JP2694999B2 - ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチルプリン類およびピリミジン類 - Google Patents
ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチルプリン類およびピリミジン類Info
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Description
産業上の利用分野 本発明はビス（ヒドロキシメチル）シクロブチルプリ
ン類およびピリミジン類に関する。 発明の構成と効果 本発明に係る化合物は、下記式〔１〕で示され、その
医薬的に許容しうる塩を包含する。本発明化合物は、抗
ウイスル活性を有している。 上記式〔１〕において、および本明細書を通じて、各
種記号の定義は、以下の通りである。 R1は R2は水素、メチル、フロオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、ヒドロキシまたはアミノ； R3はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−
フルオロエチル、２−クロロエチル、または R4はクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチルまたはト
リフルオロメチル； R5はアルキル； R6は水素、アルキル、置換アルキル、またはアリー
ル；および R7およびR8はそれぞれ独立して水素、 −PO3H2 または である。 本発明化合物〔Ｉ〕のうち、R1が である化合物が好ましい。さらに、R1が である化合物が最も好ましい。 なお、上記「アルキル」とは、直鎖および分枝鎖基の
両方を指称し、炭素数１〜10の基が好ましい。「置換ア
ルキル」とは、１個またはそれ以上の置換基を有するア
ルキル基を指称する。好ましい置換基は、ハロゲン、ア
ミノ、アジド、ヒドロキシ、シアノ、トリアルキルアン
モニウム（ここで、各アルキル基の炭素数は１〜６であ
る）、炭素数１〜６のアルコキシ、アリールおよびカル
ボキシである。「アリール」とはフエニルおよび１、２
または３個の置換基を有する置換フエニルを指称する。
好ましい置換基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シ
アノ、炭素数２〜11のアルカノイルオキシ、カルボキ
シ、カルバモイルおよびヒドロキシである。 本発明化合物〔１〕およびその医薬的に許容しうる塩
は、抗ウイスル剤であつて、家畜動物（たとえばイヌ、
ネコ、ウマ等）やヒトなどの哺乳動物および鳥類（たと
えばニワトリおよび七面鳥）のウイウス感染の治療に使
用することができる。 である本発明化合物〔１〕は、単純ヘルペスウイルス１
および２、水痘−帯状ヘルペスウイルス、サイトメガロ
ウイルス、ワクシニアウイルス、ネズミ白血病ウイルス
およびヒト免疫欠損ウイルス（HIV）に対して有効であ
る。また、これらの化合物は各種レトロウイルス（retr
ovirus）および他のDNAウイルスに対しても有効であ
る。上記列挙したもの以外の具体的なDNAウイルスとし
ては、他のヘルペスウイルス〔たとえばエプステイン−
バア（Epstein−Barr）ウイルス、偽狂犬病ウイルス
等〕、他のポツクスウイルス（たとえばモンキー痘及び
筋腫）、パポーバウイルス（たとえば乳頭腫ウイル
ス）、Ｂ肝炎ウイルス、およびアデノウイルスが挙げら
れる。上記列挙したもの以外のレトロウイルスの具体例
は、人間に影響するもの、たとえば人間Ｔ−細胞リンパ
性ウイルス、（HTLV）、並びに他の動物に影響をするも
の、たとえばネコ白血病ウイルスおよびウマ感染性貧血
ウイルスが挙げられる。 その他の本発明化合物〔１〕の全て（但し、R1が であるものを除く）は、単純ヘルペスウイルス１および
２、水痘−帯状ヘルペスウイルス、サイトメガロウイル
ス並びに上述のレトロウイルスや他のDNAウイルスに対
して活性を有する。R1が である本発明化合物〔１〕は、上述の単純ヘルペスウイ
ルス１および２、水痘−帯状ヘルペスウイルスおよびサ
イトメガロウイルスを除く、各種DNAウイルスおよびレ
トロウイルスに対して活性を有する。 本発明化合物は、非経口投与（たとえば静脈内注射、
腹腔内注射または筋肉内注射）、経口投与または局部投
与することができ、これらの投与は製剤を内部または外
部ウイルス感染のいずれも治療に用いるかによつて左右
される。 内部感染の場合、感染治療に有効量の本発明化合物を
経口または非経口投与することができる。投与量は勿
論、感染の厳しさに応じて左右されるが、通常約10〜50
mg/kg（体重）の範囲が適当である。なお、適当な間隔
で１日数回にわたって投与することが好ましい。 目やあるいは他の外的組織（たとえば口および皮膚）
の感染の場合、患者の体の感染部に対して、軟骨、クリ
ーム、エアゾール、ゲル剤、粉剤、ローション、懸濁液
または溶液（たとえば点眼）などの組成物で局所的に適
用することができる。この場合、ビヒクル中の当該化合
物の濃度は勿論、汚染の厳しさに応じて左右されるが、
通常約0.1〜７重量％の範囲が適当である。 R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔Ｉ〕は、
式： 〔式中、Ｐはアシル、ベンジルまたはシリルなどの保
護基、およびＸはクロロ、ブロモ、ヨードまたは当該分
野で周知のアリールスルホネート基もしくはアルキルス
ルホネート基（たとえばｐ−トルエンスルホニルオキシ
またはメタンスルホニルオキシ）などの脱離可能基であ
る〕 の中間体化合物から製造することができる。「アシル」
とは、 （ここで、R9は炭素数１〜６の分枝鎖もしくは直鎖低級
アルキル基またはフェニル基である）の基を指称する。
「シリル」とは、当該分野の周知のシリル保護基〔たと
えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフエニル
シリル、（トリフエニルメチル）ジメチルシリル、メチ
ルジイソプロピルシリルまたはトリイソプロピルシリ
ル〕を指称する。 化合物〔２〕を中性極性溶媒〔たとえばジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドまたはスルホラン（テ
トラメチレンスルホン）〕中、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウムまたは水素化カリウムなどの塩基の存在下、グ
アニン、たとえば式： の化合物の保護体と反応させて、対応する式： の化合物を得る。 必要に応じて、18−クラウン−６−（1,4,7,10,13,16
−ヘキサオキサシクロオクタデカン）または15−クラウ
ン−５−（1,4,7,10,13−ペンタオキサシクロペンタデ
カン）などの金属キレート触媒の存在下で上記反応を行
つてもよい。 化合物〔４〕の保護基（Ｐ）を脱離して、R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕を得
る。 化合物〔４〕の保護基Ｐがアシルの場合、たとえばナ
トリウム・メトキシド触媒／メタノールまたはメタノー
ル性アンモニアを用いて、保護基Ｐを選択的に脱離する
ことができる。次に、水性アルコール性鉱酸（たとえば
水性メタノール性塩酸）、ナトリウム／液体アンモニア
による処理、または水添分解（たとえばシクロヘキセン
およびエタノール中の水酸化パラジウム／炭素を使用）
によつて、プリン成分のＯ−ベンジル保護基の脱離を行
うことができる。別法として、最初にプリンのＯ−ベン
ジル保護基の脱離を行つた後、アシル保護基の脱離を行
うことができる。 化合物〔４〕の保護基Ｐがシリル保護基の場合、フツ
化物イオン（たとえばフツ化テトラブチルアンモニウム
／テトラヒドロフラン）を用いて該シリルの脱離を行う
ことができる。次に、水性アルコール性鉱酸で、または
水添分解によってプリンのＯ−ベンジル保護基を脱離す
ることができる。化合物〔４〕の保護基Ｐがベンジルの
場合、ナトリウム／液体アンモニアまたは水添分解（た
とえばシクロヘキセンおよびエタノール中の水酸化パラ
ジウム／炭素を使用）のいずれかを用いて、ベンジル保
護基の全てを脱離することができる。別法として、三塩
化ホウ素／ジクロロメタンで処理して、ベンジル保護基
の全てを脱離することができる。 上記化合物〔２〕を、化合物〔４〕の製造に用いたと
同じ条件下で、式： の化合物と反応させて、式： の化合物を得る。 化合物〔６〕の保護基Ｐを選択的に脱離して、R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔Ｉ〕を得
る。たとえば、化合物〔６〕の保護基Ｐがアシルの場
合、ナトリウム・メトキシド触媒／メタノールを用い
て、保護基Ｐを選択的に脱離することができる。化合物
〔６〕の保護基Ｐがシリルの場合、フツ化物イオン（た
とえばフツ化テトラブチルアンモニウム）で処理して保
護基Ｐを選択的に脱離することができる。化合物〔６〕
の保護基Ｐがベンジルの場合、三塩化ホウ素で処理した
保護基Ｐの脱離を選択的に行うことができる。 R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕のクロ
ロ基の酸加水分解（たとえば温水性塩酸を使用）によつ
て、R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔Ｉ〕を得
る。 なお、上記化合物〔２〕は以下の手順で製造すること
ができる。すなわち、ジエチルフマレートとケテンジエ
チルアセタールを温ｔ−ブタノール中で反応させて、
式： の化合物をセラミ混合物で得る〔K.C.ブラノツクらのJ.
Org.Chem.,29,940、1964年参照〕。化合物〔７〕をジエ
チルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、
水素化チリウムアルミニウムなどの還元剤で処理して、
式： のジオールを得る。２つのヒドロキシル基を、公知の方
法により保護基Ｐで保護して、式： の化合物を得ることができる。化合物
ン類およびピリミジン類に関する。 発明の構成と効果 本発明に係る化合物は、下記式〔１〕で示され、その
医薬的に許容しうる塩を包含する。本発明化合物は、抗
ウイスル活性を有している。 上記式〔１〕において、および本明細書を通じて、各
種記号の定義は、以下の通りである。 R1は R2は水素、メチル、フロオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、ヒドロキシまたはアミノ； R3はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−
フルオロエチル、２−クロロエチル、または R4はクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチルまたはト
リフルオロメチル； R5はアルキル； R6は水素、アルキル、置換アルキル、またはアリー
ル；および R7およびR8はそれぞれ独立して水素、 −PO3H2 または である。 本発明化合物〔Ｉ〕のうち、R1が である化合物が好ましい。さらに、R1が である化合物が最も好ましい。 なお、上記「アルキル」とは、直鎖および分枝鎖基の
両方を指称し、炭素数１〜10の基が好ましい。「置換ア
ルキル」とは、１個またはそれ以上の置換基を有するア
ルキル基を指称する。好ましい置換基は、ハロゲン、ア
ミノ、アジド、ヒドロキシ、シアノ、トリアルキルアン
モニウム（ここで、各アルキル基の炭素数は１〜６であ
る）、炭素数１〜６のアルコキシ、アリールおよびカル
ボキシである。「アリール」とはフエニルおよび１、２
または３個の置換基を有する置換フエニルを指称する。
好ましい置換基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シ
アノ、炭素数２〜11のアルカノイルオキシ、カルボキ
シ、カルバモイルおよびヒドロキシである。 本発明化合物〔１〕およびその医薬的に許容しうる塩
は、抗ウイスル剤であつて、家畜動物（たとえばイヌ、
ネコ、ウマ等）やヒトなどの哺乳動物および鳥類（たと
えばニワトリおよび七面鳥）のウイウス感染の治療に使
用することができる。 である本発明化合物〔１〕は、単純ヘルペスウイルス１
および２、水痘−帯状ヘルペスウイルス、サイトメガロ
ウイルス、ワクシニアウイルス、ネズミ白血病ウイルス
およびヒト免疫欠損ウイルス（HIV）に対して有効であ
る。また、これらの化合物は各種レトロウイルス（retr
ovirus）および他のDNAウイルスに対しても有効であ
る。上記列挙したもの以外の具体的なDNAウイルスとし
ては、他のヘルペスウイルス〔たとえばエプステイン−
バア（Epstein−Barr）ウイルス、偽狂犬病ウイルス
等〕、他のポツクスウイルス（たとえばモンキー痘及び
筋腫）、パポーバウイルス（たとえば乳頭腫ウイル
ス）、Ｂ肝炎ウイルス、およびアデノウイルスが挙げら
れる。上記列挙したもの以外のレトロウイルスの具体例
は、人間に影響するもの、たとえば人間Ｔ−細胞リンパ
性ウイルス、（HTLV）、並びに他の動物に影響をするも
の、たとえばネコ白血病ウイルスおよびウマ感染性貧血
ウイルスが挙げられる。 その他の本発明化合物〔１〕の全て（但し、R1が であるものを除く）は、単純ヘルペスウイルス１および
２、水痘−帯状ヘルペスウイルス、サイトメガロウイル
ス並びに上述のレトロウイルスや他のDNAウイルスに対
して活性を有する。R1が である本発明化合物〔１〕は、上述の単純ヘルペスウイ
ルス１および２、水痘−帯状ヘルペスウイルスおよびサ
イトメガロウイルスを除く、各種DNAウイルスおよびレ
トロウイルスに対して活性を有する。 本発明化合物は、非経口投与（たとえば静脈内注射、
腹腔内注射または筋肉内注射）、経口投与または局部投
与することができ、これらの投与は製剤を内部または外
部ウイルス感染のいずれも治療に用いるかによつて左右
される。 内部感染の場合、感染治療に有効量の本発明化合物を
経口または非経口投与することができる。投与量は勿
論、感染の厳しさに応じて左右されるが、通常約10〜50
mg/kg（体重）の範囲が適当である。なお、適当な間隔
で１日数回にわたって投与することが好ましい。 目やあるいは他の外的組織（たとえば口および皮膚）
の感染の場合、患者の体の感染部に対して、軟骨、クリ
ーム、エアゾール、ゲル剤、粉剤、ローション、懸濁液
または溶液（たとえば点眼）などの組成物で局所的に適
用することができる。この場合、ビヒクル中の当該化合
物の濃度は勿論、汚染の厳しさに応じて左右されるが、
通常約0.1〜７重量％の範囲が適当である。 R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔Ｉ〕は、
式： 〔式中、Ｐはアシル、ベンジルまたはシリルなどの保
護基、およびＸはクロロ、ブロモ、ヨードまたは当該分
野で周知のアリールスルホネート基もしくはアルキルス
ルホネート基（たとえばｐ−トルエンスルホニルオキシ
またはメタンスルホニルオキシ）などの脱離可能基であ
る〕 の中間体化合物から製造することができる。「アシル」
とは、 （ここで、R9は炭素数１〜６の分枝鎖もしくは直鎖低級
アルキル基またはフェニル基である）の基を指称する。
「シリル」とは、当該分野の周知のシリル保護基〔たと
えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフエニル
シリル、（トリフエニルメチル）ジメチルシリル、メチ
ルジイソプロピルシリルまたはトリイソプロピルシリ
ル〕を指称する。 化合物〔２〕を中性極性溶媒〔たとえばジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドまたはスルホラン（テ
トラメチレンスルホン）〕中、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウムまたは水素化カリウムなどの塩基の存在下、グ
アニン、たとえば式： の化合物の保護体と反応させて、対応する式： の化合物を得る。 必要に応じて、18−クラウン−６−（1,4,7,10,13,16
−ヘキサオキサシクロオクタデカン）または15−クラウ
ン−５−（1,4,7,10,13−ペンタオキサシクロペンタデ
カン）などの金属キレート触媒の存在下で上記反応を行
つてもよい。 化合物〔４〕の保護基（Ｐ）を脱離して、R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕を得
る。 化合物〔４〕の保護基Ｐがアシルの場合、たとえばナ
トリウム・メトキシド触媒／メタノールまたはメタノー
ル性アンモニアを用いて、保護基Ｐを選択的に脱離する
ことができる。次に、水性アルコール性鉱酸（たとえば
水性メタノール性塩酸）、ナトリウム／液体アンモニア
による処理、または水添分解（たとえばシクロヘキセン
およびエタノール中の水酸化パラジウム／炭素を使用）
によつて、プリン成分のＯ−ベンジル保護基の脱離を行
うことができる。別法として、最初にプリンのＯ−ベン
ジル保護基の脱離を行つた後、アシル保護基の脱離を行
うことができる。 化合物〔４〕の保護基Ｐがシリル保護基の場合、フツ
化物イオン（たとえばフツ化テトラブチルアンモニウム
／テトラヒドロフラン）を用いて該シリルの脱離を行う
ことができる。次に、水性アルコール性鉱酸で、または
水添分解によってプリンのＯ−ベンジル保護基を脱離す
ることができる。化合物〔４〕の保護基Ｐがベンジルの
場合、ナトリウム／液体アンモニアまたは水添分解（た
とえばシクロヘキセンおよびエタノール中の水酸化パラ
ジウム／炭素を使用）のいずれかを用いて、ベンジル保
護基の全てを脱離することができる。別法として、三塩
化ホウ素／ジクロロメタンで処理して、ベンジル保護基
の全てを脱離することができる。 上記化合物〔２〕を、化合物〔４〕の製造に用いたと
同じ条件下で、式： の化合物と反応させて、式： の化合物を得る。 化合物〔６〕の保護基Ｐを選択的に脱離して、R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔Ｉ〕を得
る。たとえば、化合物〔６〕の保護基Ｐがアシルの場
合、ナトリウム・メトキシド触媒／メタノールを用い
て、保護基Ｐを選択的に脱離することができる。化合物
〔６〕の保護基Ｐがシリルの場合、フツ化物イオン（た
とえばフツ化テトラブチルアンモニウム）で処理して保
護基Ｐを選択的に脱離することができる。化合物〔６〕
の保護基Ｐがベンジルの場合、三塩化ホウ素で処理した
保護基Ｐの脱離を選択的に行うことができる。 R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕のクロ
ロ基の酸加水分解（たとえば温水性塩酸を使用）によつ
て、R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔Ｉ〕を得
る。 なお、上記化合物〔２〕は以下の手順で製造すること
ができる。すなわち、ジエチルフマレートとケテンジエ
チルアセタールを温ｔ−ブタノール中で反応させて、
式： の化合物をセラミ混合物で得る〔K.C.ブラノツクらのJ.
