DE69821763T2 - Verfahren zur herstellung von 2-alkylthio-substituierten benzoesäurederivaten - Google Patents

Description

• Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bestimmter 2-Alkylthio-substituierter Benzoesäurederivate und ihre Salze, die brauchbar als Zwischenprodukte bei der Herstellung herbizidaktiver Verbindungen sind.
• Die europäische Patentveröffentlichung Nr. 527 036 beschreibt 2-Methylthio-4-trifluormethylbenzoesäure und ein Herstellungsverfahren hierfür. Die beschriebene Methode verwendet jedoch Organolithiumreagenzien bei niedrigen Temperaturen, die ungeeignet für die Herstellung in großem Maßstab sind.
• Die Reaktion zur Herstellung von 4-Alkylthio-substituierten Benzoatestern durch Umsetzung von 4-Halogen-benzoatestern mit Alkylmercaptanen ist bekannt, wie beispielsweise in den US-Patentschriften 1,453,885 und 5,092,919 beschrieben ist. Die entsprechende Reaktion der Herstellung von 4-Alkylthio-substituierten Benzoesäuren durch die Umsetzung von 4-Chlorbenzoesäuren mit Alkylmercaptanen ist auch bekannt, wie beispielsweise von Beck und Yahner in J. Org. Chem. 43 (10), 2052 (1978), dem japanischen Patent J5 8198-464 und der US-Patentschrift 1,453,885 berichtet wird.
• Umsetzungen zur Herstellung von 2-Alkylthio-substituierten Benzoesäureestern sind auch bekannt, wie beispielsweise in der EP-0 560 482 und der WO-95/31446 beschrieben ist. Die EP-0 780 371 beschreibt auch die Herstellung von 2-Alkylthio-4-trifluormethylbenzoesäureesten. Nach Kenntnis der Anmelder gibt es jedoch nur zwei Literaturstellen, die über den Ersatz einer 2-Halogengruppe durch Alkylmercaptane unter Bildung von 2-Alkylthio-substituierten Benzoesäuren, und keine dieser Reaktionen wird unter Verwendung der Benzoesäure als Reaktionspartner durchgeführt. So beschreibt F. Ruff et al. in Tetrahedron, Band 34, 2767 (1978) die Herstellung von 2-Methylthio-5-nitrobenzoesäure durch die Umsetzung von Methylmercaptan mit Methyl-2-chlor-5-nitrobenzoat in Gegenwart von Base. In diesem Fall wird das 2-Chloratom sehr stark durch die Gegenwart der 5-Nitrogruppe aktiviert. Die zweite Literaturstelle, das US-Patent 3,714,179 erläutert die Schwierigkeit eines Austauschs des 2-Fluoratoms in Ethyl-2-fluorbenzoat, wobei das Produkt Ethyl-2-methylthiobenzoat nach dem Erhitzen während einer 3-wöchigen Zeitdauer erhalten wird.
• Es ist erwünscht, Zwischenprodukte zu bekommen, die in mehrstufigen Synthesefolgen in hohen Ausbeuten verwendet werden, und auch neue Verfahren zu entwickeln, die den effizienten Aus tausch von 2-Halogen- oder 2-Nitro-substituierten Benzoesäuren und ihrer Salze und Ester erlaubt, um 2-Alkylthio-substituierte Benzoesäuren und ihre Salze und Ester zu bekommen.
• Es ist daher ein Ziel dieser Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkylthio-substituierten Benzoesäuren und ihrer Salze in hoher Ausbeute und unter Bedarf einer kurzen Reaktionsperiode zu bekommen. Die vorliegende Erfindung gestattet es, daß diese Aufgabe ganz oder teilweise gelöst wird.
• So liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):

  

  worin R Wasserstoff bedeutet,
  R₁ C_1-6-Alkyl bedeutet,
  R₂ C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkoxy, C_1-6-Alkoxy, SO_nR₅ oder Halogen bedeutet,
  R₄ Wasserstoff, C_1-6-Halogenalkoxy, C_1-6-Alkoxy, SO_nR₅ oder Halogen oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring (der ungesättigt oder teilweise gesättigt sein kann) mit einem Gehalt von 1 bis 3 Heteroatomen ist, die unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, wobei der heterozyklische Ring gegebenenfalls durch Halogen, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkoxy, C_1-6-Alkoxy, SO_nR₅, Nitro oder Cyano bedeutet,
  R₅ C_1-6-Alkyl ist und
  n 0, 1 oder 2 bedeutet,
  oder eines Salzes hiervon, wobei dieses Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)

  

  worin R, R₂ und R₄ wie oben definiert sind und R₃ eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom, das unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählt wird, bedeutet oder eines Salzes hiervon mit einer Verbindung der Formel (III) R₁SX (III)umfaßt, worin R₁ wie oben definiert ist und X Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet, wobei die Umsetzung mit weniger als 1 Vol.-% Wassergehalt durchgeführt wird.
• Wenn R₄ einen heterozyklischen Ring bedeutet, enthalten bevorzugte Ringe 3-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Thiazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl und 3-Thienyl.
  R bedeutet Wasserstoff,
  R₁ bedeutet vorzugsweise Methyl,
  R₂ bedeutet vorzugsweise Trifluormethyl,
  R₃ bedeutet, daß Fluor oder Chlor bevorzugt sind,
  R₄ bedeutet bevorzugt Wasserstoff,
  X bedeutet bevorzugt Wasserstoff oder ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumatom.
• Wenn Salze in der obigen Reaktion verwendet werden, sind diese Salze vorzugsweise Alkalimetallsalze.
• Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet R₁ C_1-6-Alkyl (Methyl ist am meisten bevorzugt),
  bedeutet R₂ C_1-6-Halogenalkyl (Trifluormethyl ist am meisten bevorzugt),
  bedeutet R₃ ein Halogenatom, das unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählt wurde (Fluor oder Chlor sind am meisten bevorzugt) und
  bedeutet R₄ Wasserstoff.
• Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) erfolgt mit weniger als 1 Vol.-% Wassergehalt, d. h. unter wasserfreien Bedingungen. Es wurde gefunden, daß die Umsetzung in ausgezeichneter Ausbeute unter solchen Bedingungen voranschreitet.
• Allgemein findet die Reaktion mit 0,005 bis 0,05 Vol.-% Wasser statt. Es ist jedoch verständlich, daß in bestimmten Fällen etwas mehr oder weniger Wasser toleriert werden kann, je nach der Natur der verwendeten Lösungsmittel und der Temperatur der Reaktion, der herzustellenden Verbindung der Formel (I) oder ihres Salzes und anderer Reaktionsbedingungen.
• Die Umsetzung kann unter Verwendung einer Anzahl von Lösungsmitteln durchgeführt werden, wird aber vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, wie beispielsweise in N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid. Bevorzugte Lösungsmittel sind N-Methylpyrrolidinon, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid, von denen die beiden ersteren aus Kosten- und Verfügbarkeitsgründen bevorzugt sind, wenn das Verfahren in einem großen Maßstab durchgeführt wird.
• Wenn X Wasserstoff ist, wird vorzugsweise eine Base ebenfalls in dem Reaktionsgemisch vorliegen. Beispiele geeigneter Basen sind Alkalimetallcarbonate, -alkoxide oder -hydride, wie Kaliumcarbonat, Kalium-tert-butoxid oder Natriumhydrid, oder Aminbasen, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder 1,1,3,3-Tetramethylguanidin.
• Die Umsetzung wird allgemein bei einer Temperatur von –20°C bis 150°C durchgeführt. Für Verbindungen der Formel (II), worin R Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet, wird eine Temperatur von 50°C bis 100°C bevorzugt.
• Das Molverhältnis von Benzoesäurederivat der Formel (II): Alkylthiol der Formel (III) ist allgemein 1 : 1 bis 1 : 2, vorzugsweise 1 : 1 bis 1 : 1,5, noch stärker bevorzugt 1 : 1,05 bis 1 : 1,3.
• Bei einer Ausführungsform der obigen Reaktion zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der Formel (II) bedeutet R Wasserstoff, oder die Verbindung der Formel (II) wird in der Form eines Salzes, vorzugsweise eines Alkalimetallsalzes verwendet.
• Verbindungen der Formel (II) und (III), wie oben, sind in der Literatur bekannt oder können unter Verwendung bekannter Methoden hergestellt werden.
• Die folgenden nicht beschränkenden Beispiele erläutern die Erfindung.
• Beispiel 1
• Herstellung von 2-Methylthio-4-trifluormethylbenzoesäure
• Ein Gemisch von wasserfreiem Natriumthiomethoxid (0,39 g, 0,00525 M), 2-Chlor-4-trifluormethylbenzoesäurenatriumsalz (1,23 g, 0,005 M) und wasserfreiem N-Methylpyrrolidinon (10 ml mit einem Gehalt von weniger als 0,01% Wasser) wurde 2 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf 20°C gekühlt, angesäuert und extrahiert (tert-Butylmethylether). Der Extrakt wurde gewaschen (Wasser) und eingedampft und ergab 2-Methylthio-4-trifluormethylbenzoesäure (1,18 g, 100% Ausbeute), ¹H-NMR 2,40 (s, 3H), 7,30 (1H), 7,38 (1H), 8,07 (1H). Die Reinheit des Produktes war größer als 95%.
• Durch Arbeiten, wie oben beschrieben, doch unter Verwendung von Dimethylsulfoxid anstelle von N-Methylpyrrolidinon bekam man 2-Methylthio-4-trifluormethylbenzoesäure in 99%-iger Ausbeute (Reinheit > 95%).
• Durch Arbeiten, wie oben beschrieben, doch unter Verwendung eines 9 : 1-Gemisches von Acetonitril und N-Methylpyrrolidinon anstelle von N-Methylpyrrolidinon alleine wurde 2-Methylthio-4-trifluormethylbenzoesäure in 97%-iger Ausbeute (Reinheit > 95%) erhalten.
• Beispiel 2
• Die Wirkung der Gegenwart von Wasser in dem Reaktionsgemisch wurde in dem folgenden Experiment analysiert. Die Bedingungen des Beispiels 1 wurden bei 100°C wiederholt, doch unter Verwendung von 1,3 Äquivalenten Natriumthiomethoxid und N-Methylpyrrolidinon als Lösungsmittel mit einem Gehalt der in Tabelle 1 gezeigten Prozentsätze an Wasser (Vol.-%).
• Tabelle 1

  
• Die obigen Resultate zeigen, daß zunehmende Konzentration von Wasser zu einer Abnahme der Ausbeute von Produkt führen.
• Beispiel 3
• Die Wirkung der Temperatur wurde durch Wiederholung der Bedingungen des Beispiels 1 bei verschiedenen Temperaturen geprüft. Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse für zwei Reaktionsreihen, eine, bei der 0,01% Wasser vorhanden war, und die andere, bei der 2% Wasser vorhanden waren.
• Tabelle 2

  
• Die obigen Experimente demonstrieren daher klar den Vorteil des Verfahrens nach der Erfindung gegenüber dem Stand der Technik und schaffen daher Zugang zu wertvollen Zwischenprodukten in höherer Ausbeute und kürzerer Reaktionszeit.
• Die mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindungen können bei der Herstellung als herbizidaktive Verbindungen verwendet werden, wie beispielsweise in den europäischen Patentveröffentlichungen 0 418 175, 0 527 036 und 0 560 482 beschrieben ist.

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formal (I)

   

   worin R Wasserstoff bedeutet, R₁ C_1-6-Alkyl bedeutet, R₂ C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkoxy, C_1-6-Alkoxy, SO_nR₅ oder Halogen bedeutet, R₄ Wasserstoff, C_1-6-Halogenalkoxy, C_1-6-Alkoxy, SO_nR₅ oder Halogen oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring (der ungesättigt oder teilweise gesättigt sein kann) mit einem Gehalt von 1 bis 3 Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, gegebenenfalls durch Halogen, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkoxy, C_1-6-Alkoxy, SO_nR₅, Nitro oder Cyano-substituiert bedeutet, R₅ C_1-6-Alkyl bedeutet und n 0, 1 oder 2 bedeutet, oder eines Salzes hiervon, wobei das Verfahren die Reaktion einer Verbindung der Formel (II)

   

   worin R, R₂ und R₄ wie oben definiert sind und R₃ eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom, ausgewählt unter Fluor, Chlor und Brom, bedeutet oder eines Salzes hiervon mit einer Verbindung der Formal (III) R₁SX (III)worin R₁ wie oben definiert ist und X Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet, umfaßt, wobei die Umsetzung mit weniger als 1 Vol.-% Wassergehalt durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, das in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem das aprotische Lösungsmittel N-Methylpyrrolidinon, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem das Molverhältnis des Benzoesäurederivats der Formel (II): Alkythiol der Formel (III) 1 : 1 bis 1 : 2 beträgt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem R₁ C_1-6-Alkyl bedeutet, R₂ C_1-6-Halogenalkyl und R₄ Wasserstoff bedeutet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem R₁ Methyl bedeutet, R₂ Trifluormethyl bedeutet und R₄ Wasserstoff bedeutet.