KR0137468B1

KR0137468B1 - 푸린 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR0137468B1
Application number: KR1019890010404A
Authority: KR
Inventors: 존 그린터 트레버; 마아컴 킨시 피이터
Original assignee: 데이빗 로버츠; 비이참 그루우프 피이엘시이
Priority date: 1988-07-23
Filing date: 1989-07-22
Publication date: 1998-06-01
Also published as: HUT50820A; GB8817607D0; US5017701A; DK362689A; NO169008B; HK1012355A1; DK362689D0; HU204829B; EP0352953B1; NO169008C; PT91247A; ZA895567B; NO892998D0; MA21601A1; EP0352953A2; AU3882289A; NZ230026A; ATE198479T1; NO892998L; JP2856773B2

Abstract

내용 없음

Description

푸린 유도체의 제조 방법

본 발명은 항균 활성을 갖는 푸린 유도체를 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.

EP-A-141927 및 EP-A-182024(비이참 그룹 피이 엘 시이)에서는, 특히 하기 일반식(I)의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 이들의 염을 기술하고 있다:

상기 식에서, X는 수소 또는 히드록시이고 R_a및 R_b는 독립적으로 수소 또는 RCO-기 (여기에서, R은 페닐 또는 C_1-18알킬임)이다.

하기 일반식(A) 및 (B)의 화합물은 특히 강력한 항균제로서 흥미를 끈다:

상기 식에서, X는 OH이고 R_a및 R_b는 모두 수소이며 (BRL 39123); X는 수소이고 R_a및 R_b는 모두 아세틸이다. (BRL 42810)

상기 화합물의 제조를 위해 이미 기술된 방법에는, 하기 일반식(C)의 2-아미노-6-클로로푸린 :

을 하기 일반식(D)의 옆사슬 중간체 :

(상기 식에서, R_c및 R_d는 독립적으로 아실기 또는 히드록시 보호기이며 Z는 할로와 같은 이탈기, 예컨대, 클로로, 브로모, 요오도임)와 반응시킨 다음 6-클로로기를 가수분해에 의해 히드록시로, 또는 환원에 의해 수소로 전환시키는 것이 수반된다.

이러한 방법의 단점은, 일반식(C)의 중간체를 사용함으로써 옆사슬이 N-9에 부착된 생성물과 옆사슬이 N-7에 부착된 원하지 않는 생성물의 혼합물이 초래된다는 것이다. 이는 저수율의 원하는 N-9 생성물을 초래할 수 있다.

놀랍게도, 일반식(C) 화합물내의 6-클로로기를 요오도기, 벤질티오기 또는 (페나실메틸)티오기로 대체하는 경우, N-9 생성물 : N-7 생성물의 비가 증가되어 결과 형성되는 일반식(I)의 화합물의 보다 나은 전체 수율을 제공한다는 것이 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은, 하기 일반식(II)의 화합물 :

(상기 식에서, 아미노기는 임의로 보호되며, Y는 요오도, 임의 치환된 벤질티오 또는 (페나실메틸)티오임)을 하기 일반식(III)의 화합물 :

(상기 식에서, Q는 이탈기이며, R_x및 R_y는 보호된 히드록시메틸 또는 아실옥시메틸 이거나, 히드록시메틸 또는 아실옥시메틸로 전환가능한 기(들)이고; R_z는 수소이거나 이것으로 전환가능한 기임)과 반응시킨 다음; 가수분해시켜 Y를 X (히드록시)로 전환시키거나, 환원시켜 X (수소)로 전환시키고; 히드록시메틸이나 아실옥시메틸 이외의 R_x및 R_y를 히드록시메틸이나 아실옥시메틸로 전환시키고, R_x/ R_y히드록시메틸을 아실옥시메틸로 또는 거꾸로 임의 전환시키고, 필요한 경우, 2-아미노기를 탈 보호하고, R_z(수소 이외일 때)를 수소로 전환시키고; 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 임의로 형성시키는 것으로 구성되는 방법으로서, 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물이나, 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염의 제조방법을 제공한다.

본 발명에서 형성된 중간체는 신규한 하기 일반식(IV)를 갖는 것으로서 본 발명의 양상으로부터 형성된다 :

반응은, 불활성 용매, 예컨대, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드 또는 아세토니트릴, 바람직하게는 디메틸포름아미드 내에서, 무기 또는 유기 염기가 존재하는 가운데, 0℃-용매의 비점, 일반적으로는 30-40℃의 온도 상에서 수행될 수 있다. 무기 염기의 예에는 알카리 금속 수소화물, 알카리 금속 탄산염, 예컨대, 탄산나트륨이나 탄산칼륨이 포함되며, 바람직하게는 탄산칼륨이다. 적당한 유기 염기는 1, 8-디아자비시클로 [5.4.0] 운데크-7-엔 및 테트라메틸 구아니딘이다.

