HU207319B - New process for producing 9-/dialkoxy-alkyl/-purine derivatives from 9-/2,2-di/alkoxy-carbonyl/-cyclopropyl/-purine derivatives - Google Patents

New process for producing 9-/dialkoxy-alkyl/-purine derivatives from 9-/2,2-di/alkoxy-carbonyl/-cyclopropyl/-purine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU207319B
HU207319B HU906228A HU622890A HU207319B HU 207319 B HU207319 B HU 207319B HU 906228 A HU906228 A HU 906228A HU 622890 A HU622890 A HU 622890A HU 207319 B HU207319 B HU 207319B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
amino
hydrogen
alkoxy
Prior art date
Application number
HU906228A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT55018A (en
HU906228D0 (en
Inventor
Graham Richard Geen
Trevor John Grinter
Stephen Moore
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of HU906228D0 publication Critical patent/HU906228D0/hu
Publication of HUT55018A publication Critical patent/HUT55018A/hu
Publication of HU207319B publication Critical patent/HU207319B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Description

A találmány tárgya új kémiai eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyek értékes köztítermékek gyógyászatilag aktív vegyületek előállításában.
A 141 927 és 182 024 számú európai közrebocsátási iratokban többek között leírják az (A) általános képletű vegyületeket. Ebben a képletben X jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)aíkoxi-csoport, míg Ra és Rb hidrogénatomot jelent. Ugyancsak ismertetik ezeknek a vegyületeknek az acil- és foszfát-származékait.
Az említett közrebocsátási iratokban ismertetett eljárás lényege az, hogy purin-származékokat - beleértve a (B) általános képletű purin-származékokat - a képletben Y jelentése klóratom vagy hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, fenil-(l—6 szénatomot tartalmazó)alkoxi- vagy aminocsoport, míg Z jelentése klóratom vagy amino- vagy acil-aminocsoport - (C) általános képletű vegyületekkel - a képletben Rc és R, egymástól függetlenül acilcsoportot jelent vagy együtt gyűrűs acetál- vagy gyűrűs karbonátcsoportot alkotnak, míg Q jelentése kilépőcsoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen jódatom - reagáltatnak.
Ennek az eljárásnak azonban az a hátránya, hogy a (C) általános képletű vegyületek egyáltalán nem könnyen hozzáférhetők, és csak több lépéses szintézisben állíthatók elő.
A 302 644 számú európai szabadalmi leírásban az (A) általános képletű vegyületek előállítására olyan eljárást ismertetnek, amelynél az (C) általános képletű vegyületek helyett könnyen beszerezhető vagy könynyen előállítható kiindulási anyagokat hasznosítanak. Ez az eljárás abban áll, hogy (i) előállítanak egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rj jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy a fenilgyűrun adott esetben helyettesített fenil-(l—6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport, R2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, fenil-(l—6 szénatomot íartalmazó)alkoxi- vagy aminocsoport és R3 jelentése halogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkiltio-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-, azido-, amino- vagy védett aminocsoport - úgy, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet - a képletben R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott (a) valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoportot jelent, vagy R4 és R5 együtt 5-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot alkot - reagáltatnak a (IV) általános képletű vegyületek előállítására, vagy (b) valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben L jelentése kilépőcsoport és Rj jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatnak a (VI) általános képletű vegyületek előállítására, majd egy így kapott (IV) általános képletű köztiterméket átészterezés útján egy (I) általános képletű vegyületté alakítanak, vagy egy így kapott (VI) általános képletű köztiterméket dekarboxilezés útján egy (I) általános képletű vegyületté alakítanak, és adott vagy kívánt esetben Rb R2 és R3 helyettesítők jelentésén belül utólagos átalakításokat végeznek;
(ii) egy így kapott (I) általános képletű vegyületet egy (A) általános képletű vegyületté alakítanak úgy, hogy R3 jelentésében az aminocsoporttól eltérő helyettesítőt aminocsoporttá alakítják, a -CO2R] általános képletű észtercsoportot hidroxi-metilcsoporttá redukálják és adott esetben acil- vagy foszfát-származékot képeznek, továbbá adott vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület R2 helyettesítőjét az (A) általános képletű vegyület X helyettesítőjévé alakítják.
Felismertük, hogy az (A) általános képletű vegyületek új módon előállíthatók könnyen hozzáférhető köztitermékekből magas összhozammal és/vagy kevesebb reakciólépésben, mint a 302 644 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás esetén.
A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az (A) általános képletű vegyületek előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy (i) a korábbiakban definiált (U) általános képletű vegyületek valamelyikét valamely (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben Q jelentése kilépőcsoport, J jelentése hidrogén- vagy halogénatom és Rj jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, majd egy így kapott (VIII) általános képletű vegyületet egy (I) általános képletű vegyületté redukálunk, és adott vagy kívánt esetben Rb R2 és R3 jelentésén belül ismert módon utólagos átalakításokat végzünk, majd (ii) egy (I) általános képletű vegyületet egy (A) általános képletű célvegyületté alakítunk úgy, hogy R3 jelentésében az aminocsoporttól eltérő helyettesítők valamelyikét aminocsoporttá alakítjuk, a -C02R] általános képletű észter-csoportot hidroxi-metilcsoporttá redukáljuk, adott esetben ismert módon 2-5 szénatomos alkanoil-származékot képzünk, továbbá adott vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület R2 helyettesítőjét az (A) általános képletű vegyület X helyettesítőjévé alakítjuk.
A leírásban és az igénypontokban az „1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, előnyösen a metilcsoportot értjük. A fenilgyűrű adott esetben meglévő szubsztituenseire példaképpen 1 vagy 2 hidroxil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot és halogénatomot, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot említhetünk.
Az (A) általános képletű vegyületeknél X jelentése hidrogénatom vagy hidroxil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, például metoxicsoport. Ha X jelentése hidroxicsoport, akkor szakember számára érthető módon az (A) általános képletű vegyületek egynél több tautomer formában lehetnek.
Az (A) általános képletű vegyületeknél R., és Rb jelenthet hidrogénatomot vagy 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportokat, például acetilcsoportot.
Az (I) általános képletű vegyületeknél Rj jelenthet 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, például metil-vagy etilcsoportot.
Az (I) általános képletű vegyületeknél R, jelenthet
HU 207 319 Β hidrogén- vagy klóratomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot, például metoxicsoportot.
R3 védett aminocsoportként jelenthet célszerűen 25 szénatomot tartalmazó alkanoil-aminocsoportokat, így például acetil-amino- vagy pivaloil-aminocsoportot; aroilcsoportokat, így például benzoilcsoportot; és aril-metilcsoportokat, így például benzilcsoportot.
Az (I) általános képletű vegyületeknél R3 jelenthet aminocsoportot, halogénatomot (például klóratomot) és védett aminocsoportot, így 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-aminocsoportokat, például acetil-aminocsoportot.
Ha R2 a (Π) általános képletű vegyületeknél hidrogénatom, akkor R3 jelenthet például halogénatomot (így például klóratomot) vagy aminocsoportot. Ha a (Π) általános képletű vegyületeknél R2 jelentése klóratom, akkor R3 jelenthet például halogénatomot (így például klóratomot), aminocsoportot vagy acetil-aminocsoportot. Az (Π) általános képletű vegyületeknél R2 jelentése előnyösen klóratom és R3 jelentése előnyösen aminocsoport.
A (VII) általános képletű vegyületeknél a Q kilépőcsoport rendszerint halogénatom, előnyösen brómvagy klóratom. J jelenthet hidrogén- vagy halogénatomot, például brómatomot. Rj előnyösen etilcsoportot jelent
A (H) és (VII) általános képletű vegyület reagáltatását közömbös oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben, előnyösen dimetil-formamidban egy szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre. Az e célra alkalmazható szervetlen bázisokra megemlíthetünk példaképpen alkálifém-hidrideket vagy alkálifém-karbonátokat, így például nátrium- vagy kálium-karbonátot, előnyösen kálium-karbonátot. Az e célra alkalmazható szerves bázisokra példaképpen megemlíthetjük az l,8-diaza-biciklo(5.4.0)-undec-7-ént és a tetrametilguanidint.
