AT412211B - Verfahren zur herstellung von penciclovir und famciclovir - Google Patents
Verfahren zur herstellung von penciclovir und famciclovir Download PDFInfo
- Publication number
- AT412211B AT412211B AT122897A AT122897A AT412211B AT 412211 B AT412211 B AT 412211B AT 122897 A AT122897 A AT 122897A AT 122897 A AT122897 A AT 122897A AT 412211 B AT412211 B AT 412211B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- purine
- aminopurine
- famciclovir
- side chain
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 title claims description 11
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- -1 4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- DHBBHPNFGPCFBY-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-(2-amino-6-phenylsulfanylpurin-9-yl)butyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OCC(CCN1C2=NC(=NC(=C2N=C1)SC1=CC=CC=C1)N)COC(C)=O DHBBHPNFGPCFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKHJQIALUHRUDK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-amino-6-phenylsulfanylpurin-9-yl)ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CCN1C2=NC(=NC(=C2N=C1)SC1=CC=CC=C1)N)CO NKHJQIALUHRUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVUURIFSHZHQPB-UHFFFAOYSA-N 6-phenylsulfanyl-7h-purin-2-amine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1SC1=CC=CC=C1 ZVUURIFSHZHQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXWZVIWBFXLDOE-UHFFFAOYSA-N S1(C=CC=C1)=O.[Li] Chemical compound S1(C=CC=C1)=O.[Li] UXWZVIWBFXLDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXPSHSVVYGZKAV-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)butyl] acetate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1Cl KXPSHSVVYGZKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006400 oxidative hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-purine Chemical class ClC1=NC=C2NC=NC2=N1 JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005020 6-aminopurines Chemical class 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penciclovir und Famciclo- vir, die als antivirale Mittel verwendbar sind.
Die EP-141 927-A und EP-182 024-A (Beecham Group plc) und die US-Patente 5 075 445 und 5 246 937 offenbaren die antiviralen Verbindungen Penciclovir (Beispiel 4 der EP-141 927-A und des US-Patents 5 075 445) und Famciclovir (Beispiel 2 der EP-182 024-A und des US-Patents 5 246 937) sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Verfahren involvieren 2-Amino-6- chlorpurin (ACP), das mit einem geeigneten Seitenketten-Vorläufer 9-substituiert ist, gefolgt vom Überführen der 6-Chlor-Gruppe in eine Hydroxy-Gruppe (d. h. um ein Guanin zu bilden) oder Was- serstoff (ein 2-Aminopurin). Beispielsweise wird ACP mit 2-Acyloxymethyl-4-(Abgangsgruppe)-but- 1-ylacylat umgesetzt. Die Abgangsgruppe kann Halogen, wie Chlor, Brom oder lod, sein, obwohl alternative Abgangsgruppen, wie Tosylat oder Methansulfonat, verwendet werden können. Die Acyl-Gruppe kann Acetyl sein.
Alternative Verfahren, welche die Verwendung anderer Seitenketten-Vorläufer involvieren, sind in dem Verfahren D der EP-186 640-A (Astra Lakamedel Aktiebolag), EP-302 644-A (Beecham Group plc) und EP-420 559-A (Beecham Group plc) beschrieben.
Alternative Verfahren, welche die Verwendung anderer Purine als ACP involvieren, sind in dem Verfahren B und Verfahren E der EP-186 640-A (Astra Lakamedel Aktiebolag), EP-355 986-A (Beecham Group plc), EP-352 953-A (Beecham Group plc) und EP-369 583-A (Beecham Group plc) beschrieben.
Das Verfahren F der EP-186 640-A (Astra Lakamedel Aktiebolag) beschreibt ein weiteres Ver- fahren, das einen Imidazol-Ringschluss involviert.
Nun wurde gefunden, dass ein weiteres alternatives Purin verwendet werden kann.
Demgemäss sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von i) Penciclovir der Formel (A)
EMI1.1
oder ii) Famciclovir der Formel (B)
EMI1.2
vor, bestehend den folgenden Verfahrensschritten: a) gegebenenfalls Umsetzung des Purins mit einer geeigneten Seitenketten-Vorläufer- Zwischenverbindung in Stellung 9 des Purins;
<Desc/Clms Page number 2>
b) Überführen der Seitenkette in Stellung 9 des Purins in: i) 4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl oder ii) 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl; und c) Überführen des Purins in: i) das entsprechende Guanin oder ii) das entsprechende 2-Aminopurin, wobei das Purin in Schritt a) und b) die Formel (I) aufweist :
EMI2.1
worin
X1 die Bedeutung SH, S-Alkyl oder S-Aryl hat,
X2 Wasserstoff bedeutet;
R1 Amino oder geschütztes Amino darstellt;
und
R2 Wasserstoff oder ein Seitenketten-Vorläufer in Stellung 9 ist, und wobei
X1 durch Reduktion in Wasserstoff oder durch Hydrolyse in Hydroxy überführt wird, wenn X1 SH, S-Alkyl oder S-Aryl darstellt.
Alkyl kann verzweigt, geradkettig oder cyclisch sein und 1 bis 12 C-Atome umfassen und ist beispielsweise Methyl, Ethyl, n- und Isopropyl, n-, Iso-, sek. und tert.Butyl, Cyclopropyl, Cyclo- butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Alkyl-Gruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
Aryl umfasst Phenyl und Naphtyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehreren Sub- stituenten, ausgewählt aus Halogen, CrC6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy,
X, bedeutet üblicherweise Thiomethyl, Thiophenyl oder Thiol.
Die Seitenkette in Stellung 9 kann wie für Famciclovir oder Penciclovir oder eine in diese über- führbare Seitenkette sein. Vorzugsweise ist die Seitenkette wie für Famciclovir, d. h. 4-Acetoxy-3- acetoxymethylbut-1-yl, das durch Umsetzen eines Purins mit einer Zwischenverbindung erzeugt werden kann, die 2-Acetoxy-4-(Abgangsgruppe)-but-1-yl ist, worin die Abgangsgruppe lod oder Brom darstellt.
Die Redution von X1 zu Wasserstoff wird üblicherweise mit Raney-Nickel in einem alkoholi- schen oder protischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, Ethanol, oder Propanol, bei erhöh- ter Temperatur, üblicherweise bei Rückfluss, durchgeführt.
Die Hydrolyse von X1 zu Hydroxy kann durch Erhitzen in Säure, vorzugsweise Salzsäure, er- zielt werden. Auch eine milde oxidative Hydrolyse unter Verwendung von Wasserstoffperoxid oder Chlor, und anschliessendem Einsatz von verdünnter Säure oder Alkali ist anwendbar.
Die Überführung von Thiol in Wasserstoff wird vorzugsweise durch Reduktion mit Raney-Nickel unter herkömmlichen Bedingungen, d. h. in einem protischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur, durchgeführt. Andere geeignete Reagenzien für die Überführung von X1 = SH in X1 = H sind Mo- lybdänhexacarbonyl in Essigsäure, Natriumtriethylborhydrid, Eisen(ll)-chlorid oder salpetrige Säu- re.
Geeignete Reagenzien für die Überführung von X, = SH in X1 = OH sind Mangandioxid, Was- serstoffperoxid in alkoholischer oder wässeriger Lösung oder Chlor in alkoholischer Lösung, wie Methanol. Die Überführung von X1 = SH in X1 = OH wird vorzugsweise durch milde oxidative Hydrolyse (z. B. durch Erwärmen in verdünnter salpetriger Säure) durchgeführt.
Eine notwendige Überführung der Seitenkette wird gemäss den in der oben angegebenen Pa- tentliteratur beschriebenen Verfahren erzielt.
Die Zwischenverbindungen der Formel (I) werden durch Verfahren analog zu jenen hergestellt, die zur Herstellung strukturell ähnlicher bekannter Verbindungen verwendet werden.
<Desc/Clms Page number 3>
Die Erfindung sieht auch neue Zwischenverbindungen der Formel (I) vor, wie 9-(4-Acetoxy-3- acetoxymethylbut-1-yl)-6-phenylthio-2-aminopurin und 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)-6- phenylthio-2-aminopurin.
Wege zur Herstellung von Zwischenverbindungen, worin X1 die Bedeutung SH, S-Alkyl oder S-Aryl hat, sind:
Alkyl- und (Aryl-) Mercaptan-Substitution von 6-Halogenpurinen unter basischen Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung von Lithiumthiophenoxid;
Alylierung von entsprechenden 6-Thiopurin mit Alkyhalogenid unter basischen Bedingungen (üblicherweise NaOH);
Photolyse von 6-Aminopurinen mit Dimethyldisulfid in Acetonitril; iv) direkte Synthese aus Pyrimidin-Zwischenverbindungen.
