DE69122437T2 - Purinyl und Pyrimidinyltetrahydrofurane - Google Patents
Purinyl und PyrimidinyltetrahydrofuraneInfo
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Description
- Verbindungen der Formel
- und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze zeigen antivirale Aktivität. Die Symbole in Formel 1 und in der gesamten Beschreibung haben die nachstehende Bedeutung.
- wobei R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Iodatom, eine Trifluormethyl-, Ethyl-, n-Propyl-, 2-Fluorethyl-, 2-Chlorethylgruppe oder (trans)
- ist,
- wobei R&sub3; ein Chlor-, Brom-, Iod-, Wasserstoffätom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe ist; R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander Wasserstoffatome, -PO&sub3;H&sub2;- oder COR&sub6;-Reste sind und R&sub6; ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, substituierter Alkyl- oder Arylrest ist.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind die, in denen R&sub1;
- Die am stärksten bevorzugte Verbindung der Formel list die, in der R&sub1;
- Der Begriff "Alkylrest" bezieht sich auf geradkettige und auf verzweigte Reste. Die Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Der Begriff "substituierter Alkylrest" bezieht sich auf Alkylreste mit einem oder mehreren Substituenten. Bevorzugte Substituenten sind Halogenatome, Amino-, Amido-, Azido-, Hydroxyl-, Cyano-, Trialkylammoniumreste (wobei jeder Mkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält), Aryl- und Carboxygruppen. Der Begriff "Aryrirest" bezieht sich auf Phenylgruppen und Phenylgruppen, die mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sind. Bevorzugte Substituenten sind Alkylreste (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), Alkoxyreste (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), Halogenatome, Trifluormethyl-, Amino-, Amido-, Atkylamino-, Dialkylamino-, Nitro-, Cyano-, Alkanoyloxyreste (mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen), Carboxy-, Carbamoyl- und Hydroxylgruppen.
- Die Verbindungen der Formel 1 und Ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind antivirale Stoffe, die zur Beha[idlung von Virusinfektionen bei Säugerarten, wie Haustieren (z.B. Hunden, Katzen, Pferden, Rindern und dergleichen) und Menschen, sowie bei Vogelarten (z.B. Hühnern und Puten) verwendet werden können. Die Verbindungen der Formel 1, wobei R&sub1;
- ist, sind wirksam gegen einen oder mehrere der folgenden Viren: Herpes-simplex-Virustyp 1 und 2 und Varacella-zoster-Virus. Sie sollen auch gegen verschiedenen weitere DNA-Viren aktiv sein. Beispiele für DNA-Viren schließen zusätzlich zu den vorstehend genannten weitere Herpesviren (z.B. Epstein-Barr-Virus, Humanherpesvirus 6, Pseudorabiesvirus und dergleichen), Pockenviren (z.B. Vaccinia, Affenpocken und Myom), Papovaviren (z.B. die Papillomviren), Hepatitis-B-Virus und Adenoviren ein. Alle anderen Verbindungen der Formel 1 sollen gegen einen oder mehrere der folgenden Viren aktiv sein: Herpes-simplex-Virustyp 1 und 2, Varacella-zoster-Virus, Cytomegalovirus und die weiteren vorstehend beschriebenen DNA-Viren.
- Die Verbindungen dieser Erfindung können parenteral (zum Beispiel durch intravenöse, intraperitoneale oder intramuskuläre Injektion), oral oder lokal verabreicht werden. Die Verbindungen können oral oder parenteral in einer Menge verabreicht werden, die zur Behandlung der Infektion wirksam ist. Die Dosis hängt von der Schwere der Infektion ab, sie wird aber wahrscheinlich im Bereich von 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht liegen. Die gewünschte Dosis kann mehrmals täglich in geeigneten Intervallen verabreicht werden.
- Bei Infektionen der Augen oder anderer äußerer Gewebe (z.B. Mund und Haut) kann die Zusammensetzung lokal als Salbe, Creme, Aerosol, Gel, Puder, Lotion, Suspension oder Lösung (z.B. als Augentropfen) auf den infizierten Körperteil des Patienten aufgetragen werden. Die Konzentration der Verbindung im Träger hängt von der Schwere der Infektion ab, sie wird aber wahrscheinlich im Bereich von etwa 0.1 bis 7 Gew.-% liegen.
- Eine Verbindung der Formel 1 kann aus einer Zwischenstufe der Formel
- oder einer Zwischenstufe der Formel
- hergestellt werden, wobei P eine Hydroxylschutzgruppe ist, wie eine Benzyl-, Silylgruppe [z.B. eine sterisch gehinderte trisubstituierte Silylgruppe, wie die t-Butyldiphenylsilyl-, (Triphenylmethyl)dimethylsilyl-, Methyldusopropylsilyl- oder Triisopropylsilylgruppe], eine Trityl- oder substituierte Tritylgruppe (z.B. die 4-Monomethoxytrityl oder 4,4'-Dimethoxytritylgruppe].
- Eine Verbindung der Formel 2 kann aus einer Verbindung der Formel
- hergestellt werden, wobei P&sub1; eine Acylschutzgruppe ist, wie eine Acetyl- oder Benzoylgruppe. Die Verbindung der Formel 3, in der P&sub1; eine Acetylgruppe ist, ist auf dem Fachgebiet bekannt. (J.A. Montgomery und J. Thomas, J. Org. Chem. 43 (1978), 541). Die primäre Hydroxylgruppe der Verbindung 3 kann mit Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt smd, mit einer Gruppe P geschützt werden, wobei man eine Verbindung der Formel
- erhält, in der P so gewählt wird, daß P&sub1; in Gegenwart von P selektiv entfernt werden kann. P kann zum Beispiel eine Benzyl-, Trityl-, substituierte Trityl- oder Silylgruppe sein. Die freie Hydroxylgruppe der Verbindung 4 kann mit Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, in eine Abgangsgruppe X&sub1;, wie eine Methansulfonat-, p-Toluolsulfonat- oder Trifluormethansulfonatgruppe, umgewandelt werden, wobei man eine Verbindung der Formel
- erhält.
- Eine Verbindung der Formel 5 kann dann durch selektive Entfernung der Schutzgruppe P&sub1; und basische Epoxidbildung in eine Verbindung der Formel 2 umgewandelt werden. Die Umwandlung der Verbindung 5 in die Verbindung 2 kann zum Beispiel durch Verwendung von Kaliumcarbonat in Methanol oder Ethanol, Natriummethoxid in Methanol, Natriumethoxid in Ethanol oder Natrium- oder Kaliumhydroxid in wäßrigem Tetrahydrofuran oder wäßrigem Dioxan erreicht werden.
- Eine Verbindung der Formel 26 kann durch ein auf dem Fachgebiet bekanntes Verfahren (Y. Gao und K.B. Sharpless, J. Amer. Chem. Soc. 110 (1988), 7538) aus einer Verbindung der Formel
- hergestellt werden.
- Die Verbindung der Formel 27 kann durch selektives Schützen der primären Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel
- mit Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden. Die Verbindung der Formel 28 ist auf dem Fachgebiet bekannt. (F. Weygard und F. Wirth, Chem. Ber. 85(1952), 1000).
- Die Umsetzung einer Verbindung der Formel 2 oder 26 mit einer in geeigneter Weise geschützten Form von Guanin, wie einer Verbindung der Formel
- in Gegenwart einer Base, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Kaliumcarbonat in einem aprotisch polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan (Tetramethylensulfon) ergibt nach der Aufarbeitung die Verbindung der Formel
- Die Umsetzung kann gegebenenfalls in Gegenwart geeigneter Chelatbildner für Metalle, wie 18-Krone-6 (1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan) oder 15-Krone-5 (1,4,7,10,13- Pentaoxacyclopentadecan) oder 12-Krone-4 (1,4,7,10-Tetraoxacyclododecan) erfolgen. Die Entfernung der Schutzgruppen von einer Verbindung der Formel 7 liefert die Verbindung der Formel 1,in der R&sub1;
- ist und R&sub4; und R&sub5; Wasserstoffätome sind.
