DE3855774T2

DE3855774T2 - Purinverbindungen und ihre Herstellung

Info

Publication number: DE3855774T2
Application number: DE19883855774
Authority: DE
Inventors: G R Smithkline Beecham Ph Geen; T J Smithkline Beecham Grinter; M J Smithkline Beecham Parratt
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Novartis International Pharmaceutical Ltd
Priority date: 1987-08-01
Filing date: 1988-07-25
Publication date: 1997-06-12
Anticipated expiration: 2008-07-26
Also published as: JP2657831B2; EP0302644B1; EP0302644A3; ES2098219T3; PT88143A; EP0302644A2; PT88143B; JPS6442481A; DE3855774D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein chemisches Verfähren zur Herstellung neuer Verbindungen, die nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen sind, und neue Zwischenprodukte, die bei diesem Verfahren verwendet werden.
EP-A-0 141 927 und EP-A-0 182 024 beschreiben unter anderem Verbindungen der Formel (A):
in der X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Chloratom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxyrest bedeutet und Ra und Rb ein Wasserstoffatom darstellen, einschließlich von Acyl- und Phosphatderivaten davon.
Die vorstehenden Veröffentlichungen offenbaren ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A), das die Umsetzung von Purinderivaten, die Verbindungen der Formel (B):
einschließen, in der Y ein Chloratom, eine Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, einen Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxyrest oder eine Aminogruppe bedeutet und Z ein Chloratom, eine Amino- oder Acylaminogruppe darstellt, mit Verbindungen der Formel (C):
in der Rc und Rd jeweils unabhängig voneinander eine Acylgruppe bedeuten oder zusammen ein cyclisches Acetal oder eine cyclische Carbonatgruppe bilden und Q eine Abgangsgruppe, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, vorzugsweise ein Jodatom bedeutet, umfaßt.
Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß Verbindungen der Formel (C) nicht leicht zugänglich sind und individuell über mehrstufige Synthesen hergestellt werden müssen.
Ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A) ist jetzt gefunden worden, das ein leicht zugängliches oder leicht hergestelltes Ausgangsmaterial statt der Zwischenprodukte der Formel (C) verwendet.
Gemaß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (A):
in der:
X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Chloratom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxyrest bedeutet und Ra und Rb ein Wasserstoffatom darstellen, oder von Acyl- oder Phosphatderivaten davon bereitgestellt, wobei das Verfahren:
(i) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
in der R&sub1; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylrest bedeutet, bei dem die Phenylgruppe gegebenenfalls substituiert ist, R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Chloratom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, einen Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxyrest oder eine Aminogruppe darstellt und R&sub3; ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylrest, eine Azidogruppe, eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet, wobei die Herstellung die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
in der R&sub2; und R&sub3; wie für Formel (I) definiert sind, mit:
(a) einer Verbindung der Formel (III):
in der R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeuten oder R&sub4; und R&sub5; zusammen einen C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylrest darstellen, wobei eine Verbindung der Formel (IV) erhalten wird:
oder
(b) einer Verbindung der Formel (V):
in der L eine Abgangsgruppe bedeutet und R&sub1; wie für Formel (I) definiert ist, wobei eine Verbindung der Formel (VI) erhalten wird:
und anschließend Umwandeln der Zwischenverbindung der Formel (IV) über Umesterung zu einer Verbindung der Formel (I) oder der Zwischenverbindung der Formel (VI) über Decarboxylierung zu einer Verbindung der Formel (I) und, falls notwendig oder erwünscht, wechselseitiges Umwandeln der Variablen R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; zu weiteren Werten von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; umfaßt;
(ii) die Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel (I) zu einer Verbindung der Formel (A) durch Umwandeln der Variablen R&sub3;, wenn sie keine Aminogruppe darstellt, zu einer Aminogruppe, Reduzieren der Estergruppen CO&sub2;R&sub1; zu CH&sub2;OH und gegebenenfalls Bilden von Acyl- oder Phosphatderivaten davon und, falls notwendig oder erwünscht, Umwandeln der Variablen R&sub2; in der Verbindung der Formel (I) zur Variablen X in der Verbindung der Formel (A) umfaßt.
Wie er hier verwendet wird, schließt der Begriff C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest Reste ein, bei denen die Alkyleinheit geradkettig oder verzweigt ist, vorteilhafterweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und vorzugsweise eine Methylgruppe ist. Substituenten für die Phenylgruppe, wenn sie gegebenenfalls substituiert ist, umfassen ein oder zwei Hydroxygruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyreste und Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
Werte für X in den Verbindungen der Formel (A) schließen ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe und einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, zum Beispiel eine Methoxygruppe, ein. Wenn X eine Hydroxygruppe darstellt, kommen die Verbindungen der Formel (A) selbstverständlich in mehr als einer tautomeren Form vor.
Werte für Ra und Rb in den Verbindungen der Formel (A) schließen ein Wasserstoffatom und eine Acylgruppe, wie einen C&sub2;&submin;&sub5;-Alkanoylrest, zum Beispiel eine Acetylgruppe, ein.
Werte für R&sub1; in den Verbindungen der Formel (I) schließen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste, zum Beispiel eine Methyl- und Ethylgruppe, ein.
Werte für R&sub2; in den Verbindungen der Formel (I) schließen ein Wasserstoffatom, ein Chloratom und einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, zum Beispiel eine Methoxygruppe, ein.
Geeignete Werte für R&sub3;, wenn er eine geschützte Aminogruppe darstellt, schließen einen C&sub2;&submin;&sub5;-Alkanoylaminorest, wie eine Acetylamino- oder Pivaloylaminogruppe, einen Aroylrest, wie eine Benzoylgruppe, und einen Arylmethylrest, wie eine Benzylgruppe, ein.
Werte für R&sub3; in den Verbindungen der Formel (I) schließen eine Aminogruppe, em Halogenatom, zum Beispiel ein Chloratom, und eine geschützte Aminogruppe, wie einen C&sub2;&submin;&sub5;-Alkanoylaminorest, zum Beispiel eine Acetylaminogruppe, ein.
Wenn R&sub2; in den Verbindungen der Formel (II) ein Wasserstoffatom bedeutet, schließen Beispiele von R&sub3; ein Halogenatom, zum Beispiel ein Chloratom, und eine Aminogruppe ein. Wenn R&sub2; in den Verbindungen der Formel (II) ein Chloratom darstellt, schließen Beispiele von R&sub3; ein Halogenatom, zum Beispiel ein Chloratom, eine Aminound Acetylaminogruppe ein. Vorzugsweise bedeutet R&sub2; in den Verbindungen der Formel (II) ein Chloratom und R&sub3; stellt in den Verbindungen der Formel (II) eine Aminogruppe dar.
Bei Verfahrensvariante (a) schließen Werte für R&sub4; und R&sub5; in den Verbindungen der Formel (III) ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, zum Beispiel eine Methyl-, Phenyl- und Cyclohexylgruppe, ein. Vorzugsweise bedeuten beide Reste R&sub4; und R&sub5; eine Methylgruppe oder einer der Reste R&sub4; und R&sub5; stellt ein Wasserstoffatom dar und der andere bedeutet eine Phenylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkykest, wie eine Methylgruppe, oder R&sub4; und R&sub5; stellen zusammen eine Cyclohexylgruppe dar.
