DE69027084T2

DE69027084T2 - Verfahren zur Herstellung von Purinverbindungen

Info

Publication number: DE69027084T2
Application number: DE69027084T
Authority: DE
Inventors: Graham Richard Geen; Trevor John Grinter; Stephen Moore
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Novartis International Pharmaceutical Ltd
Priority date: 1989-09-28
Filing date: 1990-09-25
Publication date: 1996-10-24
Anticipated expiration: 2010-09-26
Also published as: EP0420559A3; MA21960A1; FI904774A0; JP2877931B2; ZA907682B; HUT55018A; CA2026238A1; KR910006288A; NZ235465A; EP0420559B1; AU6325890A; NO904191L; HU207319B; US5220024A; EP0420559A2; HU906228D0; PT95427B; ES2087130T3; NO904191D0; IE903465A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisches Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die nützliche Zwischenstufen bei der Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen sind, und neue Zwischenstufen, die in diesem Verfahren verwendet werden.
EP-A-0141927 und EP-A-0182024 beschreiben, inter alia, Verbindungen der Formel (A):
in der X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Chloratom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder Phenyl- C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist und Ra und Rb, Wasserstoffatome sind, einschließlich Acyl- und Phosphatderivaten davon.
Die vorstehend genannten Veröffentlichungen offenbaren ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A), das die Umsetzung von Purinderivaten, einschließlich Verbindungen der Formel (B):
in der Y ein Chloratom, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder Aminogruppe ist und Z ein Chloratom, eine Amino- oder Acylaminogruppe ist, mit Verbindungen der Formel (C):
in der Rc und Rd jeweils unabhängig voneinander eine Acylgruppe darstellen oder zusammen eine cyclische Acetal- oder cyclische Carbonatgruppe bilden und Q eine Abgangsgruppe, wie ein Chlor- Brom- oder Iodatom, vorzugsweise ein Iodatom, ist, umfaßt.
Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß Verbindungen der Formel (C) nicht leicht erhältlich sind und einzeln durch mehrstufige Synthesen hergestellt werden müssen.
EP-A-302644 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A), das anstelle der Zwischenstufen der Formel (C) ein leicht erhältliches oder leicht herzustellendes Ausgangsmaterial verwendet, wobei dieses Verfahren:
(i) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
in der R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, in dem die Phenylgruppe gegebenenfalls substituiert ist, R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Chloratom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder Aminogruppe ist und R&sub3; ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfonyl-, Azido-, Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe ist, wobei die Herstellung die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
in der R&sub2; und R&sub3; die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit:
(a) einer Verbindung der Formel (III):
in der R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander Wasserstoffatome, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Phenylgruppen darstellen oder R&sub4; und R&sub5; zusammen einen C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylrest darstellen, zu einer Verbindung der Formel (IV):
oder
(b) einer Verbindung der Formel (V):
in der L eine Abgangsgruppe ist und R&sub1; die für Formel (I) angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (VI):
und danach die Umwandlung der Zwischenstufe der Formel (IV) in eine Verbindung der Formel (I) durch Umesterung, oder der Zwischenstufe der Formel (VI) in eine Verbindung der Formel (I) durch Decarboxylierung, und, falls nötig oder gewünscht, die Umwandlung der Variablen R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; in weitere Werte für R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; umfaßt;
(ii) die Umwandlung der so erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine Verbindung der Formel (A) durch Umwandlung der Variablen R&sub3;, wenn sie keine Aminogruppe darstellt, in eine Aminogruppe, Reduktion der Esterreste CO&sub2;R&sub1; in CH&sub2;OH und gegebenenfalls Herstellung von Acyl- oder Phosphatderivaten davon, und, falls nötig oder gewünscht, Umwandlung der Variablen R&sub2; in der Verbindung der Formel (I) in die Variable X in der Verbindung der Formel (A) umfaßt.
Nun wurde ein neues Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A) gefunden, das eine leicht erhältliche Zwischenstufe verwendet und eine insgesamt verbesserte Ausbeute ergibt und/oder weniger Stufen als das Verfahren aus EP-A-302644 umfaßt.
Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A) zur Verfügung, wobei dieses Verfahren:
(i) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, wobei die Herstellung die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), wie vorstehend definiert, mit einer Verbindung der Formel (VII):
in der Q eine Abgangsgruppe, J ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist und R&sub1; die vorstehend angegebene Bedeutung hat zu einer Verbindung der Formel (VIII):
die anschließende Reduktion der Verbindung der Formel (VIII) zu einer Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, und, falls nötig oder gewünscht, die Umwandlung der Variablen R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; in weitere Werte für R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; umfaßt;
(ii) die Umwandlung der so erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine Verbindung der Formel (A) durch Umwandlung der Variablen R&sub3;, wenn sie keine Aminogruppe darstellt, in eine Aminogruppe, Reduktion der Esterreste CO&sub2;R&sub1; in CH&sub2;OH und gegebenenfalls Herstellung von Acyl- oder Phosphatderivaten davon und, falls nötig oder gewünscht, Umwandlung der Variablen R&sub2; in der Verbindung der Formel (I) in die Variable X in der Verbindung der Formel (A) umfaßt.
So wie er hier verwendet wird, schließt der Begriff C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest Gruppen ein, in denen der Alkylteil geradkettig oder verzweigt ist, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und vorzugsweise eine Methylgruppe ist. Substituenten für die Phenylgruppe, wenn sie gegebenenfalls substituiert ist, schließen einen oder zwei Hydroxyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyreste und Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome, ein.
Werte für X in Verbindungen der Formel (A) schließen Wasserstoffatome, Hydroxyl- und C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxyreste, zum Beispiel Methoxygruppen, ein. Wenn X eine Hydroxylgruppe ist, ist es verständlich, daß Verbindungen der Formel (A) in mehr als einer tautomeren Form existieren.
Werte für Ra und Rb, in Verbindungen der Formel (A) schließen Wasserstoffatome und Acylreste, wie C&sub2;&submin;&sub5;-Alkanoylreste, zum Beispiel Acetylgruppen, ein.
Werte für R&sub1; in Verbindungen der Formel (I) schließen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste, zum Beispiel Methyl- und Ethylgruppen, ein.
Werte für R&sub2; in Verbindungen der Formel (I) schließen Wasserstoff-, Chloratome und C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxyreste, zum Beispiel Methoxygruppen, ein.
Geeignete Werte für R&sub3;, wenn es eine geschützte Aminogruppe darstellt, schließen C&sub2;&submin;&sub5;- Alkanoylaminoreste, wie Acetylamino- oder Pivaloylaminogruppen, Aroylreste, wie Benzoylgruppen, und Arylmethylreste, wie Benzylgruppen, ein.
Werte für R&sub3; in Verbindungen der Formel (I) schließen Aminogruppen, Halogenatome, zum Beispiel Chloratome, und geschützte Aminogruppen, wie C&sub2;&submin;&sub5;-Alkanoylaminoreste, zum Beispiel Acetylaminogruppen, ein.
Wenn R&sub2; in Verbindungen der Formel (II) ein Wasserstoffatom ist, schließen Beispiele für R&sub3; Halogenatome, zum Beispiel Chloratome, und Aminogruppen ein. Wenn R&sub2; in Verbindungen der Formel (II) ein Chloratom ist, schließen Beispiele für R&sub3; Halogenatome, zum Beispiel Chloratome, Aminogruppen und Acetylaminogruppen ein. Vorzugsweise ist R&sub2; in Verbindungen der Formel (II) ein Chloratom und R&sub3; in Verbindungen der Formel (II) eine Aminogruppe.
Die Abgangsgruppe Q in Verbindungen der Formel (VII) ist in der Regel ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder Chloratom. J kann ein Wasserstoff- oder Halogenatom, wie Brom, sein. Vorzugsweise ist R&sub1; eine Ethylgruppe.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (VII) kann in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, vorzugsweise Dimethylformamid, in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, in einem Temperaturbereich von 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für anorganische Basen schließen Alkalimetallhydride, Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, und vorzugsweise Kaliumcarbonat ein. Geeignete organische Basen sind 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en und Tetramethylguanidin.
Die Verbindung der Formel (VIII) wird durch Reduktion, vorzugsweise durch katalytische Reduktion unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, zum Beispiel Palladium auf Aktivkohle, in Gegenwart von Wasserstoff oder einer Wasserstoffquelle, wie Ammoniumformat, in einem alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt.
Zwischenstufen der Formel (VIII), in der R&sub2; ein Chloratom ist, können direkt zu Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, hydrogenolysiert werden. In diesem Fall findet die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie Triethylamin oder Magnesiumoxid, statt.
Die Variable R&sub3; in Verbindungen der Formel (I) kann mit gebräuchlichen Verfahren in weitere Werte für R&sub3; umgewandelt werden. Zum Beispiel kann eine Aminschutzgruppe, wie ein Arylmethylrest, durch Hydrogenolyse entfernt werden. Wenn die Zwischenstufe der Formel (VIII) wie vorstehend beschrieben hydrogenolysiert wird, wird die Schutzgruppe in diesem Zwischenschritt entfernt. In entsprechender Weise wird die Variable R&sub3; durch katalytische Reduktion von einer Azido- in eine Aminogruppe umgewandelt, und ein Halogenatom, ein Alkylthio- oder Alkylsulfonylrest R&sub3; kann durch Aminolyse, zum Beispiel unter Verwendung von Ammoniak, in eine Aminogruppe R&sub3; umgewandelt werden.
Die Variablen R&sub1; und R&sub2; können natürlich für die Reaktionsbedingungen, die für die Umwandlung der Variablen R&sub3; gewählt wurden, empfänglich sein. Es ist für den geübten Chemiker offensichtlich, daß die Stufe im Reaktionsablauf, in der die Umwandlung der Variablen, falls nötig oder gewünscht, durchgeführt wird, so gewählt werden kann, daß sie für die in der Verbindung der Formel (I) erforderlichen Variablen R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; geeignet ist.
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind neue Verbindungen und stellen einen Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.
Verbindungen der Formel (VIII) können Salze und Solvate, wie Hydrate, bilden, und die Erfindung erstreckt sich auch auf diese Formen.
Verbindungen der Formel (VII) sind bekannte Verbindungen oder werden durch analoge Verfahren wie die zur Herstellung bekannter Verbindungen der Formel (VII) verwendeten hergestellt.
Purinderivate der Formel (II) sind im allgemeinen bekannte Verbindungen, und Verfahren zu ihrer Herstellung sind auf dem Fachgebiet, das die Purinchemie betrifft, beschrieben. Die Verbindung der Formel (II), in der R&sub2; ein Chloratom und R&sub3; eine Aminogruppe ist, ist 2-Amino-6-chlorpurin, das in dem Verfahren der in EP-A-0141927 offenbarten Beispiele verwendet wird.
Die Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Chloratom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist und R&sub3; eine Aminogruppe ist, können unter gebräuchlichen Bedingungen, zum Beispiel unter Verwendung von Natriumborhydrid, zu den Verbindungen der Formel (A), in der X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Chloratom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist und Ra und Rb, Wasserstoffatome sind, reduziert werden. Die Verbindung der Formel (A), in der X eine Hydroxylgruppe ist und Ra und Rb, Wasserstoffatome sind, kann unter gebräuchlichen Hydrolysebedingungen, zum Beispiel in wäßriger Natriumhydroxidlösung, aus Verbindungen der Formel (A), in der X ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder Phenyl- C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist und R&sub1; und Rb, Wasserstoffatome sind, erhalten werden.
Verbindungen der Formel (A), in der X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist und Ra und Rb, Wasserstoffatome sind, können entsprechend den in EP-A-0182024 und EP-A-0141927 beschriebenen Verfahren in weitere Verbindungen der Formel (A) umgewandelt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung; die folgende Beschreibung betrifft die Herstellung einer Zwischenstufe.

Beschreibung

Diethyl-2-chlorethylidenmalonat

Eine Lösung von Titan(IV)chlorid (11 ml, 0.1 M) in Kohlenstofftetrachlorid (25 ml) wurde bei 0º unter Stickstoff tropfenweise zu wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) gegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurden Diethylmalonat (7.6 ml, 50 mM) und wasserfreier Chloracetaldehyd (5 g, 63 mM) zugegeben, dann wurde eine Lösung von Pyridin (16 ml, 0.2 M) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (35 ml) tropfenweise innerhalb von 2 Stunden bei 0º zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das dunkle Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt, dann über Nacht unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, Wasser (500 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Diethylether (2 · 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (500 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (500 ml) und Salzlösung (500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem braunen Öl eingeengt. Die Säulenchromatographie dieses Öls über Siliciumdioxid (Eluent 1 : 1 Hexan:Dichlormethan) lieferte die Titelverbindung als hellgelbes Öl, 4.9 g, 44%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.32 (t, 3H, CH&sub3;), 1.34 (t, 3H, CH&sub3;), 4.30 (m, 6H, 2 · OCH&sub2;, CH&sub2;Cl), 7.01 (t, 1H, CH).
M.S. (Ammoniak C.I.). 238 (M+NH&sub4;)&spplus;, 221 (M+H)&spplus;
Gefunden: C: 48.97, H: 5.99, Cl: 16.30. C&sub9;H&sub1;&sub3;O&sub4;Cl
berechnet: C: 48.99, H: 5.89, Cl: 16.07%.

Beispiel 1

2-Amino-6-chlor-9-(2,2-dicarboethoxycyclopropyl)purin

Diethyl-2-bromethylidenmalonat (8.37 g, 32 mM) wurde zu einem gerührten Gemisch aus 2-Amino- 6-chlorpurin (5.0 g, 29 mM) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (6.24 g, 45 mM) in N,N- Dimethylformamid (140 ml) gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Die HPLC (C-18 Spherisorb 5 µ ODS-2, 15% Tetrahydrofuran - 85% 0.015 M wäßriges Ammoniumacetat) zeigte zwei Produkte (Rt 3.8 und 5.6 Min.), die den N-7- und N-9- alkylierten Purinen in einem Verhältnis von 1 : 8 entsprachen. Die Säulenchromatographie des Rückstands über Siliciumdioxid (Eluent 2.5% Methanol-Dichlormethan) ergab 8.16 g, 78% der Titelverbindung als farblosen Feststoff. Das Umkristallisieren aus Butan-1-ol lieferte feine Kristalle, Smp. 159-160º.
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO): δ 0.77 (t, 3H, CH&sub3;), 1.23 (t, 3H, CH&sub3;), 2.03 (dd, 1H, Cyclopropyl- Methylen-CH), 2.81 (dd, 1H, Cyclopropyl-Methylen-CH), 3.82 (q, 2H, OCH&sub2;), 4.20 (dq, 2H, OCH&sub2;), 4.37 (dd, 1H, N-CH), 7.02 (brs, 2H, NH&sub2;), 8.17 (s, 1H, H-8).
M.S. (E.I.). 353 m&spplus;, 184 (m-C&sub5;H&sub4;N&sub5;Cl)&spplus;. b) 2-Amino-9-(ethyl-2-carboethoxybutanoat-4-yl)purin
Ein Gemisch aus 2-Amino-6-chlor-9-(2,2-dicarboethoxycyclopropyl)purin (1.19 g, 3.4 mM), 5% Palladium auf Kohle (0.12 g) und Triethylamin (0.37 g, 3.7 mM) wurde bei 50 psi (344.75 · 10³ N m&supmin;²) /80º in Ethanol (250 ml) 18 Std. hydriert. Die HPLC (C-18 Spherisorb 5 µ ODS-2, 30% Methanol - 70% 0.05 M Ammoniumacetatpuffer pH 3.5) zeigte das Verschwinden des Ausgangsmaterials, Rt 4.2 Min., und einen neuen Peak bei 5.8 Min., der dem gewünschten Produkt entsprach. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid (Eluent 5% Methanol-Dichlormethan) gereinigt, wobei man die Titelverbindung (0.41 g, 38%) als Öl erhielt, das beim Stehen bei Raumtemperatur kristallisierte.
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO): δ 1.13 (t, 6H, 2 · CH&sub3;), 2.33 (q, 2H, CHCH&sub2;), 3.47 (t, 1H, CHCH&sub2;), 4.04 (dq, 4H, 2 · OCH&sub2;), 4.13 (m, 2H, N-CH&sub2;), 6.47 (brs, 2H, NH&sub2;), 8.00 (s, 1H, H-8), 8.56 (s, 1H, H- 6).
M.S. (C.1.). 322 (m&spplus;H)&spplus;

Beispiel 2

a) 2-Amino-9-(2,2-dicarboethoxycyclopropyl)purin

Diethyl-2-bromethylidenmalonat (7.2 g, 27 mM) wurde zu einem gerührten Gemisch aus 2- Aminopurin (3.67 g, 27 mM) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (5.6 g, 40.5 mM) in N,N- Dimethylformanid (50 ml) gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Die Säulenchromatographie des Rückstands über Siliciumdioxid (Eluent 5% Methanol-Chloroform) lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff (3.36 g, 39%).
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO): Δ 0.72 (t, 3H, CH&sub3;), 1.24 (t, 3H, CH&sub3;), 2.03 (dd, 1H, Cyclopropyl- Methylen-CH), 2.83 (dd, 1H, Cyclopropyl-Methylen-CH), 3.78 (q, 2H, OCH&sub2;), 4.21 (dq, 2H, OCH&sub2;), 4.38 (dd, 1H, N-CH), 6.60 (brs, 2H, NH&sub2;), 8.05 (s, 1H, H-8), 8.54 (s, 1H, H-6). b) 2-Amino-9-ethyl-2-carboethoxybutanoat-4-yl)purin
Ein Gemisch aus 2-Amino-9-(2,2-dicarboethoxycyclopropyl)purin (35.2 g, 0.1 M) und 5% Palladium auf Kohle (10 g) wurde bei 50 psi (344.75 · 10³ Nm&supmin;²)/100º in Ethanol (250 ml) 18 Std. hydriert. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid (Eluent 5% Methanol-Ethylacetat) gereinigt, wobei man die Titelverbindung (6.5 g, 18%) als Öl erhielt, das beim Stehen bei Raumtemperatur kristallisierte.

Beispiel 3

2-Amino-6-benzyloxy-9-(2,2-dicarboethoxycyclopropyl)purin

Diethyl-2-bromethylidenmalonat (2.92 g, 11 mM) wurde zu einem gerührten Gemisch aus 2-Amino- 6-benzyloxypurin (2.4 g, 10 mM) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (2.07 g, 15 mM) in N,N- Dimethylformamid (40 ml) gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Die Säulenchromatographie des öligen Rückstands über Siliciumdioxid (Eluent 2.5% Methanol- Dichlormethan) lieferte 2.6 g, 61% der Titelverbindung als hellgelbes Öl. Das Auskristallisieren aus Diethylether ergab gebrochen weiße Kristalle, Smp. 117-119º.
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO): δ 0.77 (t, 3H, CH&sub3;), 1.23 (t, 2H, CH&sub3;), 1.99 (dd, 1H, Cyclopropyl- Methylen-CH), 2.81 (t, 1H, Cyclopropyl-Methylen-CH), 3.81 (q, 2H, OCH&sub2;CH&sub3;), 4.20 (dq, 2H, OCH&sub2;CH&sub3;), 4.34 (dd, 1H, N-CH), 5.49 (s, 2H, OCH&sub2;Ph), 6.57 (brs, 2H, NH2), 7.34-7.51 (m, 5H, Ph), 7.87 (s, 1H, H-8).
M.S. (E.I.) 425 m&spplus;, 241 (m-C&sub9;H&sub1;&sub2;O&sub4;)&spplus;

Beispiel 4

2-Amno-6-chlor-9-(2,2-dicarboethoxycyclopropyl)purin

Diethyl-2-chlorethylidenmalonat (2.5 g, 11 mM) wurde zu einem gerührten Gemisch aus 2-Amino-6- chlorpurin (1.7 g, 10 mM) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (2.07 g, 15 mM) in N,N- Dimethylformamid (40 ml) gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Die HPLC-Analyse (C-18 Spherisorb 5 µ ODS-2, 15% Tetrahydrofuran - 85% 0.015 M wäßriges Ammoniumacetat) zeigte zwei Produkte (Rt 3.8 und 5.6 Min.), die den N-7- und N-9-alkylierten Purinen in einem Verhältnis von 1 : 40 entsprachen. Die Säulenchromatographie des Rückstands über Siliciumdioxid (Eluent 2-4% Methanol-Dichlormethan) lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff (2.45 g, 69%).