A (VJH) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké átalakítását redukálással, előnyösen nemesfém-katalizátort használva katalitikus redukálással hajtjuk végre. Katalizátorként használhatunk például szénhordozós palládiumkatalizátort. A redukálást hidrogéngáz vagy más hidrogén-forrás, például ammónium-formiát jelenlétében alkohol típusú oldószerben, előnyösen metanolban vagy etanolban hajtjuk végre.
Az R2 helyén klóratomot tartalmazó (VHI) általános képletű köztitermékek közvetlenül az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké hidrogenolizálhatók. Ilyen estekben a reagáltatást előnyösen egy szerves vagy szervetlen bázis, például trietil-amin vagy magnézium-oxid jelenlétében hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületeknél R3 helyettesítő különböző jelentései más jelentésekké alakíthatók szokásos módszerekkel. így például egy amino-védőcsoport, például egy aril-metilcsoport eltávolítható hidrogenolízissel. Ha valamely (VHI) általános képletű köztiterméket az előző bekezdésben ismertetett okokból hidrogenolízisnek vetünk alá, akkor ebben a lépésben a védőcsoport is lehasad. Hasonló módon R3 jelentésében az azidocsoport aminocsoporttá alakítható katalitikus redukálással, illetve R3 jelentésében egy hálogénatom vagy alkil-tio- vagy alkil-szulfonilcsopórt aminocsoporttá alakítható aminolízissel, például ammóniát használva.
Az Rj és R2 helyettesítők természetesen érzékenyek lehetnek azokra a reakciókörülményekre, amelyeknél R3 helyettesítő jelentésében átalakítás kerül végrehajtásra. Szakember számára tehát érthető, hogy ezeknek a helyettesítőknek az utólagos átalakítására olyan reakciókörülményeket kell választani, amelyek megfelelnek az előállítani kívánt (I) általános képletű vegyületben lévő helyettesítők kialakításának.
A (VHI) általános képletű vegyületek új vegyületek. Ezek a vegyületek sókat és szolvátokat, így például hidrátokat képezhetnek.
A (VII) általános képletű vegyületek ismert vegyületek vagy az ismert (VH) általános képletű vegyületek előállítására ismert módszerekkel analóg módon állíthatók elő.
A (Π) általános képletű purin-származékok általános ismert vegyületek, és az előállításukra szolgáló eljárásokat a purin-kémiával kapcsolatos szakirodalmi publikációk ismertetik. így például az R2 helyén klóratomot és R3 helyén aminocsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyület, azaz a 2-amino-6-klór-purin ismertetésre kerül a 141 927 számú európai közrebocsátási irat példáiban.
Az R2 helyén hidrogén- vagy klóratomot vagy hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy fenil(1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-csoportot és R3 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek szokásos módszerekkel, így például nátrium-bór-hidridet használva redukálhatok olyan (A) általános képletű vegyületekké, amelyeknél X jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy klóratom vagy hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-csoport, míg IT, és Rb hidrogénatomot jelent. Az X helyén hidroxilcsoportot, míg Ra és Rb helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) általános képletű vegyület előállítható szokásos hidrolízises módszerekkel, például vizes nátrium-hidroxidoldatot használva olyan (A) általános képletű vegyületekből, amelyeknél X jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy fenil-(16 szénatomot tartalmazó)alkoxi-csoport, míg Ra és Rb jelentése hidrogénatom. Az X helyén hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, míg Ra és Rb helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek a 182 024 és 141 927 számú európai közrebocsátási iratokban ismertetett módszerekkel további (A) általános képletű vegyületekké alakíthatók át.
A találmány szerinti eljárás a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákat megelőzően egy referenciapéldát adunk egy köztitermék előállítására.
HU 207 319 Β
Refe renciapélda
2-klór-etilidén-malonsav-dietíl-észter - (IX) képletű vegyület “C-on nitrogéngáz-atmoszférában 200 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz cseppenként hozzáadjuk 11 ml (0,1 mól) titán(IV)-klorid 25 ml szén-tetrakloríddal készült oldatát, majd az adagolás befejezése után a keverékhez 7,6 ml (50 mmól) dietil-malonátot és 5 g (63 mmól) vízmentes klór-acetaldehidet adunk. Ezt követően 0 °C-on 2 óra leforgása alatt cseppenként beadagoljuk 16 ml (0,2 mól) piridin 35 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése utána sötét színű reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük és ezt követően visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk. Lehűtése utána reakcióelegyhez 500 ml vizet adunk, majd a vizes elegyet 250-250 ml dieti-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 500 ml vízzel, 500 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 500 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott barna színű olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és diklór-metán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 4,9 g (44%) menynyiségben halványsárga olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
’H-NMR (CDCl3) δ: 1,32 (t, 3H, CH3), 1,34 (t, 3H,
CH3), 4,30 (m, 6H, 2 x OCH2, CH2C1), 7,01 (t, IH,
CH).
Tömegspektrum (ammónia C.I.): 238 (M+NH4)+, 221 (M+H)+.
Elemzési eredmények a C9 H13O4C1 képlet alapján: számított: C %=48,99, H %=5,89, Cl %=16,07;
Talált: C %=48,97, H %=5,99, Cl %=16,30.
1. példa
a) 2-amino-6-klór-9-[2,2-di(etoxi-karbonil)-ciklopropilj-purin - (X) képletű vegyület
Keverés közben 5,0 g (29 mmól) 2-amino-6-klórpurin és 6,24 g (45 mmól) vízmentes kálium-karbonát 140 ml N,N-dimetil-formamiddal készült keverékéhez hozzáadunk 8,37 g (32 mmól) 2-bróm-etilidén-malonsav-dietil-észíert, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően szűrést végzünk, majd a szűrletet bepároljuk. Az ekkor végrehajtott nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat (C-18 Spherisorb 5 μ ODS-2 oszlop, eluálószer 15 térfogat% tetrahidrofurán és 85 térfogat% 0,015 mólos vizes ammónium-acetát-oldat elegye) szerint kétféle termék van (retenciós idők: 3,8 és
5,6 perc) az N-7 és N-9 alkilezett purinoknak megfelelően 1:8 tömegarányban. Amaradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, aluálószerként 2,5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így 8,16 g (78%) mennyiségben a lépés címadó vegyüietét kapjuk színtelen csapadék formájában. 1-butanolból végzett átkristályosítás 159-160 °C olvadáspontú, finomszemcsés kristályokat ad.
’H-NMR (dg-DMSO) 8: 0,77 (t, 3H, CH3), 1,23 (t, 3H,
CH3), 2,03 (dd, IH, ciklopropil-metilén CH), 2,81 (dd, IH, ciklopropil-metilén CH), 3,82 (q, 2H,
OCH2, 4,20 (dq, 2H, OCH2), 4,37 (dd, IH N-CH),
7,02 (széles s, 2H, NH2), 8,17 (s, IH, H-8).
Tömegspektrum (E.I.): 353m+, 184 (mC5h4N5Cl)+.
b) 2-amino-9-[etil-2-(etoxi-karbonil)-butanoát-4il]-purin - )XI) képletű vegyület
1,19 g (3,4 mmól) 2-amino-6-klór-9-[2,2-di(etoxikarbonil)-ciklopropilj-purin, 0,12 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 0,37 g (3,7 mmól) trietil-amin keverékét 80 °C-on és 344,75xl03 Nm2 nyomáson 250 ml etanolban 18 órán át hidrogénezzük. Az ekkor végrehajtott nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat (C-10 Spherisorb 5 μ ODS-2 hordozó, eluálószer 30 térfogat% metanol és 70 térfogat% 0,05 mólos vizes ammónium-acetát-puffer - pH=3,5 - elegye) szerint a 4,2 perc retenciós idejű kiindulási anyag eltűnt, míg 5,8 percnél az előállítani kívánt terméknek megfelelő új csúcs jelenik meg. Lehűtése után a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így 0,41 g (38%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyüietét kapjuk olyan olaj formájában, amely szobahőmérsékleten állás közben kristályosodik.