Thiopurine können aus den entsprechenden Chlorpurinen mit Thioharnstoff unter neutralen Bedingungen hergestellt werden. 2-Amino-9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)-6-thiopurin ist in Beispiel 18 der EP-141 927-A beschrieben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1: a) Eine Suspension von 2,00 g 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-6-chlor-2-aminopurin in 60 ml Ethanol wurde mit 0,900 g Thioharnstoff behandelt und die gerührte Suspension 3 h lang auf Rückfluss erhitzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 1,878 g 9-(4-Acetoxyacetoxy- methylbut-1-yl)-6-thio-2-aminopurin als blassgelber Feststoff erhalten wurden.
M. S. 354 (M+H)+
Vamx 3307, 3154, 1741, 1649, 1587 #('H, 400 MHz, d6-DMSO) 12,2 (1H, s, SH), 8,4 (1H, s, H-8), 7,0 (2H, s (breit), NH2), 4,1 (2H, t, CH2), 4,0 (4H, d, 2 x CH20), 2,0 (6H, s, 2 x CH30), 1,9 (1H, m, CH), 1,8 (2H, m, CH2). b) Eine Lösung von 9-(4-Acetoxyacetoxymethylbut-1-yl)-6-thio-2-aminopurin in 2 ml Ethanol und 1 ml Wasser wurde mit Raney-Nickel (0,5 ml, abgesetzt in Suspension in EtOH, gewaschen mit EtOH) 3,5 h lang bei Raumtemperatur heftig gerührt. Anorganische Rückstände wurden durch CELITE abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft und mit Dichlormethan zerrieben, wobei 80 mg Famciclovir als blasscremefarbener Feststoff erhalten wurden.
M. S. 322 (M+H)+ 'H-NMR war konsistent mit jener für durch bekannte Verfahren hergestelltes Famciclovir.
Beispiel 2: a) Eine Suspension von 0,620 g 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-6-chlor-2-aminopurin in 25 ml Methanol wurde mit 0,025 g Natriummethylat behandelt und die Suspension bei Raumtem- peratur heftig gerührt. Nach 16 h wurde die Suspension mit weiteren 0,250 g Natriummethylat behandelt. Die Reaktionsmischung wurde sofort homogen, und die Lösung wurde dann 40 min lang gerührt und mit 2 ml gesättigter wässeriger Ammoniumchlorid-Lösung behandelt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und mit 5 ml Ethanol zerrieben. Die anorganischen Rückstände wurden abfiltriert, mit 3 ml Ethanol gewaschen, und die kombinierten organischen Lösungen wur- den zur Trockene eingedampft, wobei 0,417 g 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)-6-thio-2- aminopurin als weisser Feststoff erhalten wurden.
M. S. 270 (M+H)+ #(1H, 400 MHz, d6-DMSO) 8,4 (1H, s, SH), 7,9 (1H, s, H-8), 7,0 (2H, s (breit), NH2), 4,0 (2H, t, CH2N), 3,4 (4H, m, 2 x CH20), 1,8 ("H, m, CH2), 1,5 (1H, m, CH). b) 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)-6-thio-2-aminopurin wird auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 1 b) beschriebenen in Penciclovir übergeführt.
Beispiel 3 : a) Eine Lösung von Lithiumthiophenoxid (3 ml, 1 M Lösung in THF) wurde zu einer gerührten Suspension von 0,515 g 2-Amino-6-chlorpurin in 5 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 h lang bei einer Temperatur von 50 C gerührt. Wasser wurde zugesetzt und die Mischung gerührt und bei Raumtemperatur 96 h lang stehengelassen.
Dann wurde die wässerige Lösung mit Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen
<Desc/Clms Page number 4>
Lösungen wurden getrocknet, eingedampft und mit Dichlormethan zerrieben, wobei 0,193 g 6-Phenylthio-2-aminopurin erhalten wurden.
M. S. 244 (M+H)+ b) Eine Suspension von 0,130 g 6-Phenylthio-2-aminopurin, 0,094 g wasserfreiem Kaliumcar- bonat und 0,143 g 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-iodid wurde 2 h lang auf 50 bis 60 C erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und 2 x in je 15 ml Ethylacetat extra- hiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei 0,132 g 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-6-phenylthio-2-aminopurin als klares Öl erhalten wurden.
M. S. 430 (M+H)+ c) Eine Lösung von 100 mg 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-6-phenylthio-2-aminopurin in 3 ml Ethanol wurde mit Raney-Nickel (0,5 ml, abgesetzt in Suspension in Ethanol, vorgewa- schen mit Ethanol) bei 60 bis 65 C unter einer Wasserstoffatmosphäre 6 h lang heftig gerührt.
Anorganische Rückstände wurden durch CELITE abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei 66 mg Famciclovir als Öl erhalten wurden.
M. S. 322 (M+H)+
Beispiel 4 : a) Eine Lösung von 0,200 g 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-6-phenylthio-2-aminopurin in 8 ml Methanol wurde mit 0,071 g Natriummethylat bei Raumtemperatur behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel abgedampft, wobei 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)-6-phenylthio-2-aminopurin als blassgelbfarbener öliger Feststoff erhalten wurde.
M. S. 346 (M+H)+, 691 (2M+H)+ b) 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)-6-phenylthio-2-aminopurin wird auf eine Weise ähn- lich der in Beispiel 3c) beschriebenen in Penciclovir übergeführt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (6)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von : i) Penciclovir der Formel (A) EMI4.1 oder ii) Famciclovir der Formel (B) EMI4.2 <Desc/Clms Page number 5> bestehend aus den folgenden Verfahrensschritten : a) gegebenenfalls Umsetzung des Purins mit einer geeigneten Seitenketten-Vorläufer- Zwischenverbindung in Stellung 9 des Purins; b) Überführen der Seitenkette in Stellung 9 des Purins in: i) 4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl oder ii) 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl; und c) Überführen des Purins in: i) das entsprechende Guanin oder ii) das entsprechende 2-Aminopurin, wobei das Purin in Schritt a) und b) die Formel (I) aufweist : EMI5.1 worin X1 die Bedeutung SH, S-Alkyl oder S-Aryl hat, X2 Wasserstoff bedeutet; R1 Amino oder geschütztes Amino darstellt;und R2 Wasserstoff oder ein Seitenketten-Vorläufer in Stellung 9 ist, und wobei X1 durch Reduktion in Wasserstoff oder durch Hydrolyse in Hydroxy überführt wird, wenn X, SH, S-Alkyl oder S-Aryl darstellt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei X1 Thiomethyl, Thiophenyl oder Thiol ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Seitenkette in Stellung 9 4-Acetoxy-3- acetoxymethylbut-1-yl ist.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Famciclovir.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Penciclovir.
- 6. Zwischenverbindung der Formel (I) EMI5.2 worin X1 die Bedeutung SH, S-Alkyl oder S-Aryl hat, X2 Wasserstoff bedeutet; R1 Amino oder geschütztes Amino darstellt; und R2 Wasserstoff, 4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl oder 4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1- yl ist. EMI5.3 hydroxymethylbut-1-yl)-6-phenylthio-2-aminopurin.KEINE ZEICHNUNG
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9615252.5A GB9615252D0 (en) | 1996-07-20 | 1996-07-20 | Pharmaceuticals |
| GBGB9615251.7A GB9615251D0 (en) | 1996-07-20 | 1996-07-20 | Pharmaceuticals |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA122897A ATA122897A (de) | 2004-04-15 |
| AT412211B true AT412211B (de) | 2004-11-25 |
Family
ID=26309728
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT122897A AT412211B (de) | 1996-07-20 | 1997-07-18 | Verfahren zur herstellung von penciclovir und famciclovir |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT412211B (de) |
| ES (1) | ES2138535B1 (de) |
| GR (1) | GR1002949B (de) |
| PT (1) | PT102030B (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4260095A (en) * | 1978-08-18 | 1981-04-07 | Smith Phillip H | Method of manufacturing a clad product |
| US4331283A (en) * | 1979-06-27 | 1982-05-25 | Copperweld Corporation | Metal cladding |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0141927A2 (de) * | 1983-08-18 | 1985-05-22 | Beecham Group Plc | Antivirale Guanin-Derivate |
| EP0146516A2 (de) * | 1983-12-20 | 1985-06-26 | Astra Läkemedel Aktiebolag | Derivate von Guanin, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung |
| EP0152316A1 (de) * | 1984-01-26 | 1985-08-21 | Merck & Co. Inc. | Substituierte Butylguanine und ihre Verwendung in antiviralen Zusammensetzungen |
| EP0182024A2 (de) * | 1984-09-20 | 1986-05-28 | Beecham Group Plc | Purin-Derivate und ihre pharmazeutische Verwendung |
