EP0362350A1 - Verfahren zur herstellung von 5-gliedrigen, stickstoffhaltigen heteroaromaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 5-gliedrigen, stickstoffhaltigen heteroaromaten

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EP0362350A1
EP0362350A1 EP89904057A EP89904057A EP0362350A1 EP 0362350 A1 EP0362350 A1 EP 0362350A1 EP 89904057 A EP89904057 A EP 89904057A EP 89904057 A EP89904057 A EP 89904057A EP 0362350 A1 EP0362350 A1 EP 0362350A1
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EP
European Patent Office
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formula
atoms
carboxylic acid
compounds
methyl
Prior art date
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Pending
Application number
EP89904057A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Richard Kirchlechner
Michael Casutt
Arno Basedow
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
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    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of compounds of formula I.
  • X 1 and X2 each independently of one another • CO-OR2, CO-NR3R4 or CN,
  • R 1 and R2 are each independently hydrogen
  • R 3 and R4 are each independently of one another alkyl with 1-7
  • R and X have the meaning given in the synthesis of imidazole alkaloids such as e.g. Isomacrorin or pilocarpine used.
  • the invention therefore relates to a process for the preparation of compounds of the formula I.
  • X 1 and X are each independently CO-OR2, CO-NR3R4 or CN, and
  • R 1 and R2 are each independently hydrogen
  • R and R each independently of one another alkyl 1 with 1-7
  • R 3 and R4 have the meaning given
  • the invention relates in particular to a process for the preparation of the compounds of the formula Ia, in which A is NR.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I, in particular of the formula Ia, prepared by the process according to the invention, for the preparation of active pharmaceutical ingredients, in particular pilocarpine.
  • R 1 and R 2 are each independently of one another hydrogen, alkyl having 1-7 C atoms or carbocyclic radicals.
  • R 1 and / or R2 represent an alkyl radical, this can be straight-chain or branched. This means methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, i-propyl, 1- (or 2-) methyl propyl, tert.
  • R 1 and / or R2 represent a carbocyclic radical, this can be aromatic, cycloaliphatic or araliphatic. This means preferably phenyl, benzyl,
  • Cyclohexyl 1-indanyl, tetrahydronaphthyl (e.g. 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl), benzocycloheptyl (e.g. 5-benzocycloheptyl), 9,10-dihydro-9-anthracenyl, 9H-fluorene-9 -yl,
  • the carbocyclic radicals mentioned above can each be unsubstituted or substituted with 1 to 6 substituents selected from the group consisting of alkyl, alkoxy with 1-5 C atoms and halogen.
  • the group R 3R4N- preferably denotes an N, N-diethyl, N, N-diethyl, N, N-dipropyl, N, N-diisopropyl,
  • N N-dibutyl, N ⁇ N-diisobutyl, N, N-di-sec-butyl, N, N
  • Di- (o-, m- or p-tolyl) amino residue or a morpholino, piperidino or N-methylanilino residue Di- (o-, m- or p-tolyl) amino residue or a morpholino, piperidino or N-methylanilino residue.
  • anion Y is likewise not critical for the course of the reaction; it preferably means Cl ⁇ or Br ⁇ .
  • NR glycine or aminoacetonitrile derivatives
  • Ilb: A CH-X 2: succinic acid derivatives
  • can by known methods as described in the literature for example in standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart ) are, namely according to reaction conditions, as they are known and suitable for the reactions mentioned, are prepared. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail.
  • the starting materials of the formula III are also known and can be prepared from cyanuric chloride and N, N-dialkylformamides.
  • the reaction of the methylene compound of formula II with the salt of formula III is preferably carried out in an inert solvent in the presence of a base.
  • Suitable bases are, depending on the CH acidity of the methylene compound used, for example alkali or alkaline earth metal hydroxides such as lithium, calcium, barium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate, alcoholates such as sodium methylate, sodium ethylate, lithium ethylate or potassium tert-butoxide, alkali metal amides such as potassium or sodium amide, or orga ⁇ African bases such as triethylamine, pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, lutidine, piperidine, morpholine, piperazine, collidine or quinoline, lithium diisopropylamide or lithium tetraethylpiperidide.
  • Suitable inert solvents are preferably ethers such as diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether or dioxane and amides such as dimethylformamide, N, N-dimethylpropylene urea, dirthylacetamide or N-methylpyrrolidone, furthermore sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or sulfones such as sulfolane Hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene or toluene.
  • ethers such as diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether or dioxane
  • amides such as dimethylformamide, N, N-dimethylpropylene urea, dirthylacetamide or N-methylpyrrolidone
  • reaction temperatures are expediently between -78 ° C. and +150 ° C., preferably between +20 ° C. and +100 ° C., and the reaction times are between 1 and 48 hours, depending on the reactivity of the methyl compound used.
  • both the carboxylic acid esters of the formula I in which X 1 is CO-OR2 can be used as the carboxamides of the formula I in which X .1 is CO-NR 3R4 also arise.
  • the ratio of the resulting products can easily be controlled by a suitable choice of the reaction conditions.
  • non-enolizable carboxylic acid esters which are suitable for trapping the amines formed in the reaction from the salt of formula III.
  • non-enolizable carboxylic acid esters are the methyl or ethyl esters of the corresponding carboxylic acid, such as, for example, benzoic acid, phthalic or terephthalic acid, perfluoroalkyl acids, such as trifluoroacetic acid, or the aliphatic carboxylic acid, which has no hydrogen atoms ⁇ to the carboxyl group, such as eg pivalic acid or oxalic acid.
  • the carboxamides of the formula I in which X 1 or X1 and X2 is CO-NR3R4 can also be prepared in a targeted manner by the reaction without the addition of such
  • Y " ⁇ come inorganic acid residues such as F, Cl, Br, J, J_, HSO., H P0. Or CIO., But also organic acid residues such as carboxylates, especially acetate or trifluoroacetate, or sulfonates, especially p-toluenesulfonate, Trifluoromethanesulfonate or methanesulfonate, with chlorides being particularly preferred.
  • the 5-membered, nitrogen-containing heterocycles which can be prepared by the process according to the invention are also valuable starting materials for the production of dyes, crop protection agents and other pharmaceuticals or are themselves suitable, such as, for example, in EP-OS 0207563, as a means of influencing plant growth.
  • the process according to the invention thus allows the preparation of compounds of the formula I, in particular of the formula Ia, in a simple manner in high yields from easily accessible, inexpensive starting materials in a single synthesis step to be carried out in a one-pot process and thus represents a significant step forward in the process Field of synthesis of compounds of formula I, in particular in pilocarpine synthesis.
  • a suspension of 189.07 g of sodium methylate in 2000 ml of dioxane is initially introduced under nitrogen at room temperature, 181.45 g of sarcosine methyl ester hydrochloride and 261.84 g of 3-dimethylamino-2-azaprop-2- en-l-ylidene-dimethylammonium chloride and the reaction mixture is stirred at 60 ° C. for 24 hours.
  • a suspension of 54.03 g of sodium methylate in 600 ml of dioxane is introduced under nitrogen at room temperature, and 41.87 g of sarcosine methyl ester hydrochloride, 65.46 g of 3-dimethylamino-2-azaprop-2-