’H-NMR (d6-DMSO) 5: 1,13 (t, 6H, 2xCH3), 2,33 (q,
2H, CHCH2), 3,47 (t, IH, CHCH2), 4,04 (dq, 4H,
2xOCH2), 4,13 (m, 2H, N-CH2), 6,47 (széles s, 2H,
NH2), 8.00 (s, IH, H-8), 8,56 (s, IH, H-6).
Tömegspektrum: (C.I.): 322 (m+H)+.
2. példa
a) 2-atnino-9-[2,2-di(etoxi-karbonil)-ciklopropil]purin - (XH) képletű vegyület
Keverés közben 3,67 g (27 mmól) 2-amino-purin és
5,6 g (40,5 mmól) vízmentes kálium-karbonát 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült keverékéhez hozzáadunk 7,2 g (27 mmól) 2-bróm-etilidén-malonsav-dietil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. így a. lépés címadó vegyüietét kapjuk 3,36 g (39%) mennyiségben színtelen csapadék formájában.
’H-NMR (d6-DMSO) δ: 0,72 (t, 3H, CH3), 1,24 (t, 3H,
CH3), 2,03 (dd, IH, ciklopropil-metilén CH), 2,83 (dd. IH, ciklopropil-metilén CH), 3,78 (q, 2H,
OCH2), 4,21 (dq, 2H, OCH2), 4,38 (dd, IH, NCH), 6,60 (széles s, 2H, NH2), 8,05 (s, IH, H-8),
8,54 (s, IH, H-6).
b) 2-amino-9-[etil-2-(etoxi-karbonil)-butanoát-4il]-puriti - (ΧΙΠ) képletű vegyület
35,2 g (0,1 mól) 2-amino-9-[2,2-di(etoxi-kárbonil)ciklopropil]-purin és 10 g 5 tömeg% fémtartalmú szén1
HU 207 319 Β hordozós palládiumkatalizátor 250 ml etanollal készült keverékét 100 “C-on és 344,75xl03 Nm-2 nyomáson 18 órán át hidrogénezzük, majd lehűtés után a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. így 6,5 g (18%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olyan olaj formájában, amely szobahőmérsékleten állás közben kristályosodik.
3. példa
2-amino-6-(benzil-oxÍ)-9-[2,2-di(etoxi-karbonil)ciklopropil]-purin - (XIV) képletű vegyület Keverés közben 2,4 g (10 mmól) 2-amino-6-)benzil-oxi)-purin és 2,07 g (15 mmól) vízmentes káliumkarbonát 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült keverékéhez hozzáadunk 2,92 g (11 mmól) 2-bróm-etilidén-malonsav-dietil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keveqük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A visszamaradt olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 2,5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így 2,6 g (61%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában. Dietil-éterből végzett kristályosítás eredményeképpen 117-119 °C olvadáspontú, szürkésfehér kristályokat kapunk.
‘H-NMR (dg-DMSO) 6:0,77 (t, 3H, CH3), 1,23 (t, 2H, CH3), 1,99 (dd, IH, ciklopropil-metilén CH), 2,81 (t, IH, ciklopropil-metilén CH), 3,81 (q, 2H, OCH2CH3), 4,20 (dq, 2H, OCH2CH3), 4,34 (dd, IH, N-CH), 5,49 (s, 2H, OCH2Ph), 6,57 (széles s, 2H, NHz), 7,34-7,51 (m, 5H, Ph), 7,87 (s, IH, H-8).
Tömegspektrum (E.I.): 425 m+, 241 (m-CgH^O^*.
4. példa
2-amino-9-[2,2-di( etoxi-karbonilfciklopropilJ-6jód-purin - (XV) képletű vegyület
Keverés közben 17,9 g (68,5 mmól) 2-amino-6jód-purin és 14,2 g (0,103 mól) vízmentes káliumkarbonát 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült keverékéhez hozzáadunk 18,2 g (68,5 mmól) 2-brómetilidén-malonsav-dietil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradék nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálata (C-18 Spherisorb 5 μ ODS-2 hordozó, eluálószer 15 térfogat% tetrahidrofurán és 85 térfogat% 0,015 mólos vizes ammóniumacetát oldat elegye) szerint kétféle termék van, éspedig 2,9 és 6,3 perc retenciós idejű, és ezek az N-7 és N-9 alkilezett purinok 1:10 tömegarányban. A cím szerinti vegyületet metanol és víz 3:2 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk, 21,6 g (71%) mennyiségben szürkésfehér kristályokat kapva.
