JPH026478A - ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチルプリン類およびピリミジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

上記式〔１〕において、および本明細書を通じて、各種
記号の定義は、以下の通りである。 Ｒ工は 本発明はビス（ヒドロキシメチル）シクロブチルプリン
類およびピリミジン類に関する。 素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、または （トランス） Ｒ４はクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチルまたはト
リフルオロメチル； Ｒ５はアルキル； Ｒ６は水素、アルキル、置換アルキル、またはアリール
；および Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素、−Ｐ　ｏ３Ｈ
２または−Ｃ−Ｒｅである。 Ｒ２は水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、ヒドロキシまたはアミノ；Ｒ３ハフルオロ、クロロ
、ブロモ、ヨード、水である化合物が最も好ましい。 なお、上記「アルキル」とは、直鎖および分枝鎖基の両
方を指称し、炭素数１〜１０の基が好ましい。「置換ア
ルキル」とは、１個またはそれ以上の置換基を有するア
ルキル基を指称する。好ましい置換基は、ハロゲン、ア
ミノ、アジド、ヒドロキシ、シアン、トリアルキルアン
モニウム（ここで、各アルキル基の炭素数は１〜６であ
る）、炭素数１〜６のアルコキシ、アリールおよびカル
ボキシである。「アリール」とは、フェニルおよび１．
２Ｊたは３個の置換基を有する置換フェニルを指称する
。好ましい置換基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数
１〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、
シアノ、炭素数２〜１１のアルカノイルオキシ、カルボ
キシ、カルバモイルおよびヒドロキシである。 、本発明化合物〔１〕およびその医薬的に許容しつる塩
は、抗ウィルス剤であって、家畜動物（たとえばイヌ、
ネコ、ウマ等）やヒトなどの哺乳動物および鳥類（たと
えばニワｌ−ＩＪおよび七面鳥）のウィルス感染の治療
に使用することができる。 である本発明化合物〔１〕は、単純ヘルペスウィルス１
および２、水痘−帯状ヘルペスウィルス、サイトメガロ
ウィルス、ワクシニアウィルス、ネコ白血病ウィルスお
よびヒト免疫欠損ウィルス（ＨＩＶ）に対して有効であ
る。また、これらの化合物は各種のレトロウィルス（ｒ
ｅｔｒｏｖｉｒｕｓ　）および他のＤＮＡウィルスに対
しても有効である。上記列挙したもの以外の具体的なり
ＮＡウィルスとしては、他のヘルペスウィルス〔たとえ
ばエプステインーバア（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ　）
ウィルス、偽狂犬病ウィルス等〕、他のポックスウィル
ス（たとえばモンキー痘および筋腫）、パポーバウイル
ス（たとえば乳頭腫ウィルス）、Ｂ肝炎ウィルス、およ
びアデノウィルスが挙げられる。上記列挙したもの以外
のレトロウィルスの具体例は、人間に影響するもの、た
とえば人間Ｔ−細胞リンパ性ウィルス（ＨＴＬＶ）、並
びに他の動物に影響するもの、たとえばネコ白血病ウィ
ルスおよびウマ感染性貧血ウィルスが挙げられる。 その他の本発明化合物〔１〕の全て（但し、Ｒ工である
ものを除く）は、単純ヘルペスウィルス１および２、水
痘−帯状ヘルペスウィルス、サイトメ、ガロウイールス
並びに上述のレトロウィルスや他のＤＮＡウィルスに対
して活性を有する。Ｒ１がである本発明化合物〔１〕は
、上述の単純ヘルペスウィルス１および２、水痘−帯状
ヘルペスウィルスおよびサイトメガロウィルスを除く、
各種ＤＮＡウィルスおよびレトロウィルスに対して活性
を有する。 本発明化合物は、非経口投与（たとえば静脈内注射、腹
腔内注射または筋肉内注射）、経口投与または局所投与
することができ、これらの投与は製剤を内部または外部
ウィルス感染のいずれの冶療に用いるかによって左右さ
れる。 内部感染の場合、感染治療に有効量の本発明化合物を経
口または非経口投与することができる。 投与量は勿論、感染の厳しさに応じて左右されるが、通
常的１．０〜５０Ｑ／ｋＱ（体重）の範囲が適当である
。なお、適当な間隔で１日数回にわたって投与すること
が好ましい。 目やあるいは他の外的組織（たとえば口および皮１ｉ４
　）の感染の場合、患者の体の感染部に対して、軟膏、
クリーム、エアゾール、ゲル剤、粉剤、ローション、懸
尚液または溶液（たとえば点眼）ｊ、ｉどの組成物で局
所的に適用することができる。 この場合、ビヒクル中の当該化合物の濃度は勿論、感染
の厳しさに応じて左右されるが、通常的０゜１〜７重量
％の範囲が適当である。 Ｒ１が ある本発明化合物〔工〕は１式： ％式％ 〔式中、Ｐはアシル、ベンジルまたはシリルなどの保護
基、およびＸはクロロ、ブロモ、ヨードまたは当該分野
で周知のアリールスルホネート基もしくはアルキルスル
ホネート基（たとえばｐ−トルエンスルホニルオキシま
たはメタンスルホニルオキシ）などの脱離可能基である
〕 の中間体化合物から製造することができる。「アシル」
とは、 Ｒ９−Ｃ−（ここで、Ｒ９は炭素数１〜６の分枝鎖もし
くは直鎖低級アルキル基またはフェニル基である）の基
を指称する。「シリル」とは、当該分野で周知のシリル
保護基〔たとえばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル、（トリフェニルメチル）ジメチル
シリル、メチルジイソプロピルシリルまたはトリイソプ
ロビルジノル〕を指称する。 化合物〔２〕を中性極性溶媒〔たとえばジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドまたはスルホラン（テト
ラメチレンスルホン）〕中、炭酸力ｊラム、水素化ナト
リウムまたは水素化カリウムなどの塩基の存在下、グア
ニン、たとえば式ニーペンタオキサシクロペンタデカン
）などの金属キレート触媒の存在下で上記反応を行って
もよい。 化合物〔４〕の保護基（Ｐ）を脱離して、Ｒｏ　　が○ の化合物の保護体と反応させて、対応する式：の化合物
を得る、 必要に応じて、１８−クラウン−６−（１，４，７゜１
０．１３．１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン）ま
たは１５−クラウン−５−（１，４，７，１０，１３に
水素である本発明化合物〔１〕を得る。 化合物〔４〕の保護基Ｐがアシルの場合、たとえばナト
リウム・メトキシド触媒／メタノールまたはメタノール
性アンモニアを用いて、保護基Ｐを選択的に脱離するこ
とができる。次に、水性アルコール性鉱酸（たとえば水
性メタノール性塩酸）、ナトリウム／液体アンモニアに
よる処理、または水添分解（たとえばシクロヘキセンお
よびエタノール中の水酸化パラジウム／炭素を使用）に
よって、プリン成分の０−ベンジル保護基の脱離を行う
ことができる。別法として、最初にプリンの０−ベンジ
ル保護基の脱離を行った後、アシル保護基の脱離を行う
ことができる。 化合物〔４〕の保護基Ｐがシリル保護基の場合、フッ化
物イオン（たとえばフッ化テトラブチルアンモニウム／
テトラヒドロフラン）を用いて該シｊルの脱離を行うこ
とができる。次に、水性アルコール性鉱酸で、または水
添分解によってプリンのＯ−ベンジル保護基を脱離する
ことができる。 化合物〔４〕の保護基Ｐがベンジルの場合、ナトリウム
／液体アンモニアまたは水添分解（たとえばシクロヘキ
センおよびエタノール中の水酸化パラジウム／炭素を使
用）のいずれかを用いて、ベンジル保護基の全てを脱離
することができる。別法として、三塩化ホウ素／ジクロ
ロメタンで処理して、ベンジル保護基の全てを脱離する
ことができる。 上記化合物〔２〕を、化合物〔４〕の製造に用いたと同
じ条件下で、式： の化合物と反応させて、式： の化合物を得る。 化合物〔６〕の保護基Ｐを選択的に脱離して、Ｒ１共に
水素である本発明化合物ＣＩ）を得る。たとえば、化合
物〔６〕の保護基Ｐがアシルの場合、ナトノウム・メト
キシド触媒／メタノールを用いて、保護基Ｐを選択的に
脱離することができる。化合物〔６〕の保護基Ｐがンリ
ルの場合、７ツ化物イオン（たとえばフッ化テトラブチ
ルアンモニウムって処理して保護基Ｐを選択的に脱離す
ることができる。化合物〔６〕の保護基Ｐがベンジルの
場合、三塩化ホウ素で処理して保護基Ｐの脱離を選択的
に行うことができる。 に水素である本発明化合物〔１〕のクロロ基の酸加水分
解（たとえば温水性塩酸を使用）によって、に水素であ
る本発明化合物〔工〕を得る。 なお、上記化合物〔２〕は以下の手順で製造することが
できる。すなわち、ジエチルフマレートとケテンジエチ
ルアセタールを温ｔ−ブタノール中で反応させて、式： 照〕。化合物〔７〕をジエチルエーテルまたはテトラヒ
ドロフランなどの溶媒中、水素化チリウムアルミニウム
などの還元剤で処理して、式：のジオールを得る。２つ
のヒドロキシル基を、公知の方法により保護基Ｐで保護
して、式：％式％ の化合物を得ることができる。化合物

〔９〕を、たとえ
ばｐ−トルエンスルホン酸／アセトン、または水性硫酸
／アセトニトリルを用いて脱ケタール化に付し、式： ％式％ の化合物をラセミ混合物で得る（　Ｋ、Ｃ，プラノツク
らのＪ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　、　２９　、９４０．
１９６４年参Ｈ２ｏ−Ｐ の化合物を得、これを還元剤（たとえばメタノール、エ
タノール寸たはイソプロパツールなどのアルコール中の
ホウ水素化ナトリウム−またはシアノホウ水素化ナトリ
ウム）で処理して、少量生成物Ｈ２０−Ｐ の化合物と共に、多量生成物の式： ％式％ の異性体化合物を得、これらをクロマトグラフィーで分
離することができる。別法として、化合物〔１０〕　を
最初にテトラヒドロフラン中のホウ水素化リチウム・ト
リー５ｅｃ−ブチルまたはホウ水素化リチウム・トリジ
アミルで処理し、次いで水性過酸化水素および重炭酸す
ｌ−ＩＪウムで処理して、多量生成物の化合物〔１１〕
　および少量生成物の化合物［１，２）（存在する場合
）を得ることができ、これらを必要に応じてクロマトグ
ラフィーで分離することができる。化合物〔１１〕は、
公知の方法で化合物〔２〕に変換することができる。た
とえば、化合物〔１１〕をピリジン中ｐ−トルエンスル
ホニルクロリドまたはメタンスルホニルクロリドで処理
して、それぞれＸがｐ−）ルエンスルホニルオキシまた
はメタンスルホニルオキシである化合物〔２〕を得る。 またこれらのＸがｐ−トルエンスルホニルオキシまたは
メタンスルホニルオキシである化合物〔２〕は、異性体
化合物〔１２〕から、これをトルエン、エーテルまたは
ジオキサンなどの溶媒中、トリエチルアミン、トリフェ
ニルホスフィン、およびジエチルもしくはジイソプロピ
ルアゾジカルボキシレートの存在下、それぞれｐ−トル
エンスルホン酸またはメタンスルホン酸で処理すること
によっても、製造することができる。 別法として、化合物〔１２〕をジメチルホルムアミドな
どの溶媒中、メチルトリフエノキシホスホニウムハライ
ドまたはメチルトリフェニルホスホニウムハライド（す
なわち、ハライドとしてクロット、プロミドまたはヨー
シト）で処理して、Ｘがクロロ、ブロモまたはヨードで
ある化合物〔２〕を得る。なお、他の方法として、Ｘが
クロロ、ブロモまたはヨードである化合物〔２〕は、化
合物〔１２〕カラ、トリフェニルホスフィン、ジエチル
（またはジイソプロピル）アゾジカルボキシレート、お
よびヨウ化メチル、臭化メチルまたはジクロロメタンな
どのハライド源を用い、公知の方法に従って製造するこ
とができる（たとえば、Ｈ，ＯイブナーらのＨｅ１ｖ、
　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、　、５９．２１００頁１９７
６年参照）。 なお、上記の反応工程図は以下の通りとなる。 〔７〕

〔９〕 〔１０〕 Ｈ２０−Ｐ 〔１１〕 Ｈ２０−Ｐ 〔１２〕 Ｒ１が ある本発明化合物〔１〕は、化合物〔６〕から製造する
ことができる。たとえば、化合物〔６〕の保護基Ｐがア
シルまたはシリル保護基である場合、クロロ基を先ず、
水素添加（たとえばアンモニウムホルメートおよびメタ
ノールまたはエタノール中のパラジウム／炭素、シクロ
ヘキセンおヨヒエタノール中のパラジウム／炭素、また
はパラジウム／炭素、水素およびエタノールを使用）で
還元し、次いでＰがアシルのときナトリウム・メトキシ
ド触媒／メタノールまたはメタノール性アンモニアを用
い、Ｐがシリルのときフッ化物イオンを用いて、保護基
Ｐを脱離することができる。別法上して、先ずアシルま
たはシリル保護基Ｐを脱離し、次いでクロロ基を還元す
ることができる。化合物〔６〕の保護基Ｐがベンジルの
場合、水添分解（たとえばシクロヘキセンおよびエタノ
ール中の水酸化パラジウム／炭素、またはアンモニウム
ホルメートもしくはギ酸およびメタノールまたはエタノ
ール中のパラジウム／炭素を使用）で、脱保護とクロロ
基の還元を同時に行うことができる。 別法として、本発明化合物〔１〕は以下の手順で製造す
ることができる。すなわち、式：の任意に保護した化合
物を、化合物〔４〕の製造で用いたと同じ操作に従って
、化合物〔２〕と反応させた後、公知の方法で保護基を
脱離する。なお、任意の保護体の化合物〔１３〕　は、
アミ７基（ＮＨ２）をたとえばアシノペ　トリチルまた
は置換トリチルなどの基で保護することができる。置換
トリチル基の具体例は、４−モノメトキシトリチルおよ
び４．４′−ジメトキシトリチルである。 素である本発明化合物〔１〕は、化合物〔６〕から公知
の方法に従って、温メタノール性アンモニアで処理する
ことにより製造することができる（たとえばＪ　、Ｃ，
？−チンらのＪ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　２８．３
５８頁、１９８５年参照）。化合物〔６〕の保護基Ｐが
アシルの場合、たとえば温メタノール性アンモニアで処
理することにより、クロロ基のアミン基による置換が起
り、同時にアシル保護基が脱離される。保護基Ｐがベン
ジルまたはシリル基の場合、先ずクロロ基とアミノ基の
置換を行い、次いで保護基Ｐを脱離することができる（
たとえば、Ｐがベンジル基の場合、水添分解または三塩
化ホウ素による処理、またはＰがシリル基の場合、フッ
化物イオンによる処理による〕。 別法として、本発明化合物〔１〕は以下の手順での任意
に保護した化合物を、化合物〔４〕の製造で用いたと同
じ操作に従って、化合物〔２〕ど反応させだ後、公知の
方法で保護基を脱離する。なお、任意の保護体の化合物
〔］４〕は、アミ７基（−ＮＨ２）をたとえばアシル、
トリチルまたは置換トリチルなどの基で保護することが
できる。 に水素である本発明化合物〔１〕は、化合物〔６〕から
、またはＲ１が ｌ である本発明化合物〔１〕から、公知の方法に従って製
造することができる〔たとえば、Ｊ、　Ｆ、ゲルスター
らのＪ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　　
８７．３７５２頁、１９６５年ｉ　Ｋ、に、オジルビイ
らのＣａｎ、　Ｊ。 Ｃｈｅｍ、、　　６２．２７０２頁、１９８４年ｉ　Ｍ
、Ｒ，／）−ンデンらのＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　
、　　３０　、１６３６頁１．１９８７年参照〕。 別法として、本発明化合物〔１〕は、式：の化合物を、
化合物〔４〕の製造で用いたと同様な操作に従って、化
合物〔２〕と反応させた後、公知の方法で保護基Ｐを脱
離することにより製造することができる。なお、化合物
〔１５〕は、化合物〔５〕から公知の方法に従って製造
することができる（たとえばＷ、Ａ　、ボウレスらのＪ
、　Ｍｅｄ　、　Ｃｈｅｍ−。 ６．４７１頁、１９６３年ｉＭ、マックコスらのＴｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　、　２６．１８１５頁
、１９８５年参照）。 化合物〔２〕を中性極性溶媒（たとえはジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドまたはスルホラン）中、
炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化リチウム
などの塩基および必要に応じて１８−クラウン−６また
は１５−クラウン−５の存在下、式： 別法として、化合物〔２〕を、化合物〔４〕の製造で用
いたと同様な操作に従って、式： 保護基を脱離して、ＲＯ の任意に保護した化合物と反応させた後、の脱離を行い
、対応するＲ１　が 保護基 である本発明化合物〔１〕を得る。 別法として、本発明化合物〔１〕は、化合物〔２〕を、
化合物〔４〕の製造で用いたと同様な操作に従ある本発
明化合物（１）を得る。なお、任意の保護体の化合物〔
１６〕は、アミン基（−ＮＨ２）　　をたとえばアシル
、トリチルまたは置換トリチルなどの基で保護すること
ができる。 の化合物と反応させた後、クロロ基の酸加水分解と同時
に、またはその後に保護基Ｐの脱離を行うことにより製
造することができる。 化合物〔２〕を、化合物〔４〕の製造で用いたと同様な
方法に従って、式： の化合物と反応させ、次いで保護基Ｐを脱離して、対応
するＲ工が １２０−Ｐ の化合物が得られる。化合物〔２０〕をアルコール（た
とえばメタノールまたはエタノール）中の温アンモニア
で処理し、同時にまたはその後に保護基Ｐを脱保護して
、対応するＲ１　が る本発明化合物〔１〕を得る。 別法として、本発明〔１〕は、式： る本発明化合物〔１〕を得る。 Ｒ１が の化合物を、化合物〔４〕の製造で用いたと同様な操作
に従って、化合物〔２〕と反応させることにより製造す
ることができる。この反応によって、対応する式： る本発明化合物〔１〕は、化合物〔２０〕から保護基Ｐ
の選択脱離により製造することができる。たとえば、化
合物〔２０〕の保護基Ｐがアシルの場合、たとえばナト
リウム・メトキシド触媒／メタノールを用いてＰを選択
脱離することができる。Ｐがシリルの場合、フッ化物イ
オン（たとえばフッ化テトラブチルアンモニウム）で処
理して、Ｐを選択脱離することができる。Ｐがベンジル
の場合、三塩化ホウ素で処理して、Ｐの脱離を選択的に
行うことができる。 Ｒ１が Ｃす る本発明化合物〔１〕のクロロ基の酸加水分解（たとえ
ば温水性塩酸を使用）または塩基加水分解（たとえは水
性メタノール性水酸化すｌ−ＩＪウムを使用）により、
Ｒ工か る本発明化合物〔１〕を得る。別法として、本発明化合
物〔１〕は、Ｒ１が る本発明化合物〔１〕を、公知の方法に従って、アデノ
シン・デアミナーゼで処理することにより製造すること
ができる〔たとえばＭ、Ｊ、　　ロビンスらのＪ、　Ｍ
ｅｄ、Ｃｈｅｍ、　、　２７．１４８６頁、１９８４年
、に、に、オジルビイらのＣａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、
、　　６２．２４１頁、１９８４年参照〕。 Ｒ１が ブロモ、ヨード、ヒドロキシまたはアミノ、Ｒ７および
Ｒ８が共に水素である本発明化合物〔１〕は、対応する
Ｒ２　、　Ｒ７およびＲ８が共に水素である本発明化合
物〔１〕から、公知の方法に従って製造することができ
る。 Ｒ１が Ｒ１が よびＲ８が共に水素である本発明化合物〔１〕は、対応
スるＲ２　がブロモまたはヨード、Ｒ７およびＲ８が共
に水素である本発明化合物〔１〕から製造することがで
きる。アミノ基（−ＮＨ２）　　および／またはヒドロ
キシル基は、アシル基で任意に保護することができる、
フッ化物イオン（たとえばジメチルホルムアミドまたは
ジエチレングリコールなどの溶媒中のフッ化ナトリウム
もしくはカリウム、またはテトラヒドロフラン中のフッ
化テトラブチルアンモニウム）で処理した後、要すれば
たとえばメタノールまたはメタノール性アンモニア中の
ナトリウム・メトキシド触媒を用いて任意のアシル保護
基を脱離して、Ｒ１が ○ である本発明化合物〔１〕を得る。 ロモ、ヨード、ヒドロキシまたはアミノ、Ｒ７およびＲ
８が共に水素である本発明化合物〔１〕は、対応するＲ
２．Ｒ７およびＲ８が共に水素である本発明化合物〔１
〕から、公知の操作により製造することができる。アミ
ン基（−ＮＨ２）　　および／またはヒドロキシル基を
必要に応じて、アシル基で保護することができる。 よびＲ８が共に水素である本発明化合物〔１〕は、対応
するＲ２　がブロモまたはヨード、Ｒ７およびＲ８が共
に水素である本発明化合物〔１〕から製造することがで
きる。アミ７基（−ＮＨ２）および／またはヒドロキシ
ル基を必要に応じて、アシル基で保護することができる
。フッ化物イオン（たとえばジメチルホルムアミドまた
はジエチレングリコールなどの溶媒中のフッ化ナトリウ
ムもしくはカリウム、またはテトラヒドロフラン中のフ
ッ化テトラブチルアンモニウム）で処理した後、要すれ
ばたとえばナトリウム・メトキシド触媒／メタノールま
たはメタノール性アンモニアを用いてアシル保護基を脱
離して、Ｒ１が できる。アミ７基（−Ｎｌ２）および／またはヒドロキ
シル基を必要に応じて、アシル基で保護することができ
る。 である本発明化合物〔１〕を得る。 モ、ヨード、ヒドロキシまたはアミノ、Ｒ７およびＲ８
、が水素である本発明化合物〔１〕は、対応するＲ２．
Ｒ７およびＲ８が共に水素である本発明化合物〔１〕か
ら公知の方法に従って製造することが〔式中、Ｐはアシ
ル保護基である〕 の化合物から、公知の方法によって製造することができ
る。なお、化合物〔２１〕は、Ｒ□がる本発明化合物〔
１〕から、 公知の方法により製造 することができる。ヒドロキシル基を必要に応じてアシ
ル基で保護することができる。 ８−置換プリンヌクレオシド類およびヌクレオシド類縁
体の製造の一般法として、たとえばＭ、Ｊ。 ロビンスらのＪ、ＭｅｃＬ　Ｃｈｅｍ、、　　２７．１
４８６頁、１９８４年ｉ　Ｒ，Ｅ、ホルメスらのＪ、　
Ａｍｅｒ−Ｃｈｅｍ。 Ｓｏｃ、、８６．１２４２頁、１９６４年ｉＲ，Ａ、ｏ
ングらのＪ−Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　、　３２．２７５
１頁、１９６７年、　Ｒ，Ｅ、ホルメスらのＪ、Ａｍｅ
ｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、。 ８７．１７７２頁、１９６５年ｉＭ、イケハラらのＴｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　、　２６．４２５１頁、１９７０
年ｉＨ。 Ｊ、ブレンドナルらのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ
ｔ、　、　２５９５頁、１９７２年−Ｍ、イケハラらの
Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ。 Ｂｕｌｌ、　、１３．１１４０頁、１９６５年１Ｍ、イ
ケハラらのＣｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　、　　１５０
９頁、１９６Ｈ年参照。 ある本発明化合物〔１〕は、Ｒ１が 本発明化合物〔１〕から、公知の操作に従って製造する
ことができる〔たとえば、Ｊ、Ａ、モントゴメリーらの
ｒ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　ｉｎ
　Ｎｕｃｌｅｉｃ　ＡｃｉｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊ　
、　Ｖａｔ、　１　、Ｗ、Ｗ、ゾルバッハおよびＲ，Ｓ
、チプソン、インターサイエンス・パブリツシャーズ（
ジョン・ウィリー・アンド・サンズ）、Ｎ、Ｙ、、　２
０５頁、１９６Ｈ年参照〕。 Ｈ２ｏＨ 〔式中、Ｒ３は水素、フルオロ、メチル、エチル、ｎ−
７’口ピル、２−クロロエチルまたは２−フルオロエチ
ルである〕 の化合物は、以下の手頃で製造することができる。すな
わち、対応する酸二 〇 の化合物を中性極性溶媒（たとえばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドまたはスルホラン）中、炭酸
カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど
の塩基および必要に応じて１８−クラウン−６または１
５−クラウン−５の存在下、化合物〔２〕と反応させて
、式：％式％ の中間体化合物を得る。次いで保護基Ｐを脱離して、対
応する化合物〔２２〕を得る。たとえば、Ｐがアシルの
場合、ナトリウム・メトキシド／メタノールまたはメタ
ノール性アンモニアで処理してＰを脱離することができ
、またはＰがシリルの場合、フッ化物イオンで脱保護を
行うことができる。Ｐがベンジルの場合、水添分解（た
とえばシクロヘキセンおよび丹タノール中の水酸化パラ
ジウム／炭素を使用）により、あるいは三塩化ホウ素に
よる処理で脱保護を行うことができる。 Ｒ３が２−クロロエチルｔ　タハ２−フルオロエチルで
ある化合物〔２３〕は、公知の方法によって製造するこ
とができる［Ｈ，グリエングルらのＪ。 Ｍｅｄ　、　Ｃｈｅｍ、　、　３０．１１９９頁、１９
８７年、Ｊ。 Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　２８．１６７９頁、１９８
５年参照〕。 またＲ３がフルオロである化合物〔２２〕は、対応する
Ｒ３　が水素である化合物［２２）　（ヒドロキシル基
を必要に応じてアシルなどの基で保護しておく）から、
公知の方法に従って、トリフルオロメチル次亜フッ素酸
でフッ素化することにより製造することができる。たと
えば、Ｍ、Ｊ　、ロビンスらのＪ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　９３．５２７７頁、１９７１年
およびＣｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎｓ、、　１　Ｂ、１９
７２年ｉＴ、ｓ、リンらのＪ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、
　　２６．１６９１頁、１９８３年参照。 またＲ３　が２−クロロエチルまたは２−フルオロエチ
ルである化合物〔２２〕は、式：％式％ 〔式中、Ｒ２とＰは異なる保護基であり、Ｒ２はＰの存
在下で選択脱離しつるものである〕の化合物からも製造
することができる。たとえば、Ｒ２がシリル、トリチル
または置換トリチルの場合、Ｐはベンジルまたはアシル
であってよい。 同様に、Ｒ２がアシルまたはベンジルの場合、Ｐはシリ
ル保護基であってよい。保護基Ｐ２の選択脱離により、
Ｒ３がヒドロキシエチルである化合物〔２４〕を得る。 この化合物をトリフェニルホスフィン−四塩化炭素で処
理し、次いで保護基Ｐを脱離して、Ｒ３が２−クロロエ
チルである化合物〔２２〕ヲ得る。トリフェニルホスフ
ィン−四塩化炭素の代わりに、トリフェニルホスフィン
−Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはトリフェニルホスフ
ィン・Ｎ−ブロモスクシンイミド−ヨウ化テトラブチル
アンモニウムを用いて同様な処理を行い、それぞれＲ３
が２−ブロモエチルまたは２−ヨードエチルである化合
物〔２４〕を得る〔たとえば、Ｈ，グリエングルらのＪ
、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　２８．１６７９頁、１
９８５年参照〕。続いてフッ化物イオンで処理した後、
保護基Ｐを脱離して、Ｒ３が２−フルオロエチルである
化合物〔２２〕を得る。Ｐがシリルの場合、フッ化物イ
オンの処理で脱保護が起る。別法として、Ｒ３が２−ヒ
ドロキシエチルである化合物〔２４〕をジエチルアミノ
硫黄三フフ化物で処理し、保護基Ｐを脱離して、Ｒ３が
２−フルオロエチルである化合物〔２２〕を得る。 化合物〔２５〕は、式： の化合物を、たとえばＲ３が水素、メチルまたはること
ができる。化合物〔２６〕は、対応する遊離アルコール
化合物から公知の方法で製造することができる。 Ｈ２０Ｈ 〔式中、Ｒ３は水素、フルオロ、メチル、エチル、ｎ−
７’ロヒル、２吻クロロエチＩし’４ｆ：４−１２−フ
ルオロエチルである〕 の化合物は、対応する化合物（２４）（Ｐはたとえばア
シル保護基である）から、公知の方法により製造するこ
とができる。たとえば、■、ウニブナーらのｆ’　５ｙ
ｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　　ｉｎ　Ｎｕ
ｃｌｅｉ　　ＡｃｉｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊ　、　Ｖ
ｏｌ、　１．　Ｗ、Ｗ、ゾルバッハおよびＲ，Ｓ、チプ
ソン、インターサイエンス・パブリツシヤーズ、Ｎ、Ｙ
、、　２９９頁、１９６Ｈ年；Ｔ、Ｓ、リンらのＪ−Ｍ
ｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　２６．１６９１頁、１９８３
年；ｐ、ヘルデウイジンらのＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ
、　、　２８．５５０頁、１９８５年参照。メタノール
性アンモニアまたはナトリウム・メトキシド／メタノー
ルを用いて脱保護を行い、対応する化合物〔２７〕を得
る。 別法として、Ｒ３がフルオロ、水素、メチル、エチル、
ｎ−７’口ピル、２−クロロエチルマタは２−フルオロ
エチルである化合物〔２７〕は、式：の対応化合物を中
性溶媒（たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドまたはスルホラン）中、炭酸カリウム、水素化
ナトリウムまたは水素化カリウムなどの塩基の存在下、
また必要に応じて１８−クラウン−６または１５−クラ
ウン−５の存在下、化合物〔２〕と反応させ、次いで保
護基を脱離することにより製造することができる。この
保護基の脱離は、ナトリウム・メトキシド／メタノール
またはメタノール性アンモニアの使用で行うことができ
る。 別法として、Ｒ３がフルオロである化合物〔２７〕は、
Ｒ３が水素である対応化合物〔２７〕を公知の方法に従
い、トリフルオロメチルピポフルオライトでフッ素化を
行うことにより製造することかできる。また、Ｒ３が水
素で、ヒドロキシル基および／またはアミ７基（−ＮＦ
２）がたとえばアシルで保護されている化合物〔２７〕
に対してもフッ素化を行うことができる。フッ素化後、
メタノール性アンモニアまたは水性水酸化物の使用で脱
保護を行い、Ｒ３がフルオロである化合物〔２７〕を得
る。たとえば、Ｍ、　Ｊ、ロビンスらのＪ、　Ａｍｅｒ
、　Ｃｈｅｍ。 Ｓｏｃ、、９３．５２７７頁、１９７１年およびＣｈｅ
ｍ。 Ｃｏｍｍｕｎ、　、　１８．１９７２年；Ｔ、Ｓ、リン
らのＪ。 Ｍｅｄ、、　Ｃｈｅｍ、　、　２６．１６９１頁、１９
８３年参照。 Ｒ３がクロロ、ブロモまたはヨードである化合物〔２２
〕および〔２７〕はそれぞれ、Ｒ３が水素である対応化
合物〔２２〕および〔２７〕から、公知の方法により製
造することができる。たとえば、「Ｂａ５ｉｃ　Ｐｒ１
ｎｃｉｐａｌｓ　ｉｎ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　（核酸化学の基本原理）Ｊ、Ｖｏｌ
、１、Ｐ、Ｏ，Ｐ　、　Ｔｓ’○、Ｅｄ、、アカデミツ
ク・プレス、Ｎ、Ｙ、　、１．４６頁１９７４年ｉ　Ｐ
、に、チャングの「Ｎｕｃｌｅｉ　ＡｃｉｄＣｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ−（核酸化学）」、バート３　、Ｌ、Ｂ、タウ
ンセンドおよびＲ，Ｓ、チブソン、ジョン・ライレイお
よびサンズ、Ｎ、Ｙ、、４６頁、１９８６年参照。 Ｒ３がトリフルオロメチルである化合物〔２２〕および
〔２７〕はそれぞれ、Ｒ３がヨードで、ヒドロキシ基お
よびアミン基（−ＮＦ２）がたとえばアシルで保護され
ている対応化合物〔２２〕および〔２７〕を、公知の操
作に従ってヨウ化トリフルオロメチルおよび銅で処理す
ることにより製造することができる。次に、メタノール
性アンモニアまたはナトリウム・メトキシド／メタノー
ルで脱保護を行い、Ｒ３がトリフルオロメチルである対
応化合物〔２２〕および〔２７〕を得る。たとえば、Ｙ
、カバヤシらのＪ−Ｃｈｅｍ−Ｓｏｅ、　、　Ｐｅｒｋ
ｉｎ　１．２７５５頁、１９８０年ｉｓ、リンらのＪ、
　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　２６１６９１頁、１９８
３年参照。 Ｒ３が 、水素、メチルまたはトリフルオロメチルである化合物
〔２２〕および〔２７〕はそれぞれ、Ｒ３がヨードまた
は−Ｈｇ（Ｊ’である対応化合物〔２２〕およヒ〔２７
〕から、オルガノパラジウム中間体を経由して製造する
ことができる。Ｒ３が−ＨｇＣ１である化合物〔２２〕
および〔２７〕はそれぞれ、Ｒ３が水素である対応化合
物〔２２〕および〔２７〕から、公知の方法により製造
することができる。たとえば、Ｅ、デクラークらのＰｈ
ａｒｍ、　Ｔｈｅｒ、　、　２６．１頁１９８４年；Ｍ
、Ｅ、パールマンらのＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ２．２
８．７４１頁、１９８５年ｉｐ、ヘルデウイジンらのＪ
、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　２８．５５０頁、１９
８５年、Ｄ、Ｅ、ベース置換基らのＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃ
ｈｅｍ、　。 旦、２７９頁、１９８４年参照。 Ｒ１が である本発明化合物〔１〕は、対応するＲ工がである本
発明化合物〔１〕から、公知の方法によつ本発明化合物
〔１〕は、対応するＲ７　およびＲ８が共に水素である
本発明化合物〔１〕から、公知の方法により製造するこ
とができる。 たとえば、アシル化法に関して、Ｗ、Ｗ、ゾルバッハお
よびＲ，Ｓ、チプソンのｒ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｒ
ｏｃｅｄｕｒｅｓ＋ｎ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊ　、Ｖｏｌ、　１、ジョン・ライ
レイ・アンド・サンズ、１９６Ｈ年；Ｌ、Ｂ。 タウンセンドおよびＲ，Ｓ、チプソンのｒ　Ｎｕｃｌｅ
ｉｃＡｃｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊ、パート１、ジ
ョン・ライレイ・アンド・サン１，１９フ８年暮Ｙ、イ
シドらのＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　ａｎｄ　Ｎｕｃｌｅ
ｏｔｉｄｅｓ　（ヌクレオシド類とヌクレオチド類）、
５．１５９頁、１９８６年：Ｊ、Ｃ，７−チンらのＪ、
　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、、　７６．１８０頁、１９８
７年、Ａ、マツダらの５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　　（合成）
、３８５頁、１９８６年参照。 本発明化合物〔１〕から、公知の操作に従って製造する
ことができる。たとえば、Ａ、ホリイおよびＪ。 ゼムリツ力のＣｏｌ！ｅｃｔ、　Ｃｚｅｃｈ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｃｏ１＋ｍｕｎ、。 ３２．３１５９頁、１９６７年；　Ｋ、に、オジルビイ
らのＮｕｃ！ｅｏｓｉｄｅｓ　ａｎｄ　Ｎｕｃｌｅｏｔ
ｉｄｅｓ、４．５０７頁、１９８５年；Ｍ、Ｈ，カルサ
ーズらのＪ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ。 Ｓａｃ、、　１０８．２０４０頁、１９８６年参照。 Ｒ７および／またはＲ８が−ＰＯ３Ｈ２である本発明化
合物〔１〕は、Ｒ７およびＲ８が共に水素である対応す
る本発明化合物〔１〕から、公知の操作に従って製造す
ることができる。たとえば、Ｈ，シャラーらのＪ、　Ａ
ｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　８５．３８２１
頁、１９６３年；Ｊ、ベレスらのＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈ
ｅｍ、　。 ２９．４９４頁、１９８６年ｉＲ，ノヨリらのＴｅｔ。 Ｌｅｔｔ、、２８．２２５９頁、１９８７年ｉＷ、プフ
エイデラーらのＨｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、　
、　　７０１１２８６頁、１９８７年ｉ　Ｌ、Ｂ、タウ
ンセンドおよびＲ，Ｓ。 チプソンのｒ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　Ｊ　、パート２、ジョン・ライレイ・アンド
・サンズ、１９７８年参照。 本発明化合物〔１〕および該化合物に導（中間体化合物
の場合に示される立体化学は相対的であって、絶対的で
はない。すなわち、本発明化合物において、Ｒ１で示さ
れるベース置換基は隣位のＣＨ２ｏＨ基に対してトラン
スにあり、２つの−ＣＨ２ＯＨ基は相互にトランスであ
ることが注目される。 である本発明化合物〔１〕は、無機または有機酸と共に
酸付加塩を形成しうる。具体的な塩としてはハロゲン化
水素酸塩（たとえば塩酸および臭酸塩）、アルキルスル
ホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩およびカルボキシレート塩
が挙げられる。 Ｒ１が り である本発明化合物〔１〕は、無機または有機塩基と共
に塩基性塩を形成しつる。具体的な塩としては、アルカ
リ金属塩（たとえばナトリウムおよびカリウム塩）、ア
ルカリ土類金属塩（たとえばカルシウムオヨヒマグネシ
ウム塩）、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩が
挙げられる。 Ｒ７および／またはＲ８が−ＰＯ３Ｈ２である本発明化
合物〔１〕は、無機または有機塩基と共に塩基性塩を形
成しうる。具体的な塩としては、アルカリ金属塩（たと
えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属
塩（たとえばカルシウムおよびマグネシウム塩）、アン
モニウム塩および置換アンモニウム塩が挙げられる。 次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。 実施例１ （１α、２β、３α）−９−［，２，３−ビス（ヒドロ
キシメチル）シクロブチルコグアニンの製造：Ａ）　ケ
テンジエチルアセタール この化合物は、Ｅ、Ｃ，ホーニングの［Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ　Ｊ　、　Ｃｏ１ｔ、　Ｖｏｌ、　
ＩＩＩ　、　　ジョン・ライレイ嘴アンドパサンズ、Ｎ
、Ｙ、、５０６頁、１９５５年に記載の方法を用いて製
造する。すなわち、乾燥ｔ−ブタノール（１５０ｒｎＱ
、、　３Ａモレキユラーシーブ上で乾燥〕中のカリウム
・ｔ−ブトキシド（２８，５ｇ、０．２５４モル）の溶
液に５０℃にて、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセ
タール（３８，５ｍＬ　　０．２５４モル）を加える。 反応フラスコの頂部に、ガラスつる巻線を充填し、全還
流部分テークオフ蒸留ヘッド（５ｔｉｌｌ　ｈｅａｄ　
）を具備するカラム（２０Ｘ１．４ｆｆ）を設置する。 オイルバスの温度をゆっくりと１００℃まで上げる。反
応液を３５分間還流させた後、蒸留ヘッドの還流比２２
：４．５にて、４．５滴／分の速度で約１６時間にわた
り、ｔ−ブタノールを留去する。オイルバスを２０℃に
冷却し、つる巻線充填カラムを短路蒸留装置に交換する
。２０〜５０℃、約４［Ｈｇで蒸留を行い、２３．３１
．７のケテンジエチルアセター１１／および３．６６ｇ
のｔ−ブタノールを含む混合物２６．９６ｇを得る（’
Ｈ−ＮＭＲ積算で測定）。 Ｂ）（トランス）−３，３−ジェトキシ−１，２−シク
ロブタンジカルボン酸ジエチルエステルこの化合物は、
Ｋ、　Ｃ，プランノックらのＪ、　Ｏｒｇ。 Ｃｈｅｍ、、２９．８４０頁、１９６４年の方法を変え
て製造する。すなわち、上記２１．６３ｇ（０，１８６
モル〕のケテンジエチルアセタールを含む混合物２５．
２７ｇを乾燥ｔ−ブタノール（６０ｍｆりに溶解し、こ
の溶液にジエチルフマレート（２８゜２８ｍＱ、　０．
１７３モル）を加える。これを８２℃で７日間加熱する
。反応液を減圧濃縮し、残渣を３ｉＡ）と３９．ｐ（Ｂ
）に分ける。部分Ａをメルク（Ｍｅｒｃｋ　）シリカゲ
ル−６０（１，５ｘ３０Ｃ７１Ｋ）にてヘキサン／酢酸
エチル（１９：１）中でクロマトグラフィーに付す。生
成物含有画分をコンバインし、濃縮して５６７〜を得る
。部分Ｂをメルクシリカゲル−６Ｑ（３５ｘ５ｃＭ）に
て同溶剤中、クロマトグラフィーに２回付す。生成物含
有画分をコンバインし、濃縮して１０．４３．７を得る
。所望生成物のトータル収ｆｌｔ１０．９９９０Ｃ）（
トランス）−３，３−ジェトキシ−１，２−シクロブタ
ンジメタノール 乾燥ＴＨＦ（５０ｍ（り中の水素化リチウムアルミニウ
ム（２，３８ｇ、０．０６２７モル）の懸濁液に、（ト
ランス）−３，３−ジェトキシ−１，２−シクロブタン
ジカルボン酸ジエチルエステル（１１゜２９．９’、０
．０３９２モル）／ＴＨＦ（２５ｍＱ）をゆっくりと加
えて、緩和な還流が起るように維持する。反応液を５５
℃で４時間加熱し、次いでエーテル（１００ｍＱ）で希
釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｅ）に注
ぐ。３Ｍ硫酸でｐＨ４に下げる。ｉＱ濁液をエーテ／Ｌ
／（１００ｍＱ×４　）、次いでクロロホルム（１００
ｍＱ×３）で抽出スる。エーテル抽出物をコンバインし
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して５．６
１３．５’の所望生成物を得る。クロロホルム抽出物を
コンバインし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃
縮してさらに１１２〜の所望生成物を得る。 Ｄ）（トランス）−３，３−ジェトキシ−１，２−シク
ロプタンジメタ／−ル・ジベンゾエートエステル 乾燥ピリジン（４０ｄ）中の（トランス）−３゜３−ジ
ェトキシ−１，２−シクロブタンジメタノール（５，７
ｆｉ、　０．０２８モル）の溶液に窒素下０℃にて、塩
化ベンゾイル（９，７３ｍ（！、　０．０８３８モル）
を５分にわたって加える。これを室温まで温ため、沈殿
物を形成する。２時間後、水（２０ｔｎＱ）を加え、反
応液を一夜撹拌する。溶媒を減圧除去する。残渣を酢酸
エチル（４００ｍＱ）に溶解し、水（１５０ｍＱＸ２）
、ＩＮ塩酸（１５０ｄＸ２）、および飽和重炭酸すｌ−
ＩＪウム（１５０ｄＸ３〕で洗う。有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して１０．９７ｇの所望
生成物を得る。 Ｅ）（トランス）−２，３−ビス〔（ベンゾイルオキシ
）メチルコシクロブタノン アセトン（２００ｍ１２）中の（トランス）−３，３−
ジェトキシ−１，２−シクロブタンジメタノール・ジベ
ンゾエートエステル（ＩＱ、８７．ｐ、０．０２６３モ
ル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２５０Ｍｇ、
０．００１３２モル）を加える。反応液を３時間還流す
る。溶液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル（２００ｍ
Ｍ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＱ、Ｘ
２）で洗う。水性層を酢酸エチル（５０ｍｆｆｉ）で逆
抽出する。有機層をコンバインし、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し、減圧濃縮して８．７ｇの不純生成物を
得る。この残渣をメルクシリカゲル−６０（５ｘ２７Ｃ
ＩＩＩ）にてヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶離す
るカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物含有画
分をコンバインし、濃縮して６．７１ｊｉの所望生成物
を得る。 １．５４のアセトニトリル中の（トランス）−３゜３−
ジェトキシ−１，２−シクロブタンジメタノール・ジベ
ンゾエートエステル（５０ｇ、’０．１２モル）の溶液
に、５７０ｍＱの０．５Ｍ硫酸／水を加える。反応液を
アルゴン下２５℃で１６時間撹拌し、次いで５ｅの酢酸
エチルで希釈する。混合物を水（１ｆｆＸ２）、飽和重
炭酸ナトリウム（１ｇ×２９、水（１ｎＸ２）、最後に
食塩水（１ｎ　）テ洗う。有機相を硫酸すｌ−１ウム上
で乾燥し、濃縮して油状物とする。ヘキサンと共にトリ
チュレトを行い、３４ｇの粗生成物を得る。この粗筒体
を３００　ｍＱのジエチルエーテルと共にトリチュレー
トし、１０ｇの所望生成物を得る（　ｍ、ｐ、７６〜７
８℃）。ｒ液を一３０℃で４時間冷却して、純度の同じ
第２収量（１２ｇ）を得る（ｍ、ｐ、７６〜７８℃）。 Ｆ）（１α、２β、３β）−３−ヒドロキシ−１，２−
シクロブタンジメタノール・１，２−ジベンゾエトエス
テルおよび（１α、２β、３α）−３−ヒドロキシ−１
，２−シクロブタンジメタノール・１．２−ジベンゾエ
ートエステル 乾燥メタノール（４０ｍＱ）中の（トランス）−２，３
−ビス〔（ベンゾイルオキシ）メチルコシクロブタノン
（２，４６ｇ、７．２８ミリモル）の溶液に、シアノホ
ウ水素化ナトリウム（１，０１，９’、１６ミリモル）
を加える。ｐＨ指示薬としてブロモクレゾール・グリー
ン（Ｂｒｏｍｏｃｒｅｓｏｌ　ｇｒｅｅｎ　）　　（３
■）を加える。指示薬がブルーに変色すると、黄色に変
わるまでｌＮ−ＨＣｌ／メタノールを加える。５時間後
、それ以上変色は起らず、出発物質は消費する。溶媒を
減圧除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍ（りに溶解し
、飽和塩化すｌ−ＩＪウム（５０ｍｆｆｉ）で洗う。水
性層を酢酸エチル（５０ｍＱ）で逆抽出する。有機層を
コンバインし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、Ｉ過し、減
圧濃縮する。残渣をメルクシリカゲル−６０（５Ｘ５５
０）にてカラムクロマトグラフィーで精製する。 ヘキサン／酢酸エチル（７：３）で溶離して、５２１〜
の（１α、２β、３β）−３−ヒドロキシ−１，２−シ
クロブタンジメタノール・１，２−ジベンゾエートエス
テルを得る。 ヘキサン／酢酸エチル（６：３）で１ｉｉｔｔして、１
．７８ｇの（１α、２β、３α）−３−ヒドロキシ−１
，２−シクロブタンジメタノール・１．２−ジベンゾエ
ートエステルを得る。 クロブタンジメタツール・１，２−ジベンゾエトエステ
ルオヨび（１α、２β、３α）−３−ヒドロキシ−１，
２−シクロブタンジメタノール・１．２−ジベンゾエー
トエステルの他の製法 窒素下−７８℃における（トランス）−２，３−ビス〔
（ベンゾイルオキシ）メチルコシクロブタン（１２，０
ｇ、０．０３５５モル）の乾燥テトラヒドロフランの撹
拌溶液に、３５．５ｍ＋Ｍ（０，０３５５モル）の１Ｍ
ホウ水素化リチウム・トリーｓｅｃ　−ブチル／テトラ
ヒドロフランを３分にわたって加える。反応液を室温ま
で温ため、飽和重炭酸ナトＪウム水溶液（３４ｍ１２）
を加えた後、３０ｆＯ過酸化水素（１３，０ｍＱ、　０
．１２７モル）を滴下し、その間氷水浴を用いて反応液
温を３０℃に保持する。反応液を室温に温ため、３０分
間撹拌し、酢酸エチル（４００＋ｄ）および水（１２０
ｍＣ）で希釈する。各層を分離し、有機層を水（１００
ｍＱ）で抽出する。エマルジョンが形成し、これに塩化
ナトリウム固体を加え、各層を分離する。２つの水層を
コンバインし、酢酸エチルで抽出する。全ての酢酸エチ
ル１８ｍ合コンバインし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、減圧濃縮して残渣（１２，５１）を得る。この
残渣の一部（７ｇ）を２つのウォーターズ・プレツブ・
バク（Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　Ｐａｋ）５００シリカ
ゲルカートリツジにて、３０％酢酸エチル／ヘキサンで
２５０ｍＱ／分で溶離するプレパラテイブ高圧液体クロ
マトグラフィーで精製する。（１α、２β、３β）−３
−ヒドロキシ−１，２−シクロブタンジメタノール・１
．２−ジベンゾエートエステルを１４〜２２分で溶離し
、（１α。 ２β、３α）−３−ヒドロキシ−１，２−シクロブタン
ジメタノール・１，２−ジベンゾエートエステルを２３
〜３４分で溶離する。上記残りの１２．５ｇ残渣につい
て同様にクロマトグラフィーを行い（２工程、１つは２
５％酢酸エチル／ヘキサン、他は３５％酢酸エチル／ヘ
キサンを使用）、トータルｓ、ｓｏｇの（１α、２β、
３β）−３−ヒドロキシ−１，２−シクロブタンジメタ
ノール・１．２−ジベンゾエートエステルおよび２．６
ｇの（１α、２β。 ３ｃｔ）−３−ヒドロキシ−１，２−シクロブタンジメ
タノール・ジベンゾエートエステルを得る。 クロブタンジメタツール・１．２−ジベンゾエートエス
テルの他の製法 テトラヒドロフラン（１８０ｄ）中の（トランス）−２
，３−ビス〔（ベンゾイルオキシ）メチルコシクロブタ
ノン（１３，１５，！；’、０．０３８９モル）の溶液
に窒素下−７８℃にて、３８．９　ｍＱ　（０，０３８
９モル）の１Ｍホウ水素化リチウム・トリジアミル／テ
トラヒドロフランを５分にわたって加える。反応液を１
０分間撹拌し、次いで室温まで温ためる。、飽和重炭酸
ナトリウム溶液（３６，９ｍＱ）を加え、次いで３０％
過酸化水素（１４，１９ｍＱ０．１３８モル）をゆつ（
り加え、その間温度を水浴で３０℃に維持する。反応液
を水（１２０ｍｉりで希釈し、酢酸エチル（４００ｍＱ
）で抽出する。有機層を水（１，ＯＯｍ（りで洗い、硫
酸すｌ−ＩＪウム上で乾燥し、減圧濃縮し、検出しうる
（］α。 ２β、３α）−３−ヒドロキシ−１，２−シクロブタン
ジメタノール・１．２−ジベンゾエートエステルを含ま
ない残渣として、１７．８．ｐの粗所望生成物を得る。 この残渣を２つのウオターズ・プレツブ５００シリカゲ
ルカラムにて、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する
プレパラテイブ高圧液体クロマトグラフィーで精製し、
９．１７ｇの（１α。 ２β、３β）−３−ヒドロキシ−１，２−シクロブタン
ジメタノール・１．２−ジベンゾエートエステルを得る
。 別法として、４０．５．ｐ（０，１２モル）の（トラン
ス）−２，３−ビス〔（ベンゾイルオキシ）メチルコシ
クロブタノンを上記の１２０ｍｌ！（０，１２モル）の
１Ｍホウ水素化リチウム・トリジアミルで還元して得ら
れる粗生成物（４２，！ｉ’）を、１００ｍＱ、のヘキ
サン／酢酸エチル（２：１）に溶解し、１．２１のメル
クシリカゲル−６０の乾燥パッドに適用する。パッドを
５４の同溶剤混合物で洗い、５００献の両分を得る。生
成物含有画分をコンバインし、蒸発して、３９．８ｇの
所望物質を無色液体で得る。これは次工程の合成に用い
るのに十分な純度を有している。 Ｇ）（１α、２β、３β）−３−［（（４−メチフレフ
ェニル）スルホニル〕オキシ）−１，２−シクロブタン
ジメタノール・ジベンゾエートエステル（１α、２β、
３β〕−３−ヒドロキシ−１，２−シクロブタンジメタ
ノール・１．２−ジベンゾエートエステル（７，３１，
ｐ、　０．０２１５モル）を乾燥ピ」ジン（２０ｍＭＸ
２）から濃縮して予め乾燥せしめ、これを３６＋ｎｌ！
の乾燥ピリジンに溶解した溶液に、ｐ−トルエンスルホ
ニルクロｌｔ’（６，５６！ｊ、０．０３４４モル）を
加える。反応液を窒素下６０℃で１６時間撹拌し、ピリ
ジンを減圧除去する。残留ピリジンをトルエン（３０ｍ
（！Ｘ２）と共に留去する。残渣を酢酸エチル（４８０
ｍ（りに溶解し、飽和炭酸カリウムで洗う。有機層を硫
酸ナトｊウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣と
し、これをメルクシリカゲル−６０（１５００ｍＱ。 ）にてクロマトグラフィーで精製する。カラムを前もっ
て３０００ｍ１２の酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で
溶離する。次に、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）でカ
ラムを溶離して、５０ｍＱ画分を集める。適切画分をコ
ンバインし、濃縮して７．ＯＯｙの（１α、２β、３β
）−３−（［（４−メチルフェニル）スルホニル〕オキ
シ）−１，２−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエ
ートエステルヲ得る。 別法として、（１α、２β、３β）−３−ヒドロキシ−
１，２−シクロブタンジメタノール・１．２−ジベンゾ
エートエステル（３９゜８．７１１１７ミリモル）を６
０ｍｆｆ１のピリジン中、ｐ−１−ルエンスルホニルク
ロリド（２４，６５，ｐ、１２８．５ミリモル）と共に
６０℃で２２時間加熱した後、温度を４０℃に下げ、２
ｍＱの水を加える。２時間後、揮発分を除去し、残渣を
酢酸エチルと水量に分配する。 有機層を３％重炭酸すｌ−１ウムで洗い、硫酸ナトＪウ
ム上で乾燥する。溶媒を濃縮して得られる粗物質をペン
タンと共にトリチュレートＬ、、３９．４１の粗生成物
を得る。この物質を１２０献の酢酸エチルにゆっくり温
ためながら溶解する、溶液を室温まで冷却し、１２０ｍ
ｆｆ１のペンタンで希釈する。５℃で数時間静置して結
晶を得、これをＰ別、乾燥して３２．６ｇの純所望生成
物を得る。 ニル）スルホニル〕オキシ］−１，２−シクロブタンジ
メタノール・ジベンゾエートエステルの他の製法 乾燥トルエン（２５ｍＱ）中の（１α、２β、３α）−
３−ヒドロキシ−１，２−シクロブタンジメタノール・
ジベンゾエートエステル（３，０９Ｊｊ；’、　９゜１
０ミリモル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸モノ水
和物（２，０８，７１１０，９ミリモル）、トＪエチル
アミン（１，５１ｍＱ、　　１０．９ミリモル）、トリ
フェニルホスフィン（３，８１、ｐ、　　１４．６ミリ
モル）およびジインプロピルアゾジカルボキシレート（
２，８７ｍＱ１１４．６ミリモル）を加える。反応液を
窒素下８０℃で加熱する。さらに１時間後と３時間後に
、トリフェニルホスフィン（１，９０，７，７，３ミリ
モル〕およびジインプロピルアゾジカルボキシレート（
１，４３ｍＬ　７．３ミリモル）を加える。３時間加熱
後、さらにトリフェニルホスフィン（０，９５、ｐ、　
３．６５ミリモル）およびジインプロピルアゾジカルボ
キシレート（０，７１７ｍｆｆ１３．６５ミ１モル）を
加える。反応液をさらに１時間加熱し、室温に冷却し、
濾過する。沈殿物をトルエン（２０ａ＋Ｑ）で洗い、ｒ
液と洗液をコンバインし、減圧濃縮して残渣とし、これ
を酢酸エチル（１００ｍＭ）に溶解する。酢酸エチル溶
液を水（３０耐Ｘ２）で洗い、硫酸ナトＩＪウム上で乾
燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をメルクシリカゲｚ
ｕ−６０（３００ｍｌりにて、ヘキサン／酢酸エチル（
５：１）を用いるクロマトグラフィーで精製し、適切画
分をコンバインし、２０ｍＱに濃縮する。この濃縮物を
３０ｍ１！のへキサンで希釈し、室温で一夜静置する。 結晶をｒ取し、ヘキサンで洗い、乾燥して２．１８ｇ（
バッチ１）の純所望生成物を得る。 バッチ１からの母液を４０ｍＱに濃縮し、室温で一夜放
置する。結晶（バッチ２）をＰ取し、減圧乾燥し、メル
クシリカゲル−６０（３００ｍＱ）にて２％酢酸エチル
／トルエンを用いるクロマトグラフィーに付し、１．０
２ｇ（バッチ３）のなお不純な所望生成物を得る。バッ
チ２からの母液をメルクシリカゲル−６０（３００ｍＱ
）にて２％酢酸エチル／トルエンを用いるクロマトグラ
フィーに付し、１８７　ＭＱ　（バッチ４）のなお不純
な所望生成物を得る。バッチ３および４をコンバインし
、ヘキサン／酢酸エチルより再結晶して、別途７７０■
の純所望生成物を得る。純所望生成物のトータル収量は
２．９５ｇである。 Ｈ）（１α、２β、３α）−３−Ｃ２−アミノ−６−（
フェニルメトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，
２−シクロブタンジメタノール・１．２−ジベンゾエー
トエステル ジメチルホルムアミド（２０ｍｆｆｉ）中の（１α。 ２β、３β）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル〕オキシ）−１，２−シクロブタンジメタノール・ジ
ベンゾエート（１，０７２Ｊ７．２．１７ミ」モル）（
１）溶液に、２−アミノ−６−（フェニルメトキシ）−
９Ｈ−プリン（７８４〜、３．２５ミノモル）、１８−
クラウン−６（５７３■、２．１７ミリモル）および炭
酸カリウム（６００〜、４゜３４ミリモル）を加える。 反応液を窒素下１１０℃で２４時間撹拌する。溶媒を減
圧除去し、残渣をメルクシリカゲル−６０カラム（２，
５Ｘ２０ｆｆ）にて、酢酸エチル／ヘキサン（３：１）
を用いるクロマトグラフィーに付し、４００■の純所望
生成物を得る。他の不純所望生成物を含む両分をコンバ
インシ、メルクシリカゲル−６０（１，５Ｘ３０１１ｍ
）にて、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）を用いるクロ
マトグラフィーに付し、別途５２■の所望生成物を得る
。所望生成物のトータル収量４５２１１１ｇ。 ■）（１α、２β９３α）−３−４２−アミノ−６−（
フェニルメトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，
２−シクロブタンジメタノール乾燥メク７−ｔｖ（１２
ｍＱ）中の（１α、２β、３α）−３−［２−アミノ−
６−（フェニルメトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］
−１，２−シクロブタンジメタノール・１．２−ジベン
ゾエートエステル（４５２〜、０．８０３ミリモル）の
溶液に、ナトリウム・メトキシドの２５％メタノール溶
液（１０９μｇ、０．４８２−、ｌＪモル）を加える。 反応液を窒素下４０℃で１時間撹拌する。溶媒を減圧除
去し、水（１０ｍＱ）を加える。ｌＮ−ＨＣｅ　でｐＨ
を７に下げる。溶媒を減圧除去し、残渣をエーテル（２
０ｍＱＸ２）と共にトリチュレートし、乾燥して３５８
〜の粗所望生成物を得、これを次工程に用いる。 Ｊ）（１α、２β、３α）−９−［２，３−ビス（ヒド
ロキシメチル）シクロブチルコグアニンメタノール（５
ｍ（り中の（１α、２β、３α）−３−〔２−アミノ−
６−（フェニルメトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］
−１，２−シクロブタンジメタノール（３５８〜、１．
０ミリモルつの＠濁液に、３　Ｎ　−ＨＣｎ　（２，５
ｍＱ）を加える。反応液を４５℃で４時間撹拌する。溶
媒を減圧除去し、残渣を水（２０ｍＩｌ）に溶解する。 ＩＮ−ＫＯＨでｐＨを７に上げる。１０％アリコートを
取り、溶媒を減圧除去する。残渣をメタノール（４ｍＱ
×３）および酢酸エチル（４ｍＱＸ２）より濃縮する。 残渣を加熱しながら水（４ｍｆｆｉ）に溶解し、ＣＨＰ
−２０Ｐ樹脂〔三菱化学工業製、７５〜１５０ミクロン
〕のカラム（１，ｌＸ２０ｚ）に適用する。水、２％ア
セトニトリル／水、および４％アセトニドＪル／水で溶
離して、１１■の所望生成物を得る。 反応液の残９０％を減圧濃縮し、次いでメタノール（２
０ｄＸ　３　）および酢酸エチル（２０ｍＱＸ２）より
濃縮する。残渣を加熱しながら水（３０ｍＱ）に溶解し
、ＣＨＰ　−２０Ｐ樹脂カラム（２，５×１５αつに適
用する。水、２％アセトニトリル／水、４％アセトニト
リル／水および１０％０％アセトニトリル／水離して、
別途１１１■の（１α、２β、３α）−９−［２，３−
ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチルコグアニンを得
る。ｍ−ｐ、＞２２０℃。 元素分析（ＣＨＮ　Ｏ−１，４３Ｈ２０としで） 計算値：　Ｃ４５，４０，Ｈ６，１８、Ｎ２４．０８、
Ｈ２Ｏ３，８３ 実測値：Ｃ４５，６６、Ｈ５，９５、Ｎ２３．８２、Ｎ
２０８．８３ 実施例２ （１α、２β、３α）−３−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−１，２−シクロブタンジメタノールの
製造： Ａ）（１α、２β、３α）−３−（６−アミノ−９Ｈ−
プリン−９−イル）−１，２−シクロブタンジメタノー
ル・ジベンゾエートエステル 乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍ（り中の（１α、２
β、３β）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル
〕オキシ）−１，２−シクロブタンジメタノール・ジベ
ンゾエートエステル（９８８Ｊ２ミリモル）の溶液に窒
素下、アデニン（４０５＃、３ミリモル）、１８−クラ
ウン−６（５３８〜、２ミリモル）および炭Ｆ俊カリウ
ム（２７６■、２ミリモル）を加える。反応液を１１０
℃で１６時間加熱し、次いで溶媒を減圧除去して残渣を
得、これをメルクシリカゲル−６０（４００ｍＱ）にて
カラムクロマトグラフィーで精製する。Ｏ，Ｉ％、０．
５％、５％および１０％メタノール／酢酸エチルで溶離
して、５２２〜のなお不純な生成物を得る。この物質を
メルクシリカゲル−６０（４００ｄ）にて、ジクロロメ
タン／メタノール（２０：１）を用いるカラムクロマト
グラフィーに付し、４００＃の純（１α、２β、３α）
−３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，
２−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエートエステ
ルを得る。 Ｂ）（１α。２β、３α）−３−（６−アミン−９Ｈ−
プリン−９−イル）−１，２−シクロブタンジメタノー
ル 乾燥メタノール（−２０ｍＱ）中の（１α、２β、３α
）−３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１
，２−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエートエス
テル（４００■、０．８９９ミリモル）のＬＡｆｆｉ液
に、ナトリウム・メトキシドの２５％メタノール溶液（
１２３μｇ、０．５３９ミリモル）を加える。混合物を
４０℃で４５分間撹拌し、次いで溶媒を減圧除去する。 残渣を水（２０ｍＱ）にスラリー化し、Ｉ　Ｎ　−Ｈ（
Ｊ’　　テｐＨ７，０ニ調整し、揮発分を除去する。残
渣をＣＨＰ　−２０Ｐ樹脂にてカラムクロマトグラフィ
ーで精製する。水、０〜２０％メタノール／水勾配、お
よび２０％および３０％メタノール／水で溶離して、１
２８屑９の（］α、２β、３α）−３−（６−アミノ−
９Ｈ−プリン−９−イル）−１，２−シクロブタンジメ
タノールを固体で得る。ｍ、ｐ、　１８１〜１８３℃。 元素分析（Ｃ，１Ｈ工５Ｎ５０２・０．　Ｉ　Ｎ２０と
して）計算値：Ｃ５２，６３、Ｈ６，１０、Ｎ２７．９
０実測値：Ｃ５２，６４、Ｈ６，１０、Ｎ２８．ＯＯ実
施例３ （１α、２β、３α）−１−［２，３−ビス（ヒドロキ
シメチルクシクロブチル〕−５−メチル−２，４（１Ｈ
、３Ｈ）−ピリミジンジオンの製造：Ａ〕（１α、２β
、３α）−１−［２，３−ビス〔（ベンゾイルオキシ）
メチル〕シクロブチル〕−５−メチル−２，４（１Ｈ，
，３Ｈ）−ピリミジンジオン乾燥ジメチルホルムアミド
（１２，５ｍＱ）中の（１α、２β、３β）−３−４［
（４−メチルフェニル）スルホニル〕オキシ）−１，２
−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエートエステル
（１，２４５，７，２，５２ミリモル）、チミン（６２
５〜、４．９６ミリモル）、炭酸カリウム（１，３９ｇ
、１０．１ミリモル）および１８−クラウン−６（６６
４〜、、　２．５１　ミＩＪモル〕の混合物を、撹拌下
１０５℃で１６時間、次いで１２５℃で１時間加熱する
。 さらにチミン（３１０■、２．２ミリモル）および炭酸
カリウム（３５４＃、２．６ミリモル）を加え１２５℃
の加熱を２時間続ける。反応混合物を冷却し、ｆ過し、
不溶分をジメチルホルムアミドで洗う。ジメチルホルム
アミドＰ液をコンバインし、蒸発して残渣とし、これを
酢酸エチルと共にトリチュレートする。固体をＰ別し、
Ｐ液を蒸発して残渣とする。この残渣を少量の酢酸エチ
ル／ヘキサン（約１：１）に溶解し、ヘキサンにバック
したメルクシリカゲル−６０カラム（５Ｘ　］、　１゜
５ｍ）に適用する。酢酸エチル／ヘキサン（４：１）、
次いで酢酸エチルで溶離して、２」９／Ｉ４の一部精製
した所望生成物を得る。この物質をメルクシリカゲル−
６０カラム（ジクロロメタンにバック）にてクロマトグ
ラフィーに付し、１０％。 ２０％、３０％および５０％酢酸エチル／ジクロロメタ
ンで溶離して、１６６〜の純（１α、２β。 ３α）−１−［２，２−ビス〔（ベンゾイルオキシ）メ
チル〕シクロブチル〕−５−メチル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオンを白色固体で得る。 Ｂ）（１α、２β、３αン−１−（２，３−ビス（ヒド
ロキシメチル〕シクａブチル〕−５−メチル−２，４（
１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン乾燥メタノール（４，
９ｍ（り中の（１α、２β、３α）−１−［２，３−ビ
ス〔（ベンゾイルオキシ）メチル〕シクロブチル］−５
−メチル−２，４（１Ｈ。 ３Ｈ）−ピリミジンジオン（１４６〜、０．３２６ミリ
モル）の撹拌懸濁液にアルゴン下４０℃にて、ナトリウ
ム・メトキシドの２５％メタノール溶液（４，４，７μ
６，０．１９６ミリモル）を加える。 ４時間後、透明溶液を室温に冷却し、減圧濃縮して残渣
とし、これを水に溶かす。希塩酸でｐＨ７に調整し、溶
液を水にバックしたＣＨＰ−２０Ｐ樹脂カラム（１，５
Ｘ２１ｃβ）に適用する。水、２％、４％および１０％
アセトニリトル／水で溶離し、蒸発、次いで水より凍結
乾燥して、５８Ｒ９の（ｌα、２β、３α）ｉ−［２，
３−ビス（ヒドロキシメチル）ンクロブチル］−５−メ
チル−２，４（１′Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを潮
解性固体で得る。 １］ プロトンＮＭＲ（２７０Ｍ！−１ｚ、ＣＤ３−３−ＣＤ
３、テトラメチルシラン） δ：１１．ＩＩ（ブロードシングル、ＩＨ）、７６４（
ダブル、Ｊ＝１．ＩＨｚＳ　ＩＨ）、４．５６（多重、
２Ｈ）、４．４７（多重、２Ｈ）、４．４７（多重。 ＩＨ）、３．４４（多重、４Ｈ）、２．５（多重ＣＤ３
−Ｓ−ＣＤ、溶剤＋ＩＨ）、１．８５（多重１Ｍ）、１
．８４（多重、ＩＨ）、１．７９（ダブル。 Ｊ＝１．ＩＨｚ、　　　３Ｈ）。 実施例４ （１α、２β、３α）−４−アミノ−１−Ｊ２．３ビス
（ヒドロキシメチル）ンクロブチル］−２（ＩＨ）ピリ
ミジノンの製造ニー Ａ）（１α、２β、３α）−４−アミノ−１−［２３−
ビス［（ベンゾイルオキシ）メチルコシクロブチル］−
２（ＩＨ）−ピリミジノン １２．５ｄの乾燥ジメチルスルホキシド中の（ｌα、２
β、３β）−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル］オキシ］−１，２−シクロブタンジメタノール・ジ
ベンゾエートエステル（１，５１ｇ、３０５ミリモル）
、シトシン（６７８１Ｎｇ、６．１Ｏミリモル）、炭酸
カリウム（１，６９９，１２，２ミリモル）および１８
−クラウン−６−（８０４Ｉ７ｙ、３゜０４ミリモル）
の混合物を、アルゴン下１１２℃で４．５時間撹拌する
。反応混合物を室温に冷却し、氷酢酸（０７ｍρ、１２
．２　ミリモル）を加えて中和する。溶媒を減圧除去し
、残渣を酢酸エチルに溶かす。固体物質を濾別し、濾過
ケーキを酢酸エチルで洗う。酢酸エチル濾液を濃縮して
残渣とし、これをトルエンに溶解し、トルエンにパック
したメルクシリカゲルカラム（２，５Ｘ２８．５ｃｍ）
に適用する。イソプロパツール／トルエンで溶離して、
＋５６＋９の所望生成物を得る。 Ｂ）（１α、２β、３α）−４−アミノ−１−〔２，３
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−２（ＩＨ
）−ピリミノノン ５．２５ｘ（ｌの乾燥メタノール中の（Ｉα、２β、３
α）−４−アミノ−１−［２，３−ビス［（ベンゾイル
オキシ）メチルコシクロブチル］−２（ＩＨ）−ピリミ
ジノン（１５１，３所、０．３４９ミリモル）の溶液に
、ナトリウム・メトキシドの２５％メタノール溶液（４
８μρ、０．２０９　ミリモル）を加える。 反応液を４０℃で７５分間撹拌し、室温に冷却する。溶
媒を減圧除去し、残渣を水に溶解する。ＩＮ−［Ｃ１２
でｐ）（７，０５に調整する。水溶液を水にバックした
ＣＩ（Ｆ’−２０Ｐ樹脂カラムに充填し、カラムを５０
１Ｑの水でフラッシュし、０〜５０％アセトニトリル／
水の連続勾配で溶離する。適切画分をコンバインし、溶
媒を減圧除去して、所望生成物を無色透明ガラス状物で
得る（５２Ｍ！９）。 プロトンＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　　ＣＤ３”Ｓ　−Ｃ
Ｄｓ、テトラメチルシラン）δ：　　７．６９（ダブル
、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）、６．９８（ブロードシングル、
２Ｉ（）、５．７１（ダブル、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｈ（）
、４．６５（ブロード多重、２Ｈ）、４．３７（多重、
ＩＨ）、３．４３（多重、４Ｈ）、２．４３（多重、ｌ
Ｈ）、２゜３１（多重、ＩＩ−（）、２．２０（多重、
ＩＨ）、１．７７（多重、ＩＨ）。 実施例５ ［ｌα（Ｅ）、２β、３α］−１−’［２、３−ビス（
ヒドロキンメチル）シクロブチル］−５−（２−ブロモ
エテニル）−２，４−（Ｉ　Ｈ，３１−１）−ピリミジ
ンジオンの製造： Ａ）（１α、２β、３α）−１−［２，３−ヒス［（ベ
ンゾイルオキシ）メチル］シクロブヂル］−２，４（１
Ｈ、３Ｈ）−ピリミジンジオン ジメチルスルホキト（９ｍｃ）中のウラシル（１，２６
ｇ、１１．２３ミリモル、５０℃で１６時間乾燥）およ
び１８−クラウン−６（１，９８ｇ、７．４９ミリモル
）の溶液に５０℃で、炭酸カリウム（２０７ｙ、１４．
９８ミリモル）および（ｌα、２β、３β）３−［［（
４−メチルフェニル）スルホニル］オキン］−１，２−
シクロブタンジメタノール・ジベンゾエートエステル（
３，７９，７，４９ミリモル）を加える。窒素下ｌＯＯ
℃に加熱すると、エマルジョンが形成する。ざらにジメ
チルスルホキト（３ｕ＆）を加え、反応液を１００℃で
２４時間撹拌する。 溶媒を減圧除去して、残渣を得、これをメルクシリカゲ
ル−６０（７００ｚのにて、トルエンから３％イソプロ
ピルアルコール／トルエン勾配までを用いるクロマトグ
ラフィーで精製する。適切画分をコンバインし、８５０
所の純所望生成物を得る。 不純所望生成物を含む画分をコンバイン１−１濃縮して
残渣とし、これをトルエン（１＊（１）に溶解する。 形成した結晶を集め、乾燥して別途３５巧の純所望生成
物を得る。 Ｂ）（１α、２β、α）−１−［２，３−ビス（ヒドロ
キシメチル）シクロブチル］−２，４−（Ｉ　Ｈ，３Ｈ
）−ピリミジンジオン 乾燥メタノール（２５村）中の（１α、２β、３α）−
１−［２，３−ビス［（ベンゾイルオキシ）メチル］シ
クロブチル］−２，４−（Ｉ　Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン（８８５ｘ９．２．０４ミリモル）の懸濁液に、
ナトリウム・メトキシドの２５％メタノール溶液（２６
４μｍ２，１．２２ミリモル）を加える。反応液を窒素
下４０℃に３時間加熱する。溶媒を減圧除去し、残渣を
水（５ａｒのに溶解する。１Ｎ−ＨＣσでｐ）（を７に
下げ、溶液を０℃で一夜貯蔵する。 生成沈澱物および上澄液をシングルＣＩ（Ｐ−２０Ｐ樹
脂カラム（２００ｘ□にて、水、２％アセトニトリル／
水および４％アセトニトリル／水のステップ勾配を用い
て精製し、４２３ｍｇの所望生成物を得る。 Ｃ）（１α、２β、３α）−１−［２，３−ビス（ヒド
ロキシメチル）シクロブヂル］−５−ヨード−２４−（
１Ｈ、３Ｈ）−ピリミンンジオンジオキサン（３８村、
塩基性アルミナにて精製）中の（ｌα、２β、３α）−
１−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル
］−２，４−（Ｉ　Ｉ−１，３Ｈ）−ピリミジンジオン
（４２３所、１．８７ミリモル）の懸濁液に、ヨウ素（
９５０１１１９，３，７４ミリモル）および０．８Ｍ硝
酸（２，５ｍＱ、、２ミリモル）を加える。この溶液を
９５℃で９０分間撹拌し、室温に冷却する。暗赤色が消
えるまで、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加える。反
応液を減圧濃縮して、やや黄色残渣を得る。この物質を
ＣＨＰ２ＱＰ樹脂（１５０ｒｔｔ（１）にて、水から５
０％アセトニトリル／水の勾配を用いるクロマトグラフ
ィーで精製し、５５７′Ｒ９の所望生成物を得る。 Ｄ）［１α（Ｅ）、２β、３α］−３−［１−［２，３
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−１，２゜
３．４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−５−ピリミ
ジニルヨー２−プロペン酸メチルエステルジオキサン（
２０ｍ（、塩基性アルミナにて精製）中の酢酸パラジウ
ム（ＩＩ）（１７，５ｚ＠、０．０７８ミリモル）、ト
リフェニルホスフィン（４０，９ｚｇ、０．１５ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（２９０μＱ、２．０８ミ
リモル）の懸濁液を、窒素下８５°Ｃで１５分間加熱し
、次いでジオキサン（１０好）中の（１α、２β、３α
）−１−４２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブ
チル］−５−ヨード−２４−（１Ｈ、３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン（４５７肩９．１．３ミリモル）およびメチル
アクリレート（４６ＨμＱ、５．２ミリモル）の溶液を
加える。反応液を窒素下８５℃で加熱する。４時間後、
さらにメチルアクリレート（２３４μｆｆ、２．７ミリ
モル）を加える。さらに２時間加熱後では、反応はなお
完了していない。セライト（３００ｆｆ？）を加え、温
反応液を濾過する。溶媒を減圧除去する。残渣を乾燥ジ
オキサン（１０ｒＩＱＸ２）より濃縮して乾燥し、次い
で以下に示す反応に付す。 反応を繰返すが、このとき溶媒にアルゴンを吹込んでジ
オキサンから酸素を除去する。ジオキサン（２０，ｗ□
中の酢酸パラジウム（ＩＩＸ１７．５ｉ９．０．０７８
ミリモル）、トリフェニルホスフィン（４０、９ｍ９．
０．１５ミリモル）、およびトリエチルアミン（２９０
μＱ、２．０８ミリモル）の懸濁液を窒素下８５℃で１
５分間加熱した後、上記残渣およびメチルアクリレート
（４６Ｈμα、５．２ミリモル）のジオキサン（１０ｍ
□溶液を加える。反応液を８５℃で３時間加熱する。セ
ライト（３００ｍ９）を加え、温反応液を濾過し、室温
に冷却し、減圧濃縮する。残渣をメルクシリカゲル−６
０カラム（１５０ｆｆｅ、クロロホルムにパック）に適
用し、クロロホルムから５％、７．５％および１０％メ
タノール／クロロホルムのステップ勾配を用いて精製す
る。適切画分をコンバインし、濃縮して３１０肩この所
望生成物（トリエチルアンモニウム塩を混入）を得る。 この混合物を水（５ｘｃ）および酢酸エチル（５０ｆｆ
Ｃ）に溶解する。各層を分離し、水層を酢酸エチル（３
０Ｍｊｘ４）で抽出する。酢酸エチル層をコンバインし
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して２３（
Ｊｖｔｇの所望生成物を得る。 Ｅ）［１α（Ｅ）、２β、３α］−３−［＋−［２，３
ビス（ヒドロキンメチル）シクロブチル］−１，２３，
４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニ
ル］−２−プロペン酸 ２Ｍ水酸化ナトリウムＣ３，７ｍＱ、７．４２ミリモル
）中の［１α（Ｅ）、２β、３α］−１［１−４２３−
ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−１２．３．
４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−５−ビリミジニ
ルコー２−プロペン酸メチルエステル（２３０ｍ９．０
．７４２ミリモル）の溶液を、室温で１．５時間撹拌し
、反応液を４℃に冷却する。 ６　Ｎ　−ＨＣ（テｐＨを２に下げ、反応液を４℃で１
時間静置する。沈澱物を濾取し、水洗し、Ｐ２Ｏ３上で
１６時間減圧乾燥して、１２０＋ｙの所望生成物を得る
。母液と洗液を３ｚｆ２に濃縮し、４℃で１６時間静置
する。結晶を集め、水洗し、Ｐ、０５上で４時間減圧乾
燥して、別途７巧の所望生成物を得る。 Ｆ）［１α（Ｅ）、２β、３α］−３−［＋　−［２，
３ビス（ヒドロキシメチル）ンクロブチル］−５−（２
ブロモエチニル）−２，４−（Ｉ　Ｈ，３ｌ−（）−ピ
リミジンジオン ジメチルホルムアミド（２村）中の［１α（Ｅ）、２β
、３αコー３−［１−［２，３−ビス（ヒドロキシメチ
ル）シクロブチル］−１．２，３．４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル］−２＝プロペン
酸［１２７肩９．０．４２９ミリモル、ジメチルポルム
アミド（３ｍ（Ｘ２）の蒸発で乾燥］の溶液に、重炭酸
カリウム（１２９ｚ＠、１．２９ミリモル）を加える。 ジメチルホルムアミド（１ｍ（１）中のＮ−ブロモスク
シンイミド（７６屑９．０．４２９ミリモル）の溶液を
加え、反応液を室温で２．５時間撹拌する。反応液を濾
過し、減圧濃縮する。残渣を水（５＋ｅｘ２）よ？）濃
縮し、次いでｃＩ−（Ｐ−２０Ｐ樹脂（ｌＩＯｘ□にて
、水から３０％アセトニトリル／水の勾配を用いるクロ
マトグラフィーに付し、減圧濃縮して、９９Ｈの［Ｉα
（Ｅ）、２β、３α］−１−［２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロブヂル］−５−（２−ブロモエテニル
）−２，４＝（１Ｈ、３Ｈ）−ピリミジンジオンを得る
。ｍ、ｐ、　１５５〜１５７℃。 元素分析（Ｃ＋２Ｈ＋５ＮｚＯａＢｒ　・０．３１　Ｈ
２０として） 計算値：Ｃ４２，７９、Ｈ４，６Ｈ、Ｈ８，３２実測値
：Ｃ４２，８５、Ｉ−（４、６９、Ｈ８，２６実施例６ （ｌα、２β、３α）−２−アミノ−９−［２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブチルロー８−ブロモ−
１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンの製造： 水（９叶）中の（１α、２β、３α）−９−［２，３ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブチルコグアニン（７２
ｍｇ、０．２７２ミリモル）の懸濁液に、０．５ｍＱの
飽和臭素水溶液を加える。さらに２５分後と５０分後に
臭素水溶液（０，５ｍ１２）を加える。さらに１５分撹
拌後、沈澱物質を濾別し、水洗し、水（３雇）にスラリ
ー化し、水にバックしたＣ　Ｉ−Ｉ　Ｐ　−２０Ｐカラ
ム（２４次のに適用する。水、４％アセトニトリル／水
、および８％アセトニトリル／水のステップ勾配で溶離
し、４５Ｈの所望生成物を得る。この物質を、同スケー
ルの同じ反応工程から得た４９罪の所望生成物とコンバ
インし、これらを水（７１１Ｑ、）より結晶化して、７
４Ｈの（ｌα、２β、３α）−２−アミノ−９−［２，
３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチルロー８−ブ
ロモ−１９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンを得る
。 ｍ、ｐ、　Ｉ　３０℃。 ＮＭＲ（２７０ＭＨ２，ＣＤ３　　Ｓ　　ＣＤ３、テト
ラメチルシラン）δ：ＩＯ，６７（ブロードシングル、
ＩＨ）、６．４３（ブロードシングル、２Ｈ）、４．５
９（四重、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）、４．５５（三重。 Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）、４．４８（三重、Ｊ＝５Ｈｚ、１
’Ｈ）、３．５９（三重、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４
４（三重、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（多重、２Ｈ
）、２２６（多重、ｌＨ）、２．２１（多重、ＩＨ）。 実施例７ （１α、２β、３α）−１−［２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロブチルニー５−ヨード−２，４−（１
Ｈ、３Ｈ）−ピリミジンジオンの製造ニーＡ）（１α、
２β、３α）−１−［２，３−ビス（ベンゾイルオキシ
）メチルコンクロブチル］−２，４−，−（１Ｈ、３Ｈ
）−ピリミジンジオン 乾燥ＤＭＳＯ（１２，５ｚＣ）中の（Ｉ　ａ、２β、３
β）３−［［（４−メヂルフェニル）スルホニル］オキ
シ］−１，２−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエ
ートエステル（１，２５ｙ、５０７ミリモル）、ウラシ
ル（０，５６７ｇ、５．０７ミリモル）、炭酸カリウム
（１，４０ｇ、１０．２ミリモル）および１８−クラウ
ン−６（６７０Ｒ９，２，５４ミリモル）の混合物を、
１１０℃で４．５時間加熱する。溶媒を減圧除去し、得
られる半固体を酢酸エチルと共に２回トリチュレートす
る。コンバインした酢酸エチル上澄液を少容量に濃縮し
、同量のヘキサンで希釈し、ヘキサンにパックしたメル
クシリカゲル−６０カラム（２，５Ｘ２５ｃｍ）に適用
する。 カラムを酢酸エチル／ヘキサン（ｌ・４）および（１：
Ｉ）、次いで酢酸エチルで溶離して、一部精製した所望
生成物（２５０ｍｇ）を得ろ。この物質を塩化メチレン
にパックしたシリカゲルカラム（１，５Ｘ２４．５ｃｍ
）にて、酢酸エヂル／塩化メチレン（ｌ：４）および（
１：１）、次いで酢酸エチルで溶離するクロマトグラフ
ィーに付したが、不純物を分解できなかった。続いて、
トルエンにパックしたシリカゲルカラム（１，５Ｘ　２
５ｃｘ）にて、イソプロパツール／トルエン（４：９６
）で溶離するクロマトグラフィーに付し、純所望生成物
（５６，５ｇｇ）および不純所望生成物を得る。不純物
をトルエンより再結晶して、さらに純所望生成物（８６
，３ｆｆ９）で得る。トータル収量１４３　ｍｇ。 Ｂ）（Ｉα、２β、３α）−１−［２，３−ビス（ヒド
ロキシメチル）シクロブチル］−２，４−（Ｉ　Ｈ。 ３Ｈ）−ピリミジンジオン （Ｉα、２β、３α）−１−［２，３−ビス（ベンゾイ
ルオキシ）メチルコシクロブチル］−２，４−（１Ｈ、
３Ｈ）−ピリミジンジオン（１４２，９Ｍ９．０゜３２
９ミリモル）、４５μσのナトリウム・メトキシドの２
５％メタノール溶液、および４．９順の乾燥メタノール
の混合物を、アルゴン下４０℃で８．５時間撹拌する。 反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧除去する。活着残渣
を散村の水に一部溶解し、希塩酸および重炭酸ナトリウ
ムでｐＨ７，。 Ｏに調整する。この溶液（７〜Ｆ３ｍＱ）を水にパック
したＣＨＰ−２０Ｐ樹脂カラム（１，５Ｘ２３．５ｃｍ
）に適用する。水（約５０．Ｗ１２）で溶離後、水性ア
セ）・ニトリル（２％、４％および１０％）でカラムを
溶離して、５５．８ｉ９の所望生成物を白色固体で得る
。 Ｃ）（Ｉα、２β、３α）−１−［２，３−ビス（ヒド
ロキシメチル）シクロブチル］−５−ヨード−２゜４−
（１Ｈ、３Ｈ）−ピリミジンジオン５ＲＱ、のジオキサ
ン中の（１α、２β、３α）＝１−［２，３−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロブチル］−２，４−（Ｉ　Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオン（５４゜７肩９．０．２４２
ミリモル）、ヨウ素（１２３Ｒ９，０，４８４ミリモル
）、および水性硝酸（０、８Ｎ。 ０２５６ミリモル）の溶液を、１０５℃で８５分間撹拌
する。室温に冷却後、水性チオ硫酸ナトリウムで混合物
を脱色し、減圧濃縮して固体を得る。 固体を水に溶かし、減圧濃縮する（３回）。得られる固
体を水に部分溶解し、水にパックしたＣＨＰ２０Ｐ樹脂
カラム（１，５Ｘ２０ｃだ）に適用する。 水（約５０ｚ□で溶離後、カラムを水から５０％アセト
ニトリル／水の連続勾配で溶離して、６７３Ｈの（１α
、２β、３α）−１−［２，３−ヒス（ヒドロキシメチ
ル）シクロブチル］−５−ヨード−２゜４−（Ｉ　ＩＩ
、３　Ｈ）−ピリミジンジオンを白色固体で得る。ｍ、
ｐ、１７０〜１７１℃。 元素分析（Ｃ＋。Ｈ，３ＩＮ、０４・０．２７１４２０
として） 計算値：Ｃ３３，６５、Ｈ３，８２、Ｎ７．８５実測値
：Ｃ３３，６Ｈ、Ｈ３，７７、Ｎ７．８２実施例８ （１α、２β、３α）−５−アミノ−３−Ｅ２，３ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−３，６ジヒドロ
ー７Ｈ−１，２，３−）−リアゾロ［４，５ｄ］−ビリ
ミノン−７一オンの製造： Ａ）４−クロロベンゼンジアゾニウムクロリド水（１５
６ｉＣ）および１２　Ｎ−Ｉ−（ＯＮ（４６ｕ１２）中
の４−クロロアニリン（２１，１４９，０，１６６モル
）の懸濁液に０℃で、反応温度を１０℃以下に保持しな
か、亜硝酸ナトリウム（１２，６２９，０゜１８２モル
）／水（＋５６ｆｆｉ（りを２０分にわたって加える。 ４−クロロベンゼンジアゾニウムクロリドの溶液を濾過
し、０°Ｃで３０分保持し、次工程に用いる。 Ｂ）６−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）アゾ］
−２．４−ピリミジンジアミン 水（７５０，ｔｚ□および酢酸（７５０＋ｖ（り中の４
−クロロ−２，６−リアミツビリミジン（２１，６Ｈ９
，０，１５０モル）の＠濁液に、酢酸ナトリウム（３０
０７）を加える。２０分の撹拌後に溶解が起こり、次い
で、反応温度を１８℃に保持する速度にて３０分にわた
り冷却しながら、４−クロロベンゼンジアゾニウムクロ
リド（０，１６６モル）の溶液を加える。反応液を室温
で一夜撹拌し、オレンジ色結晶を濾別し、水（４００ｉ
ｆ２Ｘ　４）で洗い、減圧乾燥して１７．６ｇの６−ク
ロロ−５−［（４−クロロフェニル）アゾ］−２，４−
ピリミジンンアミンを得ろ。母液を５℃に２０時間冷却
し、結晶を集め、減圧乾燥して、別途６．９４９の６−
クロロ−５［（４−クロロフェニル）アゾ］−２，４−
ピリミジンジアミンを得る。 Ｃ）６−クロロ−２，４，５−ピリミジントリアミン エタノール（６４０雇）、水（６４０ｍ□および酢酸（
６４ｉＱ）中の６−クロロ−５−［（４−クロロフェニ
ル）アゾ］−２，４−ピリミノンジアミン（２４５５９
，０，０９０６モル）の懸濁液を、窒素下７０℃に加熱
する。亜鉛末（７５ｇ）を１時間にわたりゆっくりと加
え、次いで反応液をさらに７０℃で１時間撹拌する。次
に反応液を室温に冷却し、窒素下で濾過する。濾液を０
℃に冷却し、１０％水酸化ナトリウム（４００ｘσ）で
ＰＨをＩＯに上げる。沈澱した水酸化亜鉛をセライトで
濾去し、暗赤色濾液を氷酢酸でｐＨ７に中和し、３０（
ｌｏ２に濃縮する。水（５０肩のを加え、反応液を０℃
に冷却し、１０％Ｎａ０Ｉ（でｐＩ］を９に上げる。溶
液を５°Ｃで３日間静置する。結晶を集め、水（５０ａ
Ｃ）、次いでエーテル（５０１１１ρ）で洗い、３５°
Ｃで１６時間減圧乾燥して１０．９４９の所望生成物を
得る。 Ｄ）７−クロロ−１！−１−１，２３−）リアゾロ［４
，５−ｄコピリミノン−５−アミンジオキサン（５００
ｍＱ、塩基性アルミナに通して新たに精製）中の６−ク
ロロ−２，４，５−ピリミジントリアミン（１０，９４
ｙ、０．０６Ｈ６モル）および亜硝酸イソアミル（９，
２０ｉＱ、０．０６Ｈ６モル）の溶液を、窒素下９０℃
で２時間加熱撹拌する。反応混合物を冷却し、活性炭で
処理し、濾過し、１５０ｘｆｆに濃縮する。石油エーテ
ル（２５０ｍ（ｌＳｈ、ｐ、　３５〜６０℃）を加える
。沈澱物を濾別し、石油エーテル（５０ｉ（２）で洗い
、Ｐ、０．上で４０℃にて１６時間減圧乾燥して、９．
２３９の粗所望生成物を得、次工程に用いる。 Ｅ）７−（フェニルメトキシ）−１０−１，２，３−ト
リアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンベンジ
／ｌ／７／ｌ／：］−ル（１１７ｍ（１，１，１３モル
）に窒素下で２０分にわたり、金属ナトリウム（３゜７
９．０．１６２モル）をばらばらに（、て加える。 反応液を８０°Ｃに９０分間加熱する。金属すトリウム
の全てを溶解せしめ、反応液を室温で１６時間放置する
。次いで７−クロロ−ＩＨ−１，２，３トリアゾロ［４
，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（９，２３ｇ、０．
０５４１モル）を加え、反応液を６０℃に５時間加熱す
る。反応液を冷却し、５℃で１６時間放置する。水（５
０（ＪｍＱ）を加えて沈澱物を溶解し、混合物をエーテ
ル（２００ｍＣｘ３）で抽出する。水層のｐＨを濃ＨＣ
ｉ２で７．０に下げ、次いでｌＮ−ＨＣ１２で５．５に
下げる。沈澱物を濾別し、Ｐ　ｔ　Ｏｓ上で室温にて減
圧乾燥して、８０５９の所望生成物を得る。 Ｆ）（Ｉα、２β、３α）−３−［５−アミノ−７−（
フェニルメトキシ）−３８−１，２，３−トリアゾロ［
４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１，２−シクロ
ブタンジメタノール・ジベンゾエートエステル ジメチルホルムアミド（４屑ρ）中の６０％ＮａＨ（７
８ｍ９．１．９６ミリモル）の１８濁液に窒素下、７（
フェニルメトキシ）−１８−１，２，３−トリアゾロ［
４，５−ｄｌピリミジン−５−アミン（４７４巧、１．
９６ミリモル）を加える。１０分後、（Ｉα、２β、３
β）−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オ
キシ］−１，２−シクロブタンジメタノール・ジベンゾ
エートエステル（８８０ｍｇ、Ｉ　。 ７８ミリモル）を加え、反応液を８５℃で２４時間加熱
する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（３０１σ
ｘ３）と共にトリチュレートし、濾過する。酢酸エチル
抽出物をコンバインし、濃縮して残渣を得、これをメル
クシリカゲル−６０（ｔ。 ＯｍＱ）にて、１０％酢酸エチル／ヘキサンから【００
％酢酸エチルのステップ勾配で溶離して精製する。所望
生成物を５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、２０
５肩９の（ｌα、２β、３α）−３＝［５−アミノ−７
−（フェニルメトキシ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ロ［４，５−ｄ］−ピリミジン３−イル］−１，２−シ
クロブタンジメタノール・ジベンゾエートエステルを得
る。 Ｇ）（１α、２β、３α）−３−［５−アミノ−７（フ
ェニルメトキン）−３Ｈ−１，２，３−１−リアゾロ［
４、５−ｄコーピリミノン−３−イル］−１，２ンクロ
ブタンジメタノール 乾燥メタノール（６ｍ＆）中の（Ｉ　ａ、２β、３α）
３−［５−アミノ−７−（フェニルメトキノ）−３Ｈ−
１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−
３−イル］ｉ、、２−ンクロブタンジメタノ・−ル・ジ
ベンゾエートエステル（２０５ｘ凱０，３６３ミリモル
）の溶液に、ナ）・リウム・メトキシドの２５％メタノ
ール溶液（５０μρ、０．２１８ミリモル）を加える。 これを窒素下４０℃に１時間加熱し、次いで水（２村）
を加え、１Ｍ−ＨＣｆ２でｐＨ７に調整する。反応液を
減圧濃縮して、担所望生成物を得る。 Ｈ）（ｌα、２β、３α）−５−アミノ−３−［：２゜
′３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−３゜
６−ジヒドロ−７Ｈ−１，２，３−）リアゾロ［４゜５
−ｄコピリミジン−７−オン 上記（Ｇ）の粗（ｌα、２β、３α）−３−［５−アミ
ノ−７−（フェニルメトキシ）−３Ｈ−１，２，３−ト
リアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−３−イルコ１．
２−シクロブタンジメタノールを１．５ｍ（！のメタノ
ールにスラリー化し、次いで３Ｎ−ＨＣＲ（６００μｍ
２）を加える。反応液を４５℃に４時間加熱し、室温で
１６時間放置する。Ｉ　Ｎ　−Ｋ　ＯＨでｐＨを７に上
げ、溶液を減圧濃縮して残渣とする。 この残渣をＣＨＰ−２０Ｐ樹脂（３４ｍＱ）にて、水か
ら７０％アセトニトリル／水の勾配を用いるクロマトグ
ラフィーに付し、６４Ｍ９の（１α、２β。 ３α）−５−アミノ−３−［２，３−ビス（ヒドロキシ
メチル）シ、クロブチル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−
１，２，３−１−リアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン
−７−オンを得る。ｍ、ｐ、＞２００℃。 元素分析（Ｃ，ＯＨ，４Ｎ＋＋０３−２．５８２０とし
て）計算値：Ｃ３８，５７、Ｈ６，１５、Ｎ２６．９９
実測値：Ｃ３９，１７、Ｈ４，９Ｂ、Ｎ２６．５１実施
例９ 細胞培養のウィルス感染のインビトロ治療細胞培養シス
テムにおいて、数種のウィルス感染を防止するのに有効
な化合物濃度を測定する検定を行う。検定法は以下の通
りで、結果を表１に示す。 略号； ＨＳＶ−１（単純ヘルペスウィルスタイプ１、Ｓ　ｃｈ
ｏｏｌｅｒ菌株）、ＨＳ　Ｖ　−２（単純ヘルペスウィ
ルスタイプ２．１８６菌株）、ＶＺＶ（バリセラシスタ
ーウィルス、Ｅ　Ｌ　Ｌ　Ｅ　Ｎ菌株）、Ｉ−ｒ　ＣＭ
　Ｖ　（人間サイトメガロウィルス、ＡＤ　１６９閑株
）、ＭｕＩ、　Ｖ　（ネズミ白血病ウィルス、ＣＡＳ菌
株）。 プラーク縮小検定： ２倍希釈した試験化合物を含有する維持培地の添加１時
間前に、６ウエル（Ｗｅｌｌ）培養プレート（コスタ−
、ケンブリッジ、ＭＡ）中のＷＴ−３８細胞培養単層に
ウィルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＨＣＭＶおよびＶ
ＺＶ）を吸着せしめる。Ｈｓｖ−ｉおよびＨＳ　Ｖ　−
２ノ場合、３７℃の４日培養後、ＨＣＭＶおよびＶＺＶ
ｆ７）場合３７°Ｃノロ〜７日培養後に、固定および染
色単層におけるプラークの発生抑制を評価する。ＩＤｓ
。値は、ウィルス対照と比較して、少なくとも５０％プ
ラーク縮小を与える薬物濃度から算出する。ロウエらお
よびシャノンらの方法の改良法にて、ＭｕＬ　Ｖを用い
て抗ウイルス検定を行う。６ウエルプレートに、５ｃ−
ｉ細胞を約２ｘｌＯ’細胞／ウエルで移植する。３７℃
で一夜培養後、細胞培養物を３７℃にてＤＥＡＥ−デキ
ストランで１時間感化し、リンスし、ＭｕＬＶを接種す
る。培養物に、異なる濃度の試験化合物を含む発育培地
を再度与える。 ３７℃で３日以上たった後、培養物に再度、新培地−ト
試験化合物を与え、３７℃でさらに３日間培養する。培
養物を洗って培地を除き、紫外線を照射し、適切濃度の
試験化合物を含む細胞発育培地に約５ｘ１０５ＸＣ細胞
／ウエルで移植する。次いでさらに４日間培養し、ＸＣ
細胞オーバーレイの後の２日目に、試験化合物を含む発
育培地を与える。最後に培養物をリンスし、染色し、合
胞細胞プラークの数をかぞえる。 参照文献 ｗ、ｐ、ロウエ、Ｗ、Ｅ、パフ、およびＪ、Ｗ、ハート
レイのｒＶｉｒｏｌｏｇｙＪ、　　４２．１１３６〜１
１３９頁、１９７０年、Ｐｌａｑｕｅ　Ａｓ５ａｙ　Ｔ
ｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　ｆｏｒＮｌｕｒｉｎｅ　Ｌｅｕｋ
ｅｍｉａ　Ｖｉｒｕｓｅｓ（ネズミ白血病ウィルスのプ
ラーク検定法）”。 ＷＭ、ンヤノン、Ｒ，Ｗ、ブロッマン、Ｌ、ウェストプ
ルツク、Ｓ、シャデイクスおよびＦ　、Ｍ、シャベルの
ｒＪ、Ｎａｔｌ、、Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｒ、Ｊ、　５
２．１９９−２０５頁、１９７４年、“Ｉｎｈｉｂｉｔ
ｉｏｎ　ｏｒ　ＧｒｏｓｓＬｅｕｋｅｍｉａ　Ｖｉｒｕ
ｓ　−Ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｐｌａｑｕｅ　Ｆｏｒｍａｔｉ
ｏｎ　１ｎＸＣＣｅ１ｌｓ　ｂｙ　３−Ｄｅａｚａｕｒ
ｉｄｉｎｅ（３−デアザウリジンによるＸＣ細胞のグロ
ス白血病ウィルス誘発プラーク形成の抑制）“。 へソ４− ヘソ４−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔１〕 〔式中、Ｒ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼； Ｒ＿２は水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ
   ード、ヒドロキシまたはアミノ；Ｒ＿３はフルオロ、ク
   ロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチル、トリフルオロメ
   チル、エチル、ｎ−プロピル、２−フルオロエチル、２
   −クロロエチル、または ▲数式、化学式、表等があります▼； （トランス） Ｒ＿４はクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチルまたは
   トリフルオロメチル； Ｒ＿５はアルキル； Ｒ＿６は水素、アルキル、置換アルキル、またはアリー
   ル；および Ｒ＿７およびＲ＿８はそれぞれ独立して水素、−ＰＯ＿
   ３Ｈ＿２または▲数式、化学式、表等があります▼であ
   る〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ である請求項第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第２項記載の化合物。 ５、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第２項記載の化合物。 ６、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第２項記載の化合物。 ７、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第２項記載の化合物。 ８、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第２項記載の化合物。 ９、Ｒ＿７およびＲ＿８がそれぞれ独立して水素または
   ▲数式、化学式、表等があります▼である請求項第１項
   記載の化合物。 １０、Ｒ＿７およびＲ＿８がそれぞれ独立して水素また
   は−ＰＯ＿３Ｈ＿２である請求項第１項記載の化合物。 １１、Ｒ＿７およびＲ＿８が共に水素である請求項第１
   項記載の化合物。 １２、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第１項記載の化合物。 １３、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第１項記載の化合物。 １４、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第１項記載の化合物。 １５、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第１項記載の化合物。 １６、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第１項記載の化合物。 １７、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第１項記載の化合物。 １８、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第１項記載の化合物。 １９、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第１項記載の化合物。 ２０、（１α、２β、３α）−９−〔２，３−ビス（ヒ
   ドロキシメチル）シクロブチル〕グアニンである請求項
   第１項記載の化合物。 ２１、（１α、２β、３β）−３−（６−アミノ−９Ｈ
   −プリン−９−イル）−１，２−シクロブタンジメタノ
   ールである請求項第１項記載の化合物。 ２２、（１α、２β、３α）−１−〔２，３−ビス（ヒ
   ドロキシメチル）シクロブチル〕−５−メチル−２，４
   （１Ｈ、３Ｈ）−ピリミジンジオンである請求項第１項
   記載の化合物。 ２３、（１α、２β、３α）−４−アミノ−１−〔２，
   ３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル〕−２（１
   Ｈ）−ピリミジノンである請求項第１項記載の化合物。 ２４、〔１α（Ｅ）、２β、３α〕−１−〔２，３−ビ
   ス（ヒドロキシメチル）シクロブチル〕−５−（２−ブ
   ロモエテニル）−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ピリミジンジ
   オンである請求項第１項記載の化合物。 ２５、（１α、２β、３α）−２−アミノ−９−〔２，
   ３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル〕−８−ブ
   ロモ−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンであ
   る請求項第１項記載の化合物。 ２６、（１α、２β、３α）−１−〔２，３−ビス（ヒ
   ドロキシメチル）シクロブチル〕−５−ヨード−２，４
   （１Ｈ、３Ｈ）−ピリミジンジオンである請求項第１項
   記載の化合物。 ２７、（１α、２β、３α）−５−アミノ−３−〔２，
   ３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル〕−３，６
   −ジヒドロ−７Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−
   ｄ〕−ピリミジン−７−オンである請求項第１項記載の
   化合物。 ２８、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｐはヒドロキシ保護基である〕 で示される化合物。 ２９、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｐはヒドロキシ保護基である〕 で示される化合物。 ３０、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは脱離可能基、およびＰはヒドロキシ保護基
   である〕 で示される化合物。 ３１、Ｘがクロロ、ブロモ、ヨードまたはアリールスル
   ホネート基もしくはアルキルスルホネート基である請求
   項第３０項記載の化合物。 ３２、請求項第１項記載の化合物〔 I 〕およびその医
   薬的に許容しうる塩の製造法であつて、式：▲数式、化
   学式、表等があります▼ 〔式中、Ｐはヒドロキシ保護基、およびＸは脱離可能基
   である〕 の化合物を、式： Ｒ＿１Ｈ 〔式中、Ｒ＿１は請求項第１項記載のものと同意義であ
   る〕 で示される化合物またはその保護された化合物と反応さ
   せ、次いでヒドロキシ保護基を脱離して、化合物〔 I
   〕を得ることを特徴とする製造法。