벤질티오 또는 (페나실메틸) 티오일 때 페닐기 Y의 임의의 치환체의 적당한 예에는 C_1-4알킬, 할로 및_1-4알콕시로부터 선택된 한개 또는 2개의 기가 포함된다. 할로에는 요오도, 브로모, 클로로 및 플루오로가 포함되며 알킬/알콕시기에는 메틸, 에틸, n 및 이소-프로필을 함유하는 것들이 포함된다. Y는 또한, 벤질 티오일 때 Y에 대해 정의된 바와 같이 페닐고리(들) 내에서 임의 치환된, 디페닐메틸티오일 수도 있다. Y는 바람직하게는 요오도 또는 벤질티오이며 더욱 바람직하게는 요오도이다.

이탈기 Q의 적당한 예에는 할로, 예컨대 클로로, 브로모 또는 요오도, 및 토실옥시 및 메실옥시가 포함된다.

히드록시 보호기 (아실기 이외의 것)의 적당한 예에는 높은 온도, 약 90℃에서 80% 아세트산에 의하거나, 주위 온도에서 테트라히드로푸란과 같은 용매내 테트라부틸 암모늄 플루오라이드로 처리함으로써 제거될 수 있는 t-부틸 디메틸실리기가 포함된다.

또 다른 적장한 보호기는, 일반식(III)(R_x가 히드록시메틸일때)의 2개의 히드록시기가 2,2-디메톡시프로판과 반응하여 1,3-디옥산 고리를 형성하는 것이다. 이러한 기는 산 가수분해에 의해 제거될 수 있다.

기타 적당한 보호기에는 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논으로 처리함으로써 제거할 수 있는 p-메톡시벤질과 같은 치환된 벤질기가 포함된다.

기타 적당한 보호기는 당업자들에게 자명하다.

R_x및/또는 R_y는 RCO₂CH₂기 (여기서 R은 일반식(I)에서 정의된 바와 같음)와 같은 아실옥시메틸일 수 있다. R의 예에는 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, n- 및 이소-이차- 및 3차-부틸이 포함되며, 바람직하게는 메틸이다.

R_x/R_y아실옥시메틸 및 히드록시 메틸의 상호 전환은 EP-A-141927에 기술된 바와 같이 통상적으로 수행될 수 있다.

R_x, R_y, R_z의 기타 적당한 값에는 일반식(III)의 화합물이 하기 일반식(IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물인 것이 포함된다 :

상기 식에서, R_p및 R_q는 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 페닐이거나 R_p및 R_q가 함께 C_4-6폴리메틸렌이며; R_r은 C_1-6알킬 또는 페닐 C_1-6알킬이며 여기서, 임의의 페닐 부분은 임의로 치환된다. (티오벤질일 때 앞서 Y에 대해 정의된 바와 같음).

일반식(IIIA)의 화합물이 사용될 때, 결과 형성된 중간체는 하기 일반식(IVA)의 화합물이다 :

일반식(IIIB)의 화합물이 사용될 때 결과 형성된 중간체는 하기 일반식(IVB)의 화합물이다 :

R_p및 R_q및 R_r에 대한 값에는 일반식(I)의 R에 대해 적당한 것으로 기록된 이들 값이 포함되며 바람직하게는 R_P및 R_q로는 메틸, R_r로는 에틸이다. 부가적으로 R_p및 R_q는 함께 C₄또는 C₅폴리메틸렌일 수 있다.

하기 실시예에서 기술되는 바와 같이, 일반식(IVA) 및 (IVB)의 중간체는 각각 에스테르 교환반응 및 가수분해/탈카르복실화시킴으로써 하기 일반식(V)의 중간체로 후속 전환된다 :

일반식(V)의 중간체는 통상적 조건하에서 예컨대 붕수소화 나트륨을 사용하여 환원시킴으로써 하기 일반식(VI)의 화합물로 전환될 수 있다 :

그러나,

i) 일반식(III)′의 화합물이 특히 우수한 N9 : N7 비(레지오 선택성 (regioselectivity))를 제공하고

ii) N9 : N7 이성질체의 분리가 쉽고

iii) 일반식(III)′의 동일 중간체가 일반식(A)와 (B) 화합물의 제조를 위해 사용되기 때문에, 정의된 바의 일반식(A)와 (B) 화합물을 제조하기 위해 일반식(III)의 중간체는 하기 일반식(III)′ 화합물인 것이 바람직하다 :

2-아미노기는, 예컨대, 수소화 분해로 제거가능한 벤질 보호기를 사용하여 보호될 수 있다. 또한 가수 분해에 의해 제거될 수 있는 아실기 예컨대 아세틸 또는 산가수분해에 의해 제거될 수 있는 시프 염기 예컨대 벤질리덴에 의해서도 보호될 수 있다.

제약학적으로 허용 가능한 염도 통상 형성된다.

R_x/R_y가 보호된 히드록시메틸 또는 아실옥시메틸인 일반식(III)의 중간체는 EP-A-141927에 기술된 바와 같이 제조되거나 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

일반식(IIIA)의 중간체는 공지되어 있거나 유기합성, 60권, 페이지 66에 기술된 바와 같은 유사한 방법에 의해 제조된다.

일반식(IIIB)의 중간체는 공지되어 있거나 유사한 방법에 의해 제조된다. Q가 브로모이며 R_r이 에틸인 일반식(IIIB)의 화합물은 H. 라포포르트일행의 J. Org. Chem., 44, 3492 (1979)에 기술된 절차에 따라 트리에틸 메탄 트리카르복실레이트로부터 제조될 수 있다.

Y가 요오도이거나 티오벤질기인 일반식(II)의 중간체는 일반식(C)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

Y가 요오도일 때, 바람직하게는 아세톤과 같은 보조 용매를 사용하여 할로겐 교환 반응으로 HI와 반응함으로써 제조된다. Y가 임의 치환된 티오벤질일 때 HY와의 반응에 의해 제조된다. Y가 (페나실 메틸) 티오일 때, 하기 실시예 8에서와 같이 브롬화 페나실과 반응함으로써 티오구아닌으로부터 제조된다.

하기 실시에는 본 발명을 설명한다.

BRL 39123 및/또는 BRL 42810은 여기서 기술된 방법에 따라 실시예 2a), 3b), 4b), 5b), 6b), 7, 8, 및 9b)의 중간체로부터 제조될 수 있다.

실시예 1

a) 9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-요오도푸린

제조 1

2-아세톡시메틸-4-요오도부트-1-일 아세테이트(3.14g)를 N,N-디메틸포름아미드(50㎤)내 무수 탄산 칼륨(2.08)과 2-아미노-6-요오도푸린(2.61g)의 휘저어 섞은 현탁액에 첨가하고 결과 형성된 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 휘저어 섞었다.

T. l. c. (5% 메탄올-디클로로메탄)는 두가지 생성물(rf=0.24 및 0.47 : N7- 및 N9-알킬화된 푸린에 해당함)을 보여주었다.

반응 혼합물을 여과시키고 잔류물을 N,N-디메틸 포름아미드(50㎤)로 씻었다. 여액을 증발시켜 엷은 색상의 고형물을 얻었다. 실리카겔(100g)상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 2.5% 메탄올-클로로포름)에 의해 정제하여 표제 화합물 3.55g (79.4%)과 0.4g (8.9%)의 상응하는 7-이성질체를 얻었다.

(표제 화합물의) 융점 116-117℃

¹H.n.m.r. (D₆DMSO): δ 1.90 (m. 3H, -CH₂CH-),

2.0 (s, 6H, CH₃-), 4.0 (d, 4H, -OCH₂-), 4.10

(t, 2H, -NCH₂), 6.80 (광범위 s, 2H, -NH₂),

8.15 (s, 1H, H-8).

제조 2

상기 절차를 사용하여 2-아미노-6-요오도푸린 (3.8g) 및 2-아세톡시메틸-4-브로모부트-1-일 아세테이트(4.4g)로부터 표제 화합물 5.3g (81%, 융점 116-117℃)과 0.5g (11%)의 상응하는 N-7-알킬화된 푸린을 얻었다.

¹H n.m.r., t.l.c. 및 융점은 표제 화합물과 일치한다.

제조 3

N,N-디메틸포름아미드 (40㎤)내 무수 탄산 칼륨 (1.19g), 2-아세톡시메틸-4-클로로부트-1-일 아세테이트 (1.4g) 및 2-아미노-6-요오도푸린 (1.5g)의 혼합물을 80℃에서 밤새 휘저어 섞었다. 냉각시 담황색혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 증발시켰다. 실리카 (150g) 상에서 컬럼 크로마토그래피 [용출제 : 2% 메탄올-디클로로메탄올 4% 메탄올-디클로로메탄으로 증가시킴]에 의해 정제하여 표제 화합물 2.08g (81%)과 7-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-요오도푸린 0.136g (5.3%)을 얻었다.

¹H n.m.r., t.l.c. 및 융점은 표제 화합물과 일치.

제조 4

N,N-디메틸포름아미드 (87㎤)내 2-아세톡시메틸-4-메탄술포닐옥시부트-1-일 아세테이트 (10g)의 용액에 브롬화 칼륨 (6.3g)을 첨가하고 2시간 동안 60-70°에서 혼합물을 휘저어 섞었다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 2-아미노-6-요오도푸린 (9.1g)과 무수 탄산 칼륨 (7.3g)을 첨가하였다. 주위 온도에서 48시간 동안 결과 형성된 현탁액을 휘저어 섞었다. T.l.c. (5% 메탄올-디클로로메탄)에 의해 두가지 생성물이 나타났다. rf=0.24, 및 0.47; N7- 및 N9-알킬화된 푸린류에 해당함.

여과시키고 여액을 증발시켜 엷은 색의 잔류물을 얻고, 이를 물 (500㎤)과 디클로로메탄 (500㎤) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고 수성상을 디클로로메탄 (2×250㎤)으로 재-추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용출제 : 2% 메탄올-디클로로메탄을 3% 메탄올-디클로로메탄으로 증가시킴)를 통해 정제하여 표제 화합물 12.2g (77%, 융점. 116-117℃)과 0.8g (5%)의 7-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-요오도푸린을 얻었다.

b) 9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노푸린, (BRL 42810)

4시간 동안 50° 및 50 psi에서, 에탄올 (200㎤)내 트리에틸아민 (3.8㎤) 및 9(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-요오도푸린 (15.3g)의 용액을 목탄상 5% 팔라듐) (1.6g, 엥글하드 형 4573)상에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 에탄올 (200㎤)로 씻었다. 여액을 약 50㎤까지 증발시킨후, 물 (150㎤) 및 디클로로메탄 (75㎤)을 첨가하였다. 상들을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 (3×75㎤)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 끓는 부탄-1-올 (30㎤)로부터 재결정화시켜 표제 화합물 9.8g (89%, 융점 102℃)을 얻었다.

¹H n.m.r (CDCl₃) 및 t.l.c (60 : 40 에틸아세테이트 : 메탄올)가 표제 화합물과 일치한다.

c) 9-(4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일)구아닌, (BRL 39123)

3시간 동안 환류하에서 9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-요오도푸린 (12g) 및 2M 염산 (266㎤)의 혼합물을 휘저어 섞었다. 냉각시킨 후, 물 (72㎤)내 수산화나트륨 (36g)의 용액을 첨가하고 주위 온도에서 2시간 동안 계속 휘저어 섞었다. 용액을 진한 염산으로 중화시켜 생성물을 침전시켰다. 끓는 물로부터 재결정화시켜 표제 화합물 6.0g (88%, 융점 278-280℃(분해))을 얻었다.

¹H n.m.r. (D₆DMSO) : δ 1.50 (m. 1H, -CH), 1.75 (q, 2H CH₂-CH), 3.45 (m, 4H, -CH₂OH), 4.05 (t, 2H, -NCH₂-), 4.50 (t, 2H, -CH₂OH), 6.50 (광범위 s, 2H, -NH₂), 7.75 (s, 1H, H-8), 10.75 (광범위 s, 1H, -NHCO).

실시예 2

a) 9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-[(페닐메틸)티오]푸린

주위 온도에서 66시간 동안 N,N-디메틸포름아미드 (250㎤)내 탄산 칼륨 (16.3g), 2-아세톡시메틸-4-요오도부트-1-일 아세테이트 (24.5g) 및 2-아미노-6[(페닐메틸)티오]푸린⁽¹⁾(20g)의 혼합물을 휘저어 섞었다. T.I.c. (5% 메탄올-디클로로메탄)에 의해 두개의 반점 (rf=0.44, 0.74)이 나타났다. 반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 N,N-디메틸 포름아미드 (100㎤)로 씻었다. 여액을 증발시켜 담황색 점성 검을 얻었다.

실리카겔 크로마토그래프 (용출제 : 5% 메탄올-디클로로메탄)를 통한 정제에 의해 점성 검으로서, 표제 화합물 30g (87%), rf (5% 메탄올-디클로로메탄)=0.74을 얻었다. 소량의 상응하는 N7-이성질체 2.4g (7%), rf (5% 메탄올-디클로로메탄)=0.44도 분리되었다.

¹H.n.m.r. (CDCl₃) : δ 1.85 (m. 3H, -CH₂CH-), 2.05 (s, 6H, CH₃-), 4.10 (m, 6H, -NCH₂+OCH₂-), 4.55 (s, 2H, -CH₂C₆C₅), 5.15 (광범위 s, 2H, -NH₂), 7.25 (m, 3H, c₆H₅), 7.40 (d, 2H, C₆H₅), 7.65 (s, 1H, H-8).

(1) 미합중국 특허 제3232938호에서의 방법으로 제조됨.

라네이 니켈 (4g)을 에탄올 (250㎤) 내 9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-[(페닐메틸)티오] 푸린 (10g)의 용액에 첨가하고 100°에서 2시간 동안 혼합물을 소 (100 psi)로 처리하였다.

여과시키고 잔류물을 에탄올 (250㎤)로 씻은 후 여액을 증발시켜 조 물질을 얻었다. 부탄-1-을 (10㎤)로부터 재결정화시켜 BRL 42810, 5.1g (70%, 융점 102°)을 얻었다. 이 물질은 이미 제조된 것과 일치한다.

¹H n,m.r. (CDCl₃) : δ 1.90 (m, 3H, -CH₂CH-), 2.00 (s, 6H, -CH₃), 4.05 (d, 4H, OCH₂-, 4.10 (t, 2H, NCH₂-), 5.35 (광범위 s, 2H, NH₂), 7.70 (s, 1H, H-8), 8.60 (s, 1H, H-6).

실시예 3

a) 2-아미노-6-[(4-메틸페닐)메틸티오]푸린

주위 온도에서 밤새 -N,N-디메틸포름아미드 (500㎤)내 탄산 칼륨 (30g), α-클로로-p-크실렌 (21g) 및 티오구아닌 (25g)의 혼합물을 휘저어 섞었다.

반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 황색 고형물을 얻었다. 메탄올 (100㎤)로부터 재결정화시켜 표제 화합물 25.7g (64%, 융점, 240-242℃)을 얻었다.

¹H n.m.r. (D⁶DMSO) : δ 2.25 (s, 3H, -CH₃), 4.50 (s, 2H, SCH₂), 6.45 (광범위 s, 2H, -NH₂), 7.10 (d, 2H, C₆H₄-), 7.35 (d, 2H, C₆H₄), 7.90 (s, 1H, H-8), 12.55 (광범위 s, 1H, NH).

b) 9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-[(4-메틸페닐)메틸티오]푸린

상기한 방법을 사용하여 2-아미노-6-[(4-메틸페닐)메틸티오]푸린 (25g) 및 2-아세톡시메틸-4-요오도부트-1-일 아세테이트 (29g)로부터 표제 화합물 33.3g (79%, 융점. 102-103°) 및 4.2g (9.9%)의 7-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-[(4-메틸페닐)메틸티오]푸린을 얻었다.

표제 화합물의¹H n.m.r. (D⁶DMSO) : δ 1.85 (m, 3H, -CH₂CH), 2.00 (s, 6H, CH₃CO-), 2.25 (s, 3H, -CH₃), 4.00 (d, 4H, -OCH₂-), 4.10 (t, 2H, -NCH₂), 4.50 (s, 2H, -SCH₂), 6.60 (광범위 s, 2H, -NH₂), 7.10 (d, 2H, C₆H₄) 7.30 (d, 2H, C₆H₄), 7.95 (s, 1H, H-8).

c) 9(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노푸린, (BRL 42810)

라네이 니켈 (3g)을 에탄올 (250㎤)내 9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-[(4-메틸페닐)메틸티오] 푸린 (10g)의 용액에 첨가하고 100° 및 100 psi에서 40시간 동안 혼합물을 수소로 처리하였다. 여과하고 여액을 증발시켜 조 화합물을 얻었다. 부탄-1-올 (18㎤)로부터 재결정화시켜 표제 화합물 4.2g (60%, 융점 100-102℃)을 얻었다.

¹H n.m.r. (CDCl₃) 및 t.l.c (60 : 40 에틸아세테이트 : 메탄올)는 표제 화합물과 일치한다.

실시예 4

a) 2-아미노-6-[(디페닐메틸)티오]푸린

주위 온도에서 66시간 동안 N,N-디메틸포름 아미드 (250㎤)내 탄산 칼륨 (31.1g), 브로모디페닐메탄 (37.1g) 및 티오구아닌 (25g)의 혼합물을 휘저어 섞었다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 크림색 고형물을 얻었다. 메탄올로부터 재결정화시켜 24g (48%)의 표제 화합물 (융점 226-227℃)을 얻었다.

¹H n.m.r. (D₆DMSO) : δ 6.35 (s. 2H, -NH₂), 6.70 (s, 1H, SCH), 7.30 (m. 6H, C₆H₅-), 7.50 (d, 4H, C₆H₅-), 7.90 (s, 1H, H-8), 12.50 (광범위 s, 1H, N-H).

b) 9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-[(디페닐메닐)티오]푸린

주위 온도에서 밤새 N,N-디메틸포름아미드 (100㎤)내 무수 탄산 칼륨 (4.14g), 2-아세톡시메틸-4-요오도부트-1-일 아세테이트 (7.0g) 및 2-아미노-6-[(디페닐메틸)티오]푸린 (6.7g)의 혼합물을 휘저어 섞었다. 반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (100㎤)로 씻었다. 여액을 증발시켜 엷은 색깔의 오일을 얻었다.

실리카 (450g) 상에서 컬럼 크로마토그래피[용출제 : 3% 메탄올-디클로로메탄]로 정제하여 점성 검으로서의 표제 화합물 9.3g (89%)과 1.1g (10.5%)의 7-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-[(디페닐메틸)티오]푸린을 얻었다.