Ή-NMR (CDCI3) 5: 0,99 (t, 3H, CH3), 1,33 (t, 3H, CH3), 2,02 (dd, ÍH, ciklopropil-metilén CH), 2,72 (t, IH, ciklopropil-metilén CH), 3,95 (q, 2H,
OCH2), 4,30 (m, 3H, OCH2+N~CH), 5,51 (széles s,
2H, NH2), 7,75 (s, IH, H-8).
5. példa
2-amino-6-klór-9-[2,2-di(etoxi-karbotiil).-ciklopropil]-purin - (X) képletű vegyület
Keverés közben 1,7 g (10 mmól) 2-amino-6-klórpurin és 2,07 g (15 mmól) vízmentes kálium-karbonát 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült elegyéhez hozzáadunk 2,5 g (11 mmól) 2-klór-etilidén-malonsav-dietil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Az ekkor elvégzett nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat (C-18 Spherisorb 5 μ ODS-2,15 térfogat% tetrahidrofurán és 85 térfogat% 0,015 mólos vizes ammónium-acetát-elegye) szerint kétféle termék van 3,8 és 5,6 perces retenciós időkkel, vagyis N-7 és N-9 alkilezett purinok 1:40 tömegarányban. A maradék szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás tisztításával, eluálószerként 2-43 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva a cím szerinti vegyület különíthető el 2,45 g (69%) mennyiségben.
6. példa
a) transz-2-amino-9-[2-bróm-3,3-di(etoxi-karbonil)-ciklopropil]-6-klór-purin - (XVI) képletű vegyület
Keverés közben 10,0 g (59 mmól) 2-amino-6-klórpurin és 12,2 g (88,5 mmól) vízmentes kálium-karbonát 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült elegyéhez hozzáadunk 20,3 g (59 mmól) 2,2-dibróm-etilidénmalonsav-dietil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradék szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás tisztításkor, eluálószerként 1 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva 8,8 g (35%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szürkésfehér csapadék formájában.
‘H-NMR (ds-DMSO) δ: 0,87 (t, 3H, CH3), 1,30 (t, 3H,
CH3), 3,92 (q, 2H, OCH2), 4,33 (q, 2H, OCH2),
4,75 (d, J=5 Hz, IH, CH), 5,11 (d, J=5 Hz, IH,
CH), 7,01 (széles s, 2H, NH2), 8,25 (s, IH, H-8).
b) 2-amino-9-[etil-2-(etoxi-karbonil)-butanoát-4il]-purin - (XI) képletű vegyület
8,6 g (20 mmól) transz-2-amino-9-[2-bróm-3,3di(etoxi-karbonil)-ciklopropil]-6-klór-purin, 2 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 4,04 g (40 mmól) trietil-amin 200 ml etanollal készült keverékét 100 °C-on és 344,75x103 Nm-2 nyomáson 18 órán át hidrogénezzük, majd lehűtése után a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot 100 ml kloroformmal felvesszük. Az így kapott oldatot 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, amikor 5,8 g (91%) mennyiségben olajat kapunk, mely állás közben kristályosodik.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (A) általános képletű vegyületek - a képletben X jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy fenil(1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-csoport, míg Ra és Rb jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport -, előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) valamely (Π) általános képletű vegyületet - a képletben R2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, fenil-(l—6 szénatomot tartalmazó)alkoxi- vagy aminocsoport és R3 jelentése halogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-, azido-, amino- vagy védett aminocsoport - valamely (VH) általános képletű vegyülettel - a képletben Q jelentése kilépőcsoport, J jelentése hidrogén- vagy halogénatom és Rí jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy a fenil részén adott esetben szubsztituált fenil-(l-6 szénatomot taríalmazó)alkilcsoport - reagáltatunk, majd egy így kapott (VHI) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2, R3 és J jelentése a korábban megadott - ismert módon egy (I) általános képletű vegyületté - a képletben Rb R2 és R3 jelentése a korábban megadott - redukálunk, és adott vagy kívánt esetben Rb R2 és R3 jelentésében valamelyik helyettesítőt ismert módon egy másik helyettesítővé alakítunk, ezután (ii) egy így kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon (A) általános képletű vegyületté alakítunk R3 helyén aminocsoporttól eltérő csoportot aminocsoporttá alakítva, a -CQ2Rj észter-csoportot hidroxi-metilcsoporttá redukálva és adott esetben acil- vagy foszfát-származékot képezve, és adott vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület R2 helyettesítőjét ismert módon az (A) általános képletű vegyület X helyettesítőjévé alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy J helyén hidrogénatomot tartalmazó (VH) általános képletű vegyületet - a képletben Rj és Q jelentése az 1. igénypontban megadott - használunk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R2 helyén klóratomot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése az 1. igénypontban megadott - használunk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás X helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületet használunk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás Ra és Rb helyén egyaránt acetllcsoportot hordozó (A) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R] helyén etilcsoportot tartalmazó (VH) általános képletű vegyületet használunk.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R3 helyén aminocsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületet használunk.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Q helyén halogénatomot hordozó (VH) általános képletű vegyületet használunk.
HU906228A 1989-09-28 1990-09-26 New process for producing 9-/dialkoxy-alkyl/-purine derivatives from 9-/2,2-di/alkoxy-carbonyl/-cyclopropyl/-purine derivatives HU207319B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898922076A GB8922076D0 (en) 1989-09-28 1989-09-28 Novel process

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU906228D0 HU906228D0 (en) 1991-03-28
HUT55018A HUT55018A (en) 1991-04-29
HU207319B true HU207319B (en) 1993-03-29

Family

ID=10663861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU906228A HU207319B (en) 1989-09-28 1990-09-26 New process for producing 9-/dialkoxy-alkyl/-purine derivatives from 9-/2,2-di/alkoxy-carbonyl/-cyclopropyl/-purine derivatives

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5220024A (hu)
EP (1) EP0420559B1 (hu)
JP (1) JP2877931B2 (hu)
KR (1) KR0158208B1 (hu)
AT (1) ATE138379T1 (hu)
AU (1) AU627939B2 (hu)
CA (1) CA2026238A1 (hu)
DE (1) DE69027084T2 (hu)
ES (1) ES2087130T3 (hu)
FI (1) FI904774A0 (hu)
GB (1) GB8922076D0 (hu)
GR (1) GR3020455T3 (hu)
HU (1) HU207319B (hu)
IE (1) IE903465A1 (hu)
MA (1) MA21960A1 (hu)
NO (1) NO904191L (hu)
NZ (1) NZ235465A (hu)
PT (1) PT95427B (hu)
ZA (1) ZA907682B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8817607D0 (en) * 1988-07-23 1988-09-01 Beecham Group Plc Novel process
GB9615253D0 (en) * 1996-07-20 1996-09-04 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9615275D0 (en) * 1996-07-20 1996-09-04 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9615276D0 (en) * 1996-07-20 1996-09-04 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
PT102030B (pt) * 1996-07-20 1999-04-30 Smithkline Beecham Plc Processo para a apreparacao dos compostos penciclovir ou famciclovir que sao utesi como agentes antivirais
CA2251481A1 (en) * 1997-11-12 1999-05-12 Junichi Yasuoka Purine derivatives having cyclopropane ring
MY141789A (en) 2001-01-19 2010-06-30 Lg Chem Investment Ltd Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same.