Org.Chem.,29,940、1964年参照〕。化合物〔７〕をジエ
チルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、
水素化チリウムアルミニウムなどの還元剤で処理して、
式： のジオールを得る。２つのヒドロキシル基を、公知の方
法により保護基Ｐで保護して、式： の化合物を得ることができる。化合物
〔９〕を、たとえ
ばｐ−トルエンスルホン酸／アセトン、または水性硫酸
／アセトニトリルを用いて脱ケタール化に付し、式： の化合物を得、これを還元剤（たとえばメタノール、エ
タノールまたはイソプロパノールなどのアルコール中の
ホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウ
ム）で処理して、少量生成物の式： の化合物と共に、多量生成物の式： の異性体化合物を得、これらをクロマトグラフイーで分
離することができる。別法として、化合物〔10〕を最初
にテトラドヒロフラン中のホウ水素化リチウム・トリ−
sec−ブチルまたはホウ水素化リチウム・トリシアミル
で処理し、次いで水性過酸化水素および重炭酸ナトリウ
ムで処理して、多量生成物の化合物〔11〕および小量生
成物の化合物〔12〕（存在する場合）を得ることがで
き、これらを必要に応じてクロマトグラフイーで分離す
ることができる。化合物〔11〕は、公知の方法で化合物
〔２〕に変換することができる。たとえば、化合物〔1
1〕をピリジン中ｐ−トルエンスルホニルクロリドまた
はメタンスルホニルクロリドで処理して、それぞれＸが
ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホニル
オキシである化合物〔２〕を得る。またこれらのＸがｐ
−トルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオ
キシである化合物〔２〕は、異性体化合物〔12〕から、
これをトルエン、エーテルまたはジオキサンなどの溶媒
中、トリエチルアミン、トリフエニルホスフイン、およ
びジエチルもしくはジイソプロピルアゾジカルボキシレ
ートの存在下、それぞれｐ−トルエンスルホン酸または
メタンスルホン酸で処理することによつても、製造する
ことができる。 別法として、化合物〔12〕をジメチルホルムアミドな
どの溶媒中、メチルトリフエノキシホスホニウムハライ
ドまたはメチルトリフエニルホスホニウムハライド（す
なわち、ハライドとしてクロリド、ブロミドまたはヨー
ジド）で処理して、Ｘがクロロ、ブロモまたはヨードで
ある化合物（２〕を得る。なお、他の方法として、Ｘが
クロロ、ブロモまたはヨードである化合物〔２〕は、化
合物〔12〕から、トリフエニルホスフイン、ジエチル
（またはジイソプロピル）アゾジカルボキシレート、お
よびヨウ化メチル、臭化メチルまたはジクロロメタンな
どのハライド源を用い、公知の方法に従つて製造するこ
とができる（たとえば、H.ロイブナーらのHelv.Chim.Ac
ta.,59、2100頁、1976年参照）。 なお、上記の反応工程図は以下の通りとなる。 R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕は、化
合物〔６〕から製造することができる。たとえば、化合
物〔６〕の保護基Ｐがアシルまたはシリル保護基である
場合、クロロ基を先ず、水素添加（たとえばアンモニウ
ムホルメートおよびメタノールまたはエタノール中のパ
ラジウム／炭素、シクロヘキセンおよびエタノール中の
パラジウム／炭素、またはパラジウム／炭素、水素およ
びエタノールを使用）で還元し、次いでＰがアシルのと
きナトリウム・メトキシド触媒／メタノールまたはメタ
ノール性アンモニアを用い、Ｐがシリルのときフッ化物
イオンを用いて、保護基Ｐを脱離することができる。別
法として、先ずアシルまたはシリル保護基Ｐを脱離し、
次いでクロロ基を還元することができる。化合物〔６〕
の保護基Ｐがベンジルの場合、水添分解（たとえばシク
ロヘキセンおよびエタノール中の水酸化パラジウム／炭
素、またはアンモニウムホルメートもしくはギ酸および
メタノールまたはエタノール中のパラジウム／炭素を使
用）で、脱保護とクロロ基の還元を同時に行うことがで
きる。 別法として、本発明化合物〔１〕は以下の手順で製造
することができる。すなわち、式： の任意に保護した化合物を、化合物〔４〕の製造で用い
たと同じ操作に従つて、化合物〔２〕と反応させた後、
公知の方法で保護基を脱離する。なお、任意の保護体の
化合物〔13〕は、アミノ基（−NH2）をたとえばアシ
ル、トリチルまたは置換トリチルなどの基で保護するこ
とができる。置換トリチル基の具体例は、４−モノメト
キシトリチルおよび4,4′−ジメトキシトチルである。 R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕は、化
合物〔６〕から公知の方法に従つて、温メタノール性ア
ンモニアで処理することにより製造することができる
（たとえばJ.C.マーチンらのJ.Med.Chem.,28、358頁、1
985年参照）。化合物〔６〕の保護基Ｐがアシルの場
合、たとえば温メタノール性アンモニアで処理すること
により、クロロ基のアミノ基による置換が起り、同時に
アシル保護基が脱離される。保護基Ｐがベンジルまたは
シリル基の場合、先ずクロロ基とアミノ基の置換を行
い、次いで保護基Ｐを脱離することができる（たとえ
ば、Ｐがベンジル基の場合、水添分解または三塩化ホウ
素による処理、またはＰがシリル基の場合、フツ化物イ
オンによる処理による）。 別法として、本発明化合物〔１〕は以下の手順で製造
することができる。すなわち、式： の任意に保護した化合物を、化合物〔４〕の製造で用い
たと同じ操作に従つて、化合物〔２〕と反応させた後、
公知の方法で保護基を脱離する。なお、任意の保護体の
化合物〔14」は、アミノ基（−NH2）をたとえばアシ
ル、トリチルまたは置換トリチルなどの基で保護するこ
とができる。 R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕は、化
合物〔６〕から、またはR1が、 R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕から、
公知の方法に従つて製造することができる〔たとえば、
J.F.ゲルスターらのJ.Amer.Chem.Soc.,87、3752頁、196
5年;K.K.オジルビイらのCan.J.Chem.,62、2702頁、1984
年;M.R.ハーンデンらのJ.Med.Chem.,30,1636頁、1987年
参照〕。 別法として、本発明化合物〔１〕は、式： の化合物を、化合物〔４〕の製造で用いたと同様な操作
に従つて、化合物〔２〕と反応させた後、公知の方法で
保護基Ｐを脱離することにより製造することができる。
なお、化合物〔15〕は、化合物〔５〕から公知の方法に
従つて製造することができる（たとえばW.A.ボウレスら
のJ.Med.Chem.,6、471頁、1963年;M.マツクコスらのTet
rahedron Lett.,26、1815頁、1985年参照）。 化合物〔２〕を中性極性溶媒（たとえばジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドまたはスルホラン）
中、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化リチ
ウムなどの塩基および必要に応じて18−クラウン−６ま
たは15−クラウン−５の存在下、式： の任意に保護した化合物と反応させた後、保護基の脱離
を行い、対応するR1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕を得
る。なお、任意の保護体の化合物〔16〕は、アミノ基
（NH2）をたとえばアシル、トリチルまたは置換トリチ
ルなどの基で保護することができる。 別法として、化合物〔２〕を、化合物〔４〕の製造で
用いたと同様な操作に従つて、式： の化合物と反応させた後、保護基を脱離して、R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕を得
る。 別法として、本発明化合物〔１〕は、化合物〔２〕
を、化合物〔４〕の製造で用いたと同様な操作に従つ
て、式： の化合物と反応させた後、クロロ基の酸加水分解と同時
に、またはその後に保護基Ｐの脱離を行うことにより製
造することができる。 化合物〔２〕を、化合物〔４〕の製造で用いたと同様
な方法に従つて、式： の化合物と反応させ、次いで保護基Ｐを脱離して、対応
するR1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕を得
る。 別法として、本発明〔１〕は、式： の化合物を、化合物〔４〕の製造で用いたと同様な操作
に従つて、化合物〔２〕と反応させることにより製造す
るとができる。この反応によつて、対応する式： の化合物が得られる。化合物〔20〕をアルコール（たと
えばメタノールまたはエタノール）中の温アンモニアで
処理し、同時にまたはその後の保護基Ｐを脱保護して、
対応するR1が、 R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕を得
る。 R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕は、化
合物〔20〕から保護基Ｐの選択脱離により製造すること
ができる。たとえば、化合物〔20〕の保護基Ｐがアシル
の場合、たとえばナトリウム・メトキシド触媒／メタノ
ールを用いてＰを選択脱離することができる。Ｐがシリ
ルの場合、フツ化物イオン（たとえばフツ化テトラブチ
ルアンモニウム）で処理して、Ｐを選択脱離することが
できる。Ｐがベンジルの場合、三塩化ホウ素で処理し
て、Ｐの脱離を選択的に行うことができる。 R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕のクロ
ロ基の酸加水分解（たとえば温水性塩酸を使用）または
塩基加水分解（たとえば水性メタノール性水酸化ナトリ
ウムを使用）により、R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕を得
る。別法として、本発明化合物〔１〕は、R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕を、公
知の方法に従つて、アデノシン・デアミナーゼで処理す
ることにより製造することができる〔たとえばM.J.ロビ
ンスらのJ.Med.Chem.,27、1486頁、1984年;K.K.オジル
ビイらのCan.J.Chem.,62、241頁、1984年参照〕。 R1が R2がメチル、クロロ、ブモロ、ヨード、ヒドロキシまた
はアミノ、R7およびR8が共に水素である本発明化合物
〔１〕は、対応するR2，R7およびR8が共に水素である本
発明化合物〔１〕から、公知の方法に従つて製造するこ
とができる。 R1が R2がフルオロ、R7およびR8が共に水素である本発明化合
物〔１〕は、対応するR2がブロモまたはヨード、R7およ
びR8が共に水素である本発明化合物〔１〕から製造する
ことができる。アミノ基（−NH2）および／またはヒド
ロキシル基は、アシル基で任意に保護することができ
る。フツ化物イオン（たとえばジメチルホルムアミドま
たはジエチレングリコールなどの溶媒中のフツ化ナトリ
ウムもしくはカリウム、またはテトラヒドロフラン中の
フツ化テトラブチルアンモニウム）で処理した後、要す
ればたとえばメタノールまたはメタノール性アンモニア
中のナトリウム・メトキシド触媒を用いて任意のアシル
保護基を脱離して、R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕を得
る。 R1が R2がメチル、クロロ、ブモロ、ヨード、ヒドロキシまた
はアミノ、R7およびR8が共に水素である本発明化合物
〔１〕は、対応するR2，R7およびR8が共に水素である本
発明化合物〔１〕から、公知の操作により製造すること
ができる。アミノ基（−NH2）および／またはヒドロキ
シル基を必要に応じて、アシル基で保護することができ
る。 R1が R2がフルオロ、R7およびR8が共に水素である本発明化合
物〔１〕は、対応するR2がブロモまたはヨード、R7およ
びR8が共に水素である本発明化合物〔１〕から製造する
ことができる。アミノ基（−NH2）および／またはヒド
ロキシル基を必要に応じて、アシル基で保護することが
できる。フツ化物イオン（たとえばジメチルホルムアミ
ドまたはジエチレングリコールなどの溶媒中のフツ化ナ
トリウムもしくはカリウム、またはテトラヒドロフラン
中のフツ化テトラブチルアンモニウム）で処理した後、
要すればたとえばナトリウム・メトキシド触媒／メタノ
ールまたはメタノール性アンモニアを用いてアシル保護
基を脱離して、R1が、 R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕を得
る。 R1が R2がメチル、クロロ、ブモロ、ヨード、ヒドロキシまた
はアミノ、R7およびR8が水素である本発明化合物〔１〕
は、対応するR2，R7およびR8が共に水素である本発明化
合物〔１〕から公知の方法に従つて製造することができ
る。アミノ基（−NH2）および／またはヒドロキシル基
を必要に応じて、アシル基で保護することができる。 R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕は、
式： 〔式中、Ｐはアシル保護基である〕 の化合物から、公知の方法によつて製造することができ
る。なお、化合物〔21〕は、R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕から、
公知の方法により製造することができる。ヒドロキシル
基を必要に応じてアシル基で保護することができる。 ８−置換プリンヌクレオシド類およびヌクレオシド類
縁体の製造の一般法として、たとえばM.J.ロビンスらの
J.Med.Chem.,27、1486頁、1984年;R.E.ホルメスらのJ.A
mer Chem.Soc.,86、1242頁、1964年;R.A.ロングらのJ.
Org.Chem.,32、2751頁、1967年;R.E.ホルメスらのJ.Ame
r Chem.Soc.,87、1772頁、1965年;M.イケハラらのTetr
ahedron,26、4251頁、1970年;H.J.ブレントナルらのTet
rahedron Lett.,2595頁、1972年;M.イケハラらのChem.P
harm.Bull.,13、1140頁、1965年;M.イケハラらのChem.C
ommun.,1509頁、1968年参照。 R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕は、R1
が R7およびR8が水素である本発明化合物〔１〕から、公知
の操作に従つて製造することができる〔たとえば、J.A.
モントゴメリーらの「Synthetic Procedures in Nuclei
c Acid Chemistry」,Vol.1、W.W.ゾルバツハおよびR.
S.チプソン、インターサイエンス・パブリツシヤーズ
（ジョン・ウイリ−アンド・サンズ）、N.Y.,205頁、19
68年参照〕。 式： 〔式中、R3は水素、フルオロ、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、２−クロロエチルまたは２−フルオロエチル
である〕 の化合物は、以下の手順で製造することができる。すな
わち、対応する式： の化合物を中性極性溶媒（たとえばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドまたはスルホラン）中、炭酸
カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど
の塩基または必要に応じて18−クロラン−６または15−
クラウン−５の存在下、化合物〔２〕と反応させて、
式： の中間体化合物を得る。次いで保護基Ｐを脱離して、対
応する化合物〔22〕を得る。たとえば、Ｐがアシルの場
合、ナトリウム・メトキシド／メタノールまたはメタノ
ール性アンモニアで処理して、Ｐを脱離することがで
き、またはＰがシリルの場合、フツ化物イオンで脱保護
を行うことができる。Ｐがベンジルの場合、水添分解
（たとえばシクロヘキセンおよびエタノール中の水酸化
パラジウム／炭酸を使用）により、あるいは三塩化ホウ
素による処理で脱保護を行うことができる。 R3が２−クロロエチルまたは２−フルオロエチルであ
る化合物〔23〕は、公知の方法によつて製造することが
できる〔H.グリエングルらのJ.Med.Chem.,30、1199頁、
1987年、J.Med.Chem.,28、1679頁、1985年参照〕。 またR3がフルオロである化合物〔22〕は、対応するR3
が水素である化合物〔22〕（ヒドロキシル基を必要に応
じてアシルなどの基で保護しておく）から、公知の方法
に従つて、トリフルオロメチル次亜フツ素酸でフツ素化
することにより製造することができる。たとえば、M.J.
ロビンスらのJ.Amer.Chem.Soc.,93、5277頁、1971年お
よびChem.Communs.,18、1972年;T.S.リンらのJ.Med.Che
m.,26、1691頁、1983年参照。 またR3が２−クロロエチルまたは２−フルオロエチル
である化合物〔22〕は、式： 〔式中、P2とＰは異なる保護基であり、P2はＰの存在
下で選択脱離しうるものである〕の化合物からも製造す
ることができる。たとえば、P2がシリル、トリチルまた
は置換トリチルの場合、Ｐはベンジルまたはアシルであ
つてよい。同様に、P2はアシルまたはベンジルの場合、
Ｐはシリル保護基であつてよい。保護基P2の選択脱離に
より、R3がヒドロキシエチルである化合物〔24〕を得
る。この化合物をトリフエニルホスフイン−四塩化炭素
で処理し、次いで保護基Ｐを脱離して、R3が２−クロロ
エチルである化合物〔22〕を得る。トリフエニルホスフ
イン−四塩化炭素の代わりに、トリフエニルホスフイン
−Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはトリフエニルホスフ
イン・Ｎ−ブロモスクシンイミド−ヨウ化テトラブチル
アンモニウムを用いて同様な処理を行い、それぞれR3が
２−ブロモエチルまたは２−ヨードエチルである化合物
〔24〕を得る〔たとえば、H.グリエングルらのJ.Med.Ch
em.,28、1679頁、1985年参照〕。続いてフツ化物イオン
で処理した後、保護基Ｐを脱離して、R3が２−フルオロ
エチルである化合物〔22〕を得る。Ｐがシリルの場合、
フツ化物イオンの処理で脱保護が起る。別法として、R3
が２−ヒドロキシエチルである化合物〔24〕をジエチル
アミノ硫黄三フツ化物で処理し、保護基Ｐを脱離して、
R3が２−フルオロエチルである化合物〔22〕を得る。 化合物〔25〕は、式： の化合物を、たとえばR3が水素、メチルまたはエチルで
ある化合物〔24〕の製造で用いたと同じ方法により化合
物〔２〕と反応させることにより製造することができ
る。化合物〔26〕は、対応する遊離アルコール化合物か
ら公知の方法で製造することができる。 式： 〔式中、R3は水素、フルオロ、エチル、エチル、ｎ−
プロピル、２−クロロエチルまたは２−フルオロエチル
である〕 の化合物は、対応する化合物〔24〕（Ｐはたとえばアシ
ル保護基である）から、公知の方法により製造すること
ができる。たとえば、Ｉ。ウエプナーらの「Synthetic
Procedures in Nuclei Acid Chemistry」、Vol.1,w.w.
ゾルバツハおよびR.S.チプソン、インターサイエンス・
パブリツシヤーズ、N.Y.,299頁、1968年;T.S.リンらの
J.Med.Chem.,26、1691頁、1983年;P.ヘルデウイジンら
のJ.Med.Chem.,28、550頁、1985年参照。メタノール性
アンモニアまたはナトリウム・メトキシド／メタノール
を用いて脱保護を行い、対応する化合物〔27〕を得る。 別法として、R3がフルオロ、水素、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、２−クロロエチルまたは２−フルオロエ
チルである化合物〔27〕は、式： の対応化合物を中性溶媒（たとえばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドまたはスルホラン）中、炭酸
カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど
の塩基の存在下、また必要に応じて18−クラウン−６ま
たは15−クラウン−５の存在下、化合物〔２〕と反応さ
せ、次いで保護基を脱離することにより製造することが
できる。この保護基の脱離は、ナトリウム・メトキシド
／メタノールまたはメタノール性アンモニアの使用で行
うことができる。 別法として、R3がフルオロである化合物〔27〕は、R3
が水素である対応化合物〔27〕を公知の方法に従い、ト
リフルオロメチルピポフルオライトでフツ素化を行うこ
とにより製造することができる。また、R3が水素で、ヒ
ドロキシル基および／またはアミノ基（−NH2）がたと
えばアシルで保護されている化合物〔27〕に対してもフ
ツ素化を行うことができる。フツ素化後、メタノール性
アンモニアまたは水性水酸化物の使用で脱保護を行い、
R3がフルオロである化合物〔27〕を得る。たとえば、M.
J.ロビンスらのJ.Amer.Chem.Soc.,93、5277頁、1971年
およびChem.Commun.,18、1972年:T.S.リンらのJ.Med.Ch
em.,26、1691頁、1983年参照。 R3がクロロ、ブロモまたはヨードである化合物〔22〕
および〔27〕はそれぞれ、R3が水素である対応化合物
〔22〕および〔27〕から、公知の方法により製造するこ
とができる。たとえば「Basic Principals in Nucleic
Acid Chemistry（核酸化学の基本原理）」,Vol.1、P.O.
P、Ts′O,Ed.,アカデミツク・プレス、N.Y.、146頁、19
74年;P.K.チヤングの「Nuclei Acid Chemistry（核酸化
学）」、パート３、L.B.タウンセンドおよびR.S.チプソ
ン、ジヨン・ウイレイおよびサンズ、N.Y.、46頁、1986
年参照。 R3がトリフルオロメチルである化合物〔22〕および
〔27〕はそれぞれ、R3がヨードで、ヒドロキシ基および
アミノ基（−NH2）がたとえばアシルで保護されている
対応化合物〔22〕および〔27〕を公知の操作に従つてヨ
ウ化トリフルオロメチルおよび銅で処理することにより
製造することができる。次に、メタノール性アンモニア
またはナトリウム・メトキシド／メタノールで脱保護を
行い、R3がトリフルオロメチルである対応化合物〔22〕
および〔27〕を得る。たとえば、Y.カバヤシらのJ.Che
m.Soc.,Perkin 1、2755頁、1980年;S.リンらのJ.Med.Ch
em.,26、1691頁、1983年参照。 R3が R4がクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチルまたはトリ
フルオロメチルである化合物〔22〕および〔27〕はそれ
ぞれ、R3がヨードまたは−HgClである対応化合物〔22〕
および〔27〕から、オルガノパラジウム中間体を経由し
て製造することができる。R3が−HgClである化合物〔2
2〕および〔27〕はそれぞれ、R3が水素である対応化合
物〔22〕および〔27〕から、公知の方法により製造する
ことができる。たとえば、E.デクラークらのPharm.The
r.,26、１頁、1984年;M.E.パールマンらのJ.Med.Chem.,
28、741頁、1985年;P.ヘルデウイジンらのJ.Med.Chem.,
28、550頁、1985年;D.E.ベーグストロムらのJ.Med.Che
m.,27、279頁、1984年参照。 R1が、 である本発明化合物〔１〕は、対応するR1が である本発明化合物〔１〕から、公知の方法によつて製
造することができる。 R7とR8の一方または両方が である本発明化合物〔１〕は、対応するR7およびR8が共
に水素である本発明化合物〔１〕から、公知の方法によ
り製造することができる。 たとえば、アシル化法に関して、W.W.ゾルバツハおよ
びR.S.チプソンの「Synthetic Procedures in Nucleic
Acid Chemistry」,Vol.1、ジヨン・ウイレイ・アンド・
サンズ、1968年;L.B.タウンセンドおよびR.S.チプソン
の「Nucleic Acid Chemistry」、パート１、ジヨン・ウ
イレイ・アンド・サンズ、1978年;Y.イシドらのNucleos
ides and Nucleotides（ヌクレオシド類とヌクレオチド
類），5、159頁、1986年;J.C.マーチンらのJ.Pharm.Sc
i.,76、180頁、1987年、A.マツダらのSynthesis（合
成）,385頁、1986年参照。 R1が である本発明化合物〔１〕は、対応するR1が である本発明化合物〔１〕から、公知の操作に従つて製
造することができる。たとえば、A.ホリイおよびJ.ゼム
リツカのCollect.Czech.Chem.Commun.,32、3159頁、196
7年;K.K.オジルビイらのNucleosides and Nucleotides,
4、507頁、1985年;M.H.カルサーズらのJ.Amer.Chem.So
c.,108、2040頁、1986年参照。 R7および／またはR8が−PO3H2である本発明化合物
〔１〕は、R7およびR8が共に水素である対応する本発明
化合物〔１〕から、公知の操作に従つて製造することが
できる。たとえば、H.シヤラーらのJ.Amer.Chem.Soc.,8
5、3821頁、1963年;J.ベレスらのJ.Med.Chem.,29、494
頁、1986年;R.リヨリらのTet.Lett.,28、2259頁、1987
年;W.プフエイデラーらのHelv.Chim.Acta.,70、1286
頁、1987年;L.B.タウンセンドおよびR.S.チプソン「Nuc
leic Acid Chemistry」，パート２、ジヨン・ウイレイ
・アンド・サンズ、1978年参照。 本発明化合物〔１〕および該化合物に導く中間体化合
物の場合に示される立体化学は相対的であつて、絶対的
ではない。すなわち、本発明化合物において、R1で示さ
れるベース置換基は隣位の−CH2OH基に対してトランス
にあり、２つの−CH2OH基は相位にトランスであること
が注目される。 R1が である本発明化合物〔１〕は、無機または有機酸と共に
酸付加塩を形成しうる。具体的な塩としては、ハロゲン
化水素酸塩（たとえば塩酸および臭酸塩）、アルキルス
ルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩およびカルボキシレート
塩が挙げられる。 R1が である本発明化合物〔１〕は、無機または有機塩基と共
に塩基性塩を形成しうる。具体的な塩としては、アルカ
リ金属塩（たとえばナトリウムおよびカリウム塩）、ア
ルカリ土類金属塩（たとえばカルシウムおよびマグネシ
ウム塩）、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩が
挙げられる。 R7および／またはR8が−PO3H2である本発明化合物
〔１〕は、無機または有機塩基と共に塩基性塩を形成し
うる。具体的な塩としては、アルカリ金属塩（たとえば
ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩
（たとえばカルシウムおよびマグネシウム塩）、アンモ
ニウム塩および置換アンモニウム塩が挙げられる。 次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。 実施例１ （１α,2β,3α）−９−〔2,3−ビス（ヒドロキシメ
チル）シクロブチル〕グアニンの製造：− Ａ）ケテンジエチルアセタール この化合物は、E.C.ホーニングの「Organic Synthese
s」,Coll.Vol.III,ジヨン・ウイレイ・アンド・サン
ズ、N.Y.、506頁、1955年に記載の方法を用いて製造す
る。すなわち、乾燥ｔ−ブタノール（150m1、３Åモレ
キユラーシーブ上で乾燥）中のカリウム・ｔ−ブトキシ
ド（28.5g、0.254モル）の溶液に50℃にて、ブロモアセ
トアルデヒドジエチルアセタール（38.5m1、0.254モ
ル）を加える。反応フラスコの頂部に、ガラスつる巻線
を充填し、全還流部分テークオフ蒸留ヘツド（still he
ad）を具備するカラム（20×1.4cm）を設置する。オイ
ルバスの温度をゆつくりと100℃まで上げる。反応液を3
5分間還流させた後、蒸留ヘツドの還流比22:4.5にて、
4.5滴／分の速度で約16時間にわたり、ｔ−ブタノール
を留去する。オイルバスを20℃に冷却し、つる巻線充填
カラムを短路蒸留装置に置換する。20〜50℃、約4mmHg
で蒸留を行い、23.31gのケテンジエチルアセタールおよ
び3.66gのｔ−ブタノールを含む混合物26.96gを得る。
（1H−NMR 積算で測定）。 Ｂ）（トランス）−3.3−ジエトシキ−1,2−クロブタン
ジカルボン酸ジエチルエステル この化合物は、K.C.ブランノツクらのJ.Org.Chem.,2
9、840頁、1964年の方法を変えて製造する。すなわち、
上記21.67g（0.186モル）のケテンジエチルアセタール
を含む混合物25.27gを乾燥ｔ−ブタノール（60m1）に溶
解し、この溶液にジエチルフマレート（28.28m1、0.173
モル）を加える。これを82℃で７日間加熱する。反応液
を減圧濃縮し、残渣を3g（Ａ）と39g（Ｂ）に分ける。
部分Ａをメルク（Merck）シリカゲル−60（1.5×30cm）
にてヘキサン／酢酸エチル（19:1）中でクロマトグラフ
イーに付す。生成物含有画分をコンバインし、濃縮して
567mgを得る。部分Ｂをメルクシリカゲル−60（35×5c
m）にて同溶剤中、クロマトグラフイーに２回付す。生
成物含有画分をコンバインし、濃縮して10.43gを得る。
所望生成物のトータル収量10.99g。 Ｃ）（トランス）−3,3−ジエトキシ−1,2−シクロブタ
ンジメタノール 乾燥THF（50m1）中の水素化リチウムアルミニウム
（2.38g、0.0627モル）の懸濁液に、（トランス）−3,3
−ジエトキシ−1,2−シクロブタンジカルボン酸ジエチ
ルエステル（11.29g、0.0392モル）/THF（25m1）をゆつ
くりと加えて、緩和な還流が起るように維持する。反応
液を55℃で４時間加熱し、次いでエーテル（100m1）で
希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（100m1）に注
ぐ。3M硫酸でpH4に下げる。懸濁液をエーテル（100m1×
４）、次いでクロロホルム（100m1×３）で抽出する。
エーテル抽出物をコンバインし、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、過し、濃縮して5.613gの所望生成物を得る。ク
ロロホルム抽出物をコンバインし、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、過し、濃縮してさらに112mgの所望生成物を
得る。 Ｄ）（トランス）−3,3−ジエトキシ−1,2−シクロブタ
ンジメタノール・ジベンゾエートエテル 乾燥ピリジン（40m1）中の（トランス）−3,3−ジエ
トキシ−1,2−シクロブタンジメタノール（5.7g、0.028
モル）の溶液に窒素下０℃にて、塩化ベンゾイル（9.73
m1、0.0838モル）を５分にわたつて加える。これを室温
まで温ため、沈殿物を形成る。２時間後、水（20m1）を
加え、反応液を一夜攪拌する。溶媒を減圧除去する。残
渣を酢酸エチル（400m1）に溶解し、水（150m1×２）、
1N塩酸（150m1×２）、および飽和重炭酸ナトリウム（1
50m1×３）で洗う。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、過し、濃縮して10.97gの所望生成物を得る。 Ｅ）（トランス）−2,3−ビス〔（ベンゾイルオキシ）
メチル〕シクロブタノン アセトン（200m1）中の（トランス）−3,3−ジエトキ
シ−1,2−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエート
エステル（10.87g、0.0263モル）の溶液に、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（250mg、0.00132モル）を加える。反応液
を３時間還流する。溶液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エ
チル（200m1）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（200m1
×２）で洗う。水性層を酢酸エチル（50m1）で逆抽出す
る。有機層をコンバインし、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、過し、減圧濃縮して8.7gの不純生成物を得る。こ
の残渣をメルクシリカゲル−60（５×27cm）にてヘキサ
ン／酢酸エチル（5:1）で溶離するカラムクロマトグラ
フイーで精製する。生成物含有画分をコンバインし、濃
縮して6.71gの所望生成物を得る。 （トランス）−2,3−ビス〔（ベンゾイルオキシ）メチ
ル〕シクロブタノンの他の製法 1.5lのアセトニトリル中の（トランス）−3,3−ジエ
トキシ−1,2−シクロブタンジメタノール・ジベンンゾ
エートエステル（50g、0.12モル）の溶液に、570m1の0.
5M硫酸／水を加える。反応液をアルゴン下25℃で16時間
攪拌し、次いで5lの酢酸エチルで希釈する。混合物を水
（１×２）、飽和重炭酸ナトリウム（１×２）、水
（１×２）、最後に食塩水（１）で洗う。有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して油状物とする。ヘ
キサンと共にトリチユレートを行い、34gの粗生成物を
得る。この粗固体を300m1のジエチルエーテルと共にト
リチユレートし、10gの所望生成物を得る（（m.p.76〜7
8℃）。液を−30℃で４時間冷却して、純度の同じ第
２収量（12g）を得る（m.p.76〜78℃）。 Ｆ）（１α,2β,3β）−３−ヒドロキシ−1,2−シクロ
ブタンジメタノール・1,2−ジベンゾエートエステルお
よび（１α,2β,3α）−３−ヒドロキシ−1,2−シクロ
ブタンジメタノール・1,2−ジベンゾエートエステル 乾燥メタノール（40m1）中の（トランス）−2,3−ビ
ス〔（ベンゾイルオキシ）メチル〕シクロブタノン（2.
46g、7.28ミリモル）の溶液に、シアノホウ水素化ナト
リウム（1.01g、16ミリモル）を加える。pHを指示薬と
してブロモクレゾール・グリーン（Bromocresol gree
n）（3mg）を加える。指示薬がブルーに変色すると、黄
色に換わるまで1N−HCl/メタノールを加える。５時間
後、それ以上変色は起らず、出発物質は消費する。溶媒
を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（100m1）に溶解し、
飽和塩化ナトリウム（50m1）で洗う。水性層を酢酸エチ
ル（50m1）で逆抽出する。有機層をコンバインし、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、過し、減圧濃縮する。残渣を
メルクシリカゲル−60（５×55cm）にてカラムクロマト
グラフイーで精製する。 ヘキサン／酢酸エチル（7:3）で溶離して、521mgの
（１α,2β,3β）−３−ヒドロキシ−1,2−シクロブタ
ンジメタノール・1,2−ジベンゾエートエステルを得
る。 ヘキサン／酢酸エチル（6:3）で溶離して、1.78gの
（１α,2β,3α）−３−ヒドロキシ−1,2−シクロブタ
ンジメタノール・1,2−ジベンゾエートエステルを得
る。 （１α,2β,3β）−３−ヒドロキシ−1,2−シクロブタ
ンジメタノール・1,2−ジベンゾエートエステルおよび
（１α,2β,3α）−３−ヒドロキシ−1,2−シクロブタ
ンジメタノール・1,2−ジベンゾエートエステルの他の
製法 窒素下−78℃における（トランス）−2,3−ビス
〔（ベンゾイルオキシ）メチル〕シクロブタン（12.0
g、0.0355モル）の乾燥テトラヒドロフランの攪拌溶液
に、35.5m1（0.0355モル）の1Mホウ水素化リチルム・ト
リ−sec−ブチル／タトラヒドロフランを３分にわたつ
て加える。反応液を室温まで温ため、飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液（34m1）を加えた後、30％過酸化水素（13.0
m1、0.127モル）を滴下し、その間氷水浴を用いて反応
液温を30℃に保持する。反応液を室温で温ため、30分間
攪拌し、酢酸エチル（400m1）および水（120m1）で希釈
する。各層を分離し、有機層を水（100m1）で抽出す
る。エルマジヨンが形成し、それに塩化ナトリウム固体
を加え、各層を分離する。２つの水層をコンバインし、
酢酸エチルで抽出する。全ての酢酸エチル層をコンバイ
ンし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、減圧濃縮し
て残渣（12.5g）を得る。この残渣の一部（7g）を２つ
のウオーターズ・プレツプ・パク（Waters Prep Pak）5
00シリカゲルカートリツジにて、30％酢酸エチル／ヘキ
サンで250m1/分で溶離するプレパラテイブ高圧液体クロ
マトグラフイーで精製する。（１α,2β,3β）−３−ヒ
ドロキシ−1,2−シクロブタンジメタノール・1,2−ジベ
ンゾエートエステルを14〜22分で溶離し、（１α,2β,3
α）−３−ヒドロキシ−1,2−シクロブタンジメタノー
ル・1,2−ジベンゾエートエステルを23〜34分で溶離す
る。上記残りの12.5g残渣について同様にクロマトグラ
フイーを行い（２工程、１つは25％酢酸エチル／ヘキサ
ン、他は35％酢酸エチル／ヘキサンを使用）、トータル
8.80gの（１α,2β,3β）−３−ヒドロキシ−1,2−シク
ロブタンジメタノール・1,2−ジベンゾエートエステル
および2.6gの（１α,2β,3α）−３−ヒドロキシ−1,2
−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエートエステル
を得る。 （１α,2β,3β）−３−ヒドロキシ−1,2−シクロブタ
ンジメタノール・1,2−ジベンゾエートエステルの他の
製法 テトラヒドロフラン（180m1）中の（トランス）−2,3
−ビス〔（ベンゾイルオキシ）メチル〕シクロブタノン
（13.15g、0.0389モル）の溶液に窒素下−78℃にて、3
8.9m1（0.0389モル）の1Mホウ水素化リチウム・トリシ
アミル／テトラヒドロフランを５分にわたつて加える。
反応液を10分間攪拌し、次いで室温まで温ためる。飽和
重炭酸ナトリウム溶液（36.9m1）を加え、次いで30％過
酸化水素（14.19m1、0.138モル）をゆつくり加え、その
間温度を氷浴で30℃に維持する。反応液を水（120m1）
で希釈し、酢酸エチル（400m1）で抽出する。有機層を
水（100m1）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮し、検出しうる（１α,2β,3α）−３−ヒドロキシ−
1,2−シクロブタンジメタノール・1,2−ジベンゾエート
エステルを含まない残渣として、17.8gの粗所望生成物
を得る。この残渣を２つのウオターズ・プレツプ500シ
リカゲルカラムにて、30％酢酸エチル／ヘキサンで溶離
するプレパラテイブ高圧液体クロマトグタフイーで精製
し、9.17g（１α,2β,3β）−３−ヒドロキシ−1,2−シ
クロブタンジメタノール・1,2−ジベンゾエートエステ
ルを得る。 別法として、40.5g（0.12モル）の（トランス）−2,3
−ビス〔（ベンゾイルオキシ）メチル〕シクロブタノン
を上記の120m1（0.12モル）の1Mホウ水素化リチウム・
トリシアミルで還元して得られる粗生成物（42g）を、1
00m1のヘキサン／酢酸エチル（2:1）に溶解し、1.2lの
メルクシリカゲル−60の乾燥パツドに適用する。パツド
を5lの同溶剤混合物で洗い、500m1の画分を得る。生成
物含有画分をコンバインし、蒸発して、39.8gの所望物
質を無色液体で得る。これは次工程の合成に用いるのに
十分な純度を有している。 Ｇ）（１α,2β,3β）−３−〔〔（４−メチルフエニ
ル）スルホニル〕オキシ〕−1,2−シクロブタンジメタ
ノール・ジベンゾエートエステル （１α,2β,3β）−３−ヒドロキシ−1,2−シクロブ
タンジメタノール・1,2−ジベンゾエートエステル（7.3
1g、0.0215モル）を乾燥ピリジン（20m1×２）から濃縮
して予め乾燥せしめ、これを36m1の乾燥ピリジンに溶解
した溶液に、ｎ−トルエンスルホニルクロリド（6.56
g、0.0344モル）を加える。反応液を窒素下60℃で16時
間攪拌し、ピリジンを減圧除去する。残留ピリジンをト
ルエン（30m1×２）と共に留去する。残渣を酢酸エチル
（480m1）に溶解し、飽和炭酸カリウムで洗う。有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、減圧濃縮して残
渣とし、これをメルクシリカゲル−60（1500m1）にてク
ロマトグラフイーで精製する。カラムを前もつて3000m1
の酢酸エチル／ヘキサン（1:5）で溶離する。次に、酢
酸エチル／ヘキサン（1:3）でカラムを溶離して、50m1
画分を集める。適切画分をコンバインし、濃縮して7.00
gの（１α,2β,3β）−３−〔〔（４−メチルフエニ
ル）スルホニル〕オキシ〕−1,2−シクロブタンジメタ
ノール・ジベンゾエートエステルを得る。 別法として、（１α,2β,3β）−３−ヒドロキシ−1,
2−シクロブタンジメタノール・1,2−ジベンゾエートエ
ステル（39.8g、117ミリモル）を60m1のピリジン中、ｐ
−トルエンスルホニルクロリド（24.65g、128.5ミリモ
ル）と共に60℃で22時間加熱した後、温度を40℃に下
げ、2m1の水を加える。２時間後、揮発分を除去し、残
渣を酢酸エチルと水間に分配する。有機層を３％重炭酸
ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒
を濃縮して得られる粗物質をペンタンと共にトリチユレ
ートし、39.4gの粗生成物を得る。この物質を120m1の酢
酸エチルにゆつくり温ためながら溶解する。溶液を室温
まで冷却し、120m1のペンタンで希釈する。５℃で数時
間静置して結晶を得、これを別、乾燥して32.6gの純
所望生成物を得る。 （１α,2β,3β）−３−〔〔（４−メチルフエニル）ス
ルホニル〕オキシ〕−1,2−シクロブタンジメタノール
・ジベンゾエートエステルの他の製法 乾燥トルエン（25m1）中の（１α,2β,3α）−３−ヒ
ドロキシ−1,2−シクロブタンジメタノール・ジベンゾ
エートエステル（3.096g、9.10ミリモル）の溶液に、ｐ
−トルエンスルホン酸モノ水和物（2.08g、10.9ミリモ
ル）、トリエチルアミン（1.51m1、10.9ミリモル）、ト
リフエニルホスフイン（3.81g、14.6ミリモル）および
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（2.87m1、14.6
ミリモル）を加える。反応液を窒素下80℃で加熱する。
さらに１時間後と３時間後に、トリフエニルホスフイン
（1.90g、7.3ミリモル）およびジイソプロピルアゾジカ
ルボキシレート（1.43m1、7.3ミリモル）を加える。３
時間加熱後、さらにトリフエニルホスフイン（0.95g、
3.65ミリミル）およびジイソプロピルアゾジカルボキシ
レート（0.717m1、3.65ミリモル）を加える。反応液を
さらに１時間加熱し、室温で冷却し、過する。沈殿物
をトルエン（20m1）で洗い、液と洗液をコンバイン
し、減圧濃縮して残渣とし、これを酢酸エチル（100m
1）に溶解する。酢酸エチル溶液を水（30m1×２）で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、減圧濃縮す
る。残渣をメルクシリカゲル−60（300m1）にて、ヘキ
サン／酢酸エチル（5:1）を用いるクロマトグラフイー
で精製し、適切画分をコンバインし、20m1に濃縮する。
この濃縮物を30m1のヘキサンで希釈し、室温で一夜静置
する。結晶を取し、ヘキサンで洗い、乾燥して2.18g
（バツチ１）の純所望生成物を得る。 バツチ１からの母液を40m1に濃縮し、室温で一夜放置
する。結晶（バツチ２）を取し、減圧乾燥し、メルク
シリカゲル−60（300m1）にて２％酢酸エチル／トルエ
ンを用いるクロマトグラフイーに付し、1.02g（バツチ
３）のなお不純な所望生成物を得る。バツチ２からの母
液をメルクシリカゲル−60（300m1）にて２％酢酸エチ
ル／トルエンを用いるクロマトグラフイーに付し、187m
1（バツチ４）のなお不純な所望生成物を得る。バツチ
３および４をコンバインし、ヘキサン／酢酸エチルより
再結晶して、別途770mgの純所望生成物を得る。純所望
生成物のトータル収量は2.95gである。 Ｈ）（１α,2β,3α）−３−〔２−アミノ−６−（フエ
ニルメトキシ）−9H−プリン−９−イル〕−1,2−シク
ロブタンジメタノール・1.2−ジベンゾエートエステル ジメチルホルムアミド（20m1）中の（１α,2β,3β）
−３−〔〔（４−メチルフエニル）スルホニル〕オキ
シ〕−1,2−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエー
ト（1.072g、2.17ミリモル）の溶液に、２−アミノ−６
−フエニルメトキシ）−9H−プリン（784mg、3.25ミリ
モル）、18−クラウン−６（573mg、2.17ミリモル）お
よび炭酸カリウム（600mg、4.34ミリモル）を加える。
反応液を窒素下110℃で24時間攪拌する。溶媒を減圧除
去し、残渣をメルクシリカゲル−60カラム（2.5×20c
m）にて、酢酸エチル／ヘキサン（3:1）を用いるクロマ
トグラフイーに付し、400mgの純所望生成物を得る。他
の不純所望生成物を含む画分をコンバインし、メルクシ
リカゲル−60（1.5×30cm）にて、酢酸エチル／ヘキサ
ン（2:1）を用いるクロマトグラフイーに付し、別途52m
gの所望生成物を得る。所望生成物のトータル収量452m
g。 Ｉ）（１α,2β,3α）−３−〔２−アミノ−６−（フエ
ニルメトキシ）−9H−プリン−９−イル〕−1,2−シク
ロブタンジメタノール 乾燥メタノール（12ml）中の（１α,2β,3α）−３−
〔２−アミノ−６−（フエニルメトキシ）−9H−プリン
−９−イル〕−1,2−シクロブタンジメタノール・1.2−
ジベンゾエートエステル（452mg、0.803ミリモル）の溶
液に、ナトリウム・メトキシドの25％メタノール溶液
（109μｌ、0.482ミリモル）を加える。反応液を窒素下
40℃で１時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、水（10ml）
を加える。1N−HClでpHを７に下げる。溶媒を減圧除去
し、残渣をエーテル（20ml×２）と共にトリチュレート
し、乾燥して358mgの粗所望生成物を得、これを次工程
に用いる。 Ｊ）（１α,2β,3α）−９−〔2,3−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロブチル〕グアニン メタノール（5ml）中の（１α,2β,3α）−３−〔２
−アミノ−６−（フエニルメトキシ）−9H−プリン−９
−イル〕−1,2−シクロブタンジメタノール（358mg、1.
