DE68929277T2 - Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten, die antivirale Wirkung aufweisen.
  • EP-A-141927 und EP-A-182024 (Beecham Group p. l. c.) beschreiben inter alia Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon:
  • worin X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und Ra und Rb unabhängig Wasserstoffatome oder Reste RCO- bedeuten, worin R eine Phenylgruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkylrest bedeutet.
  • Die Verbindungen der Formeln (A) und (B), worin X eine OH-Gruppe bedeutet und Ra und Rb beide Wasserstoffatome bedeuten (BRL 39123); und worin X ein Wasserstoffatom bedeutet und Ra und Rb beide Acetylreste bedeuten (BRL 42810), sind als potentielle antivirale Mittel von besonderem Interesse.
  • Das zur Herstellung der obigen Verbindungen bereits beschriebene Verfahren umfaßt die Umsetzung von 2-Amino-6-chlorpurin der Formel (C):
  • mit einer Seitenketten-Intermediärverbindung der Formel (D):
  • worin Rc und Rd unabhängig Acylgruppen oder Hydroxyl-schützende Gruppen bedeuten und Z eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor-, Brom-, Iodatom, bedeutet, und die anschließende Überführung der 6- Chlor-Gruppe mittels Hydrolyse in eine Hydroxylgruppe oder mittels Reduktion in Wasserstoff.
  • Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß die Verwendung der Intermediärverbindung der Formel (C) ein Gemisch von Produkten ergibt, d. h. der Fall, daß die Seitenkette an N-9 angeknüpft ist, und das unerwünschte Produkt, worin die Seitenkette an N-7 angeknüpft ist. Dies kann zu niedrigen Ausbeuten des gewünschten N-9-Produktes führen.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, daß sich bei Ersatz der 6-Chlorgruppe in der Verbindung der Formel (C) durch ein Iodatom, eine Diphenylmethylthio- oder eine Benzylthiogruppe, worin die Phenyleinheit gegebenenfalls mit einem oder zwei aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylresten, Halogenatomen und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyresten ausgewählten Resten substituiert ist, das Verhältnis des N-9-Produktes zu dem N-7-Produkt erhöht und eine bessere Gesamtausbeute der resultierenden Verbindung der Formel (I) bereitgestellt wird.
  • Demgemäß stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, wobei das Verfahren umfaßt: Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
  • worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist, Y ein Iodatom, eine Diphenylmethylthio- oder Benzylthiogruppe bedeutet, worin die Phenyleinheit gegebenenfalls mit einem oder zwei aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylresten, Halogenatomen und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyresten ausgewählten Resten substituiert ist, mit einer Verbindung der Formel (III):
  • worin Q eine Abgangsgruppe bedeutet; Rx und Ry geschützte Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppen oder (einen) in eine Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppe überführbare(n) Rest(e) bedeuten; und Rz ein Wasserstoffatom oder einen hierzu überführbaren Rest bedeutet; oder einer Verbindung der Formel (IIIA):
  • worin Rp und Rq unabhängig Wasserstoffatome, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste oder Phenylgruppen bedeuten oder Rp und Rq zusammen einen C&sub4;&submin;&sub6;-Polymethylenrest bedeuten; und anschließend Überführen von Y in X = Hydroxylgruppe mittels Hydrolyse oder in X = Wasserstoffatom mittels Reduktion; Überführen von Rx und Ry, wenn sie von Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppen verschieden sind, in Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppen; gegebenenfalls Überführen von Rx/Ry = Hydroxymethylgruppen in Acyloxymethylgruppen oder umgekehrt; Entfernung der Schutzgruppe von der 2-Aminogruppe, falls nötig; Überführen von Rz, wenn es von Wasserstoff verschieden ist, in ein Wasserstoffatom; und gegebenenfalls Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Die bei dieser Umsetzung gebildeten Intermediärverbindungen besitzen die Formel (IV):
  • die neu ist und einen Aspekt der Erfindung darstellen.
  • Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, vorzugsweise Dimethylformamid, in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base in einem Temperaturbereich von 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, in der Regel bei 30-40ºC, durchgeführt werden. Beispiele für anorganische Basen umfassen Alkalimetallhydride, Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, und vorzugsweise Kaliumcarbonat. Geeignete organische Basen sind 1,8-Diazabicyclo- [5.4.0]undec-7-en in Tetramethylguanidin.
  • Geeignete Beispiele für gegebenenfalls in der Phenylgruppe Y vorhandene Substituenten sind, wenn sie eine Benzylthiogruppe bedeutet, ein oder zwei aus C&sub1;&submin;&sub4; Alkylresten, Halogenatomen und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyresten ausgewählte Reste. Die Halogenatome umfassen Iod-, Brom-, Chlor- und Fluoratome, und die Alkyl- /Alkoxyreste schließen diejenigen Reste ein, die Methyl-, Ethyl-, n- und iso- Propylreste enthalten. Y kann auch eine Diphenylmethylthiogruppe bedeuten, die gegebenenfalls an dem (den) Phenylring(en) mit Resten substituiert ist, die wie für Y = Benzylthio definiert sind. Y bedeutet vorzugsweise ein Iodatom oder eine Benzylthiogruppe, besonders bevorzugt ein Iodatom.
  • Geeignete Beispiele für die Abgangsgruppe Q umfassen Halogenatome, wie Chlor-, Brom- oder Iodatome, und Tosvloxy- und Mesyloxyreste.
  • Geeignete Beispiele für Hydroxy-Schutzgruppen (außer Acylgruppen) umfassen die tert.-Butyldimethylsilylgruppe, die mit 80%iger Essigsäure bei erhöhten Temperaturen, um 90ºC, oder durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei Umgebungstemperatur entfernbar ist.
  • Eine weitere geeignete Schutzgruppe ist diejenige, wobei die beiden Hydroxylgruppen in der Formel (III) (wenn RX eine Hydroxymethylgruppe bedeutet) mit 2,2-Dimethoxypropan unter Bildung eines 1,3-Dioxanringes umgesetzt werden. Diese Gruppe kann durch saure Hydrolyse entfernt werden.
  • Weitere geeignete Schutzgruppen umfassen substituierte Benzylgruppen, wie die p-Methoxybenzylgruppe, die durch Behandlung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon entfernbar ist.
  • Weitere geeignete Schutzgruppen sind den Fachleuten bekannt.
  • Rx und/oder Ry können Acyloxymethylgruppen sein, wie eine Gruppe RCO&sub2;CH&sub2;, worin R wie in Formel (I) definiert ist. Beispiele für R umfassen Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, n- und iso-, sec- und tert.-Butylreste, vorzugsweise Methylreste.
  • Die gegenseitige Umwandlung von Rx/Ry = Acyloxymethyl und Hydroxymethyl kann auf herkömmliche Weise, wie in EP-A-141927 beschrieben, durchgeführt werden.
  • Weitere geeignete Bedeutungen für Rx, Ry, Rz umfassen diejenigen, worin die Verbindung der Formel (III) die Formel (IIIB) aufweist:
  • Worin Rr einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder einen Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylrest bedeutet, worin jede Phenyleinheit gegebenenfalls (wie für Y = Thiobenzylgruppe vorstehend definiert) substituiert ist.
  • Wird die Verbindung der Formel (IIIA) verwendet, weist die resultierende Intermediärverbindung die Formel (IVA) auf:
  • Wird die Verbindung der Formel (IIIB) verwendet, weist die resultierende Intermediärverbindung die Formel (IVB) auf:
  • Werte für Rp und Rq und Rr umfassen die für R in Formel (I) als geeignet angegebenen Bedeutungen, vorzugsweise Methylreste für Rp und Rq und einen Ethylrest für Rr. Zusätzlich können Rp und Rq zusammen einen C&sub4;- oder C&sub5;-Polymethylenrest bedeuten.
  • Die Intermediärverbindungen der Formeln (IVA) und (IVB) werden anschließend durch Umesterung bzw. Hydrolyse/Decarboxylierung, wie in den folgenden Beispielen beschrieben, in eine Intermediärverbindung der Formel (V) übergeführt:
  • Eine Intermediärverbindung der Formel (V) wird durch Reduktion unter herkömmlichen Bedingungen unter Verwendung von beispielsweise Natriumborhydrid in eine Verbindung der Formel (VI) übergeführt:
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A) und (B), wie definiert, ist es allerdings bevorzugt, daß die Intermediärverbindung der Formel (III) die Formel (III)'
  • aufweist, da:
  • i) die Verbindungen der Formel (III)' ein besonders gutes N9 : N7-Verhältnis (Regioselektivität) ergeben,
  • ii) die Trennung von N9 : N7-Isomeren leicht ist,
  • iii) die gleiche Intermediärverbindung der Formel (III)' zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A) und der Formel (B) eingesetzt wird.
  • Die 2-Aminogruppe kann beispielsweise unter Verwendung einer Benzylschutzgruppe, die durch Hydrogenolyse entfernbar ist, geschützt werden. Sie kann auch durch eine Acylgruppe, beispielsweise eine Acetylgruppe, die durch Hydrolyse entfernbar ist, oder durch eine Schiffsche Base, z. B. Benzyliden, die durch saure Hydrolyse entfernbar ist, geschützt werden.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze werden wie üblich hergestellt.
  • Intermediärverbindungen der Formel (III), worin Rx/Ry geschützte Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppen bedeuten, können wie in EP-A-141927 beschrieben oder durch analoge Verfahren hergestellt werden:
  • Intermediärverbindungen der Formel (IIIA) sind bekannt oder werden durch analoge Verfahren, wie durch das in Organic Synthesis Bd. 60, Seite 66, beschriebene Verfahren, hergestellt.
  • Intermediärverbindungen der Formel (IIIB) sind bekannt oder werden durch analoge Verfahren hergestellt. Die Verbindung der Formel (IIIB), worin Q ein Bromatom und Kr eine Ethylgruppe bedeutet, kann aus Triethylmethantricarboxylat entsprechend der von H. Rapoport et. al., J. Org. Chem., 44, 3492(1979) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden.
  • Die Intermediärverbindungen der Formel (II), worin Y ein Iodatom oder eine Benzylthiogruppe bedeutet, können aus der Verbindung der Formel (C) hergestellt werden. Wenn Y ein Iodatom bedeutet, erfolgt die Herstellung durch Umsetzung mit HI durch eine Transhalogenierungsreaktion, vorzugsweise unter Verwendung eines Cosolvens wie Aceton. Wenn Y eine gegebenenfalls substituierte Thiobenzylgruppe bedeutet, erfolgt die Herstellung durch Umsetzung mit HY.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • BRL 39123 und/oder BRL 42810 können aus den Intermediärverbindungen der Beispiele 2a), 3b), 4b), 5b), 6b), 7 und 8 durch die hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Wird in den Beispielen der Begriff "100 p. s. i" verwendet, bedeutet er ausgedrückt in SI Einheiten: 6,895 · 10&sup5; Nm². Beispiel 1 a) 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-iodpurin
    • Herstellung 1
  • 2-Acetoxymethyl-4-iodbut-1-yl-acetat (3,14 g) wurde zu einer gerührten Suspension von 2-Amino-6-iodpurin (2,61 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,08 g) in N,N-Dimethylformaniid (50 cm³) gegeben und das resultierende Gemisch bei Umgebungstemperatur 18 h gerührt. TLC (5% Methanol-Dichlormethan) zeigte zwei Produkte, Rf = 0,24 und 0,47, entsprechend den N7- und N9-alkylierten Purinen.
  • Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und der Rückstand mit N,N-Dimethylformamid (50 cm³) gewaschen. Das Eindampfen des Filtrates lieferte einen blaß gefärbten Feststoff. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Kieselgel (100 g) [Elutionsmittel 2,5% Methanol-Chloroform] ergab die Titelverbindung, 3,55 g (79,4%), und 0,4 g (8,9%) des entsprechenden 7-Isomeren. FP. (der Titelverbindung) 116-117ºC.
  • ¹H-NMR (D&sub6;-DMSO): δ 1,90 (m, H, -CH&sub2;CH-), 2,0 (S, 6H, CH&sub3;-), 4,0 (d, 4H- OCH&sub2;-), 4,10 (t, 2H, -NCH&sub2;), 6,80 (brs, 2H-NH), 8,15 (s, 1H, H-8).
    • Herstellung 2
  • Unter Anwendung der obigen Verfahrensweise ergaben 2-Amino-6-iodpurin (3,8 g) und 2-Acetoxymethyl-4-brombut-1-ylacetat (4,4 g) die Titelverbindung, 5,3 g (81%, FP. 116-117ºC), und 0,5 g (7,7%) des entsprechenden N7-alkylierten Purins.
  • ¹H-NMR, TLC und FP. entsprechen der Titelverbindung.
    • Herstellung 3
  • Ein Gemisch von 2-Amino-6-iodpurin (1,5 g), 2-Acetoxymethyl-4-chlorbut-1- ylacetet (1,41 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,19 g) in N,N-Dimethylformamid (40 cm³) wurde bei 80ºC über Nacht gerührt. Nach dem Filtrieren des kalten blaß gelben Gemisches wurde das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Kieselgel (150 g) [Elutionsmittel 2% Methanol-Dichlormethan ansteigend auf 4% Methanol-Dichlormethan] ergab die Titelverbindung, 2,08 g (81%), und 0,136 g (5,3 %) 7-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-iodpurin.
  • ¹H-NMR, TLC und FP. entsprechen der Titelverbindung.
    • Herstellung 4
  • Kaliumbromid (6,3 g) wurde einer Lösung von 2-Acetoxymethyl-4- methansulphonyloxybut-1-yl-acetat (10 g) in N,N-Dimethylformamid (87 cm³) zugesetzt und das Gemisch bei 60-70ºC 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und 2-Amino-6-iodpurin (9,1 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (7,3 g) wurden zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde bei Umgebungstemperatur 48 h gerührt. TLC (5% Methanol- Dichlormethan) zeigte zwei Produkte, Rf = 0,24 und 0,47; entsprechend den N7- und N9-alkylierten Purinen.
  • Filtration und Eindampfen des Filtrates ergaben einen blaß gefärbten Rückstand, der zwischen Wasser (500 cm³) und Dichlormethan (500 cm³) verteilt wurde. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase erneut mit Dichlormethan (2 · 250 cm³) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Erhalt des Rohproduktes eingedampft. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel 2% Methanol- Dichlormethan, ansteigend auf 3% Methanol-Dichlormethan) ergab die Titelverbindung, 12,2 g (77%), FP. 116-117ºC, und 0,8 g (5%) 7-(4-Acetoxy-3- acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-iodpurin. b) 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-aminopurin, (BRL 42810)
  • Eine Lösung von 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-iodpurin (15,3 g) und Triethylamin (3,8 cm³) in Ethanol (200 cm³) wurde über 5% Palladium-auf-Kohle (1,6 g, Englehard Type 4573) bei 50º und 50 psi 4 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Rückstand mit Ethanol (200 cm³) gewaschen. Nach Eindampfen des Filtrats auf ca. 50 cm³ wurden Wasser (150 cm³) und Dichlormethan (75 cm³) zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (3 · 75 cm³) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Erhalt des Rohproduktes eingedampft. Die Umkristallisation aus siedendem Butan-1-ol (30 cm³) ergab die Titelverbindung, 9,8 g (89%), FP. 102ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) und TLC (60 : 40 Ethylacetat : Methanol) entsprachen der Titelverbindung. c) 9-(4-Hdyroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)guanin (BRL39123)
  • Ein Gemisch von 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-iodpurin (12 g) und 2 M Chlorwasserstoffsäure (266 cm³) wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurde eine Lösung von Natriumhydroxid (36 g) in Wasser (72 cm³) zugesetzt und das Rühren bei Umgebungstemperatur 2 h fortgesetzt. Die Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Fällung des Produktes neutralisiert. Die Umkristallisation aus siedendem Wasser ergab die Titelverbindung, 6,0 g (88%), FP. 278-280ºC (Zers.).
  • ¹H-NMR (D6-DMSO): &delta; 1,50 (m, 1H, -CH< ), 1,75 (q, 2H, CH&sub2;-CH), 3,45 (m, 4H, -CH&sub2;OH), 4,05 (t, 2H, -NCH&sub2;-), 4,50 (t, 2H, -CH&sub2;OH), 6,50 (brs, 2H, -NH&sub2;), 7,75 (s, 1H, H-8), 10,75 (brs, 1H, -NHCO). Beispiel 2 a) 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-(phenylmethyl)thio]purin
  • Ein Gemisch von 2-Amino-6[phenylmethyl]thio]purin¹ (20 g), 2-Acetoxymethyl- 4-iodbut-1-ylacetat (24 g) und Kaliumcarbonat (16,3 g) in N,N-Dimethylformamid (250 cm³) wurde bei Umgebungstemperatur 66 h gerührt. TLC (5 % Methanol-Dichlormethan) zeigte zwei Flecken, Rf = 0,44, 0,74. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Rückstand mit N,N-Dimethylformamid (100 cm³) gewaschen. Das Eindampfen des Filtrates ergab einen blaß gelben viskosen Gummi.
  • Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel 5% Methanol- Dichlormethan) ergab die Titelverbindung, 30 g (87%), Rf (5% Methanol- Dichlormethan) = 0,74, als viskosen Gummi. Eine kleine Menge des entsprechenden N7-Isomeren, 2,4 g (7%), wurde ebenfalls isoliert, Rf (5% Methanol- Dichlormethan) = 0,44.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1,85 (m, 3H, -CH&sub2;-CH-), 2,05 (s, 6H, CH&sub3;), 4,10 (m, 6H, NCH + OCH&sub2;-), 4,55 (s, 2H, CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 5,15 (brs, 2H, NH&sub2;), 7,25 (m, 3H, C&sub6;H&sub5;), 7,40 (d, 2H, C&sub6;H&sub5;), 7,65 (s, 1H, H-8).
  • ¹ Hergestellt durch das Verfahren von G. H. Hitchings et. al., US 3232938 b) 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-aminopurin, (BRL 42810)
  • Raney-Nickel (4 g) wurde einer Lösung von 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1- yl)-2-amino-6-[(phenylmethyl)thio]purin (10 g) in Ethanol (250 cm³) zugesetzt und das Gemisch bei 100ºC 2 h mit Wasserstoff (100 psi) behandelt.
  • Nach Filtration und Waschen des Rückstandes mit Ethanol (250 cm³) ergab das Eindampfen des Filtrates das Rohmaterial. Umkristallisieren aus Butan-1-ol (10 cm³) ergab BRL 42810, 5,1 g (70%), FP. 102ºC. Dieses Material entsprach dem zuvor hergestellten Material.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1,90 (m, 3H, -CH&sub2;CH-), 2,00 (s, 6H, -CH&sub3;), 4,05 (d, 4H, OCH&sub2;-), 4,10 (t, 2H, NCH&sub2;-), 5,35 (brs, 2H, NH), 7,70 (s, 1H, H-8), 8,60 (s, 1H, H-6). Beispiel 3 a) 2-Amino-6-[(4-methylphenyl)methylthio]purin
  • Ein Gemisch von Thioguanin (25 g), &alpha;-Chlor-p-xylol (21 g) und Kaliumcarbonat (30 g) in N,N-Dimethylformamid (500 cm³) wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat unter Erhalt eines gelben Feststoffes eingedampft. Die Umkristallisation aus Methanol (100 cm³) ergab 25,7 g (64%) der Titelverbindung FP. 240-242ºC.
  • ¹H-NMR (D&sub6;-DMSO): &delta; 2,25 (s, 3H, -CH&sub3;), 4,50 (s, 2H, SCH&sub2;-), 6,45 (brs, 2H, -NH&sub2;), 7,10 (d, 2H, C&sub6;H&sub4;-), 7,35 (d, 2H, C&sub6;H&sub4;), 7,90 (s, 1H, H-8), 12,55 (brs, 1H, > NH). b) 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-[(4-methylphenyl)- methylthio]purin
  • Unter Anwendung der zuvor beschriebenen Verfahrensweise ergaben 2-Amino-6- [(4-methylphenyl)methylthio]purin (25 g) und 2-Acetoxymethyl-4-iodbut-1-yl- acetat (25 g) die Titelverbindung, 33,3 g (79%), FP. 102-103ºC, und 4,2 g (9%) 7-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-[(4-methylphenyl)methylthio]purin.
  • ¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) der Titelverbindung: &delta; 1,85 (m, 3H, -CH&sub2;CH< ), 2,00 (s, 6H, CH&sub3;CO-), 2,25 (s, 3H, -CH&sub3;), 4,00 (d, 4H, -OCH&sub2;-), 4,10 (t, 2H, -NCH&sub2;), 4,50 (s, 2H, -SCH&sub2;), 6,60 (brs, 2H, -NH&sub2;), 7,10 (d, 2H, C&sub6;H&sub4;), 7,30 (d, 2H, C&sub6;H&sub4;), 7,95 (s, 1H, H-8). c) 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-aminopurin (BRL 42810)
  • Raney-Nickel (3 g) wurde einer Lösung von 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1- yl)-2-amino-6-[(4-methylphenyl)methylthio]purin (10 g) in Ethanol (250 cm³) zugesetzt und das Gemisch mit Wasserstoff bei 100º und 100 psi 40 h behandelt. Filtration und Eindampfen des Filtrates ergaben die Rohverbindung. Die Umkristallisation aus Butan-1-ol (18 cm³) ergab die Titelverbindung 4,2 g (60%). FP. 100-102ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) und TLC (60 : 40 Ethylacetat : Methanol) entsprachen der Titelverbindung. Beispiel 4 a) 2-Amino-6-[(diphenylmethyl)thio]purin
  • Ein Gemisch von Thioguanin (25 g), Bromdiphenylmethan (37,1 g) und Kaliumcarbonat (31,1, g) in N,N-Dimethylformamid (250 cm³) wurde bei Umgebungstemperatur 66 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat unter Erhalt eines cremigen Feststoffes eingedampft. Die Umkristallisation aus Methanol ergab 24 g (48%) der Titelverbindung. FP. 226-227ºC.
  • ¹H-NMR (D&sub6;-DMSO): &delta; 6,35 (s, 2H, -NH&sub2;), 6,70 (s, 1H, SCH< ), 7,30 (m, 6H, C&sub6;H&sub5;-), 7,50 (d, 4H, C&sub6;H&sub5;-), 7,90 (s, 1H, H-8), 12,50 (brs, 1H, < N-H). b) 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-[(diphenylmethyl)thio]- purin
  • Ein Gemisch von 2-Amino-6-(diphenylmethyl)thio]purin (6,7 g), 2-Acetoxymethyl-4-iodbut-1-ylacetat (7,0 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (4,14 g) in N,N-Dimethylformamid (100 cm³) wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Rückstand mit N,N-Dimethylformamid (100 cm³) gewaschen. Das Eindampfen des Filtrates ergab ein blaß gefärbtes Öl. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Kieselgel (450 g) [Elutionsmittel 3% Methanol-Dichlormethan] ergab die Titelverbindung, 9,3 g (89%), als viskosen Gummi und 1 g (10,5%) 7-(4-Acetoxy-3- acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-[(diphenylmethyl)thio]purin.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) der Titelverbindung &delta; 1.85 (m, 3H, -CH&sub2;CH< ), 2,05 (s, 6H, CH&sub3;), 4,15 (d, 6H, -NCH&sub2; + -OCH -), 5,2 (s, 2H, -NH&sub2;), 6,2 (s, 1H, -SCH< ), 7,25 (m, 6H, C&sub6;H&sub5;-), 7,5 (d, 4H, C&sub6;H&sub5;), 7,65 (s, 1H, H-8).
  • Massenspektrum der Titelverbindung: m/e 519 (m&spplus;), Ionen-Hauptfragmente bei 277, 255, 199, 167 und 91. Beispiel 5 a) 2-Amino-9-(ethyl-2,2-dicarboethoxybutanoat-4-yl)-6-[(phenylmethyl)thio]- purin
  • Ethyl-4-brom-2,2-dicarboethoxybutanoat (14,5 g) wurde zu einer gerührten Suspension von 2-Amino-6-[(phenylmethyl)thio]purin (11,4 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (9,15 g) in N,N-Dimethylformamid (100 cm³) gegeben und das resultierende Gemisch bei 40ºC über Nacht gerührt. Nach Filtrieren des abgekühlten Gemisches wurde das Filtrat unter Erhalt eines gelb gefärbten viskosen Gummis eingedampft. Die Reinigung über Kieselgel-Chromatographie [Elutionsmittel Dichlormethan, ansteigend auf 10% Methanol-Dichlormethan] ergab 11,42 g (50%) der Titelverbindung. FP. 100-102ºC. Eine zweite Verbindung, 5,38 g, wurde als 2-Amino-9-(ethyl-2-carboethoxybutanoat-4-yl)-6- [(phenylmethyl)thio]purin, FP. 86-88ºC, identifiziert. Eine Mischfraktion die 2,15 g der entsprechenden N7-substituierten Di- und Tricarboethoxybutanoate enthielt, wurde ebenfalls isoliert.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) der Titelverbindung: &delta; 1,25 (t, 9H, -CH&sub3;), 2,65 (t, 2H, -CH&sub3;C-), 4,25 (m, 8H, -NCH&sub2;- + -CH&sub2;CH&sub3;), 4,55 (s, 2H, -SCH&sub2;-), 5,10 (brs, 2H, -NH&sub2;), 7,25 (m, 3H, C&sub6;H&sub5;-), 7,40 (d, 2H, C&sub6;H&sub5;-), 7,609 (s, 1H, H-8). b) 2-Amino-9-(ethyl-2-carboethoxybutanoat-4-yl)-6-[(phenylmethyl)thio]purin
  • 2-Amino-9-(ethyl-2,2-dicarboethoxybutanoat-4-yl)-6-[(phenylmethyl)thio]purin (3 g) wurde zu einer Lösung von Natrium (0,4 g) in Ethanol (20 cm³) gegeben, und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 15 min gerührt. TLC (2% Methanol- Dichlormethan), 1 Fleck, Rf = 0,40. Die Lösung wurde mit 2 M Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und Wasser (100 cm³) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 · 50 cm³) extrahiert und der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Eindampfen des Filtrates ergab das rohe Material. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Kieselgel (40 g) [Elutionsmittel Dichlormethan, ansteigend bis 5% Methanol-Dichlormethan] ergab die Titelverbindung 1,2 g (46,5%) als viskosen Gummi, der beim Stehenlassen bei Umgebungstemperatur langsam kristallisierte. FP. 86-88ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1,25 (t, 6H, CH&sub3;), 2,30 (m, 2H, CHCH&sub2;-), 3,20 (t, 1H, CCHC), 4,00 (m, 6H, -NCH&sub2; + -CH&sub2;CH&sub3;), 4,40 (s, 2H, SCH&sub2;-), 5,50 (brs, 2H, -NH&sub2;), 7,10 (q, 3H, C&sub6;H&sub5;), 7,25 (d, 2H, C&sub6;H&sub5;-), 2,50 (s, 1H, H-8). Beispiel 6 a) 2-Amino-9-(ethyl-2,2-dicarboethoxybutanoat-4-yl)-6-iodpurin
  • Ein Gemisch von 2-Amino-6-iodpurin (10 g), Ethyl-4-brom-2,2-dicarboethoxybutanoat (13 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (8,0 g) in N,N-Dimethylformamid (150 cm³) wurde bei 40ºC über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter Zurückbleiben eines blaß gelben Feststoffes eingedampft. Der Feststoff wurde in 2% Methanol-Dichlormethan gelöst und über eine Kieselgelsäule (200 g) [Elutionsmittel = 2% Methanol-Dichlormethan) unter Erhalt der Titelverbindung 13,8 g (69,4%) und 1,5 g (7,5%) 2-Amino-7- (ethyl-2,2-dicarboethoxybutanoat-4-yl)-6-iodpurin chromatographiert.
  • FP. (der Titelverbindung) 99-102ºC.
  • ¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) der Titelverbindung: &delta; 1,20 (t, 9H, -CH&sub2;CH&sub3;), 2,60 (t, 2H, -CH&sub2;C-), 4,15 (q, 6H, -CH CH&sub3;), 4,50 (t, 2H, N-CH&sub2;), 6,80 (brs, 2H, -NH&sub2;), 8,00 (s, 1H, H-8). b) 2-Amino-9-(ethyl-2,2-dicarboethoxybutanoat-4-yl)purin
  • Ein Gemisch von 2-Amino-9-(ethyl-2,2-dicarboethoxybutanoat-4-yl)-6-iodpurin (85 g), Triethylamin (25,25 cm³) und 5% Palladium-auf-Kohle (10 g) in Ethanol (1500 cm³) wurde bei 100 psi und 50ºC 2 h hydriert. TLC (10% Methanol- Chloroform) zeigte einen Fleck, Rf = 0,40ºC. Nach Filtration des kalten Gemisches und Eindampfen des Filtrats blieb ein Feststoff zurück. Der Feststoff wurde in Wasser (1000 cm³) gelöst und mit Chloroform (3 · 500 cm³) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Erhalt der Titelverbindung 62,2 g (96%) als Öl, das beim Stehen kristallisierte, eingedampft.
  • ¹H-NMR (D&sub6;-DMSO): 1,20 (t, 9H, -CH&sub2;CH&sub3;), 2,65 (t, 2H, -CH&sub2;C-), 4,15 (q, 6H, -CH&sub2;CH&sub3;), 4,35 (t, 2H, N-CH), 6,50 (brs, 2H, -NH&sub2;), 7,95 (s, 1H, H-8), 8,65 (s, 1H, H-6). Beispiel 7 2-Amino-9-[1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)eth-2-yl]-6-[(phenylmethyl)thio]purin
  • Ein Gemisch von 2-Amino-6-[(phenylmethyl)thio]purin (1,0 g), 2,2-Dimethyl- 1,3-dioxaspiro[2.5]octan-4,6-dion (0,7 g) und Kaliumcarbonat (1,0 g) in trockenem N,N-Dimethylformamid (10 cm³) wurde 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. TLC (20% Methanol-Dichlormethan) zeigte zwei Produkte, Rf 0,3 und 0,1, entsprechend den Kaliumsalzen der Titelverbindung bzw. dem N7-Isomeren. Das Protonen-NMR ergab ein Produktverhältnis von 2,7 : 1.
  • Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert und mit Dichlormethan (2 · 100 cm³) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter Erhalt eines gelben Feststoffes eingedampft.
  • Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Kieselgel [Elutionsmittel = 5 % Methanol-Dichlormethan] ergab die Titelverbindung, die aus siedendem Ethylacetat umkristallisiert wurde (0,2 g, 12%).
  • ¹H-NMR (D&sub6;-DMSO): &delta; 1,68 (s, 3H, -CH&sub3;), 1,83 (s, 3H, -CH&sub3;), 2,39 (m, 2H, H-2'), 4,26 (m, 2H, H-1'), 4,50 (m, 1H, H-3'), 4,56 (s, 2H, -CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 6,54 (brs, 2H, -NH&sub2;), 7,19-7,49 (m, 5H, -COH&sub5;), 7,95 (s, 1H, H-8).
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub4;S theoretisch: C, 56,19; H, 4,95; N, 16,38%
  • gefunden: C, 55,97; H, 4,94; N, 16,04% Beispiel 8 2-Amino-6-iod-9-[1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)eth-2-yl]purin- Kaliumsalz
  • Ein Gemisch von 2-Amino-6-iodpurin (1,3 g), 2,2-Dimethyl-1,3-dioxaspiro[2.5]octan-4,6-dion (0,85 g) und Kaliumcarbonat (1,2 g) in N,N-Di- methylformamid (20 cm3) wurde bei Umgebungstemperatur 18 h gerührt. Das Gemisch wurde filtiert und das Lösungsmittel eingedampf. Die Protonen-NMR- Spektroskopie deutete auf ein Gemisch der Titelverbindung und 2-Amino-6-iod- 7-[1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)eth-2-yl]purin-Kaliumsalz im Verhältnis von 2,8 : 1 hin.
  • ¹H-NMR (D&sub6;-DMSO): der Titelverbindung &delta; 1,40 (s, 6H, -CH&sub3;), 2,64 (t, 2H, H-2'), 4,04,(t, 2H, H-1'), 6,75 (brs, 2H, -NH&sub2;), 7,96 (s, 1H, H-8).

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon:
worin X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und Ra und Rb unabhängig Wasserstoffatome oder Reste RCO- bedeuten, worin R eine Phenylgruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkylrest bedeutet;
wobei das Verfahren umfaßt: Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist, Y ein Iodatom, eine Diphenylmethylthio- oder Benzylthiogruppe bedeutet, worin die Phenyleinheit gegebenenfalls mit einem oder zwei aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylresten, Halogenatomen und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyresten ausgewählten Resten substituiert ist, mit einer Verbindung der Formel (III):
worin Q eine Abgangsgruppe bedeutet; Rx und Ry geschützte Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppen oder (einen) in eine Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppe überführbare(n) Rest(e) bedeuten; und Rz ein Wasserstoffatom oder einen hierzu überführbaren Rest bedeutet; oder einer Verbindung der Formel (IIIA):
worin Rp und Rq unabhängig Wasserstoffatome, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste oder Phenylgruppen bedeuten oder Rp und Rq zusammen einen C&sub4;&submin;&sub6;-Polymethylenrest bedeuten; und anschließend Überführen von Y in X = eine Hydroxylgruppe mittels Hydrolyse oder in X = ein Wasserstoffatom mittels Reduktion; Überführen von Rx und Ry, wenn sie von Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppen verschieden sind, in Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppen; gegebenenfalls Überführen von Rx/Ry = Hydroxymethylgruppen in Acyloxymethylgruppen oder umgekehrt; Entfernung der Schutzgruppe von der 2-Aminogruppe, falls nötig; Überführen von Rz, wenn es von Wasserstoff verschieden ist, in ein Wasserstoffatom; und gegebenenfalls Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (III) die Formel (IIIB) aufweist:
worin Rr einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylrest bedeutet, worin jede der Phenyleinheiten gegebenenfalls mit einem oder zwei aus C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylresten, Halogenatomen und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyresten ausgewählten Resten substituiert ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (III) die Formel (III)' aufweist:
worin Q eine Abgangsgruppe bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei Y ein Iodatom bedeutet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Q ein Halogenatom, eine Tosyloxy- oder Mesyloxygruppe bedeutet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A) oder (B):
7. Intermediärverbindung der Formel (IV):
worin Y, Rx, Ry und Rz wie in Anspruch 1 definiert sind.
8. 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-iodpurin,
9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-[(phenylmethyl)- thio]purin,
9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-[(4-methylphenyl)- methylthio]purin,
9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-[(diphenylmethyl)- thio]purin,
2-Amino-9-(ethyl-2,2-dicarboethoxybutanoat-4-yl)-6-[(phenylmethyl)- thio]purin,
2-Amino-9-(ethyl-2,2-dicarboethoxybutanoat-4-yl)-6-iodpurin,
2-Amino-9-[1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)eth-2-yl]-6-[(phenylmethyl)thio]purin,
2-Amino-6-iod-9-[1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)eth-2-yl]purin- Kaliumsalz, oder
9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-[(phenacylmethyl)- thio]purin.
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