KR100573860B1 (ko) * 2003-06-13 2006-04-25 경동제약 주식회사 2-아미노-9-(2-치환에틸)푸린을 이용한 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의 제조방법
KR102043754B1 (ko) 2018-04-25 2019-11-12 (주)세원물산 코일 휨 방지 금형장치

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL73682A (en) * 1983-12-20 1991-08-16 Medivir Ab Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation
EP0182024B1 (en) * 1984-09-20 1991-04-03 Beecham Group Plc Purine derivatives and their pharmaceutical use
SE8406538D0 (sv) * 1984-12-21 1984-12-21 Astra Laekemedel Ab Novel derivatives of purine
EP0216459B1 (en) * 1985-07-27 1990-05-16 Beecham Group Plc 9-substituted guanine monohydrates
NZ225447A (en) * 1987-07-20 1991-12-23 Merck & Co Inc Piperazinyl derivatives of purine and purine isosteres and pharmaceutical compositions
GB8724765D0 (en) * 1987-10-22 1987-11-25 Beecham Group Plc Process
GB8817607D0 (en) * 1988-07-23 1988-09-01 Beecham Group Plc Novel process
US4988703A (en) * 1989-05-22 1991-01-29 Abbott Laboratories Carbocyclic nucleoside analogs with antiviral activity

Also Published As

Publication number Publication date
EP0420559A3 (en) 1992-04-15
MA21960A1 (fr) 1991-04-01
FI904774A0 (fi) 1990-09-27
JP2877931B2 (ja) 1999-04-05
ZA907682B (en) 1992-08-26
HUT55018A (en) 1991-04-29
CA2026238A1 (en) 1991-03-29
KR910006288A (ko) 1991-04-29
NZ235465A (en) 1993-01-27
EP0420559B1 (en) 1996-05-22
AU6325890A (en) 1991-04-11
NO904191L (no) 1991-04-02
US5220024A (en) 1993-06-15
EP0420559A2 (en) 1991-04-03
HU906228D0 (en) 1991-03-28
PT95427B (pt) 1996-08-30
ES2087130T3 (es) 1996-07-16
NO904191D0 (no) 1990-09-26
IE903465A1 (en) 1991-04-10
PT95427A (pt) 1991-05-22
JPH03120279A (ja) 1991-05-22
DE69027084T2 (de) 1996-10-24
AU627939B2 (en) 1992-09-03
GB8922076D0 (en) 1989-11-15
KR0158208B1 (ko) 1998-12-01
ATE138379T1 (de) 1996-06-15
GR3020455T3 (en) 1996-10-31
DE69027084D1 (de) 1996-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5017701A (en) Process for the preparation of purine derivatives
US5736549A (en) Hypoxanthine and guanine compounds
US4605659A (en) Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals
US5138057A (en) Chemical process for the preparation of purine derivatives
US5612482A (en) Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines
OZAKI et al. 5-Fluorouracil derivatives. IV. Synthesis of antitumor-active acyloxyalkyl-5-fluorouracils
HU207319B (en) New process for producing 9-/dialkoxy-alkyl/-purine derivatives from 9-/2,2-di/alkoxy-carbonyl/-cyclopropyl/-purine derivatives
PL159022B1 (pl) Sposób wytwarzania zwiazków 9-hydroksyalkoksyguaniny PL PL
US4965270A (en) Purine derivatives
EP0242482A2 (en) Antiviral purine derivatives and process for their preparation
KR20040107812A (ko) 2-아미노-9-(2-치환에틸)푸린 및 이를 이용한9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법
KR100573859B1 (ko) 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법
DE3855774T2 (de) Purinverbindungen und ihre Herstellung
Nishitani et al. Synthesis of 2-(pyrimidin-1-yl)-and 2-(purin-9-yl)-2-amino acids
SK278153B6 (en) Method of preparation 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines
JPH083143A (ja) ６−アラルキル置換ピリミジン誘導体の製造方法
US5286861A (en) Process for preparing uracil derivatives
US5175288A (en) Process for preparing purine derivatives and intermediates thereof
HU194176B (en) Process for production of derivatives of new 7-phormildekahydridinoline
US4723006A (en) Process for 4,6-di-substituted 2-aminopyrimidines
KR830002379B1 (ko) 5-플루오로 우라실 유도체의 제조방법
JPH10130245A (ja) アシクロヌクレオシドの製造方法
KR810000454B1 (ko) 치환 안식향산아미드 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee