,3.47（t,1H,CHCH2）,4.04（dq,4H,2xOC
H2）,4.13（m,2H,N−CH2）,6.47（brs,2H,NH2）,8.00
（s,1H,H−８）,8.56（s,1H,H−６）.M.S.（C.I.）.322
（m+H）+ 実施例２ （ａ）２−アミノ−９−（2,2−ジカルボエトキシシク
ロプロピル）プリン ジエチル−２−ブロモエチリデンマロナート（7.2g,2
7mM）を、N,N−ジメチルホルムアミド（50ml）中の２−
アミノプリン（3.67g,27mM）及び無水炭酸カリウム（5.
6g,40.5mM）の攪拌した混合物に加え、得られた混合物
を１晩室温で攪拌した。反応混合物を次に濾過しそして
濾液を蒸発した。シリカの残渣のカラムクロマトグラフ
ィ（溶離液５％メタノール−クロロホルム）により無色
の固体として表題化合物を得た。3.36g,39％。1 H.N.M.R.（D6−DMSO）：δ0.72（t,3H,CH3）,1.24（t,
3H,CH3）,2.03（dd,1H,シクロプロピルメチレンCH）,2.
83（dd,1H,シクロプロピルメチレンCH）,3.78（q,2H,OC
H2）,4.21（dq,2H,OCH2）,4.38（dd,1H,N−CH）,6.60
（brs,2H,NH2）,8.05（s,1H,H−８）,8.54（s,1H,H−
６）． （ｂ）２−アミノ−９−（エチル−２−カルボエトキシ
ブタノエート−４−イル）プリン ２−アミノ−９−（2,2−ジカルボエトキシシクロプ
ロピル）プリン（35.2g,0.1M）及び木炭上５％パラジウ
ム（10g）の混合物を、18時間エタノール（250ml）中で
約3.5kg/cm2（50p.s.i.）（344.75×103Nm-2）/100℃で
水素化した。冷却後、反応混合物を濾過し、残渣をシリ
カのカラムクロマトグラフィ（溶離液５％メタノール−
酢酸エチル）により精製して、外界温度で放置して結晶
となる油として表題化合物を得た。6.5g,18％。
M）の溶液を窒素下０°で無水テトラヒドロフラン（200
ml）に滴下した。添加完了後、マロン酸ジエチル（7.6m
l,50mM）及び無水クロロアセトアルデヒド（5g,63mM）
を加え、次に無水テトラヒドロフラン（35ml）中のピリ
ジン（16ml,0.2M）の溶液を０°で２時間にわたって滴
下した。添加完了後、濃色の混合物を放置して室温に加
温し、２時間この温度で攪拌し、次に１晩還流加熱し
た。反応混合物を冷却し、水（500ml）を加えそして混
合物をジエチルエーテル（２×250ml）により抽出し
た。合わせた抽出物を水（500ml），飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液（500ml）及び塩水（500ml）により洗い、乾燥
（MgSO4）しそして蒸発して褐色の油を得た。シリカ上
のこの油のカラムクロマトグラフィ（溶離液1:1ヘキサ
ン：ジクロロメタン）により淡黄色の油として表題化合
物を得た。4.9g,44％。1 H.N.M.R.（CDCl3）：δ1.32（t,3H,CH3）,1.34（t,3H,
CH3）,4.30（m,6H,2xOCH2，CH2Cl）,7.01（t,1H,CH）． M.S.（アンモニアC.I.）.238（Ｍ＋NH4）+,221（Ｍ＋
Ｈ）+ 実測値:C;48.97,H;5.99,Cl:16.30. C9H13O4Cl 計算値:C;48.99,H;5.89,Cl;16.07％． 実施例１ （ａ）２−アミノ−６−クロロ−９−（2,2−ジカルボ
エトキシシクロプロピル）プリン ２−ブロモエチリデンマロン酸ジエチル（8.37g,32m
M）をN,N−ジメチルホルムアミド（140ml）中の２−ア
ミノ−６−クロロプリン（5.0g,29mM）及び無水炭酸カ
リウム（6.24g,45mM）の攪拌した混合物に加え、得られ
た混合物を１晩室温で攪拌した。反応混合物を次に濾過
し、濾液を蒸発した。H.p.l.c.（Ｃ−18 Spherisorb,5
μ ODS−2,15％テトラヒドロフラン−85％ 0.015M酢酸
アンモニウム水溶液）は、1:8の比のＮ−７及びＮ−９
アルキル化プリンに相当する２種の生成物（Rt3.8及び
5.6分）を示した。シリカ上の残渣のカラムクロマトグ
ラフィ（溶離液2.5％メタノール・ジクロロメタン）に
より無色の固体として表題化合物を得た。8.16g,78％。
ブタン−１−オールによる再結晶により微結晶を得た。
mp159〜1600。1H.N.M.R.（CD6−DMSO）：δ0.77（t,3H,
CH3）,1.23（t,3H,CH3）,2.03（dd,1H,シクロプロピル
メチレンCH）,2.81（dd,1H,シクロプロピルメチレンC
H）,3.82（q,2H,OCH2）,4.20（dq,2H,OCH2）,4.37（dd,
1H,N−CH）,7.02（brs,2H,NH2）,8.17（s,1H,H−８）． M.S.（E.I.）.353m+,184（ｍ−C5H4N5Cl）+． （ｂ）２−アミノ−９−（エチル−２−カルボエトキシ
ブタノエート−４−イル）プリン ２−アミノ−６−クロロ−９−（2,2−ジカルボエト
キシシクロプロピル）プリン（1.19g,3.4mM），木炭上
５％パラジウム（0.12g）及びトリエチルアミン（0.37
g,3.7mM）の混合物を18時間エタノール（250ml）中で約
3.5kg/cm2（50p.s.i.）（344.75×103Nm-2）/80℃で水
素化した。H.p.l.c.（Ｃ−18 Spherisorb,5μ ODS−2,3
0％メタノール−70％0.05M酢酸アンモニウムバッファー
pH3.5）は、Rt4.2分で原料の消失及び所望の生成物に相
当する5.8分で新しいピークを示した。冷却後、反応混
合物を濾過し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィ
（溶離液５％メタノール−ジクロロメタン）により精製
して外界温度で放置して結晶となる油として表題化合物
を得た。0.41g,38％。1 H.N.M.R.（D6−DMSO）：δ1.13（t,6H,2xCH3）,2.33
（q,2H,CHCH3）,3.47（t,1H,CHCH2）,4.04（dq,4H,2xOC
H2）,4.13（m,2H,N−CH2）,6.47（brs,2H,NH2）,8.00
（s,1H,H−８）,8.56（s,1H,H−６）.M.S.（C.I.）.322
（m+H）+ 実施例２ （ａ）２−アミノ−９−（2,2−ジカルボエトキシシク
ロプロピル）プリン ジエチル−２−ブロモエチリデンマロナート（7.2g,2
7mM）を、N,N−ジメチルホルムアミド（50ml）中の２−
アミノプリン（3.67g,27mM）及び無水炭酸カリウム（5.
6g,40.5mM）の攪拌した混合物に加え、得られた混合物
を１晩室温で攪拌した。反応混合物を次に濾過しそして
濾液を蒸発した。シリカの残渣のカラムクロマトグラフ
ィ（溶離液５％メタノール−クロロホルム）により無色
の固体として表題化合物を得た。3.36g,39％。1 H.N.M.R.（D6−DMSO）：δ0.72（t,3H,CH3）,1.24（t,
3H,CH3）,2.03（dd,1H,シクロプロピルメチレンCH）,2.
83（dd,1H,シクロプロピルメチレンCH）,3.78（q,2H,OC
H2）,4.21（dq,2H,OCH2）,4.38（dd,1H,N−CH）,6.60
（brs,2H,NH2）,8.05（s,1H,H−８）,8.54（s,1H,H−
６）． （ｂ）２−アミノ−９−（エチル−２−カルボエトキシ
ブタノエート−４−イル）プリン ２−アミノ−９−（2,2−ジカルボエトキシシクロプ
ロピル）プリン（35.2g,0.1M）及び木炭上５％パラジウ
ム（10g）の混合物を、18時間エタノール（250ml）中で
約3.5kg/cm2（50p.s.i.）（344.75×103Nm-2）/100℃で
水素化した。冷却後、反応混合物を濾過し、残渣をシリ
カのカラムクロマトグラフィ（溶離液５％メタノール−
酢酸エチル）により精製して、外界温度で放置して結晶
となる油として表題化合物を得た。6.5g,18％。
実施例３ ２−アミノ６−ベンジルオキシ−９−（2,2−ジカルボ
エトキシシクロプロピル）プリン ジエチル−２−ブロモエチリデンマロナート（2.92g,
11mM）を、N,N−ジメチルホルムアミド（40ml）中の２
−アミノ−６−ベンジルオキシプリン（2.4g,10mM）及
び無水炭酸カリウム（2.07g,15mM）の攪拌した混合物に
加え、得られた混合物を５時間室温で攪拌した。反応混
合物を次に濾過し、濾液を蒸発した。シリカの残留油の
カラムクロマトグラフィ（溶離液2.5％メタノール−ジ
クロロメタン）により、淡黄色の油として表題化合物を
得た。2.6g,61％。ジエチルエーテルによる結晶化によ
り黄白色の結晶を得た。mp117〜1190。1 H.N.M.R.（D6−DMSO）：δ0.77（t,3H,CH3）,1.23（t,
2H,CH3）,1.99（dd,1H,シクロプロピルメチレンCH）,2.
81（t,1H,シクロプロピルメチレンCH）,3.81（q,2H,OCH
2CH3）,4.20（dq,2H,OCH2CH3）,4.34（dd,1H,N−CH）,
5.49（s,2H,OCH2Ph）,6.57（brs,2H,NH2）,7.34−7.51
（m,5H,Ph）,7.87（s,1H,H−８）． M.S.（E.I.）.425m+,241（ｍ−C9H12O4）+ 実施例４ ２−アミノ−９−（2,2−ジカルボエトキシシクロプ
ロピル）−６−ヨードプリン ジエチル−２−ブロモエチリデンマロナート（18.2g,
68.5mM）を、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（200ml）
中の２−アミノ−６−ヨードプリン（17.9g,68.5mM）及
び無水炭酸カリウム（14.2g,0.103M）の攪拌した混合物
に加え、得られた混合物を１晩室温で攪拌した。反応混
合物を次に濾過しそして濾液を蒸発した。H.p.l.c.（Ｃ
−18Spherisorb 5μ ODS−2,15％テトラヒドロフラン−
85％0.015M酢酸アンモニウム水溶液）分析は、1;10の比
のＮ−７及びＮ−９アルキル化プリンに相当する２種の
生成物（Rt2.9及び6.3分）を示した。表題化合物を3:2
メタノール：水により結晶化して黄白色の結晶を得た。
21.6g,71％。1 H.N.M.R.（CDCl3）：δ0.99（t,3H,CH3）,1.33（t,3H,
CH3）,2.02（dd,1H,シクロプロピルメチレンCH）,2.72
（t,1H,シクロプロピルメチレンCH）,3.95（q,2H,OC
H2）,4.30（m,3H,OCH2＋Ｎ−CH）,5.51（brs,2H,NH3）,
7.75（s,1H,H−８）． 実施例５ ２−アミノ−６−クロロ−９−（2,2−ジカルボエトキ
シシクロプロピル）プリン ジエチル−２−クロロエチリデンマロナート（2.5g,1
1mM）を、N,N−ジメチルホルムアミド（40ml）中の２−
アミノ−６−クロロプリン（1.7g,10mM）及び無水炭酸
カリウム（2.07g,15mM）の攪拌した混合物に加え、得ら
れた混合物を24時間室温で攪拌した。反応混合物を次に
濾過し、濾液を蒸発した。H.p.l.c.（Ｃ−18 Spherisor
b 5μODS−2,15％テトラヒドロフラン−85％0.015M酢酸
アンモニウム水溶液）分析は、1:40の比のＮ−７及びＮ
−９アルキル化プリンに相当する２種の生成物（Rt3.8
及び5.6分）を示した。シリカの残渣のカラムクロマト
グラフィ（溶離液２〜４％メタノール−ジクロロメタ
ン）により無色の固体として表題化合物を得た。2.45g,
69％。
エトキシシクロプロピル）プリン ジエチル−２−ブロモエチリデンマロナート（2.92g,
11mM）を、N,N−ジメチルホルムアミド（40ml）中の２
−アミノ−６−ベンジルオキシプリン（2.4g,10mM）及
び無水炭酸カリウム（2.07g,15mM）の攪拌した混合物に
加え、得られた混合物を５時間室温で攪拌した。反応混
合物を次に濾過し、濾液を蒸発した。シリカの残留油の
カラムクロマトグラフィ（溶離液2.5％メタノール−ジ
クロロメタン）により、淡黄色の油として表題化合物を
得た。2.6g,61％。ジエチルエーテルによる結晶化によ
り黄白色の結晶を得た。mp117〜1190。1 H.N.M.R.（D6−DMSO）：δ0.77（t,3H,CH3）,1.23（t,
2H,CH3）,1.99（dd,1H,シクロプロピルメチレンCH）,2.
81（t,1H,シクロプロピルメチレンCH）,3.81（q,2H,OCH
2CH3）,4.20（dq,2H,OCH2CH3）,4.34（dd,1H,N−CH）,
5.49（s,2H,OCH2Ph）,6.57（brs,2H,NH2）,7.34−7.51
（m,5H,Ph）,7.87（s,1H,H−８）． M.S.（E.I.）.425m+,241（ｍ−C9H12O4）+ 実施例４ ２−アミノ−９−（2,2−ジカルボエトキシシクロプ
ロピル）−６−ヨードプリン ジエチル−２−ブロモエチリデンマロナート（18.2g,
68.5mM）を、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（200ml）
中の２−アミノ−６−ヨードプリン（17.9g,68.5mM）及
び無水炭酸カリウム（14.2g,0.103M）の攪拌した混合物
に加え、得られた混合物を１晩室温で攪拌した。反応混
合物を次に濾過しそして濾液を蒸発した。H.p.l.c.（Ｃ
−18Spherisorb 5μ ODS−2,15％テトラヒドロフラン−
85％0.015M酢酸アンモニウム水溶液）分析は、1;10の比
のＮ−７及びＮ−９アルキル化プリンに相当する２種の
生成物（Rt2.9及び6.3分）を示した。表題化合物を3:2
メタノール：水により結晶化して黄白色の結晶を得た。
21.6g,71％。1 H.N.M.R.（CDCl3）：δ0.99（t,3H,CH3）,1.33（t,3H,
CH3）,2.02（dd,1H,シクロプロピルメチレンCH）,2.72
（t,1H,シクロプロピルメチレンCH）,3.95（q,2H,OC
H2）,4.30（m,3H,OCH2＋Ｎ−CH）,5.51（brs,2H,NH3）,
7.75（s,1H,H−８）． 実施例５ ２−アミノ−６−クロロ−９−（2,2−ジカルボエトキ
シシクロプロピル）プリン ジエチル−２−クロロエチリデンマロナート（2.5g,1
1mM）を、N,N−ジメチルホルムアミド（40ml）中の２−
アミノ−６−クロロプリン（1.7g,10mM）及び無水炭酸
カリウム（2.07g,15mM）の攪拌した混合物に加え、得ら
れた混合物を24時間室温で攪拌した。反応混合物を次に
濾過し、濾液を蒸発した。H.p.l.c.（Ｃ−18 Spherisor
b 5μODS−2,15％テトラヒドロフラン−85％0.015M酢酸
アンモニウム水溶液）分析は、1:40の比のＮ−７及びＮ
−９アルキル化プリンに相当する２種の生成物（Rt3.8
及び5.6分）を示した。シリカの残渣のカラムクロマト
グラフィ（溶離液２〜４％メタノール−ジクロロメタ
ン）により無色の固体として表題化合物を得た。2.45g,
69％。
実施例６ （ａ）トランス−２−アミノ−９−（２−ブロモ−3,3
−ジカルボエトキシシクロプロピル）−６−クロロプリ
ン ジエチル−2,2−ジブロモエチリデンマロナート（20.
3g,59mM）を、N,N−ジメチルホルムアミド（100μｍ）
中の２−アミノ−６−クロロプリン（10.0g,59mM）及び
無水炭酸カリウム（12.2g,88.5mM）の攪拌した混合物に
加え、得られた混合物を72時間室温で攪拌した。反応混
合物を次に濾過し、濾液を蒸発した。シリカの残渣のカ
ラムクロマトグラフィ（溶離液１％メタノール−クロロ
ホルム）により、黄白色の固体として表題化合物を得
た。8.8g,35％。1 H.N.M.R.（D6−DMSO）：δ0.87（t,3H,CH3）,1.30（t,
3H,CH3）,3.92（q,2H,OCH2）,4.33（q,2H,OCH2）,4.75
（d,J＝5Hz,1H,CH）,5.11（d,J＝5Hz,1H,CH）,7.01（br
s,2H,NH2）,8.25（s,1H,H−８）． （ｂ）２−アミノ−９−（エチル−２−カルボエトキシ
ブタノエート−４−イル）プリン トランス２−アミノ−９−（２−ブロモ−3,3−ジカ
ルボエトキシシクロプロピル）−６−クロロプリン（8.
6g,20mM），木炭上５％パラジウム（2g）及びトリエチ
ルアミン（4.04g,40mM）の混合物を、18時間エタノール
（200ml）中で約3.5kg/cm2（50p.s.i）（344.75×103Nm
-2）/100°で水素化した。冷却後、反応混合物を濾過
し、残渣をクロロホルム（100ml）に移し、水（100ml）
により洗い、乾燥（MgSO4）し、蒸発して、放置して結
晶となる油を得た。5.8g,91％。
−ジカルボエトキシシクロプロピル）−６−クロロプリ
ン ジエチル−2,2−ジブロモエチリデンマロナート（20.
3g,59mM）を、N,N−ジメチルホルムアミド（100μｍ）
中の２−アミノ−６−クロロプリン（10.0g,59mM）及び
無水炭酸カリウム（12.2g,88.5mM）の攪拌した混合物に
加え、得られた混合物を72時間室温で攪拌した。反応混
合物を次に濾過し、濾液を蒸発した。シリカの残渣のカ
ラムクロマトグラフィ（溶離液１％メタノール−クロロ
ホルム）により、黄白色の固体として表題化合物を得
た。8.8g,35％。1 H.N.M.R.（D6−DMSO）：δ0.87（t,3H,CH3）,1.30（t,
3H,CH3）,3.92（q,2H,OCH2）,4.33（q,2H,OCH2）,4.75
（d,J＝5Hz,1H,CH）,5.11（d,J＝5Hz,1H,CH）,7.01（br
s,2H,NH2）,8.25（s,1H,H−８）． （ｂ）２−アミノ−９−（エチル−２−カルボエトキシ
ブタノエート−４−イル）プリン トランス２−アミノ−９−（２−ブロモ−3,3−ジカ
ルボエトキシシクロプロピル）−６−クロロプリン（8.
6g,20mM），木炭上５％パラジウム（2g）及びトリエチ
ルアミン（4.04g,40mM）の混合物を、18時間エタノール
（200ml）中で約3.5kg/cm2（50p.s.i）（344.75×103Nm
-2）/100°で水素化した。冷却後、反応混合物を濾過
し、残渣をクロロホルム（100ml）に移し、水（100ml）
により洗い、乾燥（MgSO4）し、蒸発して、放置して結
晶となる油を得た。5.8g,91％。
フロントページの続き (72)発明者 トレバー・ジョン・グリンター イギリス国，サリ州アールエイチ３・７ エイジェイ，ベッチワース，ブロックハ ムパーク，スミスクラインビーチャムフ ァーマシューチカルズ（番地なし) (72)発明者 ステファン・ムーア イギリス国，サリ州ケイティ18・５エッ クスキュー，エプソン，ユートリーボト ムロード，グレートバー，スミスクライ ンビーチャムファーマシューチカルズ （番地なし) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 473/00 - 473/40 C07F 9/6561 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ)
Claims (10)
- 【請求項１】式（Ａ） （式中Ｘは水素，ヒドロキシル，塩素，C1-6アルコキシ
又はフェニルC1-6アルコキシであり，Ra及びRbは水素で
ある） の化合物、そのアシルもしくはホスフェート誘導体を製
造する方法において、 （ｉ）式（II） （式中R2は水素，ヒドロキシル，塩素，C1-6アルコキ
シ，フェニルC1-6アルコキシ又はアミノであり；そして
R3はハロゲン，C1-6アルキルチオ，C1-6アルキルスルホ
ニル，アジド，アミノ基又は保護されたアミノである） の化合物と式（VII） 〔式中Ｑは脱離基であり,Jは水素又はハロゲンでありそ
してR1はC1-6アルキル又はフェニルC1-6アルキル（フェ
ニル基は任意に置換されていてもよい）である〕 の化合物とを反応させて式（VIII） 〔式中J,R1，R2及びR3は式（II）又は式（VII）で規定
した通りである〕 の化合物を得て、次いで式（VIII）の化合物を還元して
式（Ｉ） 〔式中、R1はC1-6アルキル又はフェニルC1-6アルキル
（フェニル基は任意に置換されていてもよい）であり；
R2は水素，ヒドロキシル，塩素，C1-6アルコキシ，フェ
ニルC1-6アルコキシ又はアミノであり；そしてR3はハロ
ゲン，C1-6アルキルチオ，C1-6アルキルスルホニル，ア
ジド，アミノ基又は保護されたアミノ基である〕 の化合物を生成し；そして必要又は所望により可変基
R1，R2及びR3をR1，R2及びR3の他の基に相互変換し； （ii）可変基R3がアミノ以外のときアミノに転換し、エ
ステル基CO2R1をCH2OHへ還元し、そして任意にそのアシ
ル又はホスフェート誘導体を形成し、さらに必要又は所
望により式（Ｉ）の化合物の可変基R2を式（Ａ）の化合
物の可変基Ｘに転換することにより式（Ｉ）の得られた
化合物を式（Ａ）の化合物に転換することよりなる方
法。 - 【請求項２】式（VII）の化合物のＪが水素である請求
項１記載の方法。 - 【請求項３】式（II）の化合物のR2が塩素である請求項
１又は２記載の方法。 - 【請求項４】Ｘが式（Ａ）の得られた化合物の水素であ
る請求項１〜３の何れか一つの項記載の方法。 - 【請求項５】Ra及びRbがともにアセチルである請求項１
〜４の何れか一つの項記載の方法。 - 【請求項６】R1がエチルである請求項１〜５の何れか一
つの項記載の方法。 - 【請求項７】R3がアミノである請求項１〜６の何れか一
つの項記載の方法。 - 【請求項８】Ｑがハロゲン原子である請求項１〜７の何
れか一つの項記載の方法。 - 【請求項９】式（VIII） （式中可変基J,R1，R2及びR3は請求項１で規定した通り
である）で表される中間体化合物。 - 【請求項１０】化合物が、 ２−アミノ−６−クロロ−９−（2,2−ジカルボエトキ
シシクロプロピル）プリン， ２−アミノ−９−（2,2−ジカルボエトキシシクロプロ
ピル）プリン， ２−アミノ−６−ベンジルオキシ−９−（2,2−ジカル
ボエトキシシクロプロピル）プリン， ２−アミノ−９−（2,2−ジカルボエトキシシクロプロ
ピル）−６−ヨード−プリン ２−アミノ−６−クロロ−９−（2,2−ジカルボエトキ
シシクロプロピル）プリン又は トランス−２−アミノ−９−（２−ブロモ−3,3−ジカ
ルボエトキシシクロプロピル）−６−クロロプリン である請求項９記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
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