Beispiel 5

a) trans-2-Amino-9-(2-brom-3,3-dicarboethoxycyclopropyl)-6-chlorpurin

Diethyl-2,2-dibromethylidenmalonat (20.3 g, 59 mM) wurde zu einem gerührten Gemisch aus 2- Amino-6-chlorpurin (10.0 g, 59 mM) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (12.2 g, 88.5 mM) in N,N- Dimethylformamid (100 ml) gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 72 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Die Säulenchromatographie des Rückstands über Siliciumdioxid (Eluent 1% Methanol-Chloroform) lieferte die Titelverbindung (8.8 g, 35%) als gebrochen-weißen Feststoff.
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO): δ 0.87 (t, 3H, CH&sub3;), 1.30 (t, 3H, CH&sub3;), 3.92 (q, 2H, OCH&sub2;), 4.33 (q, 2H, OCH&sub2;), 4.75 (d, J = 5 Hz, 1H, CH), 5.11 (d, J = 5 Hz, 1H, CH), 7.01 (brs, 2H, NH&sub2;), 8.25 (s, 1H, H-8). b) 2-Amino-9-(ethyl-2-carboethoxybutanoat-4-yl)purin
Ein Gemisch aus trans-2-Amino-9-(2-brom-3,3-dicarboethoxycyclopropyl)-6-chlorpurin (8.6 g, 20 mM), 5% Palladium auf Kohle (2 g) und Triethylamin (4.04 g, 40 mM) wurde bei 50 psi (344.75 · 10³ Nm&supmin;²)/100º in Ethanol (200 ml) 18 Stunden hydriert. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und der Rückstand wurde in Chloroform (100 ml) aufgenommen, mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wobei man ein Öl erhielt (5;8 g, 91%), das beim Stehen kristallisierte.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A):

in der X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Chloratom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder Phenyl- C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist und Ra und Rb, Wasserstoffatome sind, einschließlich Acyl- und Phosphatderivaten davon; wobei dieses Verfahren umfaßt:

i) Herstellung einer Verbindung der Formel (I):

in der R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, in dem die Phenylgruppe gegebenenfalls mit einem oder zwei aus Hydroxyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyresten und Halogenatomen ausgewählten Substituenten substituiert ist; R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Chloratom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder Aminogruppe ist und R&sub3; ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-, Azido-, Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe ist, wobei dieses Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):

mit einer Verbindung der Formel (VII):

in der Q eine Abgangsgruppe, J ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist und R&sub1; die vorstehend angegebene Bedeutung hat; wobei eine Verbindung der Formel (VIII) entsteht:

wonach die Verbindung der Formel (VIII) zu einer Verbindung der Formel (I) mit der vorstehend angegebenen Bedeutung reduziert wird; und, falls nötig oder gewünscht, Umwandlung der Variablen R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; in weitere Werte für R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; umfaßt;

(ii) Umwandlung der so erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine Verbindung der Formel (A) durch Umwandlung der Variablen R&sub3;, wenn sie keine Aminogruppe darstellt, in eine Aminogruppe, Reduktion der Esterreste CO&sub2;R&sub1; in CH&sub2;OH und gegebenenfalls Herstellung von Acyl- oder Phosphatderivaten davon und, falls nötig oder gewünscht, Umwandlung der Variablen R&sub2; in der Verbindung der Formel (I) in die Variable X in der Verbindung der Formel (A).

2. Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Verbindung der Formel (VII) eine solche ist, in der J ein Wasserstoffatom ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, in dem R&sub2; in der Formel (II) ein Chloratom ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in dem X in der resultierenden Verbindung der Formel (A) ein Wasserstoffatom ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in dem sowohl Ra als auch Rb, eine Acetylgruppe ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in dem R&sub1; eine Ethylgruppe ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in dem R&sub3; eine Aminogruppe ist.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in dem Q ein Halogenatom ist.

9. Zwischenverbindung der Formel (VIII)

in der die Variablen R&sub1; R&sub2; und R&sub3; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

10. 2-Amino-6-chlor-9-(2,2-dicarboethoxycyclopropyl)purin,

2-Amino-9-(2,2-dicarboethoxycyclopropyl)purin,

2-Amino-6-benzyloxy-9-(2,2-dicarboethoxycyclopropyl)purin,

2-Amino-6-chlor-9-(2,2-dicarboethoxycyclopropyl)purin oder

trans-2-Amino-9-(2-brom-3,3-dicarboethoxycyclopropyl)-6-chlorpurin.