JP2657831B2 - 化合物の新規な製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は製薬上活性な化合物の製造に有用な中間体で
ある新規な化合物を製造する化学的方法に関しさらにそ
の方法に用いられる新規な中間体に関する。

〔従来の技術〕

ヨーロツパ特許公開第0141927及び0182024号明細書は
特に式（Ａ） （式中Ｘは水素，ヒドロキシル，塩素,C_１〜６アルコキ
シ又はフエニルＣ_１〜６アルコキシでありR_a及びR_bはア
シル及びそのホスフエート誘導基を含む水素である） の化合物を記載している。

上述の明細書は式（Ａ）の化合物を製造する方法を開
示しておりその方法は式（Ｂ） （式中Ｙは塩素，ヒドロキシル,C_１〜６アルコキシ，フ
エニルＣ_１〜６アルコキシ又はアミノでありそしてＺは
塩素，アミノ又はアシルアミノである） の化合物を含むプリン誘導体と式（Ｃ） （式中R_c及びR_dはそれぞれ独立してアシルであるか又は
一緒になつて環状アセタール又は環状カーボネート基を
形成しそしてＱは脱離基例えば塩素，臭素又は沃素好ま
しくは沃素である） の化合物とを反応させることを含む。

この方法は式（Ｃ）の化合物が容易に入手されずそし
て多段階合成を経て個々に製造されねばならない不利益
を有する。

〔発明の概要〕

式（Ａ）の化合物を製造する新しい方法が見い出され
それは式（Ｃ）の中間体の代りに容易に入手しうるか又
は容易に製造される原料を用いる。

本発明によれば式（Ａ） （式中Ｘは水素，ヒドロキシル，塩素,C_１〜６アルコキ
シ又はフエニルＣ_１〜６アルコキシであり；そしてR_a及
びR_bは水素又はアシル又はそのホスフエート誘導基であ
る） の化合物の製造において、 （ｉ） 式（II） （式中R₂は水素，ヒドロキシル，塩素,C_１〜６アルコキ
シ，フエニルＣ_１〜６アルコキシ又はアミノであり；そ
してR₃はハロゲン,C_１〜６アルキルチオ,C_１〜６アルキ
ルスルホニル，アジド，アミノ基又は保護されたアミノ
基である） の化合物と （ａ） 式（III） （式中R₄及びR₅は独立して水素,C_１〜６アルキル又はフ
エニルであるか又はR₄及びR₅は一緒になつてＣ_５〜７シ
クロアルキルである） の化合物とを反応させて式（IV） の化合物を得るか又は （ｂ） 式（Ｖ） （式中Ｌは脱離基でありR₁は式（Ｉ）について規定した
通りである） の化合物とを反応させて式（VI） の化合物を得て 次に式（IV）の中間体化合物をエステル交換反応を経
て式（Ｉ）の化合物に転化するか又は式（VI）の中間体
化合物を脱カルボキシル化を経て式（Ｉ）の化合物に転
化しそして必要又は所望に応じ可変基R₁,R₂及びR₃をR₁,
R₂及びR₃の他の基に分子内転化することよりなる式
（Ｉ） （式中R₁はＣ_１〜６アルキルであるか又はそのフエニル
基が任意に置換されていてもよいフエニルＣ_１〜６アル
キルでありR₂及びR₃は前記同様である） の化合物を製造し； （ii） 可変基R₃がアミノ以外のときアミノに転化し、
エステル基CO₂R₁をCH₂OHへ還元しそして任意にアシル又
はそのホスフエート誘導基を形成してもよくさらに必要
又は所望に応じ式（Ｉ）の化合物の可変基R₂を式（Ａ）
の化合物の可変基Ｘへ転化することよりなる式（Ａ）の
化合物を製造する方法が提供される。

本明細書で用いられるとき用語Ｃ_１〜６アルキルはア
ルキル部分が線状又は枝分れしており望ましくは１〜４
個の炭素原子を含みそして好ましくはメチルである基を
含む。任意に置換されているときフエニルの置換基は１
又は２個のヒドロキシル,C_１〜６アルキル,C_１〜６アル
コキシ及びハロゲン例えば弗素，塩素，臭素及び沃素を
含む。

式（Ａ）の化合物のＸに関する基は水素，ヒドロキシ
ル及びＣ_１〜６アルコキシ例えばメトキシを含む。Ｘが
ヒドロキシルのとき式（Ａ）の化合物は１種より多い互
変異性体の形で存在することは理解されよう。

式（Ａ）の化合物のRa及びRbの値は水素及びアシル例
えばＣ_２〜５アルカノイル例えばアセチルを含む。

式（Ｉ）の化合物のR₁の基はＣ_１〜４アルキル例えば
メチル及びエチルを含む。

式（Ｉ）の化合物のR₂の基は水素，塩素及びＣ_１〜４
アルコキシ例えばメトキシを含む。

R₃が保護されたアミノ基のときR₃の適当な基はＣ
_２〜５アルカノイルアミノ例えばアセチルアミノ又はピ
バロイルアミノ，アローイル例えばベンゾイル及びアリ
ールメチル例えばベンジルを含む。

式（Ｉ）の化合物のR₃の基はアミノ，ハロゲン例えば
塩素そして保護されたアミノ例えばＣ_２〜５アルカノイ
ルアミノ例えばアセチルアミノを含む。

式（II）の化合物のR₂が水素のときR₃の例はハロゲン
例えば塩素及びアミノを含む。式（II）の化合物のR₂が
塩素のときR₃の例はハロゲン例えば塩素，アミノ及びア
セチルアミノを含む。好ましくは式（II）の化合物のR₂
は塩素であり式（II）の化合物のR₃はアミノである。

方法の変法（ａ）において式（III）の化合物のR₄及
びR₅に関する基は水素,C_１〜４アルキル例えばメチル，
フエニル及びシクロヘキシルを含む。好ましくはR₄及び
R₅の両者がメチルであるか又はR₄及びR₅の一つが水素で
あつて他がフエニル,C_１〜４アルキル例えばメチルであ
るか又はR₄とR₅は一緒になつてシクロヘキシルである。

方法の変法（ｂ）において式（Ｖ）の化合物の脱離基
Ｌは適当にはハロゲン原子好ましくは臭素である。可変
基R₁は好ましくは基CO₂R₁が脱カルボキシル化により式
（VI）の中間体化合物から容易に置換されるように選ば
れる。好ましくはR₁はエチル基である。

式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応〔方
法の変法（ａ）による〕又は式（II）の化合物と式
（Ｖ）の化合物との反応〔方法の変法（ｂ）による〕は
０℃から溶媒の沸点に及ぶ温度範囲で無機又は有機の塩
基の存在下不活性溶媒例えばジメチルホルムアミド，ジ
メチルスルホキシド又はアセトニトリル好ましくはジメ
チルホルムアミド中で行われうる。無機の塩基の例はア
ルカリ金属水素化物，アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナ
トリウム又はカリウムそして好ましくは炭酸カリウムを
含む。適当な有機塩基は1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕
ウンデク−７−エン及びテトラメチルグアニジンであ
る。それぞれ方法の変法（ａ）及び（ｂ）による式（I
V）及び（VI）の中間体化合物の製造に選択される反応
条件は塩としてのこれら中間体化合物の単利を生じさせ
る。例えば方法の変法（ａ）におけるアルカリ金属炭酸
塩の使用は対応するアルカリ金属塩としての式（IV）の
中間体化合物の単離を生じさせうる。

式（Ｉ）の化合物は従来の条件下例えば酸触媒反応を
経て式（VII） R₁−OH （VII） （式中R₁は式（Ｉ）で規定した通りである） の適切なアルコールによる式（IV）の化合物のエステル
交換反応により得られうる。有利にはＣ_１〜６脂肪族ア
ルコール例えばメチルアルコール又はエチルアルコール
が用いられる。不活性溶媒がもし必要ならば転化されう
る。

反応は外界温度からアルコール又は不活性溶媒（もし
存在するならば）の沸点に及ぶ温度で行われうる。

一方式（Ｉ）（式中R₂がOR₁である）の化合物は式（V
II）のアルコールによる処理を経て式（IV）（式中R₂が
塩素である）の化合物から直接得られエステル交換反応
及び基OR₁による塩素の置換は同じ反応を生ずる。

式（Ｉ）の化合物は式（VI）の中間体化合物のモノ脱
カルボキシ化により得られうる。脱カルボキシル化は従
来の条件例えば溶媒例えばエタノール又はテトラヒドロ
フラン中塩基例えばナトリウムエトキシドの存在下外界
温度で撹拌することにより行われうる。

式（Ｉ）（式中R₂が塩素である）の化合物（方法の変
法（ｂ）により製造）は前述の如く式（VII）のアルコ
ールにより処置されて式（Ｉ）（式中R₂がOR₁である）
の化合物を生ずる。方法の変法（ｂ）により製造される
式（Ｉ）の化合物のR₁がエステル交換されて式（VII）
のアルコールとの反応を経てR₁の他の基となりうること
は理解されよう。

R₂が塩素である式（IV）及び式（VI）の中間体化合物
は好ましくアルコール型溶媒好ましくはメタノール又は
エタノール中で水素又は水素源例えばぎ酸アンモニウム
の存在下貴金属触媒例えば木炭上のパラジウムを用いる
接触還元によりR₂が水素である式（IV）及び式（VI）の
中間体化合物をそれぞれ生じさせる。

式（Ｉ）の化合物の可変基R₃はプリン化学で従来行わ
れている方法を用いてR₃の他の基へ転換されうる。例え
ばアミン保護基例えばアリールメチルは水素化分解によ
り除去されうる。式（IV）及び（VI）の中間体化合物に
前述の如く水素化分解反応を実施するとき保護基はこの
中間段階で除去されるだろう。同様に可変基R₃は接触還
元によりアジドをアミノへ転化されR₃ハロゲン，アルキ
ルチオ又はアルキルスルホニル基は例えばアンモニアを
用いるアミノ分解によりR₃アミノ基へ転化されうる。

可変基R₁及びR₂はもち論可変基R₃の分子内転化につい
て選択された反応条件を受けやすい。行われる方法の変
法〔（ａ）又は（ｂ）〕そして必要又は所望ならば可変
基の変換が行われる反応順序の段階は式（Ｉ）の化合物
に要求される可変基R₁,R₂及びR₃に適するように選ばれ
うることは当業者に明らかであろう。

式（Ｉ），（IV）及び（VI）の化合物は新規な化合物
でありそして本発明の一部を形成する。式（Ｉ），（I
V）及び（VI）の化合物は塩及び溶媒和物例えば水和物
を形成しそして本発明は又これらの形を包含する。式
（III）の化合物の或るものは周知の化合物である。式
（III）（式中R₃及びR₄がメチルである）の化合物は
「オーガニツク・シンテセス（Organic Syntheses）」6
0巻,66ページに記載された方法に従つて製造されうる。
式（III）の他の化合物は同様な方法により製造されう
る。式（VII）のアルコールは周知の化合物であるか又
は式（VII）の周知の化合物を製造するのに用いられる
のと同様な方法により製造される。

式（Ｖ）の或る化合物は周知の化合物である。式
（Ｖ）（式中Ｌが臭素でありR₁がエチルである）の化合
物はH.ラポポルト（Rapoport）ら〔「ジヤーナル・オブ
・オーガニツク・ケミストリー（Journal of Organic C
hemistry）」44巻,3492ページ（1979年）〕により記載
された方法に従つて市販のトリエチルメタントリカルボ
キシレートから製造されうる。式（Ｖ）の他の化合物は
同様な方法により製造される。メタントリカルボキシレ
ート誘導体は対応するマロン酸誘導体から標準の方法に
より製造されうる。

式（II）のプリン誘導体は一般に周知の化合物であり
そしてそれらの製造はプリン化学に関する従来の技術に
記載されている。式（II）（式中R₂が塩素でありR₃がア
ミノ基である）の化合物は２−アミノ−６−クロロプリ
ンでありヨーロツパ特許公開0141927号明細書に開示さ
れている実施例の方法で利用される。

式（Ｉ）（式中R₂が水素，ヒドロキシル，塩素,C
_１〜６アルコキシ又はフエニルＣ_１〜６アルコキシであ
りそしてR₃がアミノ基である）の化合物は例えばナトリ
ウムボロヒドリツドを用いて従来の条件下で還元されて
式（Ａ）（式中Ｘが水素，ヒドロキシル，塩素,C_１〜６
アルコキシ又はフエニルＣ_１〜６アルコキシでありそし
てRa及びRbが水素である）の化合物となりうる。式
（Ａ）（式中ＸがヒドロキシルでありRa及びRbが水素で
ある）の化合物は式（Ａ）（式中ｘがＣ_１〜６アルコキ
シ又はフエニルＣ_１〜６アルコキシでありRa及びRbが水
素である）の化合物から従来の加水分解の条件例えば水
酸化ナトリウム水溶液中で得られる。式（Ａ）（式中Ｘ
が水素又はヒドロキシルでありRa及びRbが水素である）
の化合物はヨーロツパ特許公開第0182024及び0141927号
明細書に記載された方法に従つて式（Ａ）の他の化合物
に転化されうる。

〔実施例〕

下記の参考例及び実施例は本発明の方法及び新規な化
合物を説明する。式（Ａ）の化合物の製造における本発
明の新規な化合物の使用は説明のために含まれる。

参考例１ ２−アミノ−６−クロロ−９−〔１−（2,2−ジメチル
−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン−５−イル）エト−２
−イル〕プリンカリウム塩 N,N−ジメチルホルムアミド（10ml）中の２−アミノ
−６−クロロプリン（0.5g,2.94mモル）,6,6−ジメチル
−5,7−ジオキサスピロ〔2,5〕オクタン−4,8−ジオン
（0.5g,2.94mモル）及び炭酸カリウム（0.49g,3.53mモ
ル）の混合物を１晩乾燥窒素下室温で撹拌した。t.l.c.
〔クロロホルム／メタノール（2:1）〕は２種の生成物
（rf＝0.21,0.34）を示した。混合物を過し液を蒸
発させると油が残りそれをジクロロメタン（5ml）によ
り処理してクリーム色の固体を得た。固体をクロロホル
ム／メタノール（3:1）（7.8ml）に溶解しシリカ（125
g）のクロマトグラフイ（溶離液＝クロロホルム／メタ
ノール（3:1）次第に（1:1）に増加）にかけて表題化合
物〔0.51g,46％,rf（クロロホルム／メタノール（2:
1））＝0.34〕及び２−アミノ−６−クロロ−７−〔１
−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン−
５−イル）エト−２−イル〕プリンカリウム塩〔0.23g,
21％,rf＝（クロロホルム／メタノール（2:1）＝0.21〕
を得た。表題化合物の¹H n.m.r,（CD₃OD）：δ1.50（s,
6H,−ＣＨ _３）,2.72（t,2H,³J_HH＝8Hz,−ＣＨ _２−）,4.
20（t,2H,³J_HH＝8Hz,＞NCＨ _２−）,8.05（s,1H,Ｈ−
８）。

分解が290℃で生ずる。

参考例２ ２−アミノ−９−〔１−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
サン−4,6−ジオン−５−イル）エト−２−イル〕プリ
ン カリウム塩 メタノール（15ml）中の２−アミノ−６−クロロ−９
−〔１−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジ
オン−５−イル）エト−２−イル〕プリン カリウム塩
（200mg,0.53mモル），ぎ酸アンモニウム（148mg,2.34m
モル）及び木炭上の10％パラジウム（80mg）の混合物を
３時間乾燥窒素下還流加熱した。t.l.c.〔クロロホルム
／メタノール（2;1）〕は１点（rf＝0.15）を示した。
混合物を過し液を蒸発させるとガムを残つた。物質
をさらに精製しなかつた。¹ Hn.m.r.（D₂O）：δ1.45（s,6H,−ＣＨ _３）,2.65（t,2
H,³J_HH＝8Hz,−ＣＨ _２−）,4.20（t,2H,³J_HH＝8Hz,＞NC
Ｈ _２−）,8.05（s,1H,Ｈ−８）,8.50（s,1H,Ｈ−６）。

参考例３ ６−フエニル−5,7−ジオキサスピロ〔2.5〕オクタン−
4,6−ジオン 室温で撹拌した無水酢酸（0.86g,8.45mモル）及びベ
ンズアルデヒド（0.81g,7.63mモル）の混合物中のシク
ロプロパン−1,1−ジカルボン酸（1.0g,7.69mモル）の
懸濁液に濃硫酸の１滴を加えた。懸濁液は直ちに淡褐色
の溶液となりそれは２分後にピンク色の固体となつた。
反応混合物を水（100ml）とジクロロメタン（２×100m
l）との間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥（MgS
O₄）し過し蒸発させると白色の固体が残りそれをエー
テル／ヘキサン（1:1）（15ml）により処理して白色の
固体（0.70g,42％）を得た。rf〔エーテル／ヘキサン
（3:2）〕＝0.40,mp131〜131.5℃。¹ H n.m.r（CDCl₃）：δ1.90（s,4H,−ＣＨ _２−）,6.80
（s,1H,−Ｏ−ＣＨPhO−）,7.45（brs,5H,−C₆ Ｈ _５）。

参考例４ ２−アミノ−６−クロロ−９−〔１−（２−フエニル−
1,3−ジオキサン−4,6−ジオン−５−イル）エト−２−
イル〕プリンカリウム塩 N,N−ジメチルホルムアミド（5ml）中の２−アミノ−
６−クロロプリン（0.23g,1.36mモル）,6−フエニル−
5,7−ジオキサスピロ〔2.5〕オクタン−4,8−ジオン
（0.30g,1.37mモル）及び炭酸カリウム（0.22g,1.59mモ
ル）の混合物を１晩乾燥窒素下室温で撹拌した。t.l.c.
〔クロロホルム／メタノール（2:1）〕は２種の生成物
を示した。rf＝0.45,0.55。混合物を過しそして液
を蒸発させて油が残りそれをジクロロメタン（15ml）に
より処理してクリーム色の固体を得た。固体をシリカ
（65g）のカラムクロマトグラフイ〔溶離液＝ジクロロ
メタン／メタノール（4:1）次第に（1:1）に増大〕によ
り精製して表題化合物〔0.21g,36％,rf〔クロロホルム
／メタノール（2:1）〕＝0.55〕及び２−アミノ−６−
クロロ−７−〔１−（２−フエニル−1,3−ジオキサン
−4,6−ジオン−５−イル）エト−２−イル〕プリンカ
リウム塩〔0.14g,24％,rf〔クロロホルム／メタノール
（2:1）〕＝0.45〕を得た。表題化合物の¹H n.m.r.（D⁶
−DMSO）：δ2.55（m,2H,−ＣＨ _２−）,4.20（m,2H,＞N
CＨ _２−）,6.80（brs,2H,−ＮＨ _２）,7.50（brs,6H,−C
₆ Ｈ _５＋−OCＨPhO−）,8.10（s,1H,Ｈ−８）。