Bei Verfahrensvariante (b) bedeutet die Abgangsgruppe L in den Verbindungen der Formel (V) geeigneterweise ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom. Die Variable R&sub1; wird vorzugsweise so gewählt, daß ein Rest CO&sub2;R&sub1; aus der Zwischenverbindung der Formel (VI) leicht durch Decarboxylierung verdrängt wird. Vorzugsweise bedeutet R&sub1; eine Ethylgruppe.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) gemäß Verfahrensvariante (a) oder einer Verbindung der Formel (V) gemäß Verfahrensvariante (b) kann in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, vorzugsweise Dimethylformamid, in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base über einen Temperaturbereich von 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt werden. Beispiele anorganischer Basen schließen Alkalimetallhydride, Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat und vorzugsweise Kaliumcarbonat, ein. Geeignete organische Basen sind 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]- undec-7-en und Tetramethylguanidin. Die Umsetzungsbedingungen, die zur Herstellung der Zwischenverbindungen der Formeln (IV) und (VI) gemäß Verfahrensvariante (a) bzw. (b) ausgewählt werden, können zur Isolierung dieser Zwischenverbindungen als Salze führen. Zum Beispiel kann die Verwendung eines Alkalimetallcarbonats bei Verfahrensvariante (a) zur Isolierung der Zwischenverbindung der Formel (IV) als entsprechendes Alkalimetallsalz führen.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch Umesterung der Verbindung der Formel (IV) unter üblichen Bedingungen, zum Beispiel über eine säurekatalysierte Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol der Formel (VII):
R&sub1;-OH (VII)
in der R&sub1; wie in Formel (I) definiert ist, erhalten werden. Vorteilhafterweise werden aliphatische C&sub1;&submin;&sub6;-Alkohole, zum Beispiel Methylalkohol oder Ethylalkohol, verwendet. Ein inertes Lösungsmittel kann zugesetzt werden, falls erforderlich.
Die Umsetzung kann bei Temperaturen ausgeführt werden, die im Bereich von Umgebungstemperatur bis zum Siedepunkt des Alkohols oder inerten Lösungsmittels, falls vorhanden, liegen.
Alternativ können Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; OR&sub1; bedeutet, direkt aus Verbindungen der Formel (IV), in der R&sub2; ein Chloratom darstellt, über Behandlung mit einem Alkohol der Formel (VII), Umesterung und Verdrängung des Chloratoms durch den Rest OR&sub1;, die bei derselben Umsetzung stattfindet, erhalten werden.
Verbindungen der Formel (I) können durch Monodecarboxylierung der Zwischenverbindungen der Formel (VI) erhalten werden. Die Decarboxylierung kann unter üblichen Bedingungen, zum Beispiel durch Rühren bei Umgebungstemperatur in Gegenwart einer Base, wie Natriumethoxid, in einem Lösungsmittel, wie Ethanol oder Tetrahydrofuran, ausgeführt werden.
Durch Verfahrensvariante (b) hergestellte Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; ein Chloratom bedeutet, können mit einem Alkohol der Formel (VII), wie vorstehend beschrieben, behandelt werden, wobei eine Verbindung der Formel (I), in der R&sub2; OR&sub1; darstellt, erhalten wird. Selbstverständlich kann R&sub1; in durch Verfahrensvariante (b) hergestellten Verbindungen der Formel (I) über eine Umsetzung mit einem Alkohol der Formel (VII) zu weiteren Werten von R&sub1; umgeestert werden.
Zwischenverbindungen der Formel (IV) und Formel (VI), in denen R&sub2; ein Chloratom bedeutet, können hydrogenolytisch gespalten werden, wobei Zwischenverbindungen der Formel (IV) bzw. Formel (VI), in denen R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, erhalten werden, vorzugsweise durch katalytische Reduktion unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, zum Beispiel Palladium auf Kohle, in Gegenwart von Wasserstoff oder einer Wasserstoffquelle, wie Ammoniumformiat, in einem alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder Ethanol.
Die Variable R&sub3; in Verbindungen der Formel (I) kann unter Verwendung von Verfahren, die üblicherweise in der Purinchemie praktiziert werden, zu weiteren Werten von R&sub3; umgewandelt werden. Zum Beispiel kann eine Aminschutzgruppe, wie eine Arylmethylgruppe, durch Hydrogenolyse entfernt werden. Wenn die Zwischenverbindungen der Formeln (IV) und (VI) Hydrogenolysereaktionen, wie vorstehend beschrieben, unterworfen werden, wird die Schutzgruppe bei dieser Zwischenstufe entfernt werden. Ähnlich kann die Variable R&sub3; durch katalytische Reduktion von einer Azido- zu einer Aminogruppe umgewandelt werden und ein R&sub3;-Halogenatom, -Alkylthio- oder Alkylsulfonylrest kann durch Aminolyse unter Verwendung von zum Beispiel Ammoniak zu einer R&sub3;-Aminogruppe umgewandelt werden.
Die Variablen R&sub1; und R&sub2; können natürlich für die Umsetzungsbedingungen, die für die wechselseitige Umwandlung der Variablen R&sub3; gewählt werden, empfindlich sein. Dem erfahrenen Chemiker wird klar sein, daß die verfolgte Verfahrensvariante [(a) oder (b)] und die Stufe in der Reaktionsfolge, bei der die Umwandlung von Variablen, wenn es notwendig oder erwünscht ist, ausgeführt wird, so ausgewählt werden kann, daß die in der Verbindung der Formel (I) erforderlichen Variablen R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; passen.
Die Verbindungen der Formeln (I), (IV) und (VI) sind neue Verbindungen und bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der Formeln (I), (IV) und (VI) können Salze und Solvate, wie Hydrate bilden und die Erfindung erstreckt sich auch auf diese Formen. Einige der Verbindungen der Formel (III) sind bekannte Verbindungen. Die Verbindung der Formel (III), in der R&sub3; und R&sub4; eine Methylgruppe bedeuten kann gemäß dem in Organic Syntheses (Bd. 60, S. 66) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Weitere Verbindungen der Formel (III) können durch analoge Verfahren hergestellt werden. Die Alkohole der Formel (VII) sind bekannte Verbindungen oder werden durch Verfahren hergestellt, die denjenigen analog sind, die zum Herstellen bekannter Verbindungen der Formel (VII) verwendet werden.
Bestimmte Verbindungen der Formel (V) sind bekannte Verbindungen. Die Verbindung der Formel (V), in der L ein Bromatom bedeutet und R&sub1; eine Ethylgruppe darstellt, kann aus im Handel erhältlichen Methantricarbonsäuretriethylester gemäß dem von H. Rapoport et al. [Journal of Organic Chemistry, 44, 3492 (1979)] beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Weitere Verbindungen der Formel (V) können durch ein analoges Verfahren hergestellt werden. Methantricarboxylatderivate können durch Standardverfahren aus den entsprechenden Malonsäurederivaten hergestellt werden.
Purinderivate der Formel (II) sind allgemein bekannte Verbindungen und deren Herstellung wird im Stand der Technik in Zusammenhang mit der Purinchemie beschrieben. Die Verbindung der Formel (II), in der R&sub2; ein Chloratom bedeutet und R&sub3; eine Aminogruppe darstellt, ist 2-Amino-6-chlorpurin, das beim Verfahren der in der EP-A-0 141 927 offenbarten Beispiele verwendet wird.
Die Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Chloratom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxyrest bedeutet und R&sub3; eine Aminogruppe darstellt, können unter üblichen Bedingungen, zum Beispiel unter Verwendung von Natriumborhydrid, zu den Verbindungen der Formel (A), in der X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Chloratom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkoxyrest bedeutet und Ra und Rb ein Wasserstoffatom darstellen, reduziert werden. Die Verbindung der Formel (A), in der X eine Hydroxygruppe darstellt und Ra und Rb ein Wasserstoffatom darstellen, können unter üblichen Hydrolysebedingungen, zum Beispiel in waßriger Natriumhydroxidlösung, aus Verbindungen der Formel (A), in der X einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxyrest bedeutet und Ra und Rb ein Wasserstoffatom darstellen, erhalten werden. Verbindungen der Formel (A), in der X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet und Ra und Rb ein Wasserstoffatom darstellen, können gemaß den in EP-A-0 182 024 und EP-A-0 141 927 beschriebenen Verfahren zu weiteren Verbindungen der Formel (A) umgewandelt werden.
Die folgenden Beschreibungen und Beispiele veranschaulichen das Verfahren und neue Verbindungen der Erfindung. Die Verwendung der neuen Verbindungen der Erfindung bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (A) ist zur Veranschaulichung eingeschlossen.

Beschreibung 1

Kaliumsalz des 2-Amino-6-chlor-9-(1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)eth-2-yl]purins

Ein Gemisch aus 2-Amino-6-chlorpurin (0,5 g, 2,94 mmol), 6,6-Dimethyl-5,7-dioxaspiro[2.5]octan-4,8-dion (0,5 g, 2,94 mmol) und Kaliumcarbonat (0,49 g, 3,53 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur unter trockenem Stickstoff über Nacht gerührt. Das DC [Chloroform/Methanol (2:1)] zeigte zwei Produkte, Rf = 0,21, 0,34. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das mit Dichlormethan (5 ml) verrieben wurde, wobei ein cremefarbener Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde in Chloroform/Methanol (3:1) (7,8 ml) gelöst und an einer Siliciumdioxidsäule (125 g) chromatographiert (Elutionsmittel = Chloroform/Methanol (3:1) schrittweise zunehmend auf (1:1)), wobei die Titelverbindung (0,51 g, 46%), Rf [Chloroform/Methanol (2:1)] = 0,34 und das Kaliumsalz des 2-Amino-6-chlor- 7-(1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)-eth-2-yl]purins (0,23 g, 21 %), Rf [Chloroform/Methanol (2:1)] = 0,21 erhalten wurden.
¹H-NMR (CD&sub3;OD) der Titelverbindung: δ 1,50 (s, 6H, -CH&sub3;), 2,72 (t, 2H, ³JHH = 8 Hz, -CH&sub2;-), 4,20 (t, 2H, ³JHH = 8 Hz > NCH&sub2;-), 8,05 (s, 1H, H-8).
Zersetzung tritt bei 290ºC auf.