0ミリモル）の懸濁液に、3N−HCl（2.5ml）を加える。
反応液を45℃で４時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残
渣を水（20ml）に溶解する。1N−KOHでpHを７に上げ
る。10％アリコートを取り、溶媒を減圧除去する。残渣
をメタノール（4ml×３）および酢酸エチル（4ml×２）
より濃縮する。残渣を加熱しながら水（4ml）に溶解
し、CHP−20P樹脂〔三菱化学工業製、75〜150ミクロ
ン〕のカラム（1.1×20cm）に適用する。水、２％アセ
トニトリル／水、および４％アセトニトリル／水で溶離
して、11mgの所望生成物を得る。 反応液の残90％を減圧濃縮し、次いでメタノール（20
ml×３）および酢酸エチル（20ml×２）より濃縮する。
残渣を加熱しながら水（30ml）に溶解し、CHP−20P樹脂
カラム（2.5×15cm）に適用する。水、２％アセトニト
リル／水、４％アセトニトリル／水および10％アセトニ
トリル／水で溶離して、別途111mgの（１α,2β,3α）
−９−〔2,3−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチ
ル〕グアニンを得る。m.p.＞220℃。 元素分析（C11H15N5O3・1.43H2Oとして） 計算値:C45.40、H6.18、N24.08、H2O8.83 実測値:C45.66、H5.95、N23.72、H2O8.83 実施例２ （１α,2β,3α）−３−（６−アミノ−9H−プリン−９
−イル）−1,2−シクロブタンジメタノールの製造：− Ａ）（１α,2β,3α）−３−（６−アミノ−9H−プリン
−９−イル）1,2−シクロブタンジメタノール・ジベン
ゾエートエステル 乾燥ジメチルホルムアミド（20m1）中の（１α,2β,3
β）−３−〔〔（４−メチルフエニル）スルホニル〕オ
キシ〕−1,2−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエ
ートエステル（988mg、２ミリモル）の溶液に窒素下、
アデニン（405mg、３ミリモル）、18−クラウン−６（5
38mg、２ミリモル）および炭酸カリウム（276mg、２ミ
リモル）を加える。反応液を110℃で16時間加熱し、次
いで溶媒を減圧除去して残渣を得、これをメルクシリカ
ゲル−60（400m1）にてカラムクロマトグラフイーで精
製する。0.1％,0.5％,5％および10％メタノール／酢酸
エチルで溶離して、522mgのなお不純な生成物を得る。
この物質をメルクシリカゲル−60（400ml）にて、ジク
ロロメタン／メタノール（20:1）を用いるカラムクロマ
トグラフイーに付し、400mgの純（１α,2β,3α）−３
−（６−アミノ−9H−プリン−９−イル）−1,2−シク
ロブタンジメタノール・ジベンゾエートエステルを得
る。 Ｂ）（１α,2β,3α）−３−（６−アミノ−9H−プリン
−９−イル）−1,2−シクロブタンジメタノール 乾燥メタノール（20ml）中の（１α,2β,3α）−３−
（６−アミノ−9H−プリン−９−イル）−1,2−シクロ
ブタンジメタノール・ジベンゾエートエステル（400m
g、0.899ミリモル）の懸濁液に、ナトリウム・メトキシ
ドの25％メタノール溶液（123μｌ、0.539ミリモル）を
加える。混合物を40℃で45分間攪拌し、次いで溶媒を減
圧除去する。残渣を水（20ml）にスラリー化し、1N−HC
lでpH7.0に調整し、揮発分を除去する。残渣をCHP−20P
樹脂にてカラムクロマトグラフイーで精製する。水、０
〜20％メタノール／水勾配、および20％および30％メタ
ノール／水で溶離して、128mgの（１α,2β,3α）−３
−（６−アミノ−9H−プリン−９−イル）−1,2−シク
ロブタンジメタノールを固体で得る。m.p.181〜183℃。 元素分析（C11H15N5O2・0.1H2Oとして） 計算値:C52.63、H6.10、N27.90 実測値:C52.64、H6.10、N28.00 実施例３ （１α,2β,3α）−１−〔2,3−ビス−（ヒドロキシメ
チル）シクロブチル〕−５−メチル−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオンの製造：− Ａ）（１α,2β,3α）−１−〔2,3−ビス〔（ベンゾイ
ルオキシ）メチル〕シクロブチル〕−５−メチル−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン 乾燥ジメチルホルムアミド（12.5m1）中の（１α,2
β,3β）−３−〔〔（４−メチルフエニル）スルホニ
ル〕オキシ〕−1,2−シクロブタンジメタノール・ジベ
ンゾエートエステル（1.245g、2.52ミリモル）、チミン
（625mg、4.96ミリモル）、炭酸カリウム（1.39g、10.1
ミリモル）および18−クラウン−６（664mg、2.51ミリ
モル）の混合物を、攪拌下105℃で16時間、次いで125℃
で１時間加熱する。さらにチミン（310mg、2.2ミリモ
ル）および炭酸カリウム（354mg、2.6ミリモル）を加
え、125℃の加熱を２時間続ける。反応混合物を冷却
し、過し、不溶分をジメチルホルムアミドで洗う。ジ
メチルホルムアミド液をコンバインし、蒸発して残渣
とし、これを酢酸エチルと共にトリチユレートする。固
体を別し、液を蒸発して残渣とする。この残渣を少
量の酢酸エチル／ヘキサン（約1:1）に溶解し、ヘキサ
ンにパツクしたメルクシリカゲル−60カラム（５×11.5
cm）に適用する。酢酸エチル／ヘキサン（4:1）、次い
で酢酸エチルで溶離して、219mgの一部精製した所望生
成物を得る。この物質をメルクシリカゲル−60カラム
（ジクロロメタンにパツク）にてクロマトグラフイーに
付し、10％,20％,30％および50％酢酸エチル／ジクロロ
メタンで溶離して、166mgの純（１α,2β,3α）−１−
〔2,2−ビス〔（ベンゾイルオキシ）メチル〕シクロブ
チル〕−５−メチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
を白色固体で得る。 Ｂ）（１α,2β,3α）−１−〔2,3−ビス−（ヒドロキ
シメチル）シクロブチル〕−５−メチル−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン 乾燥メタノール（4.9ml）中の（１α,2β,3α）−１
−〔2,3−ビス〔（ベンゾイルオキシ）メチル〕シクロ
ブチル〕−５−メチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン（146mg、0.326ミリモル）の攪拌懸濁液にアルゴン下
40℃にて、ナトリウム・メトキシドの25％メタノール溶
液（44.7μｌ、0.196ミリモル）を加える。４時間後、
透明溶液を室温に冷却し、減圧濃縮して残渣とし、これ
を水に溶かす。希塩酸でpH7に調整し、溶液を水にパツ
クしたCHP−20P樹脂カラム（1.5×21cm）に適用する。
水、２％,4％および10％アセトニリトル／水で溶離し、
蒸発、次いで水より凍結乾燥して、58mgの（１α,2β,3
α）−１−［2,3−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブ
チル］−５−メチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
を潮解性固体で得る。 プロトンNMR（270MHz、 テトラメチルシラン） δ:11.11（ブロードシングル,1H）、7.64（ダブル,J
＝1.1Hz、1H）、4.56（多重,2H）、4.47（多重,2H）、
4.47（多重,1H）、3.44（多重,4H）、2.5（多重， 1.85（多重,1H）、1.84（多重,1H）、1.79（ダブル,J＝
1.1Hz,3H）。 実施例４ （１α,2β,3α）−４−アミノ−１−［2,3−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロブチル］−２（1H）−ピリミジ
ノンの製造：− Ａ）（１α,2β,3α）−４−アミノ−１−［2,3−ビス
［（ベンゾイルオキシ）メチル］シクロブチル］−２
（1H）−ピリミジノン 12.5mlの乾燥ジメチルスルホキシド中の（１α,2β,3
α）−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オ
キシ］−1,2−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエ
ートエステル（1.51g、3.05ミリモル）、シトシン（678
mg、6.10ミリモル）、炭酸カリウム（1.69g、12.2ミリ
モル）および18−クラウン−６−（804mg、3.04ミリモ
ル）の混合物を、アルゴン下112℃で4.5時間攪拌する。
反応混合物を室温に冷却し、氷酢酸（0.7ml、12.2ミリ
モル）を加えて中和する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢
酸エチルに溶かす。固体物質を濾別し、濾過ケーキを酢
酸エチルで洗う。酢酸エチル濾液を濃縮して残渣とし、
これをトルエンに溶解し、トルエンにパックしたメルク
シリカゲルカラム（2.5×28.5cm）に適用する。イソプ
ロパノール／トルエンで溶離して、156mgの所望生成物
を得る。 Ｂ）（１α,2β,3α）−４−アミノ−１−［2,3−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−２（1H）−ピリ
ミジノン 5.25mlの乾燥メタノール中の（１α,2β,3α）−４−
アミノ−１−［2,3−ビス［（ベンゾイルオキシ）メチ
ル］シクロブチル］−２（1H）−ピリミジノン（151.3m
g、0.349ミリモル）の溶液に、ナトリウム・メトキシド
の25％メタノール溶液（48μｌ、0.209ミリモル）を加
える。反応液を40℃で75分間攪拌し、室温に冷却する。
溶媒を減圧除去し、残渣を水に溶解する。1N−HClでpH
7.05に調整する。水溶液を水にパックしたCHP−20P樹脂
カラムに充填し、カラムを50mlの水でフラッシュし、０
〜50％アセトニトリル／水の連続勾配で溶離する。適切
画分をコンバインし、溶媒を減圧除去して、所望生成物
を無色透明ガラス状物で得る（52mg）。 プロトンNMR（270MHz、 テトラメチルシラン）δ:7.69（ダブル,J＝7Hz、1H）、
6.98（ブロドシングル、2H）、5.71（ダブル,J＝7.6H
z、1H）、4.65（ブロード多重,2H）、4.37（多重,1
H）、3.43（多重,4H）、2.43（多重,1H）、2.31（多重,
1H）、2.20（多重,1H）、1.77（多重,1H）。 実施例５ ［１α（Ｅ）,2β,3α］−１−［2,3−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロブチル］−５−（２−ブロモエテニ
ル）−2,4−（1H,3H）−ピリミジンジオンの製造：− Ａ）（１α,2β,3α）−１−［2,3−ビス［ベンゾイル
オキシ）メチル］シクロブチル］−2,4−（1H,3H）−ピ
リミジンジオン ジメチルスルホキド（9m1）中のウラシル（1.26g、1
1.23ミリモル、50℃で16時間乾燥）および18−グランウ
−６（1.98g、7.49ミリモル）の溶液に50℃で、炭酸カ
リウム（2.07g、14.98ミリモル）および（１α,2β,3
β）−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オ
キシ］−1,2−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエ
ートエステル（3.7g、7.49ミリモル）を加える。窒素下
100℃に加熱すると、エマルジョンが形成する。さらに
ジメチルスルホキド（3m1）を加え、反応液を100℃で24
時間攪拌する。溶媒を減圧除去して、残渣を得、これを
メルクシリカゲル−60（700m1）にて、トルエンから３
％イソプロピルアルコール／トルエン勾配までを用いる
クロマトグラフィーで精製する。適切画分をコンバイン
し、850mgの純所望生成物を得る。不純所望生成物を含
む画分をコンバインし、濃縮して残渣とし、これをトル
エン（1m1）に溶解する。形成した結晶を集め、乾燥し
て別途35mgの純所望生成物を得る。 Ｂ）（１α,2β，α）−１−［2,3−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロブチル］−2,4−（1H,3H）−ピリミジン
ジオン 乾燥メタノール（25m1）中の（１α,2β,3α）−１−
［2,3−ビス［ベンゾイルオキシ）メチル］シクロブチ
ル］−2,4−（1H,3H）−ピリミジンジオン（885mg、2.0
4ミリモル）の懸濁液に、ナトリウム・メトキシドの25
％メタノール溶液（264μｌ、1.22ミリモル）を加え
る。反応液を窒素下40℃に３時間加熱する。溶媒を減圧
除去し、残渣を水（5m1）に溶解する。1N−HClでpHを７
に下げ、溶液を０℃で一夜貯蔵する。生成沈澱物および
上澄液をシングルCHP−20P樹脂カラム（200m1）にて、
水、２％アセトニトリル／水および４％アセトニトリル
／水のステップ勾配を用いて精製し、423mgの所望生成
物を得る。 Ｃ）（１α,2β,3α）−１−［2,3−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロブチル］−５−ヨード−2,4−（1H,3H）
−ピリミジンジオン ジオキサン（38m1、塩基性アルミナにて精製）中の
（１α,2β,3α）−１−［2,3−ビス（ヒドロキシメチ
ル）シクロブチル］−2,4−（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン（423m1、1.87ミリモル）の懸濁液に、ヨウ素（950m
g、3.74ミリモル）および0.8M硝酸（2.5m1、２ミリモ
ル）を加える。この溶液を95℃で90分間攪拌し、室温に
冷却する。暗赤色が消えるまで、飽和チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液を加える。反応液を減圧濃縮して、やや黄色残
渣を得る。この物質をCHP−20P樹脂（150m1）にて、水
から50％アセトニトリル／水の勾配を用いるクロマトグ
ラフィーで精製し、557mgの所望生成物を得る。 Ｄ）［１α（Ｅ）,2β,3α）−３−［１−［2,3−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−2,4−ジオキソ−５−ピリミジニル］−２−
プロペン酸メチルエステル ジオキサン（20m1、塩基性アルミナにて精製）中の酢
酸パラジウム（II）（17.5mg、0.078ミリモル）、トリ
フェニルホスフィン（40.9mg、0.15ミリモル）およびト
リエチルアミン（290μｌ、2.08ミリモル）の懸濁液
を、窒素下85℃で15分間加熱し、次いでジオキサン（10
m1）中の（１α,2β,3α）−１−［2,3−ビス（ヒドロ
キシメチル）シクロブチル］−５−ヨード−2,4−（1H,
3H）−ピリミジンジオン（457mg、1.3ミリモル）および
メチルアクリレート（468μｌ、5.2ミリモル）の溶液を
加える。反応液を窒素下85℃で加熱する。４時間後、さ
らにメチルアクリレート（234μｌ、2.7ミリモル）を加
える。さらに２時間加熱後では、反応はなお完了してい
ない。セライト（300mg）を加え、温反応液を濾過す
る。溶媒を減圧除去する。残渣を乾燥ジオキサン（10m1
×２）より濃縮して乾燥し、次いで以下に示す反応に付
す。 反応を繰返すが、このとき溶媒にアルゴンを吹込んで
ジオキサンから酸素を除去する。ジオキサン（20m1）中
の酢酸パラジウム（II）（17.5mg、0.078ミリモル）、
トリフェニルホスフィン（40.9mg、0.15ミリモル）、お
よびトリエチルアミン（290μｌ、2.08ミリモル）の懸
濁液を窒素下85℃で15分間加熱した後、上記残渣および
メチルアクリレート（468μｌ、5.2ミリモル）のジオキ
サン（10m1）溶液を加える。反応液を85℃で３時間加熱
する。セライト（300mg）を加え、温反応液を濾過し、
室温で冷却し、減圧濃縮する。残渣をメルクシリカゲル
−60カラム（150m1、クロロホルムにパック）に適用
し、クロロホルムから５％,7.5％および10％メタノール
／クロロホルムのステップ勾配を用いて精製する。適切
画分をコンバインし、濃縮して310mgの所望生成物（ト
リエチルアンモニウム塩を混入）を得る。この混合物を
水（5m1）および酢酸エチル（50m1）に溶解する。各層
を分離し、水層を酢酸エチル（30m1×４）で抽出する。
酢酸エチル層をコンバインし、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮して230mgの所望生成物を得る。 Ｅ）［１α（Ｅ）,2β,3α）−３−［１−［2,3−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−2,4−ジオキソ−５−ピリミジニル］−２−
プロペン酸 2M水酸化ナトリウム（3.7m1、7.42ミリモル）中の
［１α（Ｅ）,2β,3α）−３−［１−［2,3−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロブチル］−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−2,4−ジオキソ−５−ピリミジニル］−２−プロ
ペン酸メチルエステル（230mg、0.742モリモル）の溶液
を、室温で1.5時間攪拌し、反応液を４℃に冷却する。6
N−HClでpHを２に下げ、反応液を４℃で１時間静置す
る。沈澱物を濾取し、水洗し、P2O5上で16時間減圧乾燥
して、120mgの所望生成物を得る。母液と洗液を3m1に濃
縮し、４℃で16時間静置する。結晶を集め、水洗し、P2
O5上で４時間減圧乾燥して、別途7mgの所望生成物を得
る。 Ｆ）［１α（Ｅ）,2β,3α）−３−［１−［2,3−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブチル］５−（２−ブロモ
エテニル）−2,4−（1H,3H）−ピリミジンジオン ジメチルホルムアミド（2m1）中の［１α（Ｅ）,2β,
3α）−３−［１−［2,3−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロブチル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ
−５−ピリミジニル］−２−プロペン酸［127mg、0.429
ミリモル、ジメチルホルムアミド（3m1×２）の蒸発で
乾燥］の溶液に、重炭酸カリウム（129mg、1.29ミリモ
ル）を加える。ジメチルホルムアミド（1m1）中のＮ−
ブロモスクシンイミド（76mg、0.429ミリモル）の溶液
を加え、反応液を室温で2.5時間攪拌する。反応液を濾
過し、減圧濃縮する。残渣を水（5m1×２）より濃縮
し、次いでCHP−20P樹脂（110m1）にて、水から30％ア
セトニトリル／水の勾配を用いるクロマトグラフィーに
付し、減圧濃縮して、99mgの［１α（Ｅ）,2β,3α）−
３−［１−［2,3−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブ
チル］５−（２−ブロモエテニル）−2,4−（1H,3H）−
ピリミジンジオンを得る。m.p.155〜157℃。 元素分析（C12H15N2O4Br・0.31H2Oとして） 計算値:C42.79、H4.68、N8.32 実測値:C42.85、H4.69、N8.26 実施例６ （１α,2β,3α）−２−アミノ−９−［2,3−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロブチル］−８−ブロモ−1,9−
ジヒドロ−6H−プリン−６−オンの製造：− 水（9m1）中の（１α,2β,3α）−９−［2,3−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン（72mg、
0.272ミリモル）の懸濁液に、0.5m1の飽和臭素水溶液を
加える。さらに25分後と50分後に臭素水溶液（0.5m1）
を加える。さらに15分攪拌後、沈殿物質を濾別し、水洗
し、水（3m1）にスラリー化し、水にパックしたCHP−20
Pカラム（24m1）に適用する。水、４％アセトニトリル
／水、および８％アセトニトリル／水のステップ勾配で
溶離し、45mgの所望生成物を得る。この物質を、同スケ
ールの同じ反応工程から得た49mgの所望生成物とコンバ
インし、これを水（7m1）より結晶化して、74mg（１α,
2β,3α）−２−アミノ−９−［2,3−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロブチル］−８−ブロモ−1,9−ジヒドロ
−6H−プリン−６−オンを得る。m.p.130℃。 テトラメチルシラン）δ:10.67（ブロードシングル,1
H）、6.43（ブロードシングル、2H）、4.59（四重,J＝9
Hz,1H）、4.55（三重,J＝5Hz,1H）、4.48（三重,J＝5H
z,1H）、3.59（三重,J＝6Hz,2H）、3.44（三重,J＝5Hz,
2H）、2.56（多重,2H）、2.26（多重,1H）、2.21（多
重,1H）。 実施例７ （１α,2β,3α）−１−［2,3−ビス（ヒドロキシメチ
ル）シクロブチル］−５−ヨード−2,4−（1H,3H）−ピ
リミジンジオンの製造：− Ａ）（１α,2β,3α）−１−［2,3−ビス（ベンゾイル
オキシ）メチル］シクロブチル］−2,4−（1H,3H）−ピ
リミジンジオン 乾燥DMSO（12.5m1）中の（１α,2β,3β）−３−
［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−1,
2−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエートエステ
ル（1.25g、5.07ミリモル）、ウラシル（0.567g、5.07
ミリモル）、炭素カリウム（1.40g、10.2ミリモル）お
よび18−クラウン−６（670mg、2.54ミリモル）の混合
物を、110℃で4.5時間加熱する。溶媒を減圧除去し、得
られる半固体を酢酸エチルと共に２回トリチュレートす
る。コンバインした酢酸エチル上澄液を少容量に濃縮
し、同量のヘキサンで希釈し、ヘキサンにパックしたメ
ルクシリカゲル−60カラム（2.5×25cm）に適用する。
カラムを酢酸エチル／ヘキサン（1:4）および（1:1）、
次いで酢酸エチルで溶離して、一部精製した所望生成物
（250mg）を得る。この物質を塩化メチレンにパックし
たシリカゲルカラム（1.5×24.5cm）にて、酢酸エチル
／塩化メチレン（1:4）および（1:1）、次いで酢酸エチ
ルで溶離するクロマトグラフィーに付したが、不純物を
分解できなかった。続いて、トルエンにパックしたシリ
カゲルカラム（1.5×25cm）にて、イソプロパノール／
トルエン（4:96）で溶離するクマロトグラフィーに付
し、純所望生成物（56.5mg）および不純所望生成物を得
る。不純物をトルエンより再結晶して、さらに純所望生
成物（86.3mg）で得る。トータル収量143mg。 Ｂ）（１α,2β,3α）−１−［2,3−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロブチル］−2,4−（1H,3H）−ピリミジン
ジオン （１α,2β,3α）−１−［2,3−ビス（ベンゾイルオ
キシ）メチル］シクロブチル］−2,4−（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン（142.9mg、0.329ミリモル）、45μｌのナ
トリウム・メトキシドの25％メタノール溶液、および4.
9m1の乾燥メタノールの混合物を、アルゴン下40℃で8.5
時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧除去
する。粘着残渣を数m1の水に一部溶解し、希塩酸および
重炭酸ナトリウムでpH7.0に調整する。この溶液（７〜8
m1）を水にパックしたCHP−20P樹脂カラム（1.5×23.5c
m）に適用する。水（約50m1）で溶離後、水性アセトニ
トリル（２％、４％および10％）でカラムを溶離して、
55.8mgの所望生成物を白色固体で得る。 Ｃ）（１α,2β,3α）−１−［2,3−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロブチル］−５−ヨード−2,4−（1H,3H）
−ピリミジンジオン 5m1のジオキサン中の（１α,2β,3α）−１−［2,3−
ビス（（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−2,4−（1
H,3H）−ピリミジンジオン（54.7mg、0.242ミリモ
ル）、ヨウ素（123mg、0.484ミリモル）、および水性硝
酸（0.8N、0.256ミリモル）の溶液を、105℃で85分間攪
拌する。室温で冷却後、水性チオ硫酸ナトリウムで混合
物を脱色し、減圧濃縮して固体を得る。固体を水に溶か
し、減圧濃縮する（３回）。得られる固体を水に部分溶
解し、水にパックしたCHP−20P樹脂カラム（1.5×20c
m）に適用する。水（約50m1）で溶離後、カラムを水か
ら50％アセトニトリル／水の連続勾配で溶離して、67.3
mgの（１α,2β,3α）−１−［2,3−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロブチル］−５−ヨード−2,4−（1H,3H）
−ピリミジンジオンを白色固体で得る。m.p.170〜171
℃。 元素分析（C10H13IN2O4・0.27H2Oとして） 計算値:C33.65、H3.82、N7.85 実測値:C33.68、H3.77、N7.82 実施例８ （１α,2β,3α）−５−アミノ−３−［2,3−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロブチル］−3,6−ジヒドロ−7H
−1,2,3−トリアゾンロ［4,5−ｄ］−ピリミジン−７−
オンの製造：− Ａ）４−クロロベンゼンジアゾニウムクロリド 水（156m1）および12N−HCl（46m1）中の４−クロロ
アニリン（21.14g、0.166モル）の懸濁液に０℃で、反
応温度を10℃以下に保持しなが、亜硝酸ナトリウム（1
2.62g、0.182モル）／水（156m1）を20分にわたって加
える。４−クロロベンゼンジアゾニウムクロリドの溶液
を濾過し、０℃で30分保持し、次工程に用いる。 Ｂ）６−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）アゾ］
−2,4−ピリミジンジアミン 水（750m1）および酢酸（750m1）中の４−クロロ−2.
6−ジアミノピリミジン（21.68g、0.150モル）の懸濁液
に、酢酸ナトリウム（300g）を加える。20分の攪拌後に
溶解が起こり、次いで、反応温度を18℃に保持する速度
にて30分にわたり冷却しながら、４−クロロベンゼンジ
アゾニウムクロリド（0.166モル）の溶液を加える。反
応液を室温で一夜攪拌し、オレンジ色結晶を濾別し、水
（400m1×４）で洗い、減圧乾燥して17.6gの６−クロロ
−５−［（４−クロロフェニル）アゾ］−2,4−ピリミ
ジンジアミンを得る。母液を５℃に20時間冷却し、結晶
を集め、減圧乾燥して、別途6.94gの６−クロロ−５−
［（４−クロロフェニル）アゾ］−2,4−ピリミジンジ
アミンを得る。 Ｃ）６−クロロ−2,4,5−ピリミジントリアミン エタノール（640m1）、水（640m1）および酢酸（64m
1）中の６−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）ア
ゾ］−2,4−ピリミジンジアミン（24.55g、0.0906モ
ル）の懸濁液を、窒素下70℃に加熱する。亜鉛末（75
g）を１時間にわたりゆっくりと加え、次いで反応液を
さらに70℃で１時間攪拌する。次に反応液を室温に冷却
し、窒素下で濾過する。濾液を０℃に冷却し、10％水酸
化ナトリウム（400m1）でpHを10に上げる。沈澱した水
酸化亜鉛をセライトで濾去し、暗赤色濾液を氷酢酸でpH
7に中和し、300m1に濃縮する。水（50m1）を加え、反応
液を０℃に冷却し、10％NaOHでpHを９に上げる。溶液を
５℃で３日間静置する。結晶を集め、水（50m1）、次い
でエーテル（50m1）で洗い、35℃で16時間減圧乾燥して
10.94gの所望生成物を得る。 Ｄ）７−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピ
リミジン−５−アミン ジオキサン（500m1、塩基性アルミナを通して新たに精
製）中の６−クロロ−2,4,5−ピリミジントリアミン（1
0.94g、0.0686モル）および亜硝酸イソアミル（9.20m
1、0.0686モル）の溶液を、窒素下90℃で２時間加熱攪
拌する。反応混合物を冷却し、活性炭で処理し、濾過
し、150m1に濃縮する。石油エーテル（250m1、b.p.35〜
60℃）を加える。沈澱物を濾別し、石油エーテル（50m
1）で洗い、P2O5上で40℃にて16時間減圧乾燥して、9.2
3gの粗所望生成物を得、次工程に用いる。 Ｅ）７−（フェニルメトキシ）−1H−1,2,3−トリアゾ
ロ［4,5−ｄ］ピリミジン−５−アミン ベンジルアルコール（117m1、1.13モル）に窒素下で2
0分にわたり、金属ナトリウム（3.7g、0.162モル）をば
らばらしにて加える。反応液を80℃に90分間加熱する。
金属ナトリウムの全てを溶解せしめ、反応液を室温で16
時間放置する。次いで７−クロロ−1H−1,2,3−トリア
ゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−５−アミン（9.23g、0.05
41モル）を加え、反応液を60℃に５時間加熱する。反応
液を冷却し、５℃で16時間放置する。水（500m1）を加
えて沈澱物を溶解し、混合物をエーテル（200m1×３）
で抽出する。水層のpHを濃HClで7.0に下げ、次いで1N−
HClで5.5に下げる。沈澱物を濾別し、P2O5上で室温にて
減圧乾燥して、8.05gの所望生成物を得る。 Ｆ）（１α,2β,3α）−３−［５−アミノ−７−（フェ
ニルメトキシ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピ
リミジン−３−イル］−1,2−シクロブタンジメタノー
ル・ジベンゾエートエステル ジメチルホルムアミド（4ml）中の60％NaH（78mg、1.
96ミリモル）の懸濁液に窒素下、７−（フェニルメトキ
シ）−1H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−
５−アミン（474mg、1.96ミリモル）を加える。10分
後、（１α,2β,3β）−３−［［（４−メチルフェニ
ル）スルホニル］オキシ］−1,2−シクロブタンジメタ
ノール・ジベンゾエートエステル（880mg、1.78ミリモ
ル）を加え、反応液を85℃で24時間加熱する。溶媒を減
圧除去し、残渣を酢酸エチル（30ml×３）と共にトリチ
ュレートし、濾過する。酢酸エチル抽出物をコンバイン
し、濃縮して残渣を得、これをメルクシリカゲル−60
（100ml）にて、10％酢酸エチル／ヘキサンから100％酢
酸エチルのステップ勾配で溶離して精製する。所望生成
物を50％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、205mgの
（１α,2β,3α）−３−［５−アミノ−７−（フェニル
メトキシ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル］−1,2−シクロブタンジメタノール・
ジベンゾエートエステルを得る。 Ｇ）（１α,2β,3α）−３−［５−アミノ−７−（フェ
ニルメトキシ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｄ］−
ピリミジン−３−イル］−1,2−シクロブタンジメタノ
ール 乾燥メタノール（6ml）中の（１α,2β,3α）−３−
［５−アミノ−７−（フェニルメトキシ）−3H−1,2,3
−トリアゾロ［4,5−ｄ］−ピリミジン−３−イル］−
1,2−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエートエス
テル（205mg、0.363ミリモル）の溶液に、ナトリウム・
メトキシドの25％メタノール溶液（50μｌ、0.218ミリ
モル）を加える。これを窒素下40℃に１時間加熱し、次
いで水（2ml）を加え、1M−HClでpH7に調整する。反応
液を減圧濃縮して、粗所望生成物を得る。 Ｈ）（１α,2β,3α）−５−アミノ−３−［2,3−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−3,6−ジヒドロ
−7H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−７−
オン 上記（Ｇ）の粗（１α,2β,3α）−３−［５−アミノ
−７−（フェニルメトキシ）−3H−1,2,3−トリアゾロ
［4,5−ｄ］−ピリミジン−３−イル］−1,2−シクロブ
タンジメタノールを1.5mlのメタノールにスラリー化
し、次いで3N−HCl（600μｌ）を加える。反応液を45℃
に４時間加熱し、室温で16時間放置する。1N−KOHでpH
を７に上げ、溶液を減圧濃縮して残渣とする。この残渣
をCHP−20P樹脂（34ml）にて、水から70％アセトニトリ
ル／水の勾配を用いるクロマトグラフィーに付し、64mg
の（１α,2β,3α）−５−アミノ−３−［2,3−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−3,6−ジヒドロ
−7H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｄ］−ピリミジン−７
−オンを得る。m.p.＞200℃。 元素分析（C10H14N6O3・2.5H2Oとして） 計算値:C38.57、H6.15、N26.99 実測値:C39.17、H4.98、N26.51 実施例９ 細胞培養のウイルス感染のインビトロ治療 細胞培養システムにおいて、数種のウイルス感染を防
止するのに有効な化合物濃度を測定する検定を行う。検
定法は以下の通りで、結果を表１に示す。 略号： HSV−１（単純ヘルペスウイルスタイプ１、Schooler
菌株）、HSV−２（単純ヘルペスウイルスタイプ２、186
菌株）、VZV（バリセラゾスターウイルス、ELLEN菌
株）、HCMV（人間サイトメガロウイルス、AD169菌
株）、MuLV（ネズミ白血病ウイルス、CAS菌株）。 プラーク縮小検定： ２倍希釈した試験化合物を含有する維持培地の添加１
時間前に、６ウェル（Well）培養プレート（コスター、
ケンブリッジ、MA）中のWI−38細胞培養単層にウイルス
（HSV−１、HSV−２、HCMVおよびVZV）を吸着せしめ
る。HSV−１およびHSV−２の場合、37℃の４日培養後、
HCMVおよびVZVの場合37℃の６〜７日培養後に、固定お
よび染色単層におけるプラークの発生抑制を評価する。
ID50値は、ウイルス対照と比較して、少なくとも50％プ
ラーク縮小を与える薬物濃度から算出する。ロウエらお
よびシャノンらの方法の改良法にて、MuLVを用いて抗ウ
イルス検定を行う。６ウェルプレートに、SC−１細胞を
約２×105細胞／ウェルで移植する。37℃で一夜培養
後、細胞培養物を37℃にてDEAE−デキストランで１時間
感化し、リンスし、MuLVを接種する。培養物に、異なる
濃度の試験化合物を含む発育培地を再度与える。37℃で
３日以上たった後、培養物に再度、新培地＋試験化合物
を与え、37℃でさらに３日間培養する。培養物を洗って
培地を除き、紫外線を照射し、適切濃度の試験化合物を
含む細胞発育培地に約５×105XC細胞／ウェルで移植す
る。次いでさらに４日間培養し、XC細胞オーバーレイの
後の２日目に、試験化合物を含む発育培地を与える。最
後に培養物をリンスし、染色し、合胞細胞プラークの数
をかぞえる。 参考文献： W.P.ロウエ、W.E,パフ、およびJ.W.ハートレイの「Vi
rology」，42、1136〜1139頁、1970年，“Plaque Assay
Techniques for Murine Leukemia Viruses（ネズミ白
血病ウイルスのプラーク検定法）”。 W.M.シャノン、R.W.ブロッマン、L.ウェストブルッ
ク、S.シャディクスおよびF.M.シャベルの「J.Natl.,Ca
ncer Insr.」，52、199〜205頁、1974年、“Inhibition
of Gross Leukmia Virus−Induced Plaque Formation
in XC Cells by 3−Deazauridine（３−デアザウリジン
によるXC細胞のグロス白血病ウイルス誘発プラーク形成
の抑制）”。
ばｐ−トルエンスルホン酸／アセトン、または水性硫酸
／アセトニトリルを用いて脱ケタール化に付し、式： の化合物を得、これを還元剤（たとえばメタノール、エ
タノールまたはイソプロパノールなどのアルコール中の
ホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウ
ム）で処理して、少量生成物の式： の化合物と共に、多量生成物の式： の異性体化合物を得、これらをクロマトグラフイーで分
離することができる。別法として、化合物〔10〕を最初
にテトラドヒロフラン中のホウ水素化リチウム・トリ−
sec−ブチルまたはホウ水素化リチウム・トリシアミル
で処理し、次いで水性過酸化水素および重炭酸ナトリウ
ムで処理して、多量生成物の化合物〔11〕および小量生
成物の化合物〔12〕（存在する場合）を得ることがで
き、これらを必要に応じてクロマトグラフイーで分離す
ることができる。化合物〔11〕は、公知の方法で化合物
〔２〕に変換することができる。たとえば、化合物〔1
1〕をピリジン中ｐ−トルエンスルホニルクロリドまた
はメタンスルホニルクロリドで処理して、それぞれＸが
ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホニル
オキシである化合物〔２〕を得る。またこれらのＸがｐ
−トルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオ
キシである化合物〔２〕は、異性体化合物〔12〕から、
これをトルエン、エーテルまたはジオキサンなどの溶媒
中、トリエチルアミン、トリフエニルホスフイン、およ
びジエチルもしくはジイソプロピルアゾジカルボキシレ
ートの存在下、それぞれｐ−トルエンスルホン酸または
メタンスルホン酸で処理することによつても、製造する
ことができる。 別法として、化合物〔12〕をジメチルホルムアミドな
どの溶媒中、メチルトリフエノキシホスホニウムハライ
ドまたはメチルトリフエニルホスホニウムハライド（す
なわち、ハライドとしてクロリド、ブロミドまたはヨー
ジド）で処理して、Ｘがクロロ、ブロモまたはヨードで
ある化合物（２〕を得る。なお、他の方法として、Ｘが
クロロ、ブロモまたはヨードである化合物〔２〕は、化
合物〔12〕から、トリフエニルホスフイン、ジエチル
（またはジイソプロピル）アゾジカルボキシレート、お
よびヨウ化メチル、臭化メチルまたはジクロロメタンな
どのハライド源を用い、公知の方法に従つて製造するこ
とができる（たとえば、H.ロイブナーらのHelv.Chim.Ac
ta.,59、2100頁、1976年参照）。 なお、上記の反応工程図は以下の通りとなる。 R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕は、化
合物〔６〕から製造することができる。たとえば、化合
物〔６〕の保護基Ｐがアシルまたはシリル保護基である
場合、クロロ基を先ず、水素添加（たとえばアンモニウ
ムホルメートおよびメタノールまたはエタノール中のパ
ラジウム／炭素、シクロヘキセンおよびエタノール中の
パラジウム／炭素、またはパラジウム／炭素、水素およ
びエタノールを使用）で還元し、次いでＰがアシルのと
きナトリウム・メトキシド触媒／メタノールまたはメタ
ノール性アンモニアを用い、Ｐがシリルのときフッ化物
イオンを用いて、保護基Ｐを脱離することができる。別
法として、先ずアシルまたはシリル保護基Ｐを脱離し、
次いでクロロ基を還元することができる。化合物〔６〕
の保護基Ｐがベンジルの場合、水添分解（たとえばシク
ロヘキセンおよびエタノール中の水酸化パラジウム／炭
素、またはアンモニウムホルメートもしくはギ酸および
メタノールまたはエタノール中のパラジウム／炭素を使
用）で、脱保護とクロロ基の還元を同時に行うことがで
きる。 別法として、本発明化合物〔１〕は以下の手順で製造
することができる。すなわち、式： の任意に保護した化合物を、化合物〔４〕の製造で用い
たと同じ操作に従つて、化合物〔２〕と反応させた後、
公知の方法で保護基を脱離する。なお、任意の保護体の
化合物〔13〕は、アミノ基（−NH2）をたとえばアシ
ル、トリチルまたは置換トリチルなどの基で保護するこ
とができる。置換トリチル基の具体例は、４−モノメト
キシトリチルおよび4,4′−ジメトキシトチルである。 R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕は、化
合物〔６〕から公知の方法に従つて、温メタノール性ア
ンモニアで処理することにより製造することができる
（たとえばJ.C.マーチンらのJ.Med.Chem.,28、358頁、1
985年参照）。化合物〔６〕の保護基Ｐがアシルの場
合、たとえば温メタノール性アンモニアで処理すること
により、クロロ基のアミノ基による置換が起り、同時に
アシル保護基が脱離される。保護基Ｐがベンジルまたは
シリル基の場合、先ずクロロ基とアミノ基の置換を行
い、次いで保護基Ｐを脱離することができる（たとえ
ば、Ｐがベンジル基の場合、水添分解または三塩化ホウ
素による処理、またはＰがシリル基の場合、フツ化物イ
オンによる処理による）。 別法として、本発明化合物〔１〕は以下の手順で製造
することができる。すなわち、式： の任意に保護した化合物を、化合物〔４〕の製造で用い
たと同じ操作に従つて、化合物〔２〕と反応させた後、
公知の方法で保護基を脱離する。なお、任意の保護体の
化合物〔14」は、アミノ基（−NH2）をたとえばアシ
ル、トリチルまたは置換トリチルなどの基で保護するこ
とができる。 R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕は、化
合物〔６〕から、またはR1が、 R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕から、
公知の方法に従つて製造することができる〔たとえば、
J.F.ゲルスターらのJ.Amer.Chem.Soc.,87、3752頁、196
5年;K.K.オジルビイらのCan.J.Chem.,62、2702頁、1984
年;M.R.ハーンデンらのJ.Med.Chem.,30,1636頁、1987年
参照〕。 別法として、本発明化合物〔１〕は、式： の化合物を、化合物〔４〕の製造で用いたと同様な操作
に従つて、化合物〔２〕と反応させた後、公知の方法で
保護基Ｐを脱離することにより製造することができる。
なお、化合物〔15〕は、化合物〔５〕から公知の方法に
従つて製造することができる（たとえばW.A.ボウレスら
のJ.Med.Chem.,6、471頁、1963年;M.マツクコスらのTet
rahedron Lett.,26、1815頁、1985年参照）。 化合物〔２〕を中性極性溶媒（たとえばジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドまたはスルホラン）
中、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化リチ
ウムなどの塩基および必要に応じて18−クラウン−６ま
たは15−クラウン−５の存在下、式： の任意に保護した化合物と反応させた後、保護基の脱離
を行い、対応するR1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕を得
る。なお、任意の保護体の化合物〔16〕は、アミノ基
（NH2）をたとえばアシル、トリチルまたは置換トリチ
ルなどの基で保護することができる。 別法として、化合物〔２〕を、化合物〔４〕の製造で
用いたと同様な操作に従つて、式： の化合物と反応させた後、保護基を脱離して、R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕を得
る。 別法として、本発明化合物〔１〕は、化合物〔２〕
を、化合物〔４〕の製造で用いたと同様な操作に従つ
て、式： の化合物と反応させた後、クロロ基の酸加水分解と同時
に、またはその後に保護基Ｐの脱離を行うことにより製
造することができる。 化合物〔２〕を、化合物〔４〕の製造で用いたと同様
な方法に従つて、式： の化合物と反応させ、次いで保護基Ｐを脱離して、対応
するR1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕を得
る。 別法として、本発明〔１〕は、式： の化合物を、化合物〔４〕の製造で用いたと同様な操作
に従つて、化合物〔２〕と反応させることにより製造す
るとができる。この反応によつて、対応する式： の化合物が得られる。化合物〔20〕をアルコール（たと
えばメタノールまたはエタノール）中の温アンモニアで
処理し、同時にまたはその後の保護基Ｐを脱保護して、
対応するR1が、 R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕を得
る。 R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕は、化
合物〔20〕から保護基Ｐの選択脱離により製造すること
ができる。たとえば、化合物〔20〕の保護基Ｐがアシル
の場合、たとえばナトリウム・メトキシド触媒／メタノ
ールを用いてＰを選択脱離することができる。Ｐがシリ
ルの場合、フツ化物イオン（たとえばフツ化テトラブチ
ルアンモニウム）で処理して、Ｐを選択脱離することが
できる。Ｐがベンジルの場合、三塩化ホウ素で処理し
て、Ｐの脱離を選択的に行うことができる。 R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕のクロ
ロ基の酸加水分解（たとえば温水性塩酸を使用）または
塩基加水分解（たとえば水性メタノール性水酸化ナトリ
ウムを使用）により、R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕を得
る。別法として、本発明化合物〔１〕は、R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕を、公
知の方法に従つて、アデノシン・デアミナーゼで処理す
ることにより製造することができる〔たとえばM.J.ロビ
ンスらのJ.Med.Chem.,27、1486頁、1984年;K.K.オジル
ビイらのCan.J.Chem.,62、241頁、1984年参照〕。 R1が R2がメチル、クロロ、ブモロ、ヨード、ヒドロキシまた
はアミノ、R7およびR8が共に水素である本発明化合物
〔１〕は、対応するR2，R7およびR8が共に水素である本
発明化合物〔１〕から、公知の方法に従つて製造するこ
とができる。 R1が R2がフルオロ、R7およびR8が共に水素である本発明化合
物〔１〕は、対応するR2がブロモまたはヨード、R7およ
びR8が共に水素である本発明化合物〔１〕から製造する
ことができる。アミノ基（−NH2）および／またはヒド
ロキシル基は、アシル基で任意に保護することができ
る。フツ化物イオン（たとえばジメチルホルムアミドま
たはジエチレングリコールなどの溶媒中のフツ化ナトリ
ウムもしくはカリウム、またはテトラヒドロフラン中の
フツ化テトラブチルアンモニウム）で処理した後、要す
ればたとえばメタノールまたはメタノール性アンモニア
中のナトリウム・メトキシド触媒を用いて任意のアシル
保護基を脱離して、R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕を得
る。 R1が R2がメチル、クロロ、ブモロ、ヨード、ヒドロキシまた
はアミノ、R7およびR8が共に水素である本発明化合物
〔１〕は、対応するR2，R7およびR8が共に水素である本
発明化合物〔１〕から、公知の操作により製造すること
ができる。アミノ基（−NH2）および／またはヒドロキ
シル基を必要に応じて、アシル基で保護することができ
る。 R1が R2がフルオロ、R7およびR8が共に水素である本発明化合
物〔１〕は、対応するR2がブロモまたはヨード、R7およ
びR8が共に水素である本発明化合物〔１〕から製造する
ことができる。アミノ基（−NH2）および／またはヒド
ロキシル基を必要に応じて、アシル基で保護することが
できる。フツ化物イオン（たとえばジメチルホルムアミ
ドまたはジエチレングリコールなどの溶媒中のフツ化ナ
トリウムもしくはカリウム、またはテトラヒドロフラン
中のフツ化テトラブチルアンモニウム）で処理した後、
要すればたとえばナトリウム・メトキシド触媒／メタノ
ールまたはメタノール性アンモニアを用いてアシル保護
基を脱離して、R1が、 R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕を得
る。 R1が R2がメチル、クロロ、ブモロ、ヨード、ヒドロキシまた
はアミノ、R7およびR8が水素である本発明化合物〔１〕
は、対応するR2，R7およびR8が共に水素である本発明化
合物〔１〕から公知の方法に従つて製造することができ
る。アミノ基（−NH2）および／またはヒドロキシル基
を必要に応じて、アシル基で保護することができる。 R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕は、
式： 〔式中、Ｐはアシル保護基である〕 の化合物から、公知の方法によつて製造することができ
る。なお、化合物〔21〕は、R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕から、
公知の方法により製造することができる。ヒドロキシル
基を必要に応じてアシル基で保護することができる。 ８−置換プリンヌクレオシド類およびヌクレオシド類
縁体の製造の一般法として、たとえばM.J.ロビンスらの
J.Med.Chem.,27、1486頁、1984年;R.E.ホルメスらのJ.A
mer Chem.Soc.,86、1242頁、1964年;R.A.ロングらのJ.
Org.Chem.,32、2751頁、1967年;R.E.ホルメスらのJ.Ame
r Chem.Soc.,87、1772頁、1965年;M.イケハラらのTetr
ahedron,26、4251頁、1970年;H.J.ブレントナルらのTet
rahedron Lett.,2595頁、1972年;M.イケハラらのChem.P
harm.Bull.,13、1140頁、1965年;M.イケハラらのChem.C
ommun.,1509頁、1968年参照。 R1が R7およびR8が共に水素である本発明化合物〔１〕は、R1
が R7およびR8が水素である本発明化合物〔１〕から、公知
の操作に従つて製造することができる〔たとえば、J.A.
モントゴメリーらの「Synthetic Procedures in Nuclei
c Acid Chemistry」,Vol.1、W.W.ゾルバツハおよびR.
S.チプソン、インターサイエンス・パブリツシヤーズ
（ジョン・ウイリ−アンド・サンズ）、N.Y.,205頁、19
68年参照〕。 式： 〔式中、R3は水素、フルオロ、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、２−クロロエチルまたは２−フルオロエチル
である〕 の化合物は、以下の手順で製造することができる。すな
わち、対応する式： の化合物を中性極性溶媒（たとえばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドまたはスルホラン）中、炭酸
カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど
の塩基または必要に応じて18−クロラン−６または15−
クラウン−５の存在下、化合物〔２〕と反応させて、
式： の中間体化合物を得る。次いで保護基Ｐを脱離して、対
応する化合物〔22〕を得る。たとえば、Ｐがアシルの場
合、ナトリウム・メトキシド／メタノールまたはメタノ
ール性アンモニアで処理して、Ｐを脱離することがで
き、またはＰがシリルの場合、フツ化物イオンで脱保護
を行うことができる。Ｐがベンジルの場合、水添分解
（たとえばシクロヘキセンおよびエタノール中の水酸化
パラジウム／炭酸を使用）により、あるいは三塩化ホウ
素による処理で脱保護を行うことができる。 R3が２−クロロエチルまたは２−フルオロエチルであ
る化合物〔23〕は、公知の方法によつて製造することが
できる〔H.グリエングルらのJ.Med.Chem.,30、1199頁、
1987年、J.Med.Chem.,28、1679頁、1985年参照〕。 またR3がフルオロである化合物〔22〕は、対応するR3
が水素である化合物〔22〕（ヒドロキシル基を必要に応
じてアシルなどの基で保護しておく）から、公知の方法
に従つて、トリフルオロメチル次亜フツ素酸でフツ素化
することにより製造することができる。たとえば、M.J.
ロビンスらのJ.Amer.Chem.Soc.,93、5277頁、1971年お
よびChem.Communs.,18、1972年;T.S.リンらのJ.Med.Che
m.,26、1691頁、1983年参照。 またR3が２−クロロエチルまたは２−フルオロエチル
である化合物〔22〕は、式： 〔式中、P2とＰは異なる保護基であり、P2はＰの存在
下で選択脱離しうるものである〕の化合物からも製造す
ることができる。たとえば、P2がシリル、トリチルまた
は置換トリチルの場合、Ｐはベンジルまたはアシルであ
つてよい。同様に、P2はアシルまたはベンジルの場合、
Ｐはシリル保護基であつてよい。保護基P2の選択脱離に
より、R3がヒドロキシエチルである化合物〔24〕を得
る。この化合物をトリフエニルホスフイン−四塩化炭素
で処理し、次いで保護基Ｐを脱離して、R3が２−クロロ
エチルである化合物〔22〕を得る。トリフエニルホスフ
イン−四塩化炭素の代わりに、トリフエニルホスフイン
−Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはトリフエニルホスフ
イン・Ｎ−ブロモスクシンイミド−ヨウ化テトラブチル
アンモニウムを用いて同様な処理を行い、それぞれR3が
２−ブロモエチルまたは２−ヨードエチルである化合物
〔24〕を得る〔たとえば、H.グリエングルらのJ.Med.Ch
em.,28、1679頁、1985年参照〕。続いてフツ化物イオン
で処理した後、保護基Ｐを脱離して、R3が２−フルオロ
エチルである化合物〔22〕を得る。Ｐがシリルの場合、
フツ化物イオンの処理で脱保護が起る。別法として、R3
が２−ヒドロキシエチルである化合物〔24〕をジエチル
アミノ硫黄三フツ化物で処理し、保護基Ｐを脱離して、
R3が２−フルオロエチルである化合物〔22〕を得る。 化合物〔25〕は、式： の化合物を、たとえばR3が水素、メチルまたはエチルで
ある化合物〔24〕の製造で用いたと同じ方法により化合
物〔２〕と反応させることにより製造することができ
る。化合物〔26〕は、対応する遊離アルコール化合物か
ら公知の方法で製造することができる。 式： 〔式中、R3は水素、フルオロ、エチル、エチル、ｎ−
プロピル、２−クロロエチルまたは２−フルオロエチル
である〕 の化合物は、対応する化合物〔24〕（Ｐはたとえばアシ
ル保護基である）から、公知の方法により製造すること
ができる。たとえば、Ｉ。ウエプナーらの「Synthetic
Procedures in Nuclei Acid Chemistry」、Vol.1,w.w.
ゾルバツハおよびR.S.チプソン、インターサイエンス・
パブリツシヤーズ、N.Y.,299頁、1968年;T.S.リンらの
J.Med.Chem.,26、1691頁、1983年;P.ヘルデウイジンら
のJ.Med.Chem.,28、550頁、1985年参照。メタノール性
アンモニアまたはナトリウム・メトキシド／メタノール
を用いて脱保護を行い、対応する化合物〔27〕を得る。 別法として、R3がフルオロ、水素、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、２−クロロエチルまたは２−フルオロエ
チルである化合物〔27〕は、式： の対応化合物を中性溶媒（たとえばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドまたはスルホラン）中、炭酸
カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど
の塩基の存在下、また必要に応じて18−クラウン−６ま
たは15−クラウン−５の存在下、化合物〔２〕と反応さ
せ、次いで保護基を脱離することにより製造することが
できる。この保護基の脱離は、ナトリウム・メトキシド
／メタノールまたはメタノール性アンモニアの使用で行
うことができる。 別法として、R3がフルオロである化合物〔27〕は、R3
が水素である対応化合物〔27〕を公知の方法に従い、ト
リフルオロメチルピポフルオライトでフツ素化を行うこ
とにより製造することができる。また、R3が水素で、ヒ
ドロキシル基および／またはアミノ基（−NH2）がたと
えばアシルで保護されている化合物〔27〕に対してもフ
ツ素化を行うことができる。フツ素化後、メタノール性
アンモニアまたは水性水酸化物の使用で脱保護を行い、
R3がフルオロである化合物〔27〕を得る。たとえば、M.
J.ロビンスらのJ.Amer.Chem.Soc.,93、5277頁、1971年
およびChem.Commun.,18、1972年:T.S.リンらのJ.Med.Ch
em.,26、1691頁、1983年参照。 R3がクロロ、ブロモまたはヨードである化合物〔22〕
および〔27〕はそれぞれ、R3が水素である対応化合物
〔22〕および〔27〕から、公知の方法により製造するこ
とができる。たとえば「Basic Principals in Nucleic
Acid Chemistry（核酸化学の基本原理）」,Vol.1、P.O.
P、Ts′O,Ed.,アカデミツク・プレス、N.Y.、146頁、19
74年;P.K.チヤングの「Nuclei Acid Chemistry（核酸化
学）」、パート３、L.B.タウンセンドおよびR.S.チプソ
ン、ジヨン・ウイレイおよびサンズ、N.Y.、46頁、1986
年参照。 R3がトリフルオロメチルである化合物〔22〕および
〔27〕はそれぞれ、R3がヨードで、ヒドロキシ基および
アミノ基（−NH2）がたとえばアシルで保護されている
対応化合物〔22〕および〔27〕を公知の操作に従つてヨ
ウ化トリフルオロメチルおよび銅で処理することにより
製造することができる。次に、メタノール性アンモニア
またはナトリウム・メトキシド／メタノールで脱保護を
行い、R3がトリフルオロメチルである対応化合物〔22〕
および〔27〕を得る。たとえば、Y.カバヤシらのJ.Che
m.Soc.,Perkin 1、2755頁、1980年;S.リンらのJ.Med.Ch
em.,26、1691頁、1983年参照。 R3が R4がクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチルまたはトリ
フルオロメチルである化合物〔22〕および〔27〕はそれ
ぞれ、R3がヨードまたは−HgClである対応化合物〔22〕
および〔27〕から、オルガノパラジウム中間体を経由し
て製造することができる。R3が−HgClである化合物〔2
2〕および〔27〕はそれぞれ、R3が水素である対応化合
物〔22〕および〔27〕から、公知の方法により製造する
ことができる。たとえば、E.デクラークらのPharm.The
r.,26、１頁、1984年;M.E.パールマンらのJ.Med.Chem.,
28、741頁、1985年;P.ヘルデウイジンらのJ.Med.Chem.,
28、550頁、1985年;D.E.ベーグストロムらのJ.Med.Che
m.,27、279頁、1984年参照。 R1が、 である本発明化合物〔１〕は、対応するR1が である本発明化合物〔１〕から、公知の方法によつて製
造することができる。 R7とR8の一方または両方が である本発明化合物〔１〕は、対応するR7およびR8が共
に水素である本発明化合物〔１〕から、公知の方法によ
り製造することができる。 たとえば、アシル化法に関して、W.W.ゾルバツハおよ
びR.S.チプソンの「Synthetic Procedures in Nucleic
Acid Chemistry」,Vol.1、ジヨン・ウイレイ・アンド・
サンズ、1968年;L.B.タウンセンドおよびR.S.チプソン
の「Nucleic Acid Chemistry」、パート１、ジヨン・ウ
イレイ・アンド・サンズ、1978年;Y.イシドらのNucleos
ides and Nucleotides（ヌクレオシド類とヌクレオチド
類），5、159頁、1986年;J.C.マーチンらのJ.Pharm.Sc
i.,76、180頁、1987年、A.マツダらのSynthesis（合
成）,385頁、1986年参照。 R1が である本発明化合物〔１〕は、対応するR1が である本発明化合物〔１〕から、公知の操作に従つて製
造することができる。たとえば、A.ホリイおよびJ.ゼム
リツカのCollect.Czech.Chem.Commun.,32、3159頁、196
7年;K.K.オジルビイらのNucleosides and Nucleotides,
4、507頁、1985年;M.H.カルサーズらのJ.Amer.Chem.So
c.,108、2040頁、1986年参照。 R7および／またはR8が−PO3H2である本発明化合物
〔１〕は、R7およびR8が共に水素である対応する本発明
化合物〔１〕から、公知の操作に従つて製造することが
できる。たとえば、H.シヤラーらのJ.Amer.Chem.Soc.,8
5、3821頁、1963年;J.ベレスらのJ.Med.Chem.,29、494
頁、1986年;R.リヨリらのTet.Lett.,28、2259頁、1987
年;W.プフエイデラーらのHelv.Chim.Acta.,70、1286
頁、1987年;L.B.タウンセンドおよびR.S.チプソン「Nuc
leic Acid Chemistry」，パート２、ジヨン・ウイレイ
・アンド・サンズ、1978年参照。 本発明化合物〔１〕および該化合物に導く中間体化合
物の場合に示される立体化学は相対的であつて、絶対的
ではない。すなわち、本発明化合物において、R1で示さ
れるベース置換基は隣位の−CH2OH基に対してトランス
にあり、２つの−CH2OH基は相位にトランスであること
が注目される。 R1が である本発明化合物〔１〕は、無機または有機酸と共に
酸付加塩を形成しうる。具体的な塩としては、ハロゲン
化水素酸塩（たとえば塩酸および臭酸塩）、アルキルス
ルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩およびカルボキシレート
塩が挙げられる。 R1が である本発明化合物〔１〕は、無機または有機塩基と共
に塩基性塩を形成しうる。具体的な塩としては、アルカ
リ金属塩（たとえばナトリウムおよびカリウム塩）、ア
ルカリ土類金属塩（たとえばカルシウムおよびマグネシ
ウム塩）、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩が
挙げられる。 R7および／またはR8が−PO3H2である本発明化合物
〔１〕は、無機または有機塩基と共に塩基性塩を形成し
うる。具体的な塩としては、アルカリ金属塩（たとえば
ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩
（たとえばカルシウムおよびマグネシウム塩）、アンモ
ニウム塩および置換アンモニウム塩が挙げられる。 次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。 実施例１ （１α,2β,3α）−９−〔2,3−ビス（ヒドロキシメ
チル）シクロブチル〕グアニンの製造：− Ａ）ケテンジエチルアセタール この化合物は、E.C.ホーニングの「Organic Synthese
s」,Coll.Vol.III,ジヨン・ウイレイ・アンド・サン
ズ、N.Y.、506頁、1955年に記載の方法を用いて製造す
る。すなわち、乾燥ｔ−ブタノール（150m1、３Åモレ
キユラーシーブ上で乾燥）中のカリウム・ｔ−ブトキシ
ド（28.5g、0.254モル）の溶液に50℃にて、ブロモアセ
トアルデヒドジエチルアセタール（38.5m1、0.254モ
ル）を加える。反応フラスコの頂部に、ガラスつる巻線
を充填し、全還流部分テークオフ蒸留ヘツド（still he
ad）を具備するカラム（20×1.4cm）を設置する。オイ
ルバスの温度をゆつくりと100℃まで上げる。反応液を3
5分間還流させた後、蒸留ヘツドの還流比22:4.5にて、
4.5滴／分の速度で約16時間にわたり、ｔ−ブタノール
を留去する。オイルバスを20℃に冷却し、つる巻線充填
カラムを短路蒸留装置に置換する。20〜50℃、約4mmHg
で蒸留を行い、23.31gのケテンジエチルアセタールおよ
び3.66gのｔ−ブタノールを含む混合物26.96gを得る。
（1H−NMR 積算で測定）。 Ｂ）（トランス）−3.3−ジエトシキ−1,2−クロブタン
ジカルボン酸ジエチルエステル この化合物は、K.C.ブランノツクらのJ.Org.Chem.,2
9、840頁、1964年の方法を変えて製造する。すなわち、
上記21.67g（0.186モル）のケテンジエチルアセタール
を含む混合物25.27gを乾燥ｔ−ブタノール（60m1）に溶
解し、この溶液にジエチルフマレート（28.28m1、0.173
モル）を加える。これを82℃で７日間加熱する。反応液
を減圧濃縮し、残渣を3g（Ａ）と39g（Ｂ）に分ける。
部分Ａをメルク（Merck）シリカゲル−60（1.5×30cm）
にてヘキサン／酢酸エチル（19:1）中でクロマトグラフ
イーに付す。生成物含有画分をコンバインし、濃縮して
567mgを得る。部分Ｂをメルクシリカゲル−60（35×5c
m）にて同溶剤中、クロマトグラフイーに２回付す。生
成物含有画分をコンバインし、濃縮して10.43gを得る。
所望生成物のトータル収量10.99g。 Ｃ）（トランス）−3,3−ジエトキシ−1,2−シクロブタ
ンジメタノール 乾燥THF（50m1）中の水素化リチウムアルミニウム
（2.38g、0.0627モル）の懸濁液に、（トランス）−3,3
−ジエトキシ−1,2−シクロブタンジカルボン酸ジエチ
ルエステル（11.29g、0.0392モル）/THF（25m1）をゆつ
くりと加えて、緩和な還流が起るように維持する。反応
液を55℃で４時間加熱し、次いでエーテル（100m1）で
希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（100m1）に注
ぐ。3M硫酸でpH4に下げる。懸濁液をエーテル（100m1×
４）、次いでクロロホルム（100m1×３）で抽出する。
エーテル抽出物をコンバインし、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、過し、濃縮して5.613gの所望生成物を得る。ク
ロロホルム抽出物をコンバインし、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、過し、濃縮してさらに112mgの所望生成物を
得る。 Ｄ）（トランス）−3,3−ジエトキシ−1,2−シクロブタ
ンジメタノール・ジベンゾエートエテル 乾燥ピリジン（40m1）中の（トランス）−3,3−ジエ
トキシ−1,2−シクロブタンジメタノール（5.7g、0.028
モル）の溶液に窒素下０℃にて、塩化ベンゾイル（9.73
m1、0.0838モル）を５分にわたつて加える。これを室温
まで温ため、沈殿物を形成る。２時間後、水（20m1）を
加え、反応液を一夜攪拌する。溶媒を減圧除去する。残
渣を酢酸エチル（400m1）に溶解し、水（150m1×２）、
1N塩酸（150m1×２）、および飽和重炭酸ナトリウム（1
50m1×３）で洗う。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、過し、濃縮して10.97gの所望生成物を得る。 Ｅ）（トランス）−2,3−ビス〔（ベンゾイルオキシ）
メチル〕シクロブタノン アセトン（200m1）中の（トランス）−3,3−ジエトキ
シ−1,2−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエート
エステル（10.87g、0.0263モル）の溶液に、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（250mg、0.00132モル）を加える。反応液
を３時間還流する。溶液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エ
チル（200m1）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（200m1
×２）で洗う。水性層を酢酸エチル（50m1）で逆抽出す
る。有機層をコンバインし、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、過し、減圧濃縮して8.7gの不純生成物を得る。こ
の残渣をメルクシリカゲル−60（５×27cm）にてヘキサ
ン／酢酸エチル（5:1）で溶離するカラムクロマトグラ
フイーで精製する。生成物含有画分をコンバインし、濃
縮して6.71gの所望生成物を得る。 （トランス）−2,3−ビス〔（ベンゾイルオキシ）メチ
ル〕シクロブタノンの他の製法 1.5lのアセトニトリル中の（トランス）−3,3−ジエ
トキシ−1,2−シクロブタンジメタノール・ジベンンゾ
エートエステル（50g、0.12モル）の溶液に、570m1の0.
5M硫酸／水を加える。反応液をアルゴン下25℃で16時間
攪拌し、次いで5lの酢酸エチルで希釈する。混合物を水
（１×２）、飽和重炭酸ナトリウム（１×２）、水
（１×２）、最後に食塩水（１）で洗う。有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して油状物とする。ヘ
キサンと共にトリチユレートを行い、34gの粗生成物を
得る。この粗固体を300m1のジエチルエーテルと共にト
リチユレートし、10gの所望生成物を得る（（m.p.76〜7
8℃）。液を−30℃で４時間冷却して、純度の同じ第
２収量（12g）を得る（m.p.76〜78℃）。 Ｆ）（１α,2β,3β）−３−ヒドロキシ−1,2−シクロ
ブタンジメタノール・1,2−ジベンゾエートエステルお
よび（１α,2β,3α）−３−ヒドロキシ−1,2−シクロ
ブタンジメタノール・1,2−ジベンゾエートエステル 乾燥メタノール（40m1）中の（トランス）−2,3−ビ
ス〔（ベンゾイルオキシ）メチル〕シクロブタノン（2.
46g、7.28ミリモル）の溶液に、シアノホウ水素化ナト
リウム（1.01g、16ミリモル）を加える。pHを指示薬と
してブロモクレゾール・グリーン（Bromocresol gree
n）（3mg）を加える。指示薬がブルーに変色すると、黄
色に換わるまで1N−HCl/メタノールを加える。５時間
後、それ以上変色は起らず、出発物質は消費する。溶媒
を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（100m1）に溶解し、
飽和塩化ナトリウム（50m1）で洗う。水性層を酢酸エチ
ル（50m1）で逆抽出する。有機層をコンバインし、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、過し、減圧濃縮する。残渣を
メルクシリカゲル−60（５×55cm）にてカラムクロマト
グラフイーで精製する。 ヘキサン／酢酸エチル（7:3）で溶離して、521mgの
（１α,2β,3β）−３−ヒドロキシ−1,2−シクロブタ
ンジメタノール・1,2−ジベンゾエートエステルを得
る。 ヘキサン／酢酸エチル（6:3）で溶離して、1.78gの
（１α,2β,3α）−３−ヒドロキシ−1,2−シクロブタ
ンジメタノール・1,2−ジベンゾエートエステルを得
る。 （１α,2β,3β）−３−ヒドロキシ−1,2−シクロブタ
ンジメタノール・1,2−ジベンゾエートエステルおよび
（１α,2β,3α）−３−ヒドロキシ−1,2−シクロブタ
ンジメタノール・1,2−ジベンゾエートエステルの他の
製法 窒素下−78℃における（トランス）−2,3−ビス
〔（ベンゾイルオキシ）メチル〕シクロブタン（12.0
g、0.0355モル）の乾燥テトラヒドロフランの攪拌溶液
に、35.5m1（0.0355モル）の1Mホウ水素化リチルム・ト
リ−sec−ブチル／タトラヒドロフランを３分にわたつ
て加える。反応液を室温まで温ため、飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液（34m1）を加えた後、30％過酸化水素（13.0
m1、0.127モル）を滴下し、その間氷水浴を用いて反応
液温を30℃に保持する。反応液を室温で温ため、30分間
攪拌し、酢酸エチル（400m1）および水（120m1）で希釈
する。各層を分離し、有機層を水（100m1）で抽出す
る。エルマジヨンが形成し、それに塩化ナトリウム固体
を加え、各層を分離する。２つの水層をコンバインし、
酢酸エチルで抽出する。全ての酢酸エチル層をコンバイ
ンし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、減圧濃縮し
て残渣（12.5g）を得る。この残渣の一部（7g）を２つ
のウオーターズ・プレツプ・パク（Waters Prep Pak）5
00シリカゲルカートリツジにて、30％酢酸エチル／ヘキ
サンで250m1/分で溶離するプレパラテイブ高圧液体クロ
マトグラフイーで精製する。（１α,2β,3β）−３−ヒ
ドロキシ−1,2−シクロブタンジメタノール・1,2−ジベ
ンゾエートエステルを14〜22分で溶離し、（１α,2β,3
α）−３−ヒドロキシ−1,2−シクロブタンジメタノー
ル・1,2−ジベンゾエートエステルを23〜34分で溶離す
る。上記残りの12.5g残渣について同様にクロマトグラ
フイーを行い（２工程、１つは25％酢酸エチル／ヘキサ
ン、他は35％酢酸エチル／ヘキサンを使用）、トータル
8.80gの（１α,2β,3β）−３−ヒドロキシ−1,2−シク
ロブタンジメタノール・1,2−ジベンゾエートエステル
および2.6gの（１α,2β,3α）−３−ヒドロキシ−1,2
−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエートエステル
を得る。 （１α,2β,3β）−３−ヒドロキシ−1,2−シクロブタ
ンジメタノール・1,2−ジベンゾエートエステルの他の
製法 テトラヒドロフラン（180m1）中の（トランス）−2,3
−ビス〔（ベンゾイルオキシ）メチル〕シクロブタノン
（13.15g、0.0389モル）の溶液に窒素下−78℃にて、3
8.9m1（0.0389モル）の1Mホウ水素化リチウム・トリシ
アミル／テトラヒドロフランを５分にわたつて加える。
反応液を10分間攪拌し、次いで室温まで温ためる。飽和
重炭酸ナトリウム溶液（36.9m1）を加え、次いで30％過
酸化水素（14.19m1、0.138モル）をゆつくり加え、その
間温度を氷浴で30℃に維持する。反応液を水（120m1）
で希釈し、酢酸エチル（400m1）で抽出する。有機層を
水（100m1）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮し、検出しうる（１α,2β,3α）−３−ヒドロキシ−
1,2−シクロブタンジメタノール・1,2−ジベンゾエート
エステルを含まない残渣として、17.8gの粗所望生成物
を得る。この残渣を２つのウオターズ・プレツプ500シ
リカゲルカラムにて、30％酢酸エチル／ヘキサンで溶離
するプレパラテイブ高圧液体クロマトグタフイーで精製
し、9.17g（１α,2β,3β）−３−ヒドロキシ−1,2−シ
クロブタンジメタノール・1,2−ジベンゾエートエステ
ルを得る。 別法として、40.5g（0.12モル）の（トランス）−2,3
−ビス〔（ベンゾイルオキシ）メチル〕シクロブタノン
を上記の120m1（0.12モル）の1Mホウ水素化リチウム・
トリシアミルで還元して得られる粗生成物（42g）を、1
00m1のヘキサン／酢酸エチル（2:1）に溶解し、1.2lの
メルクシリカゲル−60の乾燥パツドに適用する。パツド
を5lの同溶剤混合物で洗い、500m1の画分を得る。生成
物含有画分をコンバインし、蒸発して、39.8gの所望物
質を無色液体で得る。これは次工程の合成に用いるのに
十分な純度を有している。 Ｇ）（１α,2β,3β）−３−〔〔（４−メチルフエニ
ル）スルホニル〕オキシ〕−1,2−シクロブタンジメタ
ノール・ジベンゾエートエステル （１α,2β,3β）−３−ヒドロキシ−1,2−シクロブ
タンジメタノール・1,2−ジベンゾエートエステル（7.3
1g、0.0215モル）を乾燥ピリジン（20m1×２）から濃縮
して予め乾燥せしめ、これを36m1の乾燥ピリジンに溶解
した溶液に、ｎ−トルエンスルホニルクロリド（6.56
g、0.0344モル）を加える。反応液を窒素下60℃で16時
間攪拌し、ピリジンを減圧除去する。残留ピリジンをト
ルエン（30m1×２）と共に留去する。残渣を酢酸エチル
（480m1）に溶解し、飽和炭酸カリウムで洗う。有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、減圧濃縮して残
渣とし、これをメルクシリカゲル−60（1500m1）にてク
ロマトグラフイーで精製する。カラムを前もつて3000m1
の酢酸エチル／ヘキサン（1:5）で溶離する。次に、酢
酸エチル／ヘキサン（1:3）でカラムを溶離して、50m1
画分を集める。適切画分をコンバインし、濃縮して7.00
gの（１α,2β,3β）−３−〔〔（４−メチルフエニ
ル）スルホニル〕オキシ〕−1,2−シクロブタンジメタ
ノール・ジベンゾエートエステルを得る。 別法として、（１α,2β,3β）−３−ヒドロキシ−1,
2−シクロブタンジメタノール・1,2−ジベンゾエートエ
ステル（39.8g、117ミリモル）を60m1のピリジン中、ｐ
−トルエンスルホニルクロリド（24.65g、128.5ミリモ
ル）と共に60℃で22時間加熱した後、温度を40℃に下
げ、2m1の水を加える。２時間後、揮発分を除去し、残
渣を酢酸エチルと水間に分配する。有機層を３％重炭酸
ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒
を濃縮して得られる粗物質をペンタンと共にトリチユレ
ートし、39.4gの粗生成物を得る。この物質を120m1の酢
酸エチルにゆつくり温ためながら溶解する。溶液を室温
まで冷却し、120m1のペンタンで希釈する。５℃で数時
間静置して結晶を得、これを別、乾燥して32.6gの純
所望生成物を得る。 （１α,2β,3β）−３−〔〔（４−メチルフエニル）ス
ルホニル〕オキシ〕−1,2−シクロブタンジメタノール
・ジベンゾエートエステルの他の製法 乾燥トルエン（25m1）中の（１α,2β,3α）−３−ヒ
ドロキシ−1,2−シクロブタンジメタノール・ジベンゾ
エートエステル（3.096g、9.10ミリモル）の溶液に、ｐ
−トルエンスルホン酸モノ水和物（2.08g、10.9ミリモ
ル）、トリエチルアミン（1.51m1、10.9ミリモル）、ト
リフエニルホスフイン（3.81g、14.6ミリモル）および
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（2.87m1、14.6
ミリモル）を加える。反応液を窒素下80℃で加熱する。
さらに１時間後と３時間後に、トリフエニルホスフイン
（1.90g、7.3ミリモル）およびジイソプロピルアゾジカ
ルボキシレート（1.43m1、7.3ミリモル）を加える。３
時間加熱後、さらにトリフエニルホスフイン（0.95g、
3.65ミリミル）およびジイソプロピルアゾジカルボキシ
レート（0.717m1、3.65ミリモル）を加える。反応液を
さらに１時間加熱し、室温で冷却し、過する。沈殿物
をトルエン（20m1）で洗い、液と洗液をコンバイン
し、減圧濃縮して残渣とし、これを酢酸エチル（100m
1）に溶解する。酢酸エチル溶液を水（30m1×２）で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、減圧濃縮す
る。残渣をメルクシリカゲル−60（300m1）にて、ヘキ
サン／酢酸エチル（5:1）を用いるクロマトグラフイー
で精製し、適切画分をコンバインし、20m1に濃縮する。
この濃縮物を30m1のヘキサンで希釈し、室温で一夜静置
する。結晶を取し、ヘキサンで洗い、乾燥して2.18g
（バツチ１）の純所望生成物を得る。 バツチ１からの母液を40m1に濃縮し、室温で一夜放置
する。結晶（バツチ２）を取し、減圧乾燥し、メルク
シリカゲル−60（300m1）にて２％酢酸エチル／トルエ
ンを用いるクロマトグラフイーに付し、1.02g（バツチ
３）のなお不純な所望生成物を得る。バツチ２からの母
液をメルクシリカゲル−60（300m1）にて２％酢酸エチ
ル／トルエンを用いるクロマトグラフイーに付し、187m
1（バツチ４）のなお不純な所望生成物を得る。バツチ
３および４をコンバインし、ヘキサン／酢酸エチルより
再結晶して、別途770mgの純所望生成物を得る。純所望
生成物のトータル収量は2.95gである。 Ｈ）（１α,2β,3α）−３−〔２−アミノ−６−（フエ
ニルメトキシ）−9H−プリン−９−イル〕−1,2−シク
ロブタンジメタノール・1.2−ジベンゾエートエステル ジメチルホルムアミド（20m1）中の（１α,2β,3β）
−３−〔〔（４−メチルフエニル）スルホニル〕オキ
シ〕−1,2−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエー
ト（1.072g、2.17ミリモル）の溶液に、２−アミノ−６
−フエニルメトキシ）−9H−プリン（784mg、3.25ミリ
モル）、18−クラウン−６（573mg、2.17ミリモル）お
よび炭酸カリウム（600mg、4.34ミリモル）を加える。
反応液を窒素下110℃で24時間攪拌する。溶媒を減圧除
去し、残渣をメルクシリカゲル−60カラム（2.5×20c
m）にて、酢酸エチル／ヘキサン（3:1）を用いるクロマ
トグラフイーに付し、400mgの純所望生成物を得る。他
の不純所望生成物を含む画分をコンバインし、メルクシ
リカゲル−60（1.5×30cm）にて、酢酸エチル／ヘキサ
ン（2:1）を用いるクロマトグラフイーに付し、別途52m
gの所望生成物を得る。所望生成物のトータル収量452m
g。 Ｉ）（１α,2β,3α）−３−〔２−アミノ−６−（フエ
ニルメトキシ）−9H−プリン−９−イル〕−1,2−シク
ロブタンジメタノール 乾燥メタノール（12ml）中の（１α,2β,3α）−３−
〔２−アミノ−６−（フエニルメトキシ）−9H−プリン
−９−イル〕−1,2−シクロブタンジメタノール・1.2−
ジベンゾエートエステル（452mg、0.803ミリモル）の溶
液に、ナトリウム・メトキシドの25％メタノール溶液
（109μｌ、0.482ミリモル）を加える。反応液を窒素下
40℃で１時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、水（10ml）
を加える。1N−HClでpHを７に下げる。溶媒を減圧除去
し、残渣をエーテル（20ml×２）と共にトリチュレート
し、乾燥して358mgの粗所望生成物を得、これを次工程
に用いる。 Ｊ）（１α,2β,3α）−９−〔2,3−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロブチル〕グアニン メタノール（5ml）中の（１α,2β,3α）−３−〔２
−アミノ−６−（フエニルメトキシ）−9H−プリン−９
−イル〕−1,2−シクロブタンジメタノール（358mg、1.