参考例５ 5,12−ジオキサジスピロ〔2.2.5.2〕トリデカン−4,13
−ジオン シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸（13.0g,0.10mモ
ル），シクロヘキサノン（10.8g,0.11モル），無水酢酸
（11.2g,0.11モル）及び濃硫酸（５滴）の混合物を0.5
時間室温で撹拌した。混合物は直ちに濃赤色の溶液とな
り次に紫色に濃くなつた。反応混合物を水（100ml）と
エーテル（２×100ml）との間に分配した。合わせた有
機抽出物を塩水（50ml）により洗い乾燥（MgSO₄）し
過し蒸発させて紫色の油プラス若干の固体が得られた。
この混合物をシリカのカラムクロマトグラフイ〔溶離液
＝エーテル／ヘキサン（4:1）〕により精製して無色の
結晶として表題化合物を得た。2.70g,13％,mp134.5〜13
5℃。¹ H n.m.r（CDCl₃）：δ1.35−2.18（m,10H,シクロヘキ
シル−ＣＨ _２−）,1.93（s,4H,シクロプロピル−ＣＨ _２
−）。

参考例６ ２−アミノ−６−クロロ−９−〔１−〔1,5−ジオキサ
スピロ〔5.5〕ウンデカン−2,4−ジオン−３−イル〕エ
ト−２−イル〕プリンカリウム塩 N,N−ジメチルホルムアミド（10ml）中の２−アミノ
−６−クロロプリン（0.80g,4.72mモル）,5,12−ジオキ
サスピロ〔2.2.5.2〕トリデカン−4,13−ジオン（1.0g,
4.80mモル）及び炭酸カリウム（1.0g,7.23mモル）の混
合物を36時間乾燥窒素下室温で撹拌した。混合物を過
し液を蒸発させて濃い泡（2.7g）が得られそれは¹H
n.m.r.分析によりそれぞれ2;1の比の表題化合物及び２
−アミノ−６−クロロ−７−〔１−〔1,5−ジオキサス
ピロ〔5.5〕ウンデカン−2,4−ジオン−３−イル）エト
−２−イル〕プリンカリウム塩の混合物であることが示
された。

表題化合物の¹H n.m.r（D⁶−DMSO）：δ1.25−2.25（m,
10H,シクロヘキシル−ＣＨ _２−）,3.02（m,2H,−ＣＨ _２
−）,3.78（t,2H,³J_HH＝8Hz,＞NCＨ _２−）,6.77（brs,2
H,−ＮＨ _２）,8.13（s,1H,Ｈ−８）。

参考例７ ２−アセチルアミノ−６−クロロ−９−〔１−〔2,2−
ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン−５−イル）
エト−２−イル〕プリンカリウム塩 N,N−ジメチルホルムアミド（25ml）中の２−アセチ
ルアミノ−６−クロロプリン〔W.A.ボウルズ（Bowle
s）,F.H.シユナイダー（Schneider）,L.R.ルイス（Lewi
s）及びR.K.ロビンス（Robins）「J.メド．ケム．（Me
d.Chem.）」６,471,（1963）〕（1.0g,4.72mモル）,6,6
−ジメチル−5,7−ジオキサスピロ〔2.5〕オクタン−4,
8−ジオン（0.80g,4.70mモル）及び炭酸カリウム（0.78
g,5.64mモル）の混合物を１晩乾燥窒素下室温で撹拌し
た。t.l.c.〔クロロホルム／メタノール（2;1）〕は２
種の生成物を示した。rf＝0.50,0.65。混合物を過し
液を蒸発させて淡褐色のガムが残りそれをジクロロメ
タン（30ml）により処理して淡黄色の固体（2.0g）を得
てそれは¹H n.m.r.分析によりそれぞれ3:2の比の表題化
合物及び２−アセチルアミノ−６−クロロ−７−〔１−
（2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン−５
−イル）エト−２−イル〕プリンカリウム塩の混合物で
あることが示された。

表題化合物の¹H n.m.r,（D⁶−DMSO）：δ1.40（s,6H,−
ＣＨ _３）,2.25（s,3H,−COCＨ _３）,2.65（t,2H,³J_HH＝8
Hz,−ＣＨ _２−）,4.20（t,2H,³J_HH＝8Hz,＞NCＨ _２−）,
8.35（s,1H,Ｈ−８）。

参考例８ ２−アミノ−９−〔１−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
サン−4,6−ジオン−５−イル）エト−２−イル〕プリ
ンカリウム塩 N,N−ジメチルホルムアミド（5ml）中の２−アミノプ
リン〔A.アルバート（Albert）及びD.J.ブラウン（Brow
n）「J.ケム．ソサ（Chem.Soc.）」2060,（1954）〕（2
00g,1.48mモル）,6,6−ジメチル−5,7−ジオキサスピロ
〔2.5〕オクタン−4,8−ジオン（252mg,1.48mモル）及
び炭酸カリウム（245mg,1.77mモル）の混合物を１晩乾
燥窒素下室温で撹拌した。t.l.c.〔クロロホルム／メタ
ノール（2:1）〕は２種の生成物を示した。rf＝0.23,0.
33。混合物を蒸発させそして残渣をシリカ（25g）のカ
ラムクロマトグラフイ〔溶離液＝クロロホルム／メタノ
ール（2:1）〕により精製して表題化合物（250mg,49
％）,rf〔クロロホルム／メタノール（2:1）〕＝0.33及
び２−アミノ−７−〔１−（2,2−ジメチル−1,3−ジオ
キサン−4,6−ジオン−５−イル）エト−２−イル〕プ
リンカリウム塩（150mg,29％）,rf〔クロロホルム／メ
タノール（2:1）〕＝0.23を得た。

表題化合物の¹H n.m.r.（D⁶−DMSO）：δ1.35（s,6H,−
ＣＨ _３）,2.52（t,2H,³J_HH＝8Hz,−ＣＨ _２−）,4.20
（t,2H,³J_HH＝8Hz,＞NCＨ _２−）,8.05（s,1H,Ｈ−８）,
8.60（s,1H,Ｈ−６）。

参考例９ ２−クロロ−９−〔１−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
サン−4,6−ジオン−５−イル）エト−２−イル〕プリ
ンカリウム塩 N,N−ジメチルホルムアミド（5ml）中の２−クロロプ
リン〔J.A.モントゴメリー（Montgomery）「J.Am.ケ
ム．ソサ．（Chem.Soc.）」78,1928（1956）〕（229mg,
1.48mモル）,6,6−ジメチル−5,7−ジオキサスピロ〔2.
5〕オクタン−4,8−ジオン（252mg,1.48mモル）及び炭
酸カリウム（245mg,1.77mモル）の混合物を66時間乾燥
窒素下室温で撹拌した。t.l.c.〔クロロホルム／メタノ
ール（2:1）〕は１点を示した。rf＝0.45。混合物を蒸
発させそして残渣をシリカ（35g）のカラムクロマトグ
ラフイ〔溶離液＝ジクロロメタン／メタノール（9:1）
次第に（1:1）に増大〕により精製して白色の固体（340
mg）が得られそれは¹H n.m.r.分析によりそれぞれ3;2の
比の表題化合物及び２−クロロ−７−〔１−（2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン−５−イル）エ
ト−２−イル〕プリンカリウム塩の混合物であることが
示された。

表題化合物の¹H n.m.r.（D⁶−DMSO）：δ1.55（s,6H,−
ＣＨ _３）,2.60（m,2H,−ＣＨ _２−）,4.45（m,2H,＞NCＨ
_２−）,8.60（s,1H,Ｈ−８）,9.10（s,1H,Ｈ−６）。

参考例10 2,6−ジクロロ−９−〔１−（2,2−ジメチル−1,3−ジ
オキサン−4,6−ジオン−５−イル）エト−２−イル〕
プリンカリウム塩 N,N−ジメチルホルムアミド（2ml）中の2,6−ジクロ
ロプリン（米国特許第3,314,938号明細書,1967年）（95
mg,0.50mモル）,6,6−ジメチル−5,7−ジオキサスピロ
〔2.5〕オクタン−4,8−ジオン（85mg,0.50mモル）及び
炭酸カリウム（83mg,0.60mモル）の混合物を１晩乾燥窒
素下室温で撹拌した。t.l.c.〔クロロホルム／メタノー
ル（2:1）〕は１点を示した。rf＝0.55。混合物を蒸発
させ残渣を水（10ml）とジクロロメタン（5ml）との間
に分配した。水性層を蒸発させると淡褐色のガムが得ら
れそれをシリカ（25g）のカラムクロマトグラフイ〔溶
離液＝クロロホルム／メタノール（4:1）次第に（2:1に
増大〕により精製して無色のガラス状物質（150mg）を
得てそれは¹H n.m.r.分析によりそれぞれ3:2の比の表題
化合物及び2,6−ジクロロ−７−〔１−（2,2−ジメチル
−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン−５−イル）エト−２
−イル〕プリンカリウム塩の混合物であることが示され
た。

表題化合物の¹H n.m.r.（D₂O）：δ1.45（s,6H,−ＣＨ
_３）,2.60（m,2H,−ＣＨ _２−）,4.30（m,2H,＞NCＨ
_２−）,8.45（s,1H,Ｈ−８）。

参考例11 ２−アミノ−６−クロロ−９−（エチル2,2−ジカルボ
エトキシブタノエート−４−イル）プリン エチル 4−ブロモ−2,2−ジカルボエトキシブタノエ
ート（93g）をN,N−ジメチルホルムアミド（1dm³）中の
２−アミノ−６−クロロプリン（47g）及び無水炭酸カ
リウム（57g）の撹拌した混合物に加えそして得られた
混合物を１晩40℃で撹拌した。反応混合物を過し液
を蒸発させた。酢酸エチル（100cm³）を残渣に加え溶液
を水（３×500cm³）及び塩水（500cm³）により洗つた。
硫酸マグネシウムにより乾燥後溶液を蒸発させて黄色の
固体を得た。t.l.c.（５％メタノール−ジクロロメタ
ン）は２種の生成物を示し（rf＝0.42,0.58）N7−及びN
9−アルキル化プリンに相当した。

ブタン−１−オール（350cm³）により再結晶すると43
g（37％）の表題化合物を得た。液のカラムクロマト
グラフイ（シリカ）（溶離液５％メタノール−クロロホ
ルム）によりさらに22g（19％）の所望の物質を得た。m
p107〜108℃。¹ H n.m.r.（D⁶−DMSO）：δ1.20（t,9H,−CH₂CＨ _３）,
2.65（t,2H,−ＣＨ _２）,4.20（q,6H,−ＣＨ ₂CH₃）,4.
35（t,2H,＞Ｎ−ＣＨ _２）,6.95（brs,2H,−ＮＨ _２）,8.
10（s,1H,Ｈ−８）。

参考例12 ２−アミノ−９−（エチル 2,2−ジカルボエトキシブ
タノエート−４−イル）プリン メタノール（200cm³）中の参考例11におけるように製
造した２−アミノ−６−クロロ−９−（エチル2,2−ジ
カルボエトキシブタノエート−４−イル）プリン（21.4
g），ぎ酸アンモニウム（20g）及び木炭上の５％パラジ
ウム（4g）の混合物を２時間窒素下で還流加熱した。冷
却後混合物を過し液を蒸発させてガムとした。ガム
を水（400cm³）に溶解しクロロホルム（３×200cm³）に
より抽出し合わせた抽出物を硫酸マグネシウムにより乾
燥した。過及び蒸発により油（18.7g,95％）として表
題化合物が得られそれを放置すると徐々に結晶化した。
mp58〜60℃。¹ H n.m.r.（D⁶−DMSO）：δ1.20（t,9H,−CH₂CＨ _３）,
2.65（t,2H,−ＣＨ ₂C）,4.15（q,6H,−ＣＨ ₂CH₃）,4.
35（t,2H,＞Ｎ−ＣＨ _２）,6.50（brs,2H,−ＮＨ _２）,7.
95（s,1H,Ｈ−８）,8.65（s,1H,Ｈ−６）。

実施例１ ２−アミノ−９−（メチル２−カルボメトキシブタノエ
ート−４−イル）プリン 参考例２からの粗２−アミノ−９−〔１−（2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン−５−イル）エ
ト−２−イル）〕プリンカリウム塩 参考例２の粗２−アミノ−９−〔１−（2,2−ジメチ
ル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン−５−イル）エト−
２−イル）〕プリンカリウム塩を塩化水素により飽和し
たメタノール（10ml）に懸濁し混合物をメタノール（10
ml）により希釈しそして室温で１晩撹拌し透明且無色の
溶液を得た。t.l.c.〔クロロホルム／メタノール（9:
1）〕は１点を示した。rf＝0.45。混合物を蒸発させ残
渣を水（20ml）溶解させ溶液を飽和した重炭酸ナトリウ
ム水溶液を用いて中和した。水溶液を次にジクロロメタ
ン（６×25ml）により抽出し合わせた抽出物を硫酸マグ
ネシウムにより乾燥し過し蒸発させて油として表題化
合物を得た。142mg,82％。¹ H n.m.r.（CDCl₃）：δ2.40（q,2H,³J_HH＝8Hz,−ＣＨ
_２−）,3.35（t,1H,³J_HH＝8Hz,＞ＣＨ−）,3.65（s,6H,
−ＣＨ _３）,4.15（t,2H,³J_HH＝8Hz,＞NCＨ _２−）,5.35
（brs,2H,−ＮＨ _２）,7.70（s,1H,Ｈ−８）,8.62（s,1
H,Ｈ−６）。

実施例２ ２−アミノ−６−メトキシ−９−（メチル２−カルボメ
トキシブタノエート−４−イル）プリン 参考例１で製造された２−アミノ−６−クロロ−９−
〔１−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオ
ン−５−イル）エト−２−イル〕プリンカリウム塩（1.
70g,4.50mモル）を塩化水素により飽和したメタノール
（35ml）に懸濁し混合物をメタノール（35ml）により希
釈し１晩室温で撹拌して透明且淡黄色の溶液を得た。t.
l.c.〔クロロホルム／メタノール（9:1）〕は１点を示
した。rf＝0.65。混合物を減圧下蒸発させ残渣を水（70
ml）に溶解し溶液を飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を
用いて中和した。水溶液を次にジクロロメタン（５×10
0ml）により抽出し合わせた抽出物を硫酸マグネシウム
により乾燥し過し蒸発させて無色の粘稠な油として表
題化合物（1.27g,87％）が得られそのサンプルを水によ
り再結晶させて無色の針状結晶を得た。mp108〜109℃。¹ H n.m.r.（CDCl₃）：δ2.47（q,2H,³J_HH＝7Hz,−ＣＨ
−）;3.40（t,1H,³J_HH＝7Hz,＞ＣＨ−）;3.75（s,6H,−
CO₂CＨ _３）;4.10（s,3H,−OCＨ _３）;4.20（t,2H,³J_HH＝
7Hz,＞NCＨ _２−）;4.95（brs,2H,−ＮＨ _２）;7.60（s,1
H,Ｈ−８）。

実施例３ ２−アミノ−９−（エチル２−カルボエトキシブタノエ
ート−４−イル）プリン エタノール（25cm³）中の参考例12で製造された２−
アミノ−９−（エチル2,2−ジカルボエトキシブタノエ
ート−４−イル）プリン（3.93g）をエタノール（15c
m³）中のナトリウム（0.7g）の溶液に加え混合物を１時
間外界温度で撹拌した。t.l.c.（10％メタノール−クロ
ロホルム）は１点を示した。rf＝0.36。反応混合物を希
塩酸（約15cm³）によりpH3に酸性化し溶媒を蒸発させ
た。残渣をジクロロメタン（２×250cm³）により抽出し
そして合わせた抽出物を硫酸マグネシウムにより乾燥し
た。過及び蒸発により黄色の油を得た。

油をジクロロメタン（約10cm³）に溶解しシリカ（100
g）のカラムクロマトグラフイ（溶離液５％メタノール
−ジクロロメタン）にかけて油として表題化合物（1.9
g,59％）が得られそれを外界温度で放置して結晶とし
た。mp65〜66℃。¹ H n.m.r.（D⁶−DMSO）：δ1.15（t,6H,−CH₃CＨ _３）,
2.35（q,2H,−ＣＨ ₂CH＜）,3.50（t,1H,−ＣＨ＜）,4.0
5（dq,4H,−ＣＨ ₂CH₃）,4.20（m,2H,＞Ｎ−ＣＨ _２）,6.
55（brs,2H,−ＮＨ _２）,8.05（s,1H,Ｈ−８）,8.60（s,
1H,Ｈ−６）。

式（Ａ）の化合物の製造 ａ） ２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロ
キシメチルブト−１−イル）プリン 実施例１の化合物である２−アミノ−９−（メチル−
２−カルボメトキシブタノエート−４−イル）プリン
（0.11g,0.38mモル）を乾燥窒素下60℃でｔ−ブタノー
ル（4.5ml）に溶解した。ナトリウムボロヒドリド（84m
g,2.22mモル）を加え混合物を還流加熱しメタノール
（0.4ml）を２時間かけて徐々に加えた。混合物を冷却
し水（10ml）を加え溶液を希釈塩酸水溶液を用いて中和
した。溶液を蒸発させて白色の固体が得られそれをシリ
カ（20g）のカラムクロマトグラフイ〔溶離液＝クロロ
ホルム／メタノール（2:1）〕にかけて白色の固体とし
て表題化合物（50mg,55％）を得た。rf＝〔クロロホル
ム／メタノール（2:1）〕＝0.40。¹ H n.m.r.（D₂O）：δ1.85（m,3H,−ＣＨ _２−＋＞ＣＨ
−）,3.65（d,4H,³J_HH＝5Hz,−ＣＨ ₂O−）,4.17（t,2H,
³J_HH＝6Hz,＞NCＨ _２−）,8.12（s,1H,Ｈ−８）,8.53
（s,1H,Ｈ−６）。

ｂ） ２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロ
キシメチルブト−１−イル）プリン 実施例３の化合物である２−アミノ−９−（エチル２
−カルボエトキシブタノエート−４−イル）プリン（3.
21g）を60℃でｔ−ブタノール（100cm³）に溶解した。
ナトリウムボロヒドリド（2.3g）を加え混合物を還流加
熱した。メタノール（10cm³）を激しく撹拌しつつ１時
間かけて滴下した。混合物を冷却し水（150cm³）を加え
溶液を希塩酸を用いて中和した。蒸発後残渣をメタノー
ル（100cm³）により抽出し混合物を過した。液を蒸
発させて黄色のガムが得られt.l.c.（35％メタノール−
クロロホルム）はこれが所望の物質であることを示し
た。rf＝0.40。シリカ（100g）のカラムクロマトグラフ
イ〔溶離液＝30％メタノール−クロロホルム〕による精
製により黄白色の固体として表題化合物（1.2g,50.5
％）を得た。mp154℃。¹ H n.m.r.（D⁶−DMSO）：δ1.45（m,1H,−ＣＨ＜）,1.8
0（q,2H,−ＣＨ ₂CH＜）,3.35（m,2H,−OCＨ _２）,3.40
（m,2H,−OCＨ _２−）,4.10（t,2H,＞Ｎ−ＣＨ _２）,4.40
（t,2H,−ＯＨ）,6.50（brs,2H,−ＮＨ _２）,8.10（s,1
H,Ｈ−８）,8.60（s,1H,Ｈ−６）。

ｃ） ９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブ
ト−１−イル）−２−アミノプリン 乾燥窒素下室温で撹拌された２−アミノ−９−（４−
ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）プ
リン（0.13g,0.55mモル）の懸濁液にピリジン（117μ
,1.45mモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（5mg,
41μモル）次に無水酢酸（108μ,1.14mモル）を加え
た。混合物を５時間室温で撹拌した。透明且無色の溶液
を得た。t.l.c.〔クロロホルム／メタノール（9:1）〕
は表題化合物である主な生成物を示した。rf＝0.40。メ
タノール（5ml）を加え混合物を５分間撹拌し次に蒸発
乾固した。残渣を水（5ml）とクロロホルム（10ml）と
の間に分配した。水性部分をクロロホルム（４×10ml）
により抽出し次に合わせた有機部分を硫酸マグネシウム
により乾燥し過し蒸発させて淡黄色のガラス状物質が
得られそれをシリカ（20g）のカラムクロマトグラフイ
〔溶離液＝クロロホルム／メタノール（19:1）〕にかけ
て無色の粘稠な油として表題化合物（0.16g,91％）が得
られそれをｎ−ブタノール（0.6ml）により結晶として
無色の結晶（118mg,67％）を得た。mp102℃。¹ H n.m.r.（CDCl₃）：δ1.90（m,3H,−ＣＨ _２−＋＞Ｃ
Ｈ−）,2.00（s,6H,−ＣＨ _３）,4.05（d,4H,³J_HH＝5Hz,
−ＣＨ _２−Ｏ）,4.10（t,2H,³J_HH＝6Hz,＞NCＨ _２−）,
5.35（br.s,2H,−ＮＨ _２）,7.70（s,1H,Ｈ−８）,8.60
（s,1H,Ｈ−６）。

ｄ） ２−アミノ−６−メトキシ−９−（４−ヒドロキ
シ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）プリン ２−アミノ−６−メトキシ−９−（メチル ２−カル
ボメトキシブタノエート−４−イル）プリン（130mg,0.
40mモル）を乾燥窒素下60℃でｔ−ブタノール（5.8ml）
に溶解した。ナトリウムボロヒドリド（100mg,2.64mモ
ル）を加え混合物を還流加熱しメタノール（0.58ml）を
2.5時間かけて徐々に加えた。混合物を冷却し水（10m
l）を加え得られた溶液を希釈塩酸水溶液を用いて中和
した。溶液を減圧下蒸発させて白色の固体が得られそれ
をシリカ（50g）のカラムクロマトグラフイ〔溶離液＝
クロロホルム／メタノール（4:1）〕にかけて無色の粘
稠な油として表題化合物（81mg,76％）を得た。rf＝
〔クロロホルム／メタノール（2:1）〕＝0.5。そのサン
プルをｎ−ブタノールより晶出してクリーム色の固体を
得た。mp84〜86℃。¹ H n.m.r.（D₂O）：δ1.76（sept.,1H,³J_HH＝7Hz,＞Ｃ
Ｈ−）,1.87（q,2H,³J_HH＝7Hz,−ＣＨ _２−）,3.65（dd,
2H,²J_HH＝14Hz,³J_HH＝7Hz,−ＣＨＨ′Ｏ−）,3.70（dd,
2H,²J_HH＝14Hz,³J_HH＝7Hz,−CHＨ′Ｏ−）,4.05（s,3H,
−OCＨ _３）,4.10（t,2H,³J_HH＝7Hz,＞NCＨ _２）,7.80
（s,1H,Ｈ−８）。

ｅ） ９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブ
ト−１−イル）グアニン ２−アミノ−６−メトキシ−９−（４−ヒドロキシ−
３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）プリン（360mg,
1.35mモル）を2M水酸化ナトリウム水溶液（20ml）に溶
解しそして混合物を２時間80℃に加熱した。混合物を冷
却し2M塩酸水溶液を用いて中和し蒸発させて減圧下約20
mlの容量とし次に18時間４℃に放置した。得られた沈で
んを去して白色の粉末（260mg,76％）を得てそのサン
プルを水により再結晶して無色の結晶を得た。mp275〜2
77℃。¹ H n.m.r.（D⁶−DMSO）：δ1.50（m,1H,＞ＣＨ−）,1.7
5（q,2H,³J_HH＝7Hz,−ＣＨ _２−）,3.43（m,4H,−ＣＨ ₂O
−）,4.40（t,2H,³J_HH＝7Hz,＞NCＨ _２−）,6.40（brs,2
H,−ＮＨ _２）,7.70（s,1H,Ｈ−８）,10.50（brs,1H,Ｈ
−１）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トレバー・ジョン・グリンター イギリス国，サリ州ケイテイ18・５エッ クスキュー，エプソン，ユートリーボト ムロード，グレートバー，ビーチャムフ ァーマシューチカルズ（番地なし) (72)発明者 マーチン・ジョン・パラット イギリス国，サリ州ケイテイ18・５エッ クスキュー，エプソン，ユートリーボト ムロード，グレートバー，ビーチャムフ ァーマシューチカルズ（番地なし)

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ａ） （式中Ｘは水素，ヒドロキシル，塩素,C_1-6アルコキシ
   又はフェニルC_1-6アルコキシであり； そしてRa及びRbは水素又はアシル又はそのホスフェート
   誘導基である） の化合物の製造において、 （ｉ） 式（II） （式中R₂は水素，ヒドロキシル，塩素,C_1-6アルコキ
   シ，フェニルC_1-6アルコキシ又はアミノであり；そして
   R₃はハロゲン,C_1-6アルキルチオ,C_1-6アルキルスルホニ
   ル，アジド，アミノ基又は保護されたアミノ基である） の化合物と （ａ） 式（III） （式中R₄及びR₅は独立して水素,C_1-6アルキル又はフェ
   ニルであるか又はR₄及びR₅は一緒になってC_5-7シクロア
   ルキルである） の化合物とを反応させて式（IV） （式中R₂,R₃,R₄及びR₅は前記同様である） の化合物を得て、 次に式（IV）の中間体化合物をエテスル交換反応を経て
   式（Ｉ） （式中R₁はC_1-6アルキルであるか又はそのフェニル基が
   任意に置換されていてもよいフェニルC_1-6アルキルであ
   り、R₂及びR₃は前記同様である） の化合物に転化しそして必要又は所望に応じ可変基R₁,R
   ₂及びR₃をR₁,R₂及びR₃の他の基に分子内転化することよ
   りなる式（Ｉ）の化合物を製造し； （ii） 可変基R₃がアミノ以外のときアミノに転化し、
   エステル基CO₂R₁をCH₂OHへ還元しそして任意にアシル又
   はそのホスフェート誘導基を形成してもよくさらに必要
   又は所望に応じ式（Ｉ）の化合物の可変基R₂を式（Ａ）
   の化合物の可変基Ｘへ転化することよりなる式（Ａ）の
   化合物を製造する方法。
2. 【請求項２】式（Ａ） （式中Ｘは水素，ヒドロキシル，塩素,C_1-6アルコキシ
   又はフェニルC_1-6アルコキシであり； そしてRa及びRbは水素又はアシル又はそのホスフェート
   誘導基である） の化合物の製造において、 （ｉ） 式（II） （式中R₂は水素，ヒドロキシル，塩素,C_1-6アルコキ
   シ，フェニルC_1-6アルコキシ又はアミノであり；そして
   R₃はハロゲン,C_1-6アルキルチオ,C_1-6アルキルスルホニ
   ル，アジド，アミノ基又は保護されたアミノ基である） の化合物と （ｂ） 式（Ｖ） （式中Ｌは脱離基であり、R₁はC_1-6アルキルであるか又
   はそのフェニル基が任意に置換されていてもよいフェニ
   ルC_1-6アルキルである） の化合物とを反応させて式（VI） （式中R₁,R₂及びR₃は前記同様である） の化合物を得て 次に式（VI）の中間体化合物を脱カルボキシル化を経て
   式（Ｉ） （式中R₁,R₂及びR₃は前記同様である） の化合物に転化しそして必要又は所望に応じ可変基R₁,R
   ₂及びR₃をR₁,R₂及びR₃の他の基に分子内転化することよ
   りなる式（Ｉ）の化合物を製造し； （ii） 可変基R₃がアミノ以外のときアミノに転化し、
   エステル基CO₂R₁をCH₂OHへ還元しそして任意にアシル又
   はそのホスフェート誘導基を形成してもよくさらに必要
   又は所望に応じ式（Ｉ）の化合物の可変基R₂を式（Ａ）
   の化合物の可変基Ｘへ転化することよりなる式（Ａ）の
   化合物を製造する方法。
3. 【請求項３】式（II）（式中R₂及びR₃は請求項１で規定
   した通りである）の化合物と式（III）（式中R₄及びR₅
   の一つは水素であって他はメチル又はフェニル，又はR₄
   及びR₅の両者はメチルであるか又はR₄とR₅は一緒になっ
   てシクロヘキシルである）の化合物とを反応させ、次に
   式（VII） R₁−OH （VII） （式中R₁はC_1-4アルキルである） のアルコールとの反応により式（IV）の得られた化合物
   をエステル交換反応させ、さらに必要又は所望に応じ式
   （Ｉ）の得られた化合物のR₁,R₂及びR₃を請求項１の式
   （Ｉ）について規定したようにR₁,R₂及びR₃の他の基に
   分子内転化することよりなる請求項１で規定された方法
   工程変法（ａ）により請求項１で規定された式（Ｉ）の
   化合物を製造する方法。
4. 【請求項４】式（II）（式中R₂及びR₃は請求項２で規定
   した通りである）の化合物と式（Ｖ）（式中R₁はC_1-4は
   アルキルでありＬはハロゲンである）の化合物とを反応
   させ次に式（VI）の得られた化合物を脱カルボキシル化
   しさらに必要又は所望に応じ式（Ｉ）の得られた化合物
   のR₁,R₂及びR₃を請求項２の式（Ｉ）について規定したR
   ₁,R₂及びR₃の他の基へ分子内転化することよりなる請求
   項２に規定した方法工程変法（ｂ）により請求項２で規
   定した式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
5. 【請求項５】式（Ｉ） （式中R₁,R₂及びR₃は請求項１又は２で規定した通りで
   ある） の化合物又はその塩。
6. 【請求項６】R₁がメチル又はエチルでありR₂が水素又は
   メトキシでありそしてR₃がアミノである請求項５記載の
   化合物又はその塩。
7. 【請求項７】式（IV） （式中R₂,R₃,R₄及びR₅は請求項１で規定した通りであ
   る） の化合物又はその塩。
8. 【請求項８】R₂が水素又は塩素であり;R₃がアミノ，ア
   セチルアミノ又は塩素であり;R₄及びR₅の一つが水素で
   ありそして他がフェニルであるか又はR₄及びR₅はともに
   メチルであるか又はR₄及びR₅は一緒になってシクロヘキ
   シルである請求項７記載の化合物又はその塩。
9. 【請求項９】式（VI） （式中R₁,R₂及びR₃は請求項２で規定した通りである） の化合物又はその塩。
10. 【請求項１０】R₁がエチルでありR₂が水素又は塩素であ
    りそしてR₃がアミノである請求項９記載の化合物又はそ
    の塩。
11. 【請求項１１】請求項１又は２記載の方法により製造さ
    れるすべての場合の請求項１又は２で規定した式（Ａ）
    の化合物又はその公知の化学的同等物。