Beschreibung 2

Kaliumsalz des 2-Amino-9-[1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)eth-2-yl]purins

Ein Gemisch aus dem Kaliumsalz des 2-Amino-6-chlor-9-[1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan4,6-dion-5-yl)eth-2-yl]purins (200 mg, 0,53 mmol), Ammoniumformiat (148 mg, 2,34 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (80 mg) in Methanol (15 ml) wurde unter trockenem Stickstoff 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das DC [Chloroform/Methanol (2:1)] zeigte einen Fleck, Rf = 0,15. Das Gemisch wurde flltriert und das Filtrat eingedampft, wobei ein Gummi erhalten wurde. Das Material wurde nicht weiter gereinigt.
¹H-NMR (D&sub2;O): 81,45 (s, 6H, -CH&sub3;), 2,65 (t, 2H, ³JHH 8 Hz, -CH&sub2;-), 4,20 (t, 2H, ³JHH = 8 Hz, > NCH&sub2;-), 8,05 (s, 1H, H-8), 8,50 (s, 1H, H-6).

Beschreibung 3

6-Phenyl-5,7-dioxaspiro[2.5]octan-4,6-dion

Einer Suspension aus Cyclopropan-1,1-dicarbonsäure (1,0 g, 7,69 mmol) in einem Gemisch aus Acetanhydrid (0,86 g, 8,45 mmol) und Benzaldehyd (0,81 g, 7,63 mmol), die bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde ein Tropfen konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Die Suspension wurde sofort eine hellbraune Lösung, die sich nach zwei Minuten zu einem rosafarbenen Feststoff umwandelte. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) und Dichlormethan (2 x 100 ml) ausgeschüttelt. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der mit Ether/Hexan (1:1) (15 ml) verrieben wurde, wobei 0,70 g (42%) weißes festes Material, Rf [Ether/Hexan (3:2)] = 0,40, Schmp. 131-131,5ºC, erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,90 (s, 4H, -CH&sub2;-), 6,80 (s, 1H, -O-CHPhO-), 7,45 (brs, 5H, -C&sub6;H&sub5;).

Beschreibung 4

Kaliumsalz des 2-Amino-6-chlor-9-[1-(2-phenyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)eth-2-yl]purins

Ein Gemisch aus 2-Amino-6-chlorpurin (0,23 g, 1,36 mmol), 6-Phenyl-5,7-dioxaspiro[2.5]octan-4,8-dion (0,30 g, 1,37 mmol) und Kaliumcarbonat (0,229, 1,59 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde bei Raumtemperatur unter trockenem Stickstoff über Nacht gerührt. Das DC [Chloroform/Methanol (2:1)] zeigte zwei Produkte, Rf = 0,45, 0,55. Das Gemisch wurde flitriert und das Filtrat eingedampif, wobei ein Öl erhalten wurde, das mit Dichlormethan (15 ml) verrieben wurde, wobei ein cremefarbener Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid (65 g) [Elutionsmittel = Dichlormethan/Methanol (4:1) schrittweise zunehmend auf (1:1)] gereinigt, wobei die Titelverbindung (0,21 g, 36%), Rf [Chloroform/Methanol (2:1)] = 0,55 und das Kaliumsalz des 2-Amino-6-chlor-7-[1-(2-phenyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)eth- 2-yl]purins (0,14 g, 24%), Rf [Chloroform/Methanol (2:1)] = 0,45 erhalten wurde.
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) der Titelverbindung: δ 2,55 (m, 2H, -CH&sub2;-), 4,20 (m, 2H, > NCH&sub2;-), 6,80 (brs, 2H -NH&sub2;-), 7,50 (brs, 6H, -C&sub6;H&sub5; + -OCHPHO-), 8,10 (s, 1H, H-8).

Beschreibung 5

5,12-Dioxadispiro[2.2.5.2]tridecan-4,13-dion

Ein Gemisch aus Cyclopropan-1,1-dicarbonsäure (13,0 g, 0,10 mmol), Cyclohexanon (10,8 g, 0,11 mol), Acetanhydrid (11,2 g, 0,11 mol) und konzentrierter Schwefelsäure (5 Tropfen) wurde bei Raumtemperatur 0,5 h gerührt. Das Gemisch wurde bald eine weinrote Lösung, die später zu Purpur nachdunkelte. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Waser (100 ml) und Ether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft, wobei ein purpurfarbenes Öl und etwas festes Material erhalten wurden. Dieses Gemisch wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid [Elutionsmittel = Ether/Hexan (4:1)] gereinigt, wobei die Titelverbindung als farblose Kristalle (2,70 g, 13%), Schmp. 134,5 - 135ºC erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,35-2,18 (m, 10H, cyclohexyl-CH&sub2;-), 1,93 (s, 4H, cyclopropyl- CH&sub2;-).

Beschreibung 6

Kaliumsalz des 2-Amino-6-chlor-9-[1-[1,5-dioxadispiro[5.5]undecan-2,4-dion-3-yl]eth-2- yl]purins

Ein Gemisch aus 2-Amino-6-chlorpurin (0,80 g, 4,72 mmol), 5,12-Dioxaspiro- (2.2.5.2[tridecan-4,13-dion (1,0 g, 4,80 mmol) und Kaliumcarbonat (1,0 g, 7,23 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur unter trockenem Stickstoff 36 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei ein dickflüssiger Schaum (2,7 g) erhalten wurde, bei dem es sich laut ¹H-NMR-Analyse um ein Gemisch aus der Titelverbindung und dem Kaliumsalz des 2-Amino-6-chlor-7-[1-[1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2,4-dion-3-yl)eth-2-yl]purins im Verhältnis von 2:1 handelte.
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) der Titelverbindung: δ 1,25-2,25 (m, 10H, cyclohexyl-CH&sub2;-), 3,02 (m, 2H, -CH&sub2;-), 3,78 (t, 2H, ³JHH = 8 Hz, > NCH&sub2;-), 6,77 (brs, 2H, -NH&sub2;), 8,13 (s, 1H, H-8).

Beschreibung 7

Kaliumsalz des 2-Acetylamino-6-chlor-9-[1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl]eth-2- yl]purins

Ein Gemisch aus 2-Acetylamino-6-chlorpurin¹ (1,0 g, 4,72 mmol), 6,6-Dimethyl- 5,7-dioxaspiro[2.5]octan-4,8-dion (0,80 g, 4,70 mmol) und Kaliumcarbonat (0,78 g, 5,64 mmol) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurde bei Raumtemperatur unter trockenem Stickstoff über Nacht gerührt. Das DC [Chloroform/Methanol (2:1)] zeigte zwei Produkte, Rf = 0,50, 0,65. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei ein hellbraunes Gummi erhalten wurde, das mit Dichlormethan (30 ml) verrieben wurde, wobei ein blaßgelber Feststoff (2,0 g) erhalten wurde, bei dem es sich laut ¹H-NMR-Analyse um ein Gemisch aus der Titelverbindung und dem Kaliumsalz des 2-Acetylamino-6- chlor-7-[1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)eth-2-yl]purins im Verhältnis von 3:2 handelte.
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) der Titelverbindung: δ 1,40 (s, 6H, -CH&sub3;), 2,25 (s, 3H, -COCH&sub3;), 2,65 (t, 2H, ³JHH = 8 Hz, -CH&sub2;-), 4,20 (t, 2H, ³JHH = 8 Hz, > NCH&sub2;-), 8,35 (s, 1H, H-8).
1. W. A. Bowles, F. H. Schneider, L. R. Lewis und R. K. Robins, J. Med. Chem., 6, 471 (1963).

Beschreibung 8

Kaliumsalz des 2-Amino-9-[1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl]eth-2-yl]purins

Ein Gemisch aus 2-Aminopurin² (200 mg, 1,48 mmol), 6,6-Dimethyl-5,7-dioxaspiro[2.5]octan4,8-dion (252 mg, 1,48 mmol) und Kaliumcarbonat (245 mg, 1,77 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde bei Raumtemperatur unter trockenem Stickstoff über Nacht gerührt. Das DC [Chloroform/Methanol (2:1)] zeigte zwei Produkte, Rf = 0,23, 0,33. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid (25 g) [Elutionsmittel = Chloroform/Methanol (2:1)] gereinigt, wobei die Titelverbindung (250 mg, 49%), Rf [Chloroform/Methanol (2:1)] = 0,33 und das Kaliumsalz des 2-Amino-7-[1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)eth-2-yl]purins (150 mg, 29%), Rf [Chloroform/Methanol (2:1)] = 0,23, erhalten wurden.
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) der Titelverbindung: δ 1,35 (s, 6H, -CH&sub3;), 2,52 (t, 2H, ³JHH = 8 Hz, -CH&sub2;-), 4,20 (t, 2H, ³JHH = 8 Hz, > NCH&sub2;-), 8,05 (s 1H H-8), 8,60 (s, 1H, H-6).
2. A. Albert und D. J. Brown, J. Chem. Soc. , 2060 (1954).

Beschreibung 9

Kaliumsalz des 2-Chlor-9-[1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl]eth-2-yl]purins

Ein Gemisch aus 2-Chlorpurin³ (229 mg, 1,48 mmol), 6,6-Dimethyl-5,7-dioxaspiro[2.5]octan-4,8-dion (252 mg, 1,48 mmol) und Kaliumcarbonat (245 mg, 1,77 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde bei Raumtemperatur unter trockenem Stickstoff 66 h gerührt. Das DC [Chloroform/Methanol (2:1)] zeigte einen Fleck, Rf = 0,45. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid (35 g) (1:1)] gereinigt, wobei ein weißer Feststoff (340 mg) erhalten wurde, bei dem es sich laut ¹H-NMR-Analyse um ein Gemisch aus der Titelverbindung und dem Kaliumsalz des 2-Chlor-7-[1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)eth-2-yl]purins im Verhältnis von 3:2 handelte.
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) der Titelverbindung: δ 1,55 (s, 6H, -CH&sub3;), 2,60 (m, 2H, -CH&sub2;-), 4,45 (m, 2H, > NCH&sub2;-), 8,60 (s, 1H, H-8), 9,10 (s, 1H, H-6).
3. J. A. Montgomery, 3. Am. Chem. Soc., 78, 1928 (1956).

Beschreibung 10

Kaliumsalz des 2,6-Dichlor-9-[1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl]eth-2-yl]purins

Ein Gemisch aus 2,6-Dichlorpurin&sup4; (95 mg, 0,50 mmol), 6,6-Dimethyl-5,7-dioxaspiro[2.5]octan-4,8-dion (85 mg, 0,50 mmol) und Kaliumcarbonat (83 mg, 0,60 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde bei Raumtemperatur unter trockenem Stickstoff über Nacht gerührt. Das DC [Chloroform/Methanol (2:1)] zeigte einen Fleck, Rf = 0,55. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand mit Wasser (10 ml) und Dichlormethan (5 ml) ausgeschüttelt. Die waßrige Phase wurde eingedampft, wobei ein hellbraunes Gummi erhalten wurden, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid (25 g) gereinigt wurde, wobei ein farbloses glasiges Material (150 mg) erhalten wurde, bei dem es sich laut ¹H- NMR-Analyse um ein Gemisch aus der Titelverbindung und dem Kaliumsalz des 2,6-Dichlor-7-[1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)eth-2-yl]purins im Verhältnis von 3:2 handelte.
¹H-NMR (D&sub2;O) der Titelverbindung: δ 1,45 (s, 6H, -CH&sub3;), 2,60 (m, 2H, -CH&sub2;-), 4,30 (m, 2H, > NCH&sub2;-), 8,45 (s, 1H, H-8).
4. US-Patent Nr.3 314 938, 1967

Beschreibung 11

2-Amino-6-chlor-9-(ethyl-2,2-dicarboethoxybutanoat-4-yl)purin

Ethyl-4-brom-2,2-dicarboethoxybutanoat (93 g) wurde unter Rühren einem Gemisch aus 2-Amino-6-chlorpurin (47 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (57 g) in N,N-Dimethylformamid (1 dm³) zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei 40ºC über Nacht gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Essigester (1000 dm³) wurde dem Rückstand zugesetzt und die Lösung mit Wasser (3 x 500 cm³) und Kochsalzlösung (500 cm³) gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Lösung eingedampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Das DC (5% Methanol-Dichlormethan) zeigte zwei Produkte, Rf = 0,42, 0,58; entsprechend den N7- und N9- alllylierten Purinen.
Umkristallisation aus Butan-1-ol (350 cm³) ergab 43 g (37%) der Titelverbindung Säulenchromatographie des Filtrats an Siliciumdioxid (Elutionsmittel 5% Methanol-Chloroform) ergab weitere 22 g (19%) des gewünschten Materials, Schmp. 107 - 108ºC.
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO): δ 1,20 (t, 9H, -CH&sub2;CH&sub3;), 2,65 (t, 2H, -CH&sub2;C ), 4,20 (q, 6H, -CH&sub2;CH&sub3;), 4,35 (t, 2H, > N-CH&sub2;), 6,95 (brs, 2H, -NH&sub2;), 8,10 (s, 1H, H-8).

Beschreibung 12

2-Amino-9-(ethyl-2,2-dicarboethoxybutanoat4-yl)purin

Ein Gemisch aus 2-Amino-6-chlor-9-(ethyl-2,2-dicarboethoxybutanoat-4-yl)purin (21,4 g), hergestellt wie in Beschreibung 11, Ammoniumformiat (20 g) und 5% Palladium auf Kohle (4 g) in Methanol (200 cm³) wurde unter Stickstoff 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat zu einem Gummi eingedampft. Das Gummi wurde in Wasser (400 cm³) gelöst, mit Chloroform (3 x 200 cm³) extrahiert und der vereinte Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Eindampfen ergab die Titelverbindung als Öl (18,7 g, 95%), das beim Stehen langsam kristallisierte. Schmp. 58 - 60ºC.
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO): δ 1,20 (t, 9H, -CH&sub2;CH&sub3;), 2,65 (t, 2H, -CH&sub2;C ), 4,15 (q, 6H, -CH&sub2;CH&sub3;), 4,35 (t, 2H, > N-CH&sub2;), 6,50 (brs, 2H, -NH&sub2;), 7,95 (s, 1H, H-8), 8,65 (s, 1H, H-6).

Beispiel 1

2-Amino-9-(methyl-2-carbomethoxybutanoat-4-yl)purin

Das rohe Kaliumsalz des 2-Amino-9-[1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)- eth-2-yl)]purins aus Beschreibung 2 wurde in mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol (10 ml) suspendiert, das Gemisch mit Methanol (10 ml) verdünnt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare, farblose Lösung erhalten wurde. Das DC [Chloroform/Methanol (9:1)] zeigte einen Fleck, Rf = 0,45. Das Gemisch wurde eingedampft, der Rückstand in Wasser (20 ml) gelöst und die Lösung unter Verwendung gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die wäßrige Lösung wurde dann mit Dichlormethan (6 x 25 ml) extrahiert, die vereinten Extrakte über Magnesiumsulfat ge trocknet, filtriert und eingedampft, wobei die Titelverbindung (142 mg, 82%) als Öl erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2,40 (q, 2H, ³JHH 8 Hz, -CH&sub2;), 3,35 (t, 1H, ³JHH = 8 Hz, > CH-), 3,65 (s, 6H, -CH&sub3;), 4,15 (t, 2H, ³JHH = 8 Hz, > N-CH&sub2;), 5,35 (brs, 2H, -NH&sub2;), 7,70 (s, 1H, H-8), 8,62 (s, 1H, H-6).

Beispiel 2

2-Amino-6-methoxy-9-(methyl-2-carbomethoxybutanoat-4-yl)purin

Das Kaliumsalz des 2-Amino-6-chlor-9-[1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5- yl)eth-2-yl)]purins (1,70 g, 4,50 mmol), hergestellt wie in Beschreibung 1, wurde in mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol (35 ml) suspendiert, das Gemisch mit Methanol (35 ml) verdünnt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare, blaßgelbe Lösung erhalten wurde. Das DC [Chloroform/Methanol (9:1)] zeigte einen Fleck, Rf = 0,65. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Wasser (70 ml) gelöst und die Lösung unter Verwendung gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die wäßrige Lösung wurde dann mit Dichlormethan (5 x 100 ml) extrahiert, die vereinten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei die Titelverbindung (1,27 g, 87%) als farbloses viskoses Öl erhalten wurde, von dem eine Probe aus Wasser umkristallisiert wurde, wobei farblose Nadeln erhalten wurden.
Schmp. 108 - 109ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2,47 (q, 2H, ³JHH = 7 Hz, -CH-), 3,40 (t, 1H, ³JHH = 7 Hz, > CH-), 3,75 (s, 6H, -CO&sub2;CH&sub3;), 4,10 (s, 3H, -OCH&sub3;), 4,20 (t, 2H, ³JHH = 7 Hz, > N-CH&sub2;), 4,95 (brs, 2H, -NH&sub2;), 7,60 (s, 1H, H-8).

Beispiel 3

2-Amino-9-(ethyl-2-carboethoxybutanoat-4-yl)purin

2-Amino-9-(ethyl-2,2-dicarboethoxybutanoat-4-yl)purin (3,93 g) in Ethanol (25 cm³), hergestellt wie in Beschreibung 12, wurde einer Lösung von Natrium (0,7 g) in Ethanol (15 cm³) zugesetzt und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 1 Stunde gerührt. Das DC (10% Methanol/Chloroform) zeigte einen Fleck, Rf = 0,36. Das Umsetzungsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure (ca. 15 cm³) auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (2 x 250 cm³) extrahiert und der vereinte Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Eindampfen ergab ein gelbes Öl.
Das Öl wurde in Dichlormethan (ca. 10 cm³) gelöst und an einer Siliciumdioxidsäule (100 g) (Elutionsmittel 5% Methanol-Dichlormethan) chromatographiert, wobei die Titelverbindung (1,9 g, 59%) als Öl erhalten wurde, das beim Stehen bei Umgebungstemperatur kristallisierte. Schmp. 65 - 66ºC.
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO): δ 1,15 (t, 6H, -CH&sub2;CH&sub3;), 2,35 (q, 2H, -CH&sub2;CH< ), 3,50 (t, 1H, -CH< , 4,05 (dq, 4H. -CH&sub2;CH&sub3;), 4,20 (m, 2H, > N-CH&sub2;), 6,55 (brs, 2H, -NH&sub2;), 8,05 (s, 1H, H-8), 8,60 (s, 1H, H-6).

Herstellung von Verbindungen der Formel (A)

a) 2-Amino-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)purin

Die Verbindung des Beispiels 1,2-Amino-9-(methyl-2-carbomethoxybutanoat-4- yl)purin (0,11 g, 0,38 mmol) wurde in t-Butanol (4,5 ml) bei 60ºC unter trockenem Stickstoff gelöst. Natriumborhydrid (84 mg, 2,22 mmol) wurde zugesetzt, das Gemisch zum Rückfluß erhitzt und Methanol (0,4 ml) langsam über 2 h zugesetzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, Wasser (10 ml) wurde zugesetzt und die Lösung wurde unter Verwendung ver dünnter wäßriger Salzsäure neutralisiert. Die Lösung wurde eingedampft, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der an einer Siliciumdioxidsäule (20 g) [Elutionsmittel = Chloroform/Methanol (2:1)] chromatographiert wurde, wobei die Titelverbindung (50 mg, 55%) als weißer Feststoff erhalten wurde, Rf [Chloroform/Methanol (2:1)] = 0,40.
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 1,85 (m, 3H, -CH&sub2;- + > CH-), 3,65 (d, 4H, ³JHH = 5 Hz, -CH&sub2;O-), 4,17 (t, 2H, ³JHH = 6Hz, > N-CH&sub2;), 8,12 (s, 1H, H-8), 8,53 (s, 1H, H-6). b) 2-Amino-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)purin
Die Verbindung des Beispiels 3, 2-Amino-9-(ethyl-2-carboethoxybutanoat4-yl)purin (3,21 g) wurde in t-Butanol (100 cm³) bei 60ºC gelöst. Natriumborhydrid (2,3 g) wurde zugesetzt und das Gemisch zum Rückfluß erhitzt. Methanol (10 cm³) wurde tropfenweise über 1 Stunde unter kräftigem Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, Wasser (150 cm³) zugesetzt und die Lösung unter Verwendung von verdünnter Salzsäure neutralisiert. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand mit Methanol (100 cm³) extrahiert und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein gelbes Gummi erhalten wurde, dessen DC (35% Methanol-Chloroform) zeigte, daß es sich um das gewünschte Material, Rf = 0,40, handelte. Reinigung über Säulenchromatographie an Siliciumdioxid (100 g) [Elutionsmittel = 30% Methanol-Chloroform] ergab die Titelverbindung 1,2 g (50,5%) als gebrochen weißen Feststoff. Schmp. 154ºC.
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO): δ 1,45 (m, 1H, -CH< ), 1,80 (q, 2H, -CH&sub2;CH< ), 3,35 (m, 2H, -OCH&sub2;), 3,40 (m, 2H, -OCH&sub2;-), 4,10 (t, 2H, > N-CH&sub2;), 4,40 (t, 2H, -OH), 6,50 (brs, 2H, -NH&sub2;), 8,10 (s, 1H, H-8), 8,60 (s, 1H, H-6). c) 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-aminopurin
Einer Suspension aus 2-Amino-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)purin (0,13 g, 0,55 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml), die bei Raumtemperatur, unter trockenem Stickstoff gerührt wurde, wurden Pyridin (117 µl, 1,45 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (5 mg, 41 µmol), gefolgt von Acetanhydrid (108 µl, 1,14 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 h gerührt, wobei eine klare, farblose Lösung erhalten wurde. Das DC [Chloroform/Methanol (9:1)] zeigte, daß es sich beim Hauptprodukt um die Titelverbindung, Rf = 0,40, handelte. Methanol (5 ml) wurde zugesetzt, das Gemischs min gerührt, dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (5 ml) und Chloroform (10 ml) ausgeschüttelt. Der wäßrige Teil wurde mit Chloroform (4 x 10 ml) extrahiert, dann wurden die vereinten organischen Anteile über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein blaßgelbes glasiges Material erhalten wurde, das an einer Siliciumdioxidsäule (20 g) [Elutionsmittel = Chloro/Methanol (19:1)] chromatographiert wurde, wobei die Titelverbindung (0,16 g, 91%) als farbloses viskoses Öl erhalten wurde, das aus n-Butanol (0,6 ml) umkristallisiert wurde, wobei farblose Kristalle (118 mg, 67%), Schmp. 102ºC, erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,90 (m, 3H, -CH&sub2;- + > CH-), 2,00 (s 6H -CH&sub3;), 4,05 (d, 4H, ³JHH = 5 Hz, -C-H&sub2;-O), 4,10 (t, 2H, ³JHH = 6 Hz, > N-CH&sub2;), 5,35 (brs, 2H, -NH&sub2;), 7,70 (s, 1H, H-8), 8,60 (s, 1H, H-6). d) 2-Amino-6-methoxy-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)purin
2-Amino-6-methoxy-9-(methyl-2-carbomethoxybutanoat-4-yl)purin (130 mg, 0,40 mmol) wurde in t-Butanol (5,8 ml) bei 60ºC unter trockenem Stickstoff gelöst. Natriumborhydrid (100 mg, 2,64 mmol) wurde zugesetzt, das Gemisch zum Rückfluß erhitzt und Methanol (0,58 ml) über 2,5 h langsam zugesetzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, Wasser (10 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung unter Verwendung verdünnter wäßriger Salzsäure neutralisiert. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der an einer Siliciumdioxidsäule (50 g) [Elutionsmittel = Chloroform/Methanol (4:1)] chromatographiert wurde, wobei die Titelverbindung (81 mg, 76%) als farbloses viskoses Öl, Rf [Chloroform/Methanol (2:1)] = 0,5, erhalten wurde, von dem eine Probe aus n-Butanol umkristallisiert wurde, wobei ein cremefarbener Feststoff, Schmp. 84 - 86ºC, erhalten wurde.
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 1,76 (sept., 1H, ³JHH = 7 Hz, > CH-), 1,87 (q, 2H, ³JHH = 7 Hz, -CH&sub2;-), 3,65 (dd, 2H, ²JHH = 14 Hz, ³JHH = 7 Hz, -CHH'O-), 3,70 (dd, 2H, ²JHH = 14 Hz, ³JHH = 7 Hz, -CHH'O-), 4,05 (s, 3H, -OCH&sub3;), 4,10 (t, 2H, ³JHH = 7 Hz, > NCH&sub2;), 7,80 (s, 1H, H-8). e) 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)guanin
2-Amino-6-methoxy-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)purin (360 mg, 1,35 mmol) wurde in 2 M wäßriger Natriumhydroxidlösung (20 ml) gelöst und das Gemisch bei 80ºC 2 h erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, unter Verwendung von 2 M wäßriger Salzsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 20 ml eingedampft, dann bei 4ºC 18 h stehengelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, wobei ein weißes Pulver (260 mg, 76%) erhalten wurde, von dem eine Probe aus Wasser umkristallisiert wurde, wobei farblose Kristalle erhalten wurden.
Schmp. 275 - 277ºC.
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO): δ 1,50 (m, 1H, > CH-), 1,75 (q, 2H, ³JHH = 7 Hz, -CH&sub2;-), 3,43 (m, 4H, -CH&sub2;O-), 4,40 (t, 2H, ³JHH = 7 Hz > NCH&sub2;), 6,40 (brs, 2H, -NH&sub2;), 7,70 (s, 1H, H-8), 10,50 (brs, 1H, H-1).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A):