표제 화합물의¹H n.m.r. (CDCl₃) : δ 1.85 (m, 3H, -CH₂CH), 2.05 (s, 6H, CH₃) 4.15 (d, 6H, -NCH₂+-OCH₂-), 5.2 (s, 2H, -NH₂) 6.2 (s, 1H, -SCH) 7.25 (m, 6H, C₆H₅-), 7.5 (d, 4H, C₆H₅), 7.65 (s, 1H, H-8)

표제 화합물 질량 스펙트럼 : m/e 519 (m⁺), 277, 255, 199, 167 및 91에서 주요 단편 이온들.

실시예 5

a) 2-아미노-9-(에틸 2,2-디카르보에톡시부타노에이트-4-일)-6-[(페닐메틸)티오]푸린

N,N-디메틸포름아미드 (100㎤)내 무수 탄산 칼륨 (9.15g) 및 2-아미노-6-[(페닐메틸)티오]푸린 (11.4g)의 휘저어 섞은 현탁액에 에틸 4-브로모-2,2-디카르보에톡시 부타노에니트 (14.5g)를 첨가하고 40°에서 밤새 결과형성된 혼합물을 휘저어 섞었다. 냉각시킬 때 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 엷은 색갈의 점성김을 얻었다. 실라카겔 크로마토그래피 (용출제 : 디클로로메탄을 10% 메탄올-디클로로메탄까지 증가시킴)를 통해 정제하여 11.42g (50%)의 표제 화합물 (융점 100-102°)을 얻었다.

두번째 화합물 (5.38,g)은 2-아미노-9-(에틸2-카르보에톡시부라노에이트-4-일)-6-[(페닐메틸)티오]푸린 (융점 86-88°으로서 확인 되었다. 2.15g의 상응하는 N7-치환 디- 및 트리-카르보에톡시부라노에이트를 함유하는 혼합유분도 분리되었다.

표제 화합물의¹H n.m.r. (CDCl₃) : δ 1.25 (t, 9H, -CH₃), 2.65 (t, 2H, -CH₃C-), 4.25 (m, 8H, -NCH₂-+-CH₂CH₃), 4.55 (s, 2H, -SCH₂-) 5.10 (광범위 s, 2H, -NH₂), 7.25 (m, 3H, CC₆H₅-), 7.40 (d, 2H, C₆H₅-), 7.609 (s, 1H, H-8).

b) 2-아니노-9-(에틸 2-카르보에톡시부타노에이트-4-일)-6-[(페닐메틸)티오]푸린

2-아미노-9-(에틸 2,2-디카르보에톡시부타노에이트-4-일)-6-[(페닐메틸)티오]푸린 (3g)을 에탄올 (20㎤)내 나트륨 (0.4g)의 용액에 첨가하고 주위온도에서 15분 동안 혼합물을 휘저어 섞었다. T. l. c. (2% 메탄올-디클로로메탄)에 의해 하나의 반점 (rf=0.40)이 나타났다.

2M-염산으로 용액을 중화시키고 물 (100㎤)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (2×50㎤)으로 추출하고 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 하고 여액을 증발시켜 조 물질을 얻었다. 실리카 (40g) 상에서 컬럼 크로마토그래피[용출제 : 디클로로메탄을 5% 메탄올-디클로로메탄까지 증가시킴]를 통해 정제하여 점성 검으로서 표제 화합물 1.2g (46.5%, 융점. 86-88°)을 얻었으며, 이는 주위온도에서 정치시에 천천히 결정화된다.

¹H n.m.r. (CDCl₃) : δ 1.25 (t, 6H, CH₃), 2.30 (m, 2H, CHCH₂-), 3.20 (t, 1H, CCHC), 4.00 (m, 6H, -NCH₂+ -CH₂CH₃), 4.40 (s, 2H, SCH₂-), 5.50 (광범위 s, 2H, -NH₂), 7.10 (q, 3H, C₆H₅) 7.25 (d, 2H, c₆H₅-), 2.50 (s, 1H, H-8).

실시예 6

a) 2-아미노-9-(에틸 2,2-디카르보에톡시부타노에이트-4-일)-6-요오도푸린

40°에서 밤새 N,N-디메틸포름아미드 (150㎤)내 무수 탄산 칼륨 (8.0g), 에틸 4-브로모-2,2-디카르보에톡시부타노에이트 (13g) 및 2-아미노-6-요오도푸린 (10g)의 혼합물을 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 담황색 고형물을 얻었다. 고형물을 2% 메탄올-디클로로 메탄에 용해시키고 실리카 (200g) 상에서 컬럼 크로마토그래피 [용출제=2% 메탄올-디클로로메탄]시켜 표제 화합물 13.8g (69.4%) 및 1.5g (7.5%)의 2-아미노 -7-(에틸-2,2-디카르보에톡시부타노에이트-4-일)-6-요오도푸린을 얻었다.

표제 화합물의 융점. 99-102°

표제 화합물의¹H n.m.r. (D⁶-DMSO) : δ 1.20 (t, 9H, -CH₂CH₃), 2.60 (t, 2H, -CH₂C-), 4.15 (q, 6H, -CH₂CH₃), 4.50 (t, 2H, N-CH₂), 6.80 (광범위 s, 2H, -NH₂), 8.00 (s, 1H, H-8).

b) 2-아미노-9-(에틸 2,2-디카르보에톡시부타노에이트-4-일)푸린

100 psi 및 50°에서 2시간 동안 에탄올 (1500㎤)내 목탄 상 5% 팔라듐 (10g), 트리에틸아민 (25.25㎤) 및 2-아미노-9-(에틸 2,2-디카르보에톡시부타노에이트-4-일)-6-요오도푸린 (85g)의 혼합물을 수소화시켰다.

T.l.c. (10% 메탄올-클로로포름)에 의해 하나의 반점 (rf=0.40)이 나타났다. 냉각시킬 때 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 고형물을 얻었다. 고형물을 물 (1000㎤)에 용해시키고 클로로포름 (3×500㎤)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜, 오일로서 표제 화합물 62.2g (96%)을 얻었으며, 이는 정치시 결정화된다.

¹H n.m.r. (D⁶-DMSO) : 1.20 (t, 9H, -CH₂CH₃), 2.65 (t, 2H, -CH₂C-), 4.15 (q, 6H, -CH₂CH₃), 4.35 (t, 2H, N-CH₂), 6.50 (광범위 s, 2H, -NH₂), 7.95 (s, 1H, H-8), 8.65 (s, 1H, H-6).

실시예 7

2-아미노-9-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온-5-일)에트-2-일]-6-[(페닐메틸) 티오]푸린

주위 온도에서 18시간 동안 건조 N,N-디메틸포름아미드 (10㎤)내 탄산칼륨 (1.0g), 2,2-디메틸-1,3-디옥사스피로 [2,5] 옥탄-4,6-디온 (0.7g) 및 2-아미노-6-[(페닐메틸)티오]푸린 (1.0g)의 혼합물을 휘저어 섞었다.

혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. T.l.c. (20% 메탄올-디클로로메탄)에 의해 각각 표제 화합물의 칼륨 염 및 N-7 이성질체에 해당하는 두가지 생성물 (rf=0.3 및 0.1)이 나타났다. 양자 n.m.r은 2.7 : 1의 생성물 비를 제시한다.

잔류물을 물에 용해시키고, 묽은 염산으로 pH4가 되게 산성화시키고, 디클로로메탄(2×100㎤)으로 추출했다. 유기층들을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜, 황색 고형물을 얻었다.

실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피[용출제=5% 메탄올-디클로로메탄]로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 끓는 에틸 아세테이트로부터 재결정화된다. (0.2g, 12%)¹H n.m.r. (D⁶-DMSO) : δ 1.68 (s, 3H, -CH₃), 1.83 (s, 3H, -CH₃), 2.39 (m, 2H, H-2′), 4.26 (m, 2H, H-1′), 4.50 (m, 1H, H-3′), 4.56 (s, 2H, -CH₂C₆H₅), 6.54 (광범위 s, 2H, -NH₂), 7.19-7.49 (m, 5H, -COH₅), 7.95 (s, 1H, H-8).

C₂₀H₂₁N₅O₄S이론치 : C, 56.19 ; H, 4.95; N, 16.38%

실측치 : C, 55.97; H, 4.94; N, 16.04%

실시예 8

2-아미노-6-요오도-9-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온-5-일)에트-2-일]푸린 칼륨 염

주위 온도에서 18시간 동안 N,N-디메틸포름아미드 (20㎤)내 탄산칼륨 (1.2g), 2,2-디메틸-1,3-디옥사스피로 [2,5] 옥탄-4,6-디온 (0.85g) 및 2-아미노-6-요오도푸린 (1.3g)의 혼합물을 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 양자 n.m.r. 스펙트로스 코피가 2.8 : 1이 비율로 표제 화합물 및 2-아미노-6-요오도-7-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온-5-일)에트-2-일]푸린 칼륨 염을 제시하였다.

표제 화합물의¹H n.m.r. (D⁶-DMSO) : δ 1.40 (s, 6H, -CH₃), 2.64 (t, 2H, H-2′), 4.04 (t, 2H, H-1′), 6.75 (광범위 s, 2H, -NH₂), 7.96 (s, 1H, H-8).

실시예 9

a) 2-아미노-6-[(페나실메틸)티오]푸린

주위 온도에서 20시간 동안 N,N-디메틸포름아미드 (100㎤)내 탄산칼슘 (7.60g), 브롬화페나실 (9.95g) 및 티오구아닌 (8.36g)의 혼합물을 휘저어 섞었다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 크림색 고형물을 얻었다. 끓는 메탄올(100㎤)로부터 재결정화시켜 10.3g (72.2%)의 표제 화합물 (융점. 204-205℃)을 얻었다.

¹H n.m.r. (D⁶DMSO) : δ 5.10 (s, 2H, -SCH₂), 6.30 (s, 2H, -NH₂), 7.65 (t, 2H, C₆H₅-), 7.80 (m, 1H, C₆H₅-), 8.05 (s, 1H, H-8), 8.20 (d, 2H, C₆H₅-).

표제 화합물의 질량 스펙트럼 m/p 285 (m⁺), 253, 225, 180, 134, 105 및 77에서 주요 단편 이온들.

b) 9-((4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-[(페나실메틸)티오]푸린

상기한 방법을 사용하여 2-아미노-6-[(페나실메틸)티오] 푸린 (5.71g) 및 2-아세톡시메틸-4-요오도부트-1-일 아세테이트 (6.93g)로부터 표제 화합물 7.3g (77.4%, 융점 130-131°) 및 0.7g (7.4%)의 7-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-[(페나실메틸)티오]푸린을 얻었다.

표제 화합물의¹H n.m.r (CDCl₃) : 1.90 (m, 3H, -CH₂CH), 2.10 (s, 6H, CH₃CO), 4.15 (m, 6H, -NCH₂+ -OCH₂), 4.70 (광범위 s, 4H, -NH₂+ -SCH₂-), 7.55 (m, 3H, C₆H₅-), 7.65 (s, 1H, H-8), 8.10 (d, 2H, C₆H₅-).

표제 화합물의 질량 스펙트럼 : m/e 471 (m⁺), 439, 411, 366, 294, 180, 105 및 77에서 주요 단편 이온들.

Claims

하기 일반식(II)의 화합물

{상기 식에서, 아미노기는 보호되거나 보호되지 않고, Y는 요오도, 치환되거나 치환되지 않은 벤질티오 또는 (페나실메틸)티오임}을 하기 일반식(III)의 화합물

(상기 식에서, Q는 이탈기이며 Rx 및 Ry는 보호된 히드록시메틸 또는 아실옥시메틸이거나 히드록시메틸 또는 아실옥시메틸로 전환가능한 기(들)이고; Rz는 수소이거나 이것으로 전환가능한 기임)과 반응시킨 다음;

가수분해에 의해 Y를 히드록시인 X로 전환시키거나, 또는 환원반응에 의해 수소인 X로 전환시키고; 히드록시메틸이나 아실옥시메틸 이외의 Rx 및 Ry를 히드록시메틸이나 아실옥시메틸로 전환시키고, Rx/Ry 히드록시메틸을 아실옥시메틸로 또는 그 반대로 임의 전환시키고, 2-아미노기를 탈보호하거나 하지 않고, Rz가 수소 이외의 기일 때 이를 수소로 전환시키고; 제약학적으로 허용가능한 이들의 염을 임의 형성시키는 것으로 구성되는 방법으로서, 하기 일반식(I)의 화합물

(상기 식에서, X는 수소 또는 히드록시이고 Ra 및 Rb는 독립적으로 또는 R이 페닐 또는 C_1-18알킬인 RCO- 기이다.), 또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 일반식(III)의 화합물이 하기 일반식(IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물인 방법 :

상기 식에서, Rp 및 Rq는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 또는 페닐이거나, Rp 및 Rq가 함께 C_4-6폴리메틸렌을 구성하며; Rr은 C_1-6알킬, 도는 페닐 C_1-6알킬로서, 여기서 임의의 페닐 부분은 제1항에서 Y에 대해 정의한 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다.
제1항에 있어서, 일반식(III)의 화합물이 하기 일반식(III′)의 화합물인 방법 :

상기 식에서, Q는 제1항에서 정의한 바와 같다.
제1항에 있어서, Y가 요오도인 방법.
제1항에 있어서, Q가 할로, 토실옥시 또는 메실옥시인 방법.
제1항에 있어서, 하기 일반식 (A) 또는 (B)의 화합물을 제조하는 방법 :
하기 일반식(IV)의 중간체 :

상기 식에서, R_x, R_y및 R_z는 제1항에서 정의한 바와 같다.
9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-요오도푸린,

9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-[(페닐메틸)티오]푸린,

9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-[(4-메틸페닐)메틸티오]푸린,

9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-[(디페닐메틸)티오]푸린,

2-아미노-9-(에틸-2,2-디카르보에톡시부타노에이트-4-일)-6-[(페닐메틸)티오]푸린,

2-아미노-9-(에틸-2,2-디카르보에톡시부타노에이트-4-일)-6-요오도푸린,

2-아미노-9-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온-5-일)에트-2-일]-6-[(페닐메틸)티오]푸린,

2-아미노-6-요오도-9-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온-5-일)에트-2-일]푸린 칼륨염, 또는

9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-[(페나실메틸)티오]푸린,
제6항에서 정의한 바와 같은 일반식 (A) 및 (B)의 화합물.