- Wenn die Schutzgruppe P in 7 eine Benzylgruppe ist, können die Gruppe P und die Purin-O- Benzylgruppe durch Verwendung von Natrium in flüssigem Ammoniak, durch Hydrogenolyse (z.B. Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff, Cyclohexen und Ethanol) oder durch Verwendung von Bortrichlorid in Dichlormethan gleichzeitig entfernt werden. Abweichend davon kann zuerst die Purin-O-Benzylgruppe unter Verwendung einer wäßrigen alkoholischen Mineralsäure entfernt werden, wonach die Gruppe P zum Beispiel durch Verwendung von Natrium in flüssigem Ammoniak oder Hydrogenolyse entfernt wird.
- Wenn die Schutzgruppe P eine Silylschutzgruppe ist, kann die Entfernung der Gruppe P unter Verwendung von Fluoridionen (z.B. Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran) erfolgen. Die Purin-O-Benzylgruppe kann dann mit wäßriger alkoholischer Mineralsäure, durch Hydrogenolyse oder mit Natrium in flüssigem Ammoniak entfernt werden. Abweichend davon kann die Purin-O-Benzylgruppe zuerst durch Hydrogenolyse von der Schutzgruppe befreit werden, wonach die Silylgruppe P unter Verwendung von Fluoridionen entfernt wird.
- Wenn die Schutzgruppe P eine Trityl- oder substituierte Tritylgruppe ist, kann die Entfernung der Gruppe P und der Purin-O-Benzylgruppe gleichzeitig unter Verwendung einer wäßrigen/alkoholischen Mineralsäure erfolgen.
- Die Umsetzung der Verbindung der Formel 2 oder 26 mit einer Verbindung der Formel
- unter ähnlichen Bedingungen wie den zur Herstellung der Verbindung 7 verwendeten liefert nach der Aufarbeitung eine Verbindung der Formel
- Eine Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
- ist und R&sub4; und R&sub5; Wasserstoffatome sind, kann aus emer Verbindung der Formel 9 hergestellt werden. Wenn die Gruppe P in 9 zum Beispiel eine Benzylgruppe ist, kann die Entfernung der Schutzgruppe gleichzeitig mit der Reduktion des Chloratoms durch Hydrierung erfolgen (z.B. Ammoniumformiat und Palladium auf Kohlenstoff in Methanol; Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff, Cyclohexen und Ethanol oder Palladium auf Kohlenstoff, Wasserstoff und Ethanol). Wenn die Gruppe P eine Silylgruppe ist, kann zuerst das Chloratom durch Hydrierung reduziert werden, und dann kann die Schutzgruppe unter Verwendung von Fluoridionen entfernt werden. Abweichend davon kann zuerst die Silylschutzgruppe entfernt werden, und dann kann das Chloratom reduziert werden. Wenn die Gruppe P eine Trityl- oder substituierte Tritylgruppe ist, kann die Entfernung der Gruppe P unter Verwendung von wäßriger Säure erfolgen, und das Chloratom kann dann durch Hydrierung reduziert werden.
- In einer anderen Ausgangsform kann diese Verbindung der Formel 1 durch Umsetzung einer gegebenenfalls geschützten Verbindung der Formel
- mit einer Verbindung der Formel 2 oder 26 nach ähnlichen Verfähren hergestellt werden wie den zur Herstellung einer Verbindung der Formel 7 verwendeten, wonach die Schutzgruppe(n) mit Verfahren entfernt wird (werden), die auf dem Fachgebiet bekannt sind. Die gegebenenfalls geschützten Formen der Verbindung 10 können durch Gruppen, wie beispielsweise eine Acylgruppe (z.B. eine Acetyl- oder Benzoylgruppe), Trityl- oder substituierte Tritylgruppe, an der Aminogruppe (-NH&sub2;) geschützt sein.
- Eine Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
- ist und R&sub4; und R&sub5; Wasserstoffätome sind, kann mit Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind (z.B. J.C. Martin et al., J. Med. Chem. 28 (1985), 358), aus einer Verbindung der Formel 9 hergestellt werden. So findet zum Beispiel eine Substitution des Chloratoms durch eine Aminogruppe statt, wenn eine Verbindung der Formel 9 mit heißem methanolischem Ammoniak behandelt wird. Wenn die Schutzgruppe P eine Benzylgruppe ist, kann die anschließende Entfernung der Schutzgruppe durch Hydrogenolyse, durch Natrium in flüssigem Ammoniak oder durch Verwendung von Bortrichlorid erfolgen. Wenn die Schutzgruppe P eine Silylgruppe ist, kann die anschließende Entfernung der Schutzgruppe durch Verwendung von Fluoridionen erfolgen. Wenn die Schutzgruppe eine Trityl- oder substituierte Tritylgruppe ist, kann die anschließende Entfernung der Schutzgruppe durch Verwendung einer wäßrigen Säure erfolgen.
- In einer anderen Ausführungsform kann diese Verbindung der Formel 1 durch Umsetzung einer gegebenenfalls geschützten Verbindung der Formel
- mit einer Verbindung der Formel 2 oder 26 nach ähnlichen Verfahren hergestellt werden wie den zur Herstellung einer Verbindung der Formel 7 verwendeten, wonach die Schutzgruppe(n) mit Verfahren entfernt wird (werden), die auf dem Fachgebiet bekannt sind. Eine gegebenenfalls geschützte Form von 11 kann durch Gruppen, wie beispielsweise eine Trityl-, substituierte Trityl- oder Acylgruppe (z.B. eine Acetyl- oder Benzoylgruppe) an den Aminogruppen (-NH&sub2;) geschützt sein.
- Die Umsetzung der Verbindung der Formel 2 oder 26 mit einer Verbindung der Formel
- mit ähnlichen Verfahen wie den zur Hersteuwig einer Verbindung der Formel 7 verw(eten und die anschließende Entfernung der Schutzgruppe P liefert die entsprechende Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
- ist und R&sub4; und R&sub5; Wasserstoffatome sind.
- In einer anderen Ausführungsform kann diese Verbindung der Formel 1 durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
- mit einer Verbindung der Formel 2 oder 26 mit ähnlichen Verfahren hergestellt werden wie den zur Herstellung einer Verbindung der Formel 7 verwendeten. Das liefert die entsprechende Verbindung der Formel
- Die Behandlung einer Verbindung der Formel 14 mit heißem Ammoniak m Alkohol (wie Methanol oder Ethanol) und die anschließende Entfernung der Schutzgruppe P liefert die entsprechende Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
- ist und R&sub4; und R&sub5; Wasserstoffätome sind.
- Die Umsetzung der Verbindung der Formel 2 oder 26 mit einer Verbindung der Formel
- mit einem ähtilichen Verfahren wie dem zur Herstellung einer Verbindung der Formel 7 verwendeten und die anschließende Entfernung der Schutzgruppe P liefert die entsprechende Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
- ist und R&sub4; und R&sub5; Wasserstoffätome sind.
- In einer anderen Ausfürungsform kann diese Verbindung der Formel 1 durch Behandlung der Verbindung der Formel 1 in der R&sub1;
- ist und R&sub4; und R&sub5; Wasserstoffatome sind, mit Adenosindesaminase oder salpetriger Säure hergestellt werden.
- In einer anderen Ausführungsform kann diese Verbindung der Formel 1 durch Entfernung der Schutzgruppen P und anschließende (oder gleichzeitige) Hydrolyse des Chloratoms aus einer Verbindung der Formel 14 hergestellt werden. Wenn P zum Beispiel eine Benzylgruppe ist, kann diese Gruppe mit Bortrichlorid selektiv entfernt werden. Die anschließende Hydrolyse des Chloratoms kann durch Verwendung einer Säure (z.B. wasserfreie Salzsäure) oder Base (z.B. wäßriges methanolisches Natriumhydroxid) erfolgen. Wenn P eine Silylschutzgruppe ist, kann diese Gruppe mit Fluoridionen selektiv entfernt werden, wonach das Chloratom hydrolysiert wird, oder Silylgruppe und Chloratom können gleichzeitig unter Hydrolysebedingungen entfernt werden. Wenn P eine Trityl- oder substituierte Tritylgruppe ist, kann die Schutzgruppe P gleichzeitig mit dem Chloratom durch saure Hydrolyse entfernt werden.
- Die Verbindung der Formel
- in der R&sub2; ein Wasserstoff- oder Fluoratom, eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder 2-Fluorethylgruppe ist, kann durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel
- mit einer Verbindung der Formel 2 oder 26 in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, in einem aprotisch polaren Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan), gegebenenfalls in Gegenwart von 18-Krone-6, 15-Krone-5 oder 12-Krone-4, hergestellt werden, wobei man nach der Aufarbeitung eine Zwischenstufe der Formel
- erhält. Die Entfernung der Schutzgruppe P liefert die entsprechende Verbindung der Formel 16.
- Wenn P zum Beispiel eine Benzylgruppe ist, kann diese Schutzgruppe durch Hydrogenolyse (z.B. Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff, Cyclohexen und Ethanol) oder durch Behandlung mit Bortrichlorid entfernt werden. Wenn P eine Silylgruppe ist, kann die Entfernung der Schutzgruppe mit Fluoridionen erfolgen. Wenn P eine Trityl- oder substituierte Tritylgruppe ist, kann die Entfernung der Schutzgruppe mit waßriger Säure erfolgen.
- Die Verbindung der Formel 17 in der R&sub2; eine 2-Fluorethylgruppe ist, kann mit Verfahren hergestellt werden, die auf dem Fachgebiet bekannt sind [H. Griengl et al. J. Med. Chem. 30 (1987), 1199].
- Die Verbindung der Formel 16 in der R&sub2; ein Fluoratom ist, kann auch durch Fluorierung mit Trifluormethylhypofluorit mit Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, aus der entsprechenden Verbindung 16 hergestellt werden, in der R&sub2; ein Wasserstoffatom ist und die Hydroxylgruppen gegebenenfalls mit einer Gruppe, wie einer Acylgruppe (z.B. einer Acetyl- oder Benzoylgruppe) geschützt sind. Siehe zum Beispiel M.J. Robins et al., J. Amer. Chem. Soc. 93 (1971), 5277 und Chem. Commun. 18 (1972); T.S. Linetal J Med. Chem. 26 (1983), 1691.
- Die Verbindungen der Formel 16 wobei R&sub2; eine 2-Chlorethyl- und 2-Fluorethylgruppe ist, können aus emer Verbindung der Formel
- hergestellt werden, wobei P, P&sub2; und P&sub3; Schutzgruppen smd, wobei P&sub2; in Gegenwart von P und P&sub3; selektiv entfernt werden kann. Die Schutzgruppen P und P&sub3; können gleich oder verschieden sein. Wenn P&sub2; zum Beispiel eine Silylgruppe ist, kann P eine Trityl-, substituierte Trityl- oder Benzylgruppe sein, und P&sub3; kann eine Trityl-, substituierte Trityl-, Benzyl- oder Acylgruppe sein (z.B. eine Acetyl- oder Benzoylgruppe). Abweichend davon können P und P&sub3; unabhängig voneinander Trityl-, substituierte Trityl-, Silyl- oder Benzylgruppen sein, wenn P&sub2; eine Acylgruppe ist. Abweichend davon kann P eine Silyl- oder Benzylgruppe und P3 eine Silyl-, Benzyl- oder Acylgruppe sein, wenn P2 eine Trityl- oder substituierte Tritylgruppe ist. Die selektive Entfernung der Schutzgruppe P2 liefert eine Verbindung der Formel
- Die Behandlung der Verbindung der Formel 20 mit Triphenylphosphin- Kohlenstofftetrachlorid oder Diethylaminoschwefeltrifluorid und die anschließende Entfernung der Schutzgruppen P und P&sub3; liefert die Verbindung der Formel 16, in der R&sub2; eine 2-Chlorethylbeziehungsweise eine 2-Fluorethylgruppe ist. Abweichend davon liefert die Behandlung einer Verbindung 20 mit Triphenylphosphinin-Bromsuccinimid, Triphenylphosphin/N- Bromsuccinimid/Tetrabutylammoniumiodid oder para-Toluolsulfonylchlorid/Pyridin (siehe H. Griengl et al., J. Med. Chem. 28 (1985), 1679) Verbindungen der Formel
- in der X&sub2; jeweils ein Brom- oder Iodatom oder para-Toluolsulfonat darstellt. Die anschließende Behandlung mit Fluoridionen und anschließende Entfernung der Schutzgruppen P und P&sub3; liefert die Verbindung der Formel 16, in der R&sub2; eine 2-Fluorethylgruppe ist.
- Die Verbindung der Formel 19 kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
- mit einer Verbindung der Formel 2 oder 26 mit ähnlichen Verfahren hergestellt werden wie den zur Hersteflung von 18 verwendeten (wobei R&sub2; zum Beispiel ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe ist), wonach die Schutzgruppe P&sub3; mit Verfahren eingeführt wird, die auf dem Fachgebiet bekannt sind. Die Verbindung der Formel 22 kann mit Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, aus dem entsprechenden freien Alkohol hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel
- in der R&sub2; ein Wasserstoff- oder Fluoratorn, eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, 2-Chlorethyl- oder 2- Fluorethylgruppe ist, können mit Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel hergestellt werden, in der P&sub4; eine Schutzgruppe ist, wie eine Acylgruppe (z.B. eine Acetyl- oder Benzoylgruppe). Siehe zum Beispiel I. Wempner et al. in "Synthetic Procedures in Nucleic Aeid Chemistry", Bd. 1, W. W. Zorbach und R. S. Tipson, Hrsg., Interscience Publishers, N.Y., S. 299, 1968 W. L. Sung, J. Org. Chem. 47 (1982), 3623; T. S. Lin et al J. Med. Chem. 26 (1983), 1961; P. Herdewijn et al., J Med. Chem. 28 (1985), 550; Europäisches Patent Nr. 204,264A (1985). Die Verbindung der Formel 24 kann aus der entsprechenden Verbindung der Formel 16 mit Verfähren hergestellt werden, die auf dem Fachgebiet bekannt sind.
- In einer anderen Ausführungsform kann die Verbindung der Formel 23 in der R&sub2; ein Fluor- oder Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder 2-Fluorethylgruppe ist, durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel
- mit einer Verbindung der Formel 2 oder 26 in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, in einem aprotischen Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan), gegebenenfalls in Gegenwart von 18-Krone-6, 15-Krone-5 oder 12-Krone4, und anschließende Entfernung der Schutzgruppe P hergestellt werden. Die Aminogruppe (-NH&sub2;) in 25 kann gegebenenfalls geschützt werden, z.B. mit einer Acylgruppe. Die Entfernung dieser Schutzgruppe kann durch Verwendung von Natriummethoxid in Methanol oder methanolisches Ammoniak erfolgen.
- In einer anderen Ausführungsform kann die Verbindung der Formel 23 in der R&sub2; ein Fluoratom ist, durch Fluorierung mit Trifluormethylhypofluorit mit Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, aus der entsprechenden Verbindung hergestellt werden, in der R&sub2; ein Wasserstoffatom ist. Auch die Verbindungen der Formel 23, wobei R&sub2; ein Wasserstoffatom ist und die Hydroxyl- und/oder Aminogruppen geschützt sind, zum Beispiel durch eine Acylgruppe, wie eine Acetyl- oder Benzoylgruppe, können fluoriert werden. Nach der Fluorierung liefert die Entfernung der Acyl-Schutzgruppen mit methanolischem Ammoniak oder wäßrigem Hydroxid die Verbindung der Formel 23, in der R&sub2; ein Fluoratom ist. Siehe zum Beispiel M.J. Robins et al J Amer. Chem. Soc. 93 (1971), 5277 und Chem. Commun. 18 (1972); T. S. Lin et al., J. Med. Chem. 26 (1983), 1691.
- Die Verbindungen der Formeln 16 und 23, in denen R&sub2; ein Chlor-, Brom- oder Iodatom ist, können mit Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, aus den entsprechenden Verbindungen der Formeln 16 und 23 hergestellt werden, in denen R&sub2; ein Wasserstoffatom ist. Siehe zum Beispiel "Basic Principals in Nucleic Acid Chemistry", Bd. 1, P.O.P. Ts'O, Hrsg., Academic Press, N.Y., S. 146, 1974; P.K. Chang in "Nucleic Acid Chemistry" Teil 3, L.B. Townsend und R.S. Tipson, Hrsg., John Wiley and Sons, N.Y., S. 46, 1986.
- Die Verbindungen der Formeln 16 und 23, in denen R&sub2; eine Trifluormetliylgruppe ist, können durch Behandlung mit Trifluormethyliodid und Kupfer nach Verfähren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, aus den entsprechenden Verbindungen der Formeln 16 und 23 hergestellt werden, in denen R&sub2; ein Iodatom ist und die Hydroxyl- und Aminogruppen (-NH&sub2;) geschützt sind, zum Beispiel durch eine Acylgruppe (z.B. eine Acetyl- oder Benzoylgruppe). Die anschließende Entfernung der Schutzgruppen unter Verwendung von methanolischem Ammoniak oder Natriummethoxid in Methanol liefert die entsprechenden Verbindungen der Formeln 16 und 23 in denen R&sub2; eine Trifluormethylgruppe ist. Siehe zum Beispiel Y. Kobayashi et al J Chem. Soc. Perkin 1 (1980), 2755; S. Lin et al., J. Med. Chem. 26 (1983), 1691.
- Die Verbindungen der Formeln 16 und 23, in denen R&sub2;
- und R&sub3; ein Chlor-, Brom-, Iod-, Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe ist, können über Organopalladiumzwischenstufen aus den entsprechenden Verbindungen der Formeln 16 und 23 hergestellt werden, in denen R&sub2; ein Iodatom oder ein -HgCl-Rest ist. Die Verbindungen der Formeln 16 und 23, in denen R&sub2; ein -HgCl-Rest ist, können mit Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, aus den entsprechenden Verbindungen der Formeln 16 und 23 hergestellt werden, in denen R&sub2; ein Wasserstoffatom ist. Siehe zum Beispiel M.E. Perlinan et al., J. Med. Chem. 28 (1985), 741; P. Herdewijn et al., J. Med. Chem. 28 (1985), 550; D. E. Bergstrom et al., J. Med. Chem. 27 (1984), 279 und die Quellenangaben in E. DeClercq et al., Pharmac. Ther. 26 (1984), 1.
- Verbindungen der Formel 1, in denen einer oder beide Reste R&sub4; und R&sub5; - -R&sub6;-Reste sind, können mit Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel 1 hergestellt werden, in denen R&sub4; und R&sub5; Wasserstoffatome sind.
- Beispiele für Acylierungsverfahren siehe in: "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry", Bd. 1, W. W. Zorbach und R. S. Tipson, Hrsg., John Wiley and Sons, 1968; "Nucleic Acid Chemistry", Teil 1, L. B. Townsend und R. S. Tipson, Hrsg., John Wiley and Sons, 1978; Y. Ishido et al. Nucleosides and Nucleotides 5 (1986), 159; J. C. Martin et al., J. Pharm. Sci. 76 (1987), 180; A. Matsuda et al., Synthesis, 385 (1986).
- Verbindungen der Formel 1 in denen R&sub4; und/oder R&sub5; -PO&sub3;H&sub2;-Gruppen sind, können mit Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel 1 hergestellt werden, in denen R&sub4; und R&sub5; Wasserstoffatome sind. Siehe zum Beispiel H. Schauer et al., J. Amer. Chem. Soc. 85 (1963), 3821; J. Beres et al J Med. Chem. 29 (1986), 494; R. Noyori et al., Tet. Lett. 28 (1987), 2259; W. Pfeiderer et al. Helv. Chim. Acta 70 (1987), 1286; "Nucleic Acid Chemistry", Teil 2, L. B. Townsend und R. S. Tipson, Hrsg., John Wiley and Sons, 1978.
- Die für die Verbindungen dieser Erfindung angegebene Stereochemie ist absolut. Sie ist abgebildet, um zu zeigen, daß die absolute Stereochemie in den Verbindungen dieser Erfindung von den chiralen Vorläufern D-Sorbit oder 1,4-Anhydro-D-ribit abgeleitet ist.
- Die Verbindungen der Formel 1, in denen R&sub1;
- ist, können mit anorganischen oder organischen Säuren Säureadditionssalze bilden. Beispiele sind die Halogenid- (z.B. Chlorid- und Bromid-), Alkylsulfonat-, Sulfat-, Phosphat- und Carboxylatsalze.
- Die Verbindungen der Formel 1 in denen R&sub1;
- ist, können mit anorganischen und organischen Basen basische Salze bilden. Beispiele sind Salze mit Alkalimetallen (z.B. Natrium und Kalium), Salze mit Erdalkalimetallen (z.B. Calcium und Magnesium), Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze.
- Die Verbindungen der Formel 1, in denen R&sub4; und/oder R&sub5; -PO&sub3;H&sub2;-Gruppen sind, können mit anorganischen und organischen Basen basische Salze bilden. Beispiele sind die Salze mit Alkalimetallen (z.B. Natrium und Kalium), Salze mit Erdalkalimetallen (z.B. Calcium und Magnesium), Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze.
- Die folgenden Beispiele sind spezielle Ausführungsformen dieser Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
- Es wurde unter Abwandlung des Verfallrens von 5. Soltzberg (J. Amer. Chem. Soc. 68 (1946), 919) hergestellt. In einem 500-ml-Rundkolben wurde D-Sorbit (10.0 g, 54.9 mmol) zu einer Lösung von 110 mg konzentrierter H&sub2;SO&sub4; in 1.5 ml H&sub2;O gegeben. Der Kolben wurde in einem Ölbad von 100º erwärmt, bis der Feststoff anfing zu schmelzen. Dann wurde der Kolben evakuiert (ungefähr 18 mm Hg) und in ein Ölbad von 140º gehängt. Die Umsetzung wurde bei 135-145º 25 Minuten bei reduziertem Druck gerührt. Der Reaktionskolben wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 50 ml H&sub2;O und ungefähr 5 g Norit wurden zugegeben. Der Kolben wurde in einem Ölbad von 100º drei Minuten erwärmt, und das Gemisch wurde filtriert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Filtrat mit Bariumacetat bis zu einem pH-Wert von 7 neutralisiert und eine Stunde stehengelassen. Dann wurde der Niederschlag durch Futrieren entfernt, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man einen viskosen Sirup erhielt (10 g). Ein Teil dieses Sirups (8.0 g) wurde in 100 ml 2-Propanol suspendiert und flitriert. Das Filtrat wurde eingeengt und durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt (0 - 30 % CH&sub3;OH in CHCl&sub3;), wobei man 2.50 g [2R-[2α(S*),3α,4β]]- Tetrahydro-β,3,4-trihydroxy-2-füranethanol erhielt.
- Es wurde unter Abwandlung des ursprünglichen Verfahrens hergestellt, über das Hedgley (J. Amer. Chem. Soc. 86 (1964), 1576) berichtet. [2R-[2α(S*),3α,4β]]-Tetrahydro-β,3,4-trihydroxy-2- furanethanol aus Beispiel 1A (1.90 g, 11.6 mmol) wurde in 24 nil H&sub2;O suspendiert. Eine Lösung von 2.48 g NaIO&sub4; in 30 ml H&sub2;O wurde tropfenweise zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Umsetzung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde dreimal mit heißem Ethanol (75º) verrieben. Die Ethanolextrakte wurden abgekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer abgezogen, wobei man die rohe Titelverbindung (1.85 g) als farbloses Öl erhielt.
- [2S-(2α,3α,4β)]-Tetrahydro-3,4-dihydroxy-2-furancarboxaldehyd (1.85 g) wurde in 30 ml H&sub2;O gelöst und in einem Sebritt mit 300 mg NaBH&sub4; behandelt. Die Umsetzung wurde 60 Stunden unter Stickstoff gerührt und dann mit Ionenaustauscherharz AG MP-50(H+) bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert. Das Gemisch wurde filtriert, und der Rückstand wurde mit H&sub2;O und Methanol gewaschen. Die vereinigten Futrate wurden am Rotationsverdampfer zu einem farblosen Sirup eingeengt. Methanol (50 ml) wurde zugegeben und in vacuo entfernt. Die Zugabe und das Abziehen von Methanol wurde 5mal wiederholt. Das Produkt wurde bei 0.2 mm Hg getrocknet, wobei man 1.51 g der rohen Titelverbindung als farbloses Öl erhielt.
- Ein Gemisch aus 100 ml trockenem destilliertem Aceton, 2,2-Dimethoxypropan (5.83 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (106 mg, 0.56 mmol) wurde unter kräftigem Rühren zu rohem [2R- (2α,3α,4β)]-Tetrahydro-3,4-dihydroxy-2-furanmethanol (1.50 g, 11.2 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die Lösung wurde auf 0º gekühlt, und festes NaHCO&sub3; wurde zugegeben, bis nasses pH-Papier für die Lösung einen pH-Wert von 7.5 anzeigte. Dann wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, und der Rückstand wurde mit Chloroform und H&sub2;O ausgeschüttelt. Die wäßrige Lösung wurde 7mal mit gleichen Volumina CHCl&sub3; extrahiert, und die Extrakte wurden vereinigt und eingeengt, wobei man 1.30 g eines farblosen Öls erhielt. Die Chromatographie über Kieselgel (60 g, 1-3 % CH&sub3;OH in CHCl&sub3;) lieferte 901 mg der reinen Titelverbindung als farbloses Öl, das bei der Lagerung bei 0º erstarrte.
- Er wurde nach dem Verfahren von Montgomery (J. Org. Chem. 43 (1978), 541) hergestellt. [4aR-(4aα,7α,7aα)]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-furo[3,2-d]-1,3-dioxin-7-ol (620 mg, 3.56 mmol) wurde in 2.3 ml trockenem Pyridin gelöst und unter Argon auf 0º gekühlt. Essigsäureanhydrid (0.67 ml) wurde über eine Spritze zugegeben, und das Kühlbad wurde entfernt. Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 30 ml gesättigtes NaHCO&sub3; und 30 g zerkleinertes Eis gegossen. Dieses Gemisch wurde dreimal mit gleichen Volumina CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und dreimal mit H&sub2;O gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfteiem MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Restliches Lösungsmittel wurde durch Evakuieren (ca. 5 mm Hg) bei 70ºC während 45 Minuten entfernt. So erhielt man 620 mg der Titelverbindung als farblosen Sirup.
- Er wurde nach dem Verfahren von Montgomery (J. Org. Chem. 43 (1978), 541) hergestellt. [4aR-(4aα,7α,7aα)]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-furo[3,2-d]-1,3-dioxin-7-olacetatester (600 mg, 2.77 mmol) wurde in 14 ml Ethanol gelöst, auf 0º gekühlt und mit 2.77 ml 1N HCl behandelt. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde in 30 ml CHCl&sub3; aufgenommen. Die CHCl&sub3;- Lösung wurde mit festem Na&sub2;CO&sub3; neutralisiert, filtriert, über MgSO&sub4; getrocknet und in vacuo eingeengt, wobei man 410 mg der Titelverbindung als farbloses Öl erhielt.
- In Argonatmosphäre wurde [2R-(2a,3a,4b)]-Tetrahydro-3,4-dihydroxy-2-furanmethanol-4- acetatester (375 mg, 2.13 mmol) in 11 ml 10:1 CH&sub2;Cl&sub2;/Dimethylformanid gelöst, auf 0º gekühlt und in einem Schritt mit 4-Monomethoxytritylchlorid (658 mg, 2.13 mmol) behandelt. Eine Lösung von Triethylamin (0.44 ml, 3.2 mmol) in 1 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde tropfenweise während zwei Minuten unter kräftigem Rühren zugegeben. Man ließ die Umsetzung vier Stunden bei 0-5º rühren und verdünnte sie dann mit 15 ml CH&sub2;Cl&sub2;. Die Methylenchloridlösung wurde mit gesättigtem NaHCO&sub3; (1 × 20 ml) und H&sub2;O (2 × 20 ml) gewaschen und dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde über 60 g Kieselgel chromatographiert (Eluieren mit 100 ml Hexan und anschließend 1 l Hexan:Aceton (80:20)). Nach Abziehen des Lösungsmittels und Trocknen im Hochvakuum erhielt man 847 mg der Titelverbindung als farblosen Schaum.
- Der gesamte [2R-(2a,3a,4b)]-Tetrahydro-2-[[(4-methoxyphenyl)diphenylmethoxy]methyl]- 3,4-fürandiol-4-acetatester aus Beispiel 1G wurde unter Argon in 8.3 ml trockenem Pyridin gelöst und auf 0º gekühlt. Methansulfonylchlorid (0.30 ml, 3.9 mmol) wurde über eine Spritze zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Nach fünf Stunden wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eiswasser und Chloroform gegossen, und das so erhaltene Gemisch wurde zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit gesättigtem NaHCO&sub3;, dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei man 980 mg farblosen Schaum erhielt, der ohne weitere Remigung verwendet wurde.
- [2R-(2a,3a,4b)]-Tetrahydro-2-[[(4-methoxyphenyl)diphenylmethoxy]methyl]-3,4-furandiol-4-acetat-3-methansulfonatester (930 mg, 1.76 mmol) wurde in 10 ml trockenem Methanol gelöst und mit wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; (293 mg, 2.1 mmol) behandelt. Die Umsetzung wurde sorgfältig mittels TLC (Hexan:Aceton 7:3) auf das Verschwinden der alkoholischen Zwischenstufe kontrolliert, die durch Methanolyse des Acetats entstand. Nach 3 Stunden schien die Epoxidbildung beendet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit CHCl&sub3; und 5%igem NaHCO&sub3; ausgeschüttelt, und die wäßrige Phase wurde mit CHCl&sub3; extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem blaßgelben Sirup eingeengt. Die Blizchromatographie (30 g Kieselgel, 8:2 Hexan:Aceton) lieferte 565 mg der Titelverbindung als weißen Schaum.
- [2R-(2a,3b,4b)]-3,4-Epoxytetrahydro-2-[[(4-methoxyphenyl)diphenylmethoxy]methyl]furan (520 mg, 1.34 mmol, dreimal mit Toluol azeotrop getrocknet), 18-Krone-6 (266 mg, 1.00 mmol), 6- (Phenylmethoxy)-9H-purin-2-amin (549 mg, 2.27 mmol) und NaH (60%ige Dispersion, 32.2 mg, 1.34 mmol) wurden in 3 ml trockenem Sulfolan unter Argon suspendiert, und das Reaktionsgefäß wurde in ein Ölbad von 110º gehängt. Die Umsetzung wurde unter Argon 20 Stunden bei 110º gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 10 g Kieselgel behandelt, in 15 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgeschlämmt und auf eine Säule mit Kieselgel (80 g) in CH&sub2;Cl&sub2; aufgebracht. Diese Säule wurde langsam mit 300 ml CH&sub2;Cl&sub2; eluiert (unter Ausnutzung der Schwerkraft), anschließend wurde schrittweise ein Gradient bis 3 % CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2; angelegt. Gemischte Fraktionen wurden wieder chromatographiert, wobei man insgesamt 348 mg der Titelverbindung als blaßgelbes Öl erhielt.
- [3R-(3α,4β,5α]-6-(phenylmethoxy)-9-[tetrahydro-4-hydroxy-5-[[(4-methoxyphenyl)- diphenylmethoxy]methyl]-3-furanyl]-9H-purin-2-amin (300 mg, 0.476 mmol) wurde unter Stickstoff in 10 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofüran gelöst. Dieses Gemisch wurde mit 5 ml 3N HCl behandelt. Das Reaktionsgefäß wurde in ein Ölbad von 65º gehängt und eine Stunde unter Stickstoff auf 65º erwärmt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der pH-Wert der Lösung mit festem NaNCO&sub3; auf 7.5 eingestellt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
- Die Phasenumkehrchromatographie (Harz CHP-20P, 75-150 µ, Mitsubishi Chemical Co., Eluieren mit Wasser) lieferte 90 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff nach dem Entfernen des Wassers im Vakuum, wonach dreimal Methanol zugegeben und bis zur Trockne eingeengt wurde. Smp. 227ºC (Zers.);
- ¹H-NMR (270 MHz, DMSO) δ 7.72 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.74 (brs, 1H), 4.86 (brs, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.28 (t, J=5.3 Hz), 4.11 (dd, J=9.4, 6.45, 1H), 3.93 (dd, J=9.4, 5.3 Hz, 1H), 3.50- 3.70 (m, 3H).
- Es wurde unter Abwandlung des Verfahrens von S. Soltzberg (J. Amer. Chem. Soc. 68 (1946), 919) hergestellt. In einem 2-l-Rundkolben wurde D-Sorbit (130 g) zu einer Lösung von 1.43 g konzentrierter H&sub2;SO&sub4; in 19.5 ml H&sub2;O gegeben. Der Kolben wurde in einem Ölbad von 100º erwärmt, bis der Feststoff anfing zu schmelzen. Der Kolben wurde dann evakuiert, auf etwa 20 - 25 mm Hg gehalten und in ein Ölbad von 140º gehängt. Die Umsetzung wurde bei 125 - 145º 30 Minuten bei reduziertem Druck gerührt. Der Reaktionskolben wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und 500 ml H&sub2;O und etwa 25 g Norit wurden zugegeben. Der Kolben wurde in einem Ölbad von 80º einige Minuten erwärmt, und das Gemisch wurde filtriert. Nach dem Abkuhlen auf Raumtemperatur wurde das Filtrat mit Bariumacetat bis zu einem pH-Wert von 6.5 neutralisiert und eine Stunde stehengelassen. Dann wurde der Niederschlag durch Filtrieren entfernt, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man einen farblosen, öligen Feststoff erhielt. Die Chromatographie über Kieselgel (759 g, 0-30% CH&sub3;OH in CHCl&sub3;) lieferte 30.0 g rohes [2R- [2α(S*),3α,4β]]-Tetrahydro-β,3,4-trihydroxy-2-furanethanol, das so im folgenden Schritt verwendet wurde.
- Ein Teil des öligen Gemisches aus Beispiel 2A (23.3 g) wurde in 250 ml H&sub2;O suspendiert. Eine Lösung von 30.4 g NaIO&sub4; in 300 ml H&sub2;O wurde tropfenweise zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Umsetzung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde dreimal mit heißem Ethanol (75º) verrieben. Die Ethanolextrakte wurden abgekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer abgezogen, wobei man 15.5 g farbloses Öl erhielt. Diese rohe Gemisch wurde in 370 ml H&sub2;O gelöst und mit 5.0 g NaBH&sub4; behandelt. Die Umsetzung wurde etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ionenaustauscherharz AG MP-50 (H+) bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert. Das Gemisch wurde filtriert, und der Rückstand wurde gut mit H&sub2;O und Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurde am Rotationsverdampfer zu einem farblosen Sirup eingeengt. Methanol (500 ml) wurde zugegeben und in vacuo entfernt. Die Zugabe und das Entfernen von Methanol wurde dreimal wiederholt. Das Produkt wurde bei 0.5 mm Hg getrocknet, wobei man 14.0 g farbloses Öl erhielt. Der größte Teil dieses Öls (13.9 g) wurde in 900 ml Aceton suspendiert, und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (982 mg, 5.12 mmol) und 2,2-Dimethoxypropan (63.1 ml) wurden unter Argon unter Rühren zugegeben. Die Umsetzung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden etwa 10 g festes NaHCO&sub3; zugegeben, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus CHCl&sub3; und H&sub2;O suspendiert, und das Gemisch wurde siebenmal mit CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten CHCl&sub3;-Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und zu einem farblosen Öl eingeengt. Die Chromatographie über Kieselgel (450 g, 0-5% CH&sub3;OH in CHCl&sub3;) lieferte 4.44 g der reinen Titelverbindung als farbloses Öl, das beim Kühlen erstarrte.
- [4aR-(4aα,7α,7aα)]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-furo[3,2-d]-1,3-dioxin-7-ol (4.20 g, 24.1 mmol) wurde in 30 ml Ethylacetat (unter Stickstoff) gelöst und mit 4-Dimethylaminopyridin (0.294 g, 0.241 mmol) behandelt. Dann wurde Essigsäureanhydrid (10 mi) zugegeben, und die Umsetzung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 120 ml Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Restliches Lösungsmittel wurde durch wiederholtes Einengen aus Toluol im Vakuum entfernt. Trocknen bei ca. 5 mm Hg bei 70º während 1 Stunde lieferte schließlich 3.70 g der Titelverbindung als färblosen Sirup.
- [4aR-(4aα,7α,7aα)]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-furo[3,2-d]-1,3-dioxin-7-ol (3.70 g) wurde in 90 ml Ethanol gelöst, auf 0º gekühlt und mit 17.8 ml 1N HCl behandelt. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in 30 ml CHCl&sub3; aufgenommen, mit festem Na&sub2;CO&sub3; neutralisiert, filtriert, über MgSO&sub4; getrocknet und in vacuo eingeengt, wobei man 1.95 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhielt.
- In Argonatmosphäre wurde [2R-(2α,3α,4β)]-Tetrahydro-3,4-dihydroxy-2-füranmethanol-4- acetatester (1.75 g, 9.94 mmol) in 50.6 ml einer Lösung von CH&sub2;Cl&sub2;:Dimethylformamid (10:1) gelöst, auf 0º gekühlt und in einem Schritt mit 4-Methoxytritylchlorid (3.07 g, 9.94 mmol) behandelt. Eine Lösung von Triethylamin (2.09 ml, 14.9 mmol) in 3 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde tropfenweise während zwei Minuten unter kräftigem Rühren zugegeben. Die Umsetzung wurde vier Stunden bei 0-5º gerührt, mit 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit gesattigtem NaHCO&sub3; (1 × 100 ml) und H&sub2;O (2 × 100 ml) gewaschen und dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde über 200 g Kieselgel chromatographiert, wobei mit 500 ml Hexan und anschließend Hexan:Aceton (80:20) eluiert wurde. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels und Trocknen im Hochvakuum erhielt man 3.11 g der Titelverbindung als farblosen Schaum.
- [2R-(2a,3a,4b)]-Tetrahydro-2-[[(4-methoxyphenyl)diphenylmethoxy]methyl]-3,4-furandiol- 4-acetatester (3.11 g, 6.92 mmol) wurde unter Argon in 30 ml trockenem Pyridin gelöst und auf 0º gekühlt. Methansulfonylchlorid (1.07 ml, 13.8 mmol) wurde über eine Spritze zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Nach fünf Stunden wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eiswasser und Chloroform gegossen, und das so erhaltene Gemisch wurde zweimal mit Chloroform extrahiert. Die veremigten organischen Phasen wurden zweimal mit gesättigtem NaHCO&sub3;, dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfteiem MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Toluol suspendiert (3 x) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man 3.36 g der Titelverbindung als farblosen Schaum erhielt, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- [2R-(2α,3α,4β)]-Tetrahydro-2-[[(4-methoxyphenyl)diphenylmethoxy]methyl]-3,4-furandiol- 4-acetat-3-methansulfonatester (3.36 g, 6.39 mmol) wurde unter Stickstoff in 36 ml trockenem Methanol gelöst und mit wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; (1.06 g, 7.67 mmol) behandelt. Die Umsetzung wurde sorgfaltig mittels TLC (7:3 Hexan:Aceton) auf das Verschwinden der alkoholischen Zwischenstufe kontrolliert, die durch Methanolyse des Acetats entstand. Nach 3 Stunden schien die Epoxidbildung beendet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit CHCl&sub3; und 5%igem NaHCO&sub3; ausgeschüttelt, und die wäßrige Phase wurde mit CHCl&sub3; weiter extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem blaßgelben Sirup eingeengt. Die Blizchromatographie (200 g Kieselgel, 8:2 Hexan:Aceton) lieferte 2.13 g der Titelverbindung als weißen Schaum.
- [2R-(2a,3b,4b)]-3,4-Epoxytetrahydro-2-[[(4-methoxyphenyl)diphenylmethoxy]methyl]furan (1.05 g, 2.70 mmol, dreimal mit Toluol azeotrop getrocknet), 18-Krone-6 (607 mg, 2.29 mmol), trockenes Thymin (1.46 g, 11.6 mmol) und NaH (60%ige Dispersion, 64.8 mg, 1.6 mmol) wurden in 8 ml trockenem Sulfolan unter Argon suspendiert, und das Rcaktionsgefaß wurde in ein Ölbad von 110º gehängt. Die Umsetzung wurde unter Argon 3.5 Tage bei 110º gerührt. Weitere 64.8 mg 60%iges NaH wurden zugegeben, und die Umsetzung wurde weitere 24 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 15 g Kieselgel behandelt, in 15 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgeschlämmt und auf eine Säule mit 100 g Kieselgel in CH&sub2;Cl&sub2; aufgebracht. Diese Säule wurde langsam mit 600 ml CH&sub2;Cl&sub2; eluiert (unter Ausnutzung der Schwerkraft), anschließend wurde schrittweise ein Gradient bis 3 % MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; angelegt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereimgt, und das rohe Produkt wurde wieder über 100 g Kieselgel chromatographiert (Eluieren mit 60:40 Hexan:Aceton), wobei man insgesamt 458 mg der reinen Titelverbindung erhielt.
- [3R-(3α,4β,5α]-5-Methyl-1-(tetrahydro4-hydroxy-5-[[(4-methoxyphenyl)diphenylmethoxy]methyl]-3-furanyl]-2,4(1H,3H)pyrimidindion (450 mg, 0.875 mmol) wurde in 5 ml Methanol und 5 mi Tetrahydrofuran gelöst. Dieses Gemisch wurde mit 2.2 mi 1N HCl behandelt. Das Reaktionsgefäß wurde in ein Ölbad von 60º gehängt und bei 60º 1.5 Stunden unter Stickstoff erwärmt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 0.1 N NaOH auf 5.5 eingestellt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 10 ml H&sub2;O und 10 ml Ether ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde auf ca. 3 ml eingeengt, auf eine Säule für Phasenumkehrchromatographie (HP-20P) aufgetragen und mit H&sub2;O eluiert. Die Vereinigung der geeigneten Fraktionen lieferte nach dem Gefriertrocknen 185 mg der Titelverbindung als zeriließenden Feststoff.
- ¹H-NMR (270 MHz, DMSO) δ 11.25 (brs, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.58 (brs, 1H), 4.89 (brt, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.20 (dd, J=9, 6.5, 1H), 3.85 (dd, J=9, 5 Hz), 3.61 - 3.72 (m, 1H), 3.48 - 3.61 (m, 2H), 1.78 (s, 3H).
- [2R-(2α,3β,4β)]-3,4-Epoxytetrahydro-2-[[(4-methoxyphenyl)diphenylmethoxy]methyl]furan (0.920 g, 2.37 mmol, dreimal mit Toluol azeotrop getrocknet), 18-Krone-6 (0.470 g, 1.78 mmol), Cytosin (0.540 g, 4.86 rnmol) und wasserfreies Kaliumcarbonat (0.164 g, 1.19 mmol) wurden in 10 ml trockenem Sulfolan unter Argon suspendiert. Das Reaktionsgefäß wurde in ein Ölbad von 115º gehängt. Die Umsetzung wurde unter Argon 5 Tage bei 115º gerührt und wurde mittels TLC auf das Verschwinden von Epoxid (60:40 Hexan:Aceton) und das Erscheinen des gewünschten Produkts (80:20 CHCl&sub3;:MeOH) kontrolliert. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 15 g Kieselgel behandelt, in 15 mi CH&sub2;Cl&sub2; aufgeschlämmt und auf eine Säule mit Kieselgel (100 g) in CH&sub2;Cl&sub2; aufgebracht. Diese Säule wurde langsam mit 300 ml CH&sub2;Cl&sub2; eluiert, wonach schrittweise ein Gradient von 3-9 % MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; angelegt wurde. Man erhielt die reine Titelverbindung (0.650 g) als gelblichen Schaum.
- [3R-(3α,4β,5α)]4-Amino-1-[tetrahydro4-hydroxy-5-([[(4-methoxyphenyl)diphenylmethoxy]methyl]-3-furanyl]-2(1H)-pyrimidinon (0.610 g, 1.22 mmol) wurde in 25 mi MeOH gelöst und mit 6.1 ml 1N HCl behandelt. Das Reaktionsgefäß wurde in ein Ölbad von 60º gehängt und eine Stunde unter Argon auf 60º erwärmt. Der pH-Wert der so erhaltenen Lösung wurde mit 0.5 N NaOH auf 8 eingestellt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit H&sub2;O/Ether ausgeschüttelt, und die wäßrige Phase wurde noch einmal mit Ether gewaschen. Die Etherwaschflüssigkeiten wurden mit Wasser zurückextrahiert und die vereinigten wäßrigen Phasen auf ca. 3 ml eingeengt. Die Phasenumkehrchromatographie (Eluieren mit Wasser) lieferte die Titelverbindung (201 mg) als weißen Feststoff nach dem Entfernen des Wassers im Vakuum, wonach dreimal Methanol zugegeben und bis zur Trockne eingeengt wurde. Smp. 235ºC.
- ¹H-NMR (270 MHz, DMSO) δ 7.59 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.00 (brs, 2H), 5.68 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 5.51 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 4.79 - 4.85 (m, 2H), 4.04 - 4.13 (m, 1H), 4.00 (dd, lH, J = 7.0, 10.1 Hz), 3.76 (dd, 1H, J = 4.1, 10.1 Hz), 3.48 - 3.67 (m, 3H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz).
- Triethylamin (7.8 ml, 55 mmol), Tritylchlorid (12.48 g, 44.8 mmol) und 4- Dimethylaminopyridin (0.228 g, 1.87 mmol) wurden nacheinander zu einer gerührten Lösung von 5 g (37.3 mmol) 1,4-Anhydro-D-ribit (Chem. Ber. 85 (1952), 1000-1007) in 45 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, auf 55º erwärmt und bei dieser Temperatur 5 Stunden gerührt. Das ¹H-NMR-Spektrum einer Teilmenge zeigte die vollständige Umsetzung des Ausgangsmaterials in das Produkt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 mi Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen (3 × 200 ml). Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo eingeengt. Der rohe Rückstand wurde einer Blitzchromatographie unterzogen (Kieselgei/Eluieren mit Hexan bis 50 % Ethylacetat in Hexan und schließlich 100 % Ethylacetat), wobei man 7.1 g (Ausbeute 51 %) der Titelverbindung erhielt, [α]D = +35.5º (c = 1, Methylenchlorid).
- Thionylchlorid (1.63 ml, 22.3 mmol) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von [2R-(2α,3β,4β)]-Tetrahydro-2-[(triphenylmethoxy)methyl]-3,4-furandiol (7.0 g, 18.6 mmol) und Triethylamin (9.1 ml, 65.2 mmol) in 550 ml wasserfreiem Ether gegeben. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 45 Minuten gerührt, durch Celite flitriert und in vacuo eingeengt. Der rohe Rückstand wurde in 200 ml Acetonitril gelöst, wonach NaIO&sub4; (5.97 g, 27.9 mmol), RuCl&sub3; 3H&sub2;O (154.4 mg, 0.74 mmol) und Wasser (300 ml) nacheinander zugegeben wurden. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und mit 500 ml Ether verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 200 ml gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Kieselgel filtriert. Das Filtrat wurde in vacuo eingeengt, wobei man 7.8 g (Ausbeute 96 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt.
- Teil des ¹H-NMR-Spektrums (CDCl&sub3;): δ 5.48 (m,1H), 5.23 (dd, J = 1.75, 6.45 Hz, 1H).
- Ein Gemisch aus [3aR-(3aα,4α,6aα)]-Tetrahydo-4-[(triphenylmethoxy)methyl]furo[3,4-d]- 1,3,2-dioxathiol-2,2-dioxid (3.5 g, 8 mmol), Uracil (4.48 g, 39.95 mmol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (3.31 g, 23.97 mmol) in 225 ml trockenem Dimethylformamid wurde 8 Stunden auf 90ºC erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und in vacuo eingeengt. Der Rückstand wurde in 500 mi Dioxan gelöst, danach wurden 1 ml Wasser und 0.25 mi 20%ige H&sub2;SO&sub4; zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt worden war, wurde es 5 Minuten mit Magnesiumsulfat gerührt und durch Kaliumcarbonat filtriert. Das Filtrat wurde in vacuo eingeengt, und der rohe Rückstand wurde einer Blitzchromatographie unterzogen (Kieselgel/schrittweiser Gradient von Hexan zu Ethylacetat), wobei man 1.45 g (Ausbeute 45 %) der Titelverbindung als weißen Schaum erhielt, [α]D -30.5º (c = 1, Methylenchlorid).
- Zu einem Gemisch aus [3R-(3α,4β,5α)]-1-Tetrahydro-4-hydroxy-5-[(triphenylmethoxy)- methyl]-3-furanyl]-2,4(1H,3H)pyrimidindion in Methanol wird bei Raumtemperatur eine 10%ige waßrige HCl-Lösung gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 10 Stunden gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser gemischt, und der pH-Wert wird mit 1N Kaliumhydroxid auf 7 eingestellt. Das so erhaltene Gemisch wird über Phasenumkehrharz HP-20P chromatographiert, wobei man die Titelverbindung erhält.
- Man führte Versuche in Zellkultursystemen durch, um die Konzentrationen der Verbindungen zu bestimmen, die zur Vorbeugung gegen verschiedene Arten von Virusinfektionen wirksam sind. Die Versuche sind nachstehend beschrieben, und die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
- Abkürzungen:
- HSV-1 (Herpes-simplex-Virustyp 1, Stamm Schooler), HSV-2 (Herpes-simplex-Virustyp 2, Stamm 186), VZV (Varacella-zoster-Virus, Stamm ELLEN).
- Zellkulturversuche:
- antivirale Versuche mit HSV-1, HSV-2 und VZV:
- Der Virus wurde 1 Stunde vor der Zugabe des Nährmediums, das zweifache Verdünnungen der Testverbindung enthielt, auf WI-38-Zellkulturmonoschichten in 6 Zellkulturplatten (Costar, Cambridge, MA) adsorbiert. Die Inhibierung der Plaqueentwicklung wurde auf fixierten und gefärbten Monoschichten nach einer Inkubationszeit von 4 Tagen bei 37ºC für HSV-1 und HSV-2 lind nach einer Inkubationszeit von 6-7 Tagen bei 37ºC für VZV bewertet. Die ID&sub5;&sub0;-Werte wurden aus der Arzneistoffkonzentration bestimmt, die mindestens eine 50%ige Verringerung der Plaque im Vergleich zu Viruskontrollen bewirkte (Tabelle 1). Tabelle 1
Claims (1)
1. Verbindung der Formel
in der die Stereochemie absolut ist und von den chiralen Vorläufern D-Sorbit oder 1,4-Anhydro-D-
ribit abgeleitet ist, und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R&sub1;
R&sub2; ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, Wasserstoffatom, eine Methyl-, Trifluonnethyl-, Ethyl-, n-
Propyl-, 2-Fluorethyl-, 2-Chlorethylgruppe oder
(trans)
R&sub3; ein Chlor-, Brom-, Iod-, Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe ist;
R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander aus Wasserstoffätomen, -PO&sub3;H&sub2;- und
- -R&sub6;-Resten ausgewählt sind und
R&sub6; ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen, ein substituierter geradkettiger oder verzweigter Alkykest mit 1 bis 10
Kohlenstoffätomen ist, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halogenatomen, Amino-, Azido-,
Hydroxyl-, Cyano-, Trialkylammoniumresten (wobei jeder Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome
enthält), Phenyl-, Carboxygruppen und Phenylgruppen mit einem, zwei oder drei Substituenten,
ausgewählt aus Alkykesten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyresten mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, Halogenatomen, Trifluormethyl-, Amino-, Amido-, Alkylaminoresten mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoresten (wobei jeder Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält),
Nitro-, Cyano-, Alkanoyloxyresten mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, Carboxy-, Carbamoyl- und
Hydroxylgruppen;
mit der Maßgabe, daß R&sub4; und R&sub5; keine Wasserstoffatome sind, wenn R&sub1;
ist, und mit der weiteren Maßgabe, daß R&sub4; und R&sub5; keine Wasserstoffatome sind, wenn R&sub1;
ist und R&sub2; ein Wasserstoffatom ist.
Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub1;
3. Verbindung nach Anspruch 2, in der R&sub1;
4. Verbindung nach Anspruch 2, in der R&sub1;
5. Verbindung nach Anspruch 2, in der R&sub1;
6. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander Wasserstoffätome
oder - -R&sub6;-Reste sind.
7 Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander Wasserstoffatome
oder -PO&sub3;H&sub2;-Gruppen sind.
8. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub4; und R&sub5; Wasserstoffatome sind.
9. Verbindung nach Anspruch 1, [3R-(3α,4β,5α)]-2-Amino-1,9-dihydro-9-[tetrahydro-4-
hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-furanyl]-6H-purin-6-on.
10. Verbindung nach Anspruch 1, [3R-(3α,4β,5α)]-5-Methyl-1-[tetrahydro4-hydroxy-5-
(hydroxymethyl)-3-furanyl]-2,4(1H,3H)pyrimidindion.
11. Verbindung nach Anspruch 1, [3R-(3α,4β,5α)]4-Amino-l-[tetrahydro-4-hydroxy-5-
(hydroxymethyl)-3-furanyl]-2(1H)-pyrimidinon.
12. Antivirales Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein
pharmazeutisch vertragliches Salz davon als Wirkstoff und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, in der der Wirkstoff [3R-(3α,4β,5α)]-2-Amino-1,9-
dihydro-9-[tetrahydro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-furanyl]-6H-purin-6-on ist.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 12, in der der Wirkstoff [3R-(3α,4β,5α)]-5-Methyl-1-
[tetrahydro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-furanyl]-2,4(1H,3H)pyrimidindion ist.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 12, in der der Wirkstoff [3R-(3α,4β,5α)]-4-Amino-1-
[tetrahydro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-furanyl]-2(1H)-pyrimidinon ist.
16. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Heilmittel.
17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung einer Virusinfektion bei Säuger- und Vogelarten.
18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung von Herpes-simplex-Virus Typ 1 oder 2 oder Varacella-zoster-Virus bei einem Säuger.
19. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 9 zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung von Herpes-simplex-Virus Typ 1 oder 2 oder Varacella-zoster-Virus bei einem Säuger.
20. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung von Herpes-simplex-Virus Typ 1 bei einem Säuger.
21. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 11 zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung von Varacella-zoster-Virus bei einem Säuger.
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