in der:

X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Chloratom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxyrest bedeutet und Ra und Rb ein Wasserstoffatom darstellen, oder Acyl- oder Phosphatderivate davon, wobei das Verfahren:

(i) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I):

in der R&sub1; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet, bei dem die Phenylgruppe gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, die aus einer Hydroxygruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest und einem Halogenatom ausgewählt werden, substituiert ist, R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Chloratom, einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxyrest, einen Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxyrest oder eine Aminogruppe darstellt und R&sub3; ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylrest, eine Azidogruppe, eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet, wobei die Herstellung die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) umfaßt:

in der R&sub2; und R&sub3; wie für Formel (I) definiert sind mit:

(a) einer Verbindung der Formel (III):

in der R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeuten oder R&sub4; und R&sub5; zusammen einen C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylrest darstellen, wobei eine Verbindung der Formel (IV):

erhalten wird, oder

(b) einer Verbindung der Formel (V):

in der L eine Abgangsgruppe bedeutet und R&sub1; wie für Formel (I) definiert ist, wobei eine Verbindung der Formel (VI):

erhalten wird, und anschließendes Umwandeln der Zwischenverbindung der Formel (IV) über Umesterung zu einer Verbindung der Formel (I) oder der Zwischenverbindung der Formel (VI) über Decarboxylierung zu einer Verbindung der Formel (I) und, falls notwendig oder erwünscht, wechselseitiges Umwandeln der Variablen R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; zu weiteren Werten von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; umfaßt;

(ii) die Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel (I) zu einer Verbindung der Formel (A) durch Umwandeln der Variablen R&sub3;, wenn sie keine Aminogruppe darstellt, zu einer Aminogruppe, Reduzieren der Estergruppen CO&sub2;R&sub1; zu CH&sub2;OH und gegebenenfalls Bilden von Acyl- oder Phosphatderivaten davon und, falls notwendig oder erwünscht, Umwandeln der Variablen R&sub2; in der Verbindung der Formel (I) zur Variablen X in der Verbindung der Formel (A) umfaßt.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 durch Verfahrensschrittvariante (a) nach Anspruch 1, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), in der R&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III), in der einer der Reste R&sub4; und R&sub5; ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere eine Methyl- oder Phenylgruppe darstellt, beide Reste R&sub4; und R&sub5; eine Methylgruppe bedeuten oder R&sub4; und R&sub5; zusammen eine Cyclohexylgruppe darstellen, gefolgt von einer Umesterung der erhaltenen Verbindung der Formel (IV) durch Umsetzung mit einem Alkohol der Formel (VII):

R&sub1;-OH (VII)

in der:

R&sub1; einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkykest bedeutet, und, falls notwendig oder erwünscht, wechselseitiges Umwandeln von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; in der erhaltenen Verbindung der Formel (I) zu weiteren Werten von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, wie für Formel (I) in Anspruch 1 definiert, umfaßt.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 durch Verfahrensschrittvariante (b) nach Anspruch 1, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), in der R&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (V), in der R&sub1; einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet und L ein Halogenatom darstellt, gefolgt von einer Decarboxylierung der erhaltenen Verbindung der Formel (VI), und falls notwendig oder erwünscht, wechselseitiges Umwandeln von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; in der erhaltenen Verbindung der Formel (I) zu weiteren Werten von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, wie für Formel (I) in Anspruch 1 definiert, umfaßt.

4. Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon:

in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind.

5. Verbindung nach Anspruch 4 oder ein Salz davon, in der R&sub1; eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet und R&sub3; eine Aminogruppe darstellt.

6. Verbindung der Formel (IV) oder ein Salz davon:

in der:

R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in Anspruch 1 definiert sind.

7. Verbindung nach Anspruch 6 oder ein Salz davon, in der R&sub2; ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, R&sub3; eine Aminogruppe, eine Acetylaminogruppe oder ein Chloratom darstellt, einer der Reste R&sub4; und R&sub5; ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere eine Phenylgruppe darstellt, R&sub4; und R&sub5; beide eine Methylgruppe bedeuten oder R&sub4; und R&sub5; zusammen eine Cyclohexylgruppe darstellen.

8. Verbindung der Formel (VI) oder ein Salz davon:

in der:

R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind.

9. Verbindung nach Anspruch 8 oder ein Salz davon, in der R&sub1; eine Ethylgruppe darstellt, R&sub2; ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet und R&sub3; eine Aminogruppe darstellt.