0ミリモル）の懸濁液に、3N−HCl（2.5ml）を加える。
反応液を45℃で４時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残
渣を水（20ml）に溶解する。1N−KOHでpHを７に上げ
る。10％アリコートを取り、溶媒を減圧除去する。残渣
をメタノール（4ml×３）および酢酸エチル（4ml×２）
より濃縮する。残渣を加熱しながら水（4ml）に溶解
し、CHP−20P樹脂〔三菱化学工業製、75〜150ミクロ
ン〕のカラム（1.1×20cm）に適用する。水、２％アセ
トニトリル／水、および４％アセトニトリル／水で溶離
して、11mgの所望生成物を得る。 反応液の残90％を減圧濃縮し、次いでメタノール（20
ml×３）および酢酸エチル（20ml×２）より濃縮する。
残渣を加熱しながら水（30ml）に溶解し、CHP−20P樹脂
カラム（2.5×15cm）に適用する。水、２％アセトニト
リル／水、４％アセトニトリル／水および10％アセトニ
トリル／水で溶離して、別途111mgの（１α,2β,3α）
−９−〔2,3−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチ
ル〕グアニンを得る。m.p.＞220℃。 元素分析（C11H15N5O3・1.43H2Oとして） 計算値:C45.40、H6.18、N24.08、H2O8.83 実測値:C45.66、H5.95、N23.72、H2O8.83 実施例２ （１α,2β,3α）−３−（６−アミノ−9H−プリン−９
−イル）−1,2−シクロブタンジメタノールの製造：− Ａ）（１α,2β,3α）−３−（６−アミノ−9H−プリン
−９−イル）1,2−シクロブタンジメタノール・ジベン
ゾエートエステル 乾燥ジメチルホルムアミド（20m1）中の（１α,2β,3
β）−３−〔〔（４−メチルフエニル）スルホニル〕オ
キシ〕−1,2−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエ
ートエステル（988mg、２ミリモル）の溶液に窒素下、
アデニン（405mg、３ミリモル）、18−クラウン−６（5
38mg、２ミリモル）および炭酸カリウム（276mg、２ミ
リモル）を加える。反応液を110℃で16時間加熱し、次
いで溶媒を減圧除去して残渣を得、これをメルクシリカ
ゲル−60（400m1）にてカラムクロマトグラフイーで精
製する。0.1％,0.5％,5％および10％メタノール／酢酸
エチルで溶離して、522mgのなお不純な生成物を得る。
この物質をメルクシリカゲル−60（400ml）にて、ジク
ロロメタン／メタノール（20:1）を用いるカラムクロマ
トグラフイーに付し、400mgの純（１α,2β,3α）−３
−（６−アミノ−9H−プリン−９−イル）−1,2−シク
ロブタンジメタノール・ジベンゾエートエステルを得
る。 Ｂ）（１α,2β,3α）−３−（６−アミノ−9H−プリン
−９−イル）−1,2−シクロブタンジメタノール 乾燥メタノール（20ml）中の（１α,2β,3α）−３−
（６−アミノ−9H−プリン−９−イル）−1,2−シクロ
ブタンジメタノール・ジベンゾエートエステル（400m
g、0.899ミリモル）の懸濁液に、ナトリウム・メトキシ
ドの25％メタノール溶液（123μｌ、0.539ミリモル）を
加える。混合物を40℃で45分間攪拌し、次いで溶媒を減
圧除去する。残渣を水（20ml）にスラリー化し、1N−HC
lでpH7.0に調整し、揮発分を除去する。残渣をCHP−20P
樹脂にてカラムクロマトグラフイーで精製する。水、０
〜20％メタノール／水勾配、および20％および30％メタ
ノール／水で溶離して、128mgの（１α,2β,3α）−３
−（６−アミノ−9H−プリン−９−イル）−1,2−シク
ロブタンジメタノールを固体で得る。m.p.181〜183℃。 元素分析（C11H15N5O2・0.1H2Oとして） 計算値:C52.63、H6.10、N27.90 実測値:C52.64、H6.10、N28.00 実施例３ （１α,2β,3α）−１−〔2,3−ビス−（ヒドロキシメ
チル）シクロブチル〕−５−メチル−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオンの製造：− Ａ）（１α,2β,3α）−１−〔2,3−ビス〔（ベンゾイ
ルオキシ）メチル〕シクロブチル〕−５−メチル−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン 乾燥ジメチルホルムアミド（12.5m1）中の（１α,2
β,3β）−３−〔〔（４−メチルフエニル）スルホニ
ル〕オキシ〕−1,2−シクロブタンジメタノール・ジベ
ンゾエートエステル（1.245g、2.52ミリモル）、チミン
（625mg、4.96ミリモル）、炭酸カリウム（1.39g、10.1
ミリモル）および18−クラウン−６（664mg、2.51ミリ
モル）の混合物を、攪拌下105℃で16時間、次いで125℃
で１時間加熱する。さらにチミン（310mg、2.2ミリモ
ル）および炭酸カリウム（354mg、2.6ミリモル）を加
え、125℃の加熱を２時間続ける。反応混合物を冷却
し、過し、不溶分をジメチルホルムアミドで洗う。ジ
メチルホルムアミド液をコンバインし、蒸発して残渣
とし、これを酢酸エチルと共にトリチユレートする。固
体を別し、液を蒸発して残渣とする。この残渣を少
量の酢酸エチル／ヘキサン（約1:1）に溶解し、ヘキサ
ンにパツクしたメルクシリカゲル−60カラム（５×11.5
cm）に適用する。酢酸エチル／ヘキサン（4:1）、次い
で酢酸エチルで溶離して、219mgの一部精製した所望生
成物を得る。この物質をメルクシリカゲル−60カラム
（ジクロロメタンにパツク）にてクロマトグラフイーに
付し、10％,20％,30％および50％酢酸エチル／ジクロロ
メタンで溶離して、166mgの純（１α,2β,3α）−１−
〔2,2−ビス〔（ベンゾイルオキシ）メチル〕シクロブ
チル〕−５−メチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
を白色固体で得る。 Ｂ）（１α,2β,3α）−１−〔2,3−ビス−（ヒドロキ
シメチル）シクロブチル〕−５−メチル−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン 乾燥メタノール（4.9ml）中の（１α,2β,3α）−１
−〔2,3−ビス〔（ベンゾイルオキシ）メチル〕シクロ
ブチル〕−５−メチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン（146mg、0.326ミリモル）の攪拌懸濁液にアルゴン下
40℃にて、ナトリウム・メトキシドの25％メタノール溶
液（44.7μｌ、0.196ミリモル）を加える。４時間後、
透明溶液を室温に冷却し、減圧濃縮して残渣とし、これ
を水に溶かす。希塩酸でpH7に調整し、溶液を水にパツ
クしたCHP−20P樹脂カラム（1.5×21cm）に適用する。
水、２％,4％および10％アセトニリトル／水で溶離し、
蒸発、次いで水より凍結乾燥して、58mgの（１α,2β,3
α）−１−［2,3−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブ
チル］−５−メチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
を潮解性固体で得る。 プロトンNMR（270MHz、 テトラメチルシラン） δ:11.11（ブロードシングル,1H）、7.64（ダブル,J
＝1.1Hz、1H）、4.56（多重,2H）、4.47（多重,2H）、
4.47（多重,1H）、3.44（多重,4H）、2.5（多重， 1.85（多重,1H）、1.84（多重,1H）、1.79（ダブル,J＝
1.1Hz,3H）。 実施例４ （１α,2β,3α）−４−アミノ−１−［2,3−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロブチル］−２（1H）−ピリミジ
ノンの製造：− Ａ）（１α,2β,3α）−４−アミノ−１−［2,3−ビス
［（ベンゾイルオキシ）メチル］シクロブチル］−２
（1H）−ピリミジノン 12.5mlの乾燥ジメチルスルホキシド中の（１α,2β,3
α）−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オ
キシ］−1,2−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエ
ートエステル（1.51g、3.05ミリモル）、シトシン（678
mg、6.10ミリモル）、炭酸カリウム（1.69g、12.2ミリ
モル）および18−クラウン−６−（804mg、3.04ミリモ
ル）の混合物を、アルゴン下112℃で4.5時間攪拌する。
反応混合物を室温に冷却し、氷酢酸（0.7ml、12.2ミリ
モル）を加えて中和する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢
酸エチルに溶かす。固体物質を濾別し、濾過ケーキを酢
酸エチルで洗う。酢酸エチル濾液を濃縮して残渣とし、
これをトルエンに溶解し、トルエンにパックしたメルク
シリカゲルカラム（2.5×28.5cm）に適用する。イソプ
ロパノール／トルエンで溶離して、156mgの所望生成物
を得る。 Ｂ）（１α,2β,3α）−４−アミノ−１−［2,3−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−２（1H）−ピリ
ミジノン 5.25mlの乾燥メタノール中の（１α,2β,3α）−４−
アミノ−１−［2,3−ビス［（ベンゾイルオキシ）メチ
ル］シクロブチル］−２（1H）−ピリミジノン（151.3m
g、0.349ミリモル）の溶液に、ナトリウム・メトキシド
の25％メタノール溶液（48μｌ、0.209ミリモル）を加
える。反応液を40℃で75分間攪拌し、室温に冷却する。
溶媒を減圧除去し、残渣を水に溶解する。1N−HClでpH
7.05に調整する。水溶液を水にパックしたCHP−20P樹脂
カラムに充填し、カラムを50mlの水でフラッシュし、０
〜50％アセトニトリル／水の連続勾配で溶離する。適切
画分をコンバインし、溶媒を減圧除去して、所望生成物
を無色透明ガラス状物で得る（52mg）。 プロトンNMR（270MHz、 テトラメチルシラン）δ:7.69（ダブル,J＝7Hz、1H）、
6.98（ブロドシングル、2H）、5.71（ダブル,J＝7.6H
z、1H）、4.65（ブロード多重,2H）、4.37（多重,1
H）、3.43（多重,4H）、2.43（多重,1H）、2.31（多重,
1H）、2.20（多重,1H）、1.77（多重,1H）。 実施例５ ［１α（Ｅ）,2β,3α］−１−［2,3−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロブチル］−５−（２−ブロモエテニ
ル）−2,4−（1H,3H）−ピリミジンジオンの製造：− Ａ）（１α,2β,3α）−１−［2,3−ビス［ベンゾイル
オキシ）メチル］シクロブチル］−2,4−（1H,3H）−ピ
リミジンジオン ジメチルスルホキド（9m1）中のウラシル（1.26g、1
1.23ミリモル、50℃で16時間乾燥）および18−グランウ
−６（1.98g、7.49ミリモル）の溶液に50℃で、炭酸カ
リウム（2.07g、14.98ミリモル）および（１α,2β,3
β）−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オ
キシ］−1,2−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエ
ートエステル（3.7g、7.49ミリモル）を加える。窒素下
100℃に加熱すると、エマルジョンが形成する。さらに
ジメチルスルホキド（3m1）を加え、反応液を100℃で24
時間攪拌する。溶媒を減圧除去して、残渣を得、これを
メルクシリカゲル−60（700m1）にて、トルエンから３
％イソプロピルアルコール／トルエン勾配までを用いる
クロマトグラフィーで精製する。適切画分をコンバイン
し、850mgの純所望生成物を得る。不純所望生成物を含
む画分をコンバインし、濃縮して残渣とし、これをトル
エン（1m1）に溶解する。形成した結晶を集め、乾燥し
て別途35mgの純所望生成物を得る。 Ｂ）（１α,2β，α）−１−［2,3−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロブチル］−2,4−（1H,3H）−ピリミジン
ジオン 乾燥メタノール（25m1）中の（１α,2β,3α）−１−
［2,3−ビス［ベンゾイルオキシ）メチル］シクロブチ
ル］−2,4−（1H,3H）−ピリミジンジオン（885mg、2.0
4ミリモル）の懸濁液に、ナトリウム・メトキシドの25
％メタノール溶液（264μｌ、1.22ミリモル）を加え
る。反応液を窒素下40℃に３時間加熱する。溶媒を減圧
除去し、残渣を水（5m1）に溶解する。1N−HClでpHを７
に下げ、溶液を０℃で一夜貯蔵する。生成沈澱物および
上澄液をシングルCHP−20P樹脂カラム（200m1）にて、
水、２％アセトニトリル／水および４％アセトニトリル
／水のステップ勾配を用いて精製し、423mgの所望生成
物を得る。 Ｃ）（１α,2β,3α）−１−［2,3−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロブチル］−５−ヨード−2,4−（1H,3H）
−ピリミジンジオン ジオキサン（38m1、塩基性アルミナにて精製）中の
（１α,2β,3α）−１−［2,3−ビス（ヒドロキシメチ
ル）シクロブチル］−2,4−（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン（423m1、1.87ミリモル）の懸濁液に、ヨウ素（950m
g、3.74ミリモル）および0.8M硝酸（2.5m1、２ミリモ
ル）を加える。この溶液を95℃で90分間攪拌し、室温に
冷却する。暗赤色が消えるまで、飽和チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液を加える。反応液を減圧濃縮して、やや黄色残
渣を得る。この物質をCHP−20P樹脂（150m1）にて、水
から50％アセトニトリル／水の勾配を用いるクロマトグ
ラフィーで精製し、557mgの所望生成物を得る。 Ｄ）［１α（Ｅ）,2β,3α）−３−［１−［2,3−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−2,4−ジオキソ−５−ピリミジニル］−２−
プロペン酸メチルエステル ジオキサン（20m1、塩基性アルミナにて精製）中の酢
酸パラジウム（II）（17.5mg、0.078ミリモル）、トリ
フェニルホスフィン（40.9mg、0.15ミリモル）およびト
リエチルアミン（290μｌ、2.08ミリモル）の懸濁液
を、窒素下85℃で15分間加熱し、次いでジオキサン（10
m1）中の（１α,2β,3α）−１−［2,3−ビス（ヒドロ
キシメチル）シクロブチル］−５−ヨード−2,4−（1H,
3H）−ピリミジンジオン（457mg、1.3ミリモル）および
メチルアクリレート（468μｌ、5.2ミリモル）の溶液を
加える。反応液を窒素下85℃で加熱する。４時間後、さ
らにメチルアクリレート（234μｌ、2.7ミリモル）を加
える。さらに２時間加熱後では、反応はなお完了してい
ない。セライト（300mg）を加え、温反応液を濾過す
る。溶媒を減圧除去する。残渣を乾燥ジオキサン（10m1
×２）より濃縮して乾燥し、次いで以下に示す反応に付
す。 反応を繰返すが、このとき溶媒にアルゴンを吹込んで
ジオキサンから酸素を除去する。ジオキサン（20m1）中
の酢酸パラジウム（II）（17.5mg、0.078ミリモル）、
トリフェニルホスフィン（40.9mg、0.15ミリモル）、お
よびトリエチルアミン（290μｌ、2.08ミリモル）の懸
濁液を窒素下85℃で15分間加熱した後、上記残渣および
メチルアクリレート（468μｌ、5.2ミリモル）のジオキ
サン（10m1）溶液を加える。反応液を85℃で３時間加熱
する。セライト（300mg）を加え、温反応液を濾過し、
室温で冷却し、減圧濃縮する。残渣をメルクシリカゲル
−60カラム（150m1、クロロホルムにパック）に適用
し、クロロホルムから５％,7.5％および10％メタノール
／クロロホルムのステップ勾配を用いて精製する。適切
画分をコンバインし、濃縮して310mgの所望生成物（ト
リエチルアンモニウム塩を混入）を得る。この混合物を
水（5m1）および酢酸エチル（50m1）に溶解する。各層
を分離し、水層を酢酸エチル（30m1×４）で抽出する。
酢酸エチル層をコンバインし、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮して230mgの所望生成物を得る。 Ｅ）［１α（Ｅ）,2β,3α）−３−［１−［2,3−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−2,4−ジオキソ−５−ピリミジニル］−２−
プロペン酸 2M水酸化ナトリウム（3.7m1、7.42ミリモル）中の
［１α（Ｅ）,2β,3α）−３−［１−［2,3−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロブチル］−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−2,4−ジオキソ−５−ピリミジニル］−２−プロ
ペン酸メチルエステル（230mg、0.742モリモル）の溶液
を、室温で1.5時間攪拌し、反応液を４℃に冷却する。6
N−HClでpHを２に下げ、反応液を４℃で１時間静置す
る。沈澱物を濾取し、水洗し、P2O5上で16時間減圧乾燥
して、120mgの所望生成物を得る。母液と洗液を3m1に濃
縮し、４℃で16時間静置する。結晶を集め、水洗し、P2
O5上で４時間減圧乾燥して、別途7mgの所望生成物を得
る。 Ｆ）［１α（Ｅ）,2β,3α）−３−［１−［2,3−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブチル］５−（２−ブロモ
エテニル）−2,4−（1H,3H）−ピリミジンジオン ジメチルホルムアミド（2m1）中の［１α（Ｅ）,2β,
3α）−３−［１−［2,3−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロブチル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ
−５−ピリミジニル］−２−プロペン酸［127mg、0.429
ミリモル、ジメチルホルムアミド（3m1×２）の蒸発で
乾燥］の溶液に、重炭酸カリウム（129mg、1.29ミリモ
ル）を加える。ジメチルホルムアミド（1m1）中のＮ−
ブロモスクシンイミド（76mg、0.429ミリモル）の溶液
を加え、反応液を室温で2.5時間攪拌する。反応液を濾
過し、減圧濃縮する。残渣を水（5m1×２）より濃縮
し、次いでCHP−20P樹脂（110m1）にて、水から30％ア
セトニトリル／水の勾配を用いるクロマトグラフィーに
付し、減圧濃縮して、99mgの［１α（Ｅ）,2β,3α）−
３−［１−［2,3−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブ
チル］５−（２−ブロモエテニル）−2,4−（1H,3H）−
ピリミジンジオンを得る。m.p.155〜157℃。 元素分析（C12H15N2O4Br・0.31H2Oとして） 計算値:C42.79、H4.68、N8.32 実測値:C42.85、H4.69、N8.26 実施例６ （１α,2β,3α）−２−アミノ−９−［2,3−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロブチル］−８−ブロモ−1,9−
ジヒドロ−6H−プリン−６−オンの製造：− 水（9m1）中の（１α,2β,3α）−９−［2,3−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン（72mg、
0.272ミリモル）の懸濁液に、0.5m1の飽和臭素水溶液を
加える。さらに25分後と50分後に臭素水溶液（0.5m1）
を加える。さらに15分攪拌後、沈殿物質を濾別し、水洗
し、水（3m1）にスラリー化し、水にパックしたCHP−20
Pカラム（24m1）に適用する。水、４％アセトニトリル
／水、および８％アセトニトリル／水のステップ勾配で
溶離し、45mgの所望生成物を得る。この物質を、同スケ
ールの同じ反応工程から得た49mgの所望生成物とコンバ
インし、これを水（7m1）より結晶化して、74mg（１α,
2β,3α）−２−アミノ−９−［2,3−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロブチル］−８−ブロモ−1,9−ジヒドロ
−6H−プリン−６−オンを得る。m.p.130℃。 テトラメチルシラン）δ:10.67（ブロードシングル,1
H）、6.43（ブロードシングル、2H）、4.59（四重,J＝9
Hz,1H）、4.55（三重,J＝5Hz,1H）、4.48（三重,J＝5H
z,1H）、3.59（三重,J＝6Hz,2H）、3.44（三重,J＝5Hz,
2H）、2.56（多重,2H）、2.26（多重,1H）、2.21（多
重,1H）。 実施例７ （１α,2β,3α）−１−［2,3−ビス（ヒドロキシメチ
ル）シクロブチル］−５−ヨード−2,4−（1H,3H）−ピ
リミジンジオンの製造：− Ａ）（１α,2β,3α）−１−［2,3−ビス（ベンゾイル
オキシ）メチル］シクロブチル］−2,4−（1H,3H）−ピ
リミジンジオン 乾燥DMSO（12.5m1）中の（１α,2β,3β）−３−
［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−1,
2−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエートエステ
ル（1.25g、5.07ミリモル）、ウラシル（0.567g、5.07
ミリモル）、炭素カリウム（1.40g、10.2ミリモル）お
よび18−クラウン−６（670mg、2.54ミリモル）の混合
物を、110℃で4.5時間加熱する。溶媒を減圧除去し、得
られる半固体を酢酸エチルと共に２回トリチュレートす
る。コンバインした酢酸エチル上澄液を少容量に濃縮
し、同量のヘキサンで希釈し、ヘキサンにパックしたメ
ルクシリカゲル−60カラム（2.5×25cm）に適用する。
カラムを酢酸エチル／ヘキサン（1:4）および（1:1）、
次いで酢酸エチルで溶離して、一部精製した所望生成物
（250mg）を得る。この物質を塩化メチレンにパックし
たシリカゲルカラム（1.5×24.5cm）にて、酢酸エチル
／塩化メチレン（1:4）および（1:1）、次いで酢酸エチ
ルで溶離するクロマトグラフィーに付したが、不純物を
分解できなかった。続いて、トルエンにパックしたシリ
カゲルカラム（1.5×25cm）にて、イソプロパノール／
トルエン（4:96）で溶離するクマロトグラフィーに付
し、純所望生成物（56.5mg）および不純所望生成物を得
る。不純物をトルエンより再結晶して、さらに純所望生
成物（86.3mg）で得る。トータル収量143mg。 Ｂ）（１α,2β,3α）−１−［2,3−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロブチル］−2,4−（1H,3H）−ピリミジン
ジオン （１α,2β,3α）−１−［2,3−ビス（ベンゾイルオ
キシ）メチル］シクロブチル］−2,4−（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン（142.9mg、0.329ミリモル）、45μｌのナ
トリウム・メトキシドの25％メタノール溶液、および4.
9m1の乾燥メタノールの混合物を、アルゴン下40℃で8.5
時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧除去
する。粘着残渣を数m1の水に一部溶解し、希塩酸および
重炭酸ナトリウムでpH7.0に調整する。この溶液（７〜8
m1）を水にパックしたCHP−20P樹脂カラム（1.5×23.5c
m）に適用する。水（約50m1）で溶離後、水性アセトニ
トリル（２％、４％および10％）でカラムを溶離して、
55.8mgの所望生成物を白色固体で得る。 Ｃ）（１α,2β,3α）−１−［2,3−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロブチル］−５−ヨード−2,4−（1H,3H）
−ピリミジンジオン 5m1のジオキサン中の（１α,2β,3α）−１−［2,3−
ビス（（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−2,4−（1
H,3H）−ピリミジンジオン（54.7mg、0.242ミリモ
ル）、ヨウ素（123mg、0.484ミリモル）、および水性硝
酸（0.8N、0.256ミリモル）の溶液を、105℃で85分間攪
拌する。室温で冷却後、水性チオ硫酸ナトリウムで混合
物を脱色し、減圧濃縮して固体を得る。固体を水に溶か
し、減圧濃縮する（３回）。得られる固体を水に部分溶
解し、水にパックしたCHP−20P樹脂カラム（1.5×20c
m）に適用する。水（約50m1）で溶離後、カラムを水か
ら50％アセトニトリル／水の連続勾配で溶離して、67.3
mgの（１α,2β,3α）−１−［2,3−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロブチル］−５−ヨード−2,4−（1H,3H）
−ピリミジンジオンを白色固体で得る。m.p.170〜171
℃。 元素分析（C10H13IN2O4・0.27H2Oとして） 計算値:C33.65、H3.82、N7.85 実測値:C33.68、H3.77、N7.82 実施例８ （１α,2β,3α）−５−アミノ−３−［2,3−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロブチル］−3,6−ジヒドロ−7H
−1,2,3−トリアゾンロ［4,5−ｄ］−ピリミジン−７−
オンの製造：− Ａ）４−クロロベンゼンジアゾニウムクロリド 水（156m1）および12N−HCl（46m1）中の４−クロロ
アニリン（21.14g、0.166モル）の懸濁液に０℃で、反
応温度を10℃以下に保持しなが、亜硝酸ナトリウム（1
2.62g、0.182モル）／水（156m1）を20分にわたって加
える。４−クロロベンゼンジアゾニウムクロリドの溶液
を濾過し、０℃で30分保持し、次工程に用いる。 Ｂ）６−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）アゾ］
−2,4−ピリミジンジアミン 水（750m1）および酢酸（750m1）中の４−クロロ−2.
6−ジアミノピリミジン（21.68g、0.150モル）の懸濁液
に、酢酸ナトリウム（300g）を加える。20分の攪拌後に
溶解が起こり、次いで、反応温度を18℃に保持する速度
にて30分にわたり冷却しながら、４−クロロベンゼンジ
アゾニウムクロリド（0.166モル）の溶液を加える。反
応液を室温で一夜攪拌し、オレンジ色結晶を濾別し、水
（400m1×４）で洗い、減圧乾燥して17.6gの６−クロロ
−５−［（４−クロロフェニル）アゾ］−2,4−ピリミ
ジンジアミンを得る。母液を５℃に20時間冷却し、結晶
を集め、減圧乾燥して、別途6.94gの６−クロロ−５−
［（４−クロロフェニル）アゾ］−2,4−ピリミジンジ
アミンを得る。 Ｃ）６−クロロ−2,4,5−ピリミジントリアミン エタノール（640m1）、水（640m1）および酢酸（64m
1）中の６−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）ア
ゾ］−2,4−ピリミジンジアミン（24.55g、0.0906モ
ル）の懸濁液を、窒素下70℃に加熱する。亜鉛末（75
g）を１時間にわたりゆっくりと加え、次いで反応液を
さらに70℃で１時間攪拌する。次に反応液を室温に冷却
し、窒素下で濾過する。濾液を０℃に冷却し、10％水酸
化ナトリウム（400m1）でpHを10に上げる。沈澱した水
酸化亜鉛をセライトで濾去し、暗赤色濾液を氷酢酸でpH
7に中和し、300m1に濃縮する。水（50m1）を加え、反応
液を０℃に冷却し、10％NaOHでpHを９に上げる。溶液を
５℃で３日間静置する。結晶を集め、水（50m1）、次い
でエーテル（50m1）で洗い、35℃で16時間減圧乾燥して
10.94gの所望生成物を得る。 Ｄ）７−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピ
リミジン−５−アミン ジオキサン（500m1、塩基性アルミナを通して新たに精
製）中の６−クロロ−2,4,5−ピリミジントリアミン（1
0.94g、0.0686モル）および亜硝酸イソアミル（9.20m
1、0.0686モル）の溶液を、窒素下90℃で２時間加熱攪
拌する。反応混合物を冷却し、活性炭で処理し、濾過
し、150m1に濃縮する。石油エーテル（250m1、b.p.35〜
60℃）を加える。沈澱物を濾別し、石油エーテル（50m
1）で洗い、P2O5上で40℃にて16時間減圧乾燥して、9.2
3gの粗所望生成物を得、次工程に用いる。 Ｅ）７−（フェニルメトキシ）−1H−1,2,3−トリアゾ
ロ［4,5−ｄ］ピリミジン−５−アミン ベンジルアルコール（117m1、1.13モル）に窒素下で2
0分にわたり、金属ナトリウム（3.7g、0.162モル）をば
らばらしにて加える。反応液を80℃に90分間加熱する。
金属ナトリウムの全てを溶解せしめ、反応液を室温で16
時間放置する。次いで７−クロロ−1H−1,2,3−トリア
ゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−５−アミン（9.23g、0.05
41モル）を加え、反応液を60℃に５時間加熱する。反応
液を冷却し、５℃で16時間放置する。水（500m1）を加
えて沈澱物を溶解し、混合物をエーテル（200m1×３）
で抽出する。水層のpHを濃HClで7.0に下げ、次いで1N−
HClで5.5に下げる。沈澱物を濾別し、P2O5上で室温にて
減圧乾燥して、8.05gの所望生成物を得る。 Ｆ）（１α,2β,3α）−３−［５−アミノ−７−（フェ
ニルメトキシ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピ
リミジン−３−イル］−1,2−シクロブタンジメタノー
ル・ジベンゾエートエステル ジメチルホルムアミド（4ml）中の60％NaH（78mg、1.
96ミリモル）の懸濁液に窒素下、７−（フェニルメトキ
シ）−1H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−
５−アミン（474mg、1.96ミリモル）を加える。10分
後、（１α,2β,3β）−３−［［（４−メチルフェニ
ル）スルホニル］オキシ］−1,2−シクロブタンジメタ
ノール・ジベンゾエートエステル（880mg、1.78ミリモ
ル）を加え、反応液を85℃で24時間加熱する。溶媒を減
圧除去し、残渣を酢酸エチル（30ml×３）と共にトリチ
ュレートし、濾過する。酢酸エチル抽出物をコンバイン
し、濃縮して残渣を得、これをメルクシリカゲル−60
（100ml）にて、10％酢酸エチル／ヘキサンから100％酢
酸エチルのステップ勾配で溶離して精製する。所望生成
物を50％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、205mgの
（１α,2β,3α）−３−［５−アミノ−７−（フェニル
メトキシ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル］−1,2−シクロブタンジメタノール・
ジベンゾエートエステルを得る。 Ｇ）（１α,2β,3α）−３−［５−アミノ−７−（フェ
ニルメトキシ）−3H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｄ］−
ピリミジン−３−イル］−1,2−シクロブタンジメタノ
ール 乾燥メタノール（6ml）中の（１α,2β,3α）−３−
［５−アミノ−７−（フェニルメトキシ）−3H−1,2,3
−トリアゾロ［4,5−ｄ］−ピリミジン−３−イル］−
1,2−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエートエス
テル（205mg、0.363ミリモル）の溶液に、ナトリウム・
メトキシドの25％メタノール溶液（50μｌ、0.218ミリ
モル）を加える。これを窒素下40℃に１時間加熱し、次
いで水（2ml）を加え、1M−HClでpH7に調整する。反応
液を減圧濃縮して、粗所望生成物を得る。 Ｈ）（１α,2β,3α）−５−アミノ−３−［2,3−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−3,6−ジヒドロ
−7H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−７−
オン 上記（Ｇ）の粗（１α,2β,3α）−３−［５−アミノ
−７−（フェニルメトキシ）−3H−1,2,3−トリアゾロ
［4,5−ｄ］−ピリミジン−３−イル］−1,2−シクロブ
タンジメタノールを1.5mlのメタノールにスラリー化
し、次いで3N−HCl（600μｌ）を加える。反応液を45℃
に４時間加熱し、室温で16時間放置する。1N−KOHでpH
を７に上げ、溶液を減圧濃縮して残渣とする。この残渣
をCHP−20P樹脂（34ml）にて、水から70％アセトニトリ
ル／水の勾配を用いるクロマトグラフィーに付し、64mg
の（１α,2β,3α）−５−アミノ−３−［2,3−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−3,6−ジヒドロ
−7H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｄ］−ピリミジン−７
−オンを得る。m.p.＞200℃。 元素分析（C10H14N6O3・2.5H2Oとして） 計算値:C38.57、H6.15、N26.99 実測値:C39.17、H4.98、N26.51 実施例９ 細胞培養のウイルス感染のインビトロ治療 細胞培養システムにおいて、数種のウイルス感染を防
止するのに有効な化合物濃度を測定する検定を行う。検
定法は以下の通りで、結果を表１に示す。 略号： HSV−１（単純ヘルペスウイルスタイプ１、Schooler
菌株）、HSV−２（単純ヘルペスウイルスタイプ２、186
菌株）、VZV（バリセラゾスターウイルス、ELLEN菌
株）、HCMV（人間サイトメガロウイルス、AD169菌
株）、MuLV（ネズミ白血病ウイルス、CAS菌株）。 プラーク縮小検定： ２倍希釈した試験化合物を含有する維持培地の添加１
時間前に、６ウェル（Well）培養プレート（コスター、
ケンブリッジ、MA）中のWI−38細胞培養単層にウイルス
（HSV−１、HSV−２、HCMVおよびVZV）を吸着せしめ
る。HSV−１およびHSV−２の場合、37℃の４日培養後、
HCMVおよびVZVの場合37℃の６〜７日培養後に、固定お
よび染色単層におけるプラークの発生抑制を評価する。
ID50値は、ウイルス対照と比較して、少なくとも50％プ
ラーク縮小を与える薬物濃度から算出する。ロウエらお
よびシャノンらの方法の改良法にて、MuLVを用いて抗ウ
イルス検定を行う。６ウェルプレートに、SC−１細胞を
約２×105細胞／ウェルで移植する。37℃で一夜培養
後、細胞培養物を37℃にてDEAE−デキストランで１時間
感化し、リンスし、MuLVを接種する。培養物に、異なる
濃度の試験化合物を含む発育培地を再度与える。37℃で
３日以上たった後、培養物に再度、新培地＋試験化合物
を与え、37℃でさらに３日間培養する。培養物を洗って
培地を除き、紫外線を照射し、適切濃度の試験化合物を
含む細胞発育培地に約５×105XC細胞／ウェルで移植す
る。次いでさらに４日間培養し、XC細胞オーバーレイの
後の２日目に、試験化合物を含む発育培地を与える。最
後に培養物をリンスし、染色し、合胞細胞プラークの数
をかぞえる。 参考文献： W.P.ロウエ、W.E,パフ、およびJ.W.ハートレイの「Vi
rology」，42、1136〜1139頁、1970年，“Plaque Assay
Techniques for Murine Leukemia Viruses（ネズミ白
血病ウイルスのプラーク検定法）”。 W.M.シャノン、R.W.ブロッマン、L.ウェストブルッ
ク、S.シャディクスおよびF.M.シャベルの「J.Natl.,Ca
ncer Insr.」，52、199〜205頁、1974年、“Inhibition
of Gross Leukmia Virus−Induced Plaque Formation
in XC Cells by 3−Deazauridine（３−デアザウリジン
によるXC細胞のグロス白血病ウイルス誘発プラーク形成
の抑制）”。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 473/16 Ｃ０７Ｄ 473/30 473/18 473/32 473/30 473/34 ３２１ 473/32 ３６１ 473/34 ３２１ 473/40 ３６１ 487/04 １４６ 473/40 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ 487/04 １４６ 9/6512 Ｃ０７Ｆ 7/18 9/6561 9/6512 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＹ 9/6561 31/52 // Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＹ Ｃ０７Ｄ 239/54 Ｃ 31/52 239/55
Claims (32)
- 【請求項１】式、 〔式中、R1は R2は水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、ヒドロキシまたはアミノ； R3はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−
フルオロエチル、２−クロロエチル、または R4はクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチルまたはトリ
フルオロメチル； R5はアルキル； R6は水素、アルキル、置換アルキル、またはアリール；
および R7およびR8はそれぞれ独立して水素、 −PO3H2 または である〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 - 【請求項２】R1が である請求項第１項記載の化合物。
- 【請求項３】R1が である請求項第２項記載の化合物。
- 【請求項４】R1が である請求項第２項記載の化合物。
- 【請求項５】R1が である請求項第２項記載の化合物。
- 【請求項６】R1が である請求項第２項記載の化合物。
- 【請求項７】R1が である請求項第２項記載の化合物。
- 【請求項８】R1が である請求項第２項記載の化合物。
- 【請求項９】R7およびR8がそれぞれ独立して水素または である請求項第１項記載の化合物。
- 【請求項１０】R7およびR8がそれぞれ独立して水素また
は−PO3H2である請求項第１項記載の化合物。 - 【請求項１１】R7およびR8が共に水素である請求項第１
項記載の化合物。 - 【請求項１２】R1が である請求項第１項記載の化合物。
- 【請求項１３】R1が である請求項第１項記載の化合物。
- 【請求項１４】R1が である請求項第１項記載の化合物。
- 【請求項１５】R1が である請求項第１項記載の化合物。
- 【請求項１６】R1が である請求項第１項記載の化合物。
- 【請求項１７】R1が である請求項第１項記載の化合物。
- 【請求項１８】R1が である請求項第１項記載の化合物。
- 【請求項１９】R1が である請求項第１項記載の化合物。
- 【請求項２０】（１α,2β、３α）−９−〔2,3−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブチル〕グアニンである請
求項第１項記載の化合物。 - 【請求項２１】（１α,2β、３β）−３−（６−アミノ
−9H−プリン−９−イル）−1,2−シクロブタンジメタ
ノールである請求項第１項記載の化合物。 - 【請求項２２】（１α,2β、３α）−１−〔2,3−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブチル〕−５−メチル−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオンである請求項第１項記載
の化合物。 - 【請求項２３】（１α,2β、３α）−４−アミノ−１−
〔2,3−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル〕−２
（1H）−ピリミジノンである請求項第１項記載の化合
物。 - 【請求項２４】〔１α（Ｅ）,2β、３α〕−１−〔2,3
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル〕−５−（２
−ブロモエテニル）−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
である請求項第１項記載の化合物。 - 【請求項２５】（１α,2β、３α）−２−アミノ−９−
〔2,3−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル〕−８
−ブロモ−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−６−オンであ
る請求項第１項記載の化合物。 - 【請求項２６】（１α,2β、３α）−１−〔2,3−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブチル〕−５−ヨード−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオンである請求項第１項記載
の化合物。 - 【請求項２７】（１α,2β、３α）−５−アミノ−３−
〔2,3−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル〕−3,6
−ジヒドロ−7H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｄ〕−ピリ
ミジン−７−オンである請求項第１項記載の化合物。 - 【請求項２８】式、 〔式中、Ｐはヒドロキシ保護基である〕で示される化合
物。 - 【請求項２９】式、 〔式中、Ｐはヒドロキシ保護基である〕で示される化合
物。 - 【請求項３０】式、 〔式中、Ｘは脱離可能基、およびＰはヒドロキシ保護基
である〕 で示される化合物。 - 【請求項３１】Ｘがクロロ、ブロモ、ヨードまたはアリ
ールスルホネート基もしくはアルキルスルホネート基で
ある請求項第30項記載の化合物。 - 【請求項３２】請求項第１項記載の化合物〔Ｉ〕および
その医薬的に許容しうる塩の製造法であつて、式： 〔式中、Ｐはヒドロキシ保護基、およびＸは脱離可能基
である〕 の化合物を、式： R1H 〔式中、R1は請求項第１項記載のものと同意義である〕 で示される化合物またはその保護された化合物と反応さ
せ、次いでヒドロキシ保護基を脱離して、化合物〔Ｉ〕
を得ることを特徴とする製造法。
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