| EP0216459A1 (de) * | 1985-07-27 | 1987-04-01 | Beecham Group Plc | 9-Substituierte Guaninmonohydrate |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8406538D0 (sv) * | 1984-12-21 | 1984-12-21 | Astra Laekemedel Ab | Novel derivatives of purine |
| GB8817270D0 (en) * | 1988-07-20 | 1988-08-24 | Beecham Group Plc | Novel process |
| GB8817607D0 (en) * | 1988-07-23 | 1988-09-01 | Beecham Group Plc | Novel process |
| GB8822236D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Beecham Group Plc | Chemical process |
| GB8922076D0 (en) * | 1989-09-28 | 1989-11-15 | Beecham Group Plc | Novel process |
-
1997
- 1997-07-18 AT AT122897A patent/AT412211B/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-18 GR GR970100283A patent/GR1002949B/el not_active IP Right Cessation
- 1997-07-18 PT PT10203097A patent/PT102030B/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-18 ES ES9701613A patent/ES2138535B1/es not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0141927A2 (de) * | 1983-08-18 | 1985-05-22 | Beecham Group Plc | Antivirale Guanin-Derivate |
| EP0146516A2 (de) * | 1983-12-20 | 1985-06-26 | Astra Läkemedel Aktiebolag | Derivate von Guanin, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung |
| EP0152316A1 (de) * | 1984-01-26 | 1985-08-21 | Merck & Co. Inc. | Substituierte Butylguanine und ihre Verwendung in antiviralen Zusammensetzungen |
| EP0182024A2 (de) * | 1984-09-20 | 1986-05-28 | Beecham Group Plc | Purin-Derivate und ihre pharmazeutische Verwendung |
| EP0216459A1 (de) * | 1985-07-27 | 1987-04-01 | Beecham Group Plc | 9-Substituierte Guaninmonohydrate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT102030A (pt) | 1998-01-30 |
| ATA122897A (de) | 2004-04-15 |
| ES2138535B1 (es) | 2000-11-16 |
| ES2138535A1 (es) | 2000-01-01 |
| GR1002949B (el) | 1998-07-29 |
| PT102030B (pt) | 1999-04-30 |
| MX9705479A (es) | 1998-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1174431B1 (de) | 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phoshodiesterase Inhibitoren | |
| DE68921153T2 (de) | Chemisches Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten. | |
| EP1345939B1 (de) | Verfahren zur herstellung von sulfonamid-substituierten imidazotriazinonen | |
| DE2505297B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von in 2- und 6-Stellung des Phenylkerns substituierten 2-Phenylamino-2-imidazolin-Derivaten | |
| DE60103416T2 (de) | VErfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-6-Trifluoromethyl-N-([1,2,4]Triazolo[1,5-C]Pyrimidin-2-YL)Benzolsulfonamiden | |
| AT412211B (de) | Verfahren zur herstellung von penciclovir und famciclovir | |
| DE69027084T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Purinverbindungen | |
| DE3132332C2 (de) | ||
| EP0608693B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Folsäure | |
| DE2727706A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-phenyl-3-amino-pyrazolen | |
| DD292003A5 (de) | Verfahren zum herstellen von 2-amino-oxazolin-verbindungen | |
| CH634843A5 (en) | Process for the preparation of substituted purine derivatives. | |
| DE2534962B2 (de) | cis-3,4-Ureylenthiophan-l,1-dioxid und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| CA1310657C (en) | Process for the manufacture of higher fatty monoglyceride monosulfate deterents | |
| DE2602846C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Thienyl)äthylaminen | |
| DE69018805T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Sulfonylsäuren. | |
| DE3030171C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropylaminopyrimidin | |
| DE3521456C2 (de) | ||
| DE60317487T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 2,6-dihalogenpurin | |
| CH665638A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2,3-dihydro-7-aminobenzofuranen. | |
| AT412212B (de) | Verfahren zur herstellung von penciclovir und famciclovir | |
| AT412645B (de) | Verfahren zur herstellung von penciclovir und famciclovir | |
| DE2345057C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Propandiol (1,3)-phosphatiden | |
| DE2450873A1 (de) | Verfahren zur herstellung von in der 6-stellung durch eine substituierte aminogruppe substituierten 3-benzylidenhydrazinopyridazinen | |
| DE2638423C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von in Wasser leicht löslichen Salzen der Äthylendiamintetraacetatoeisen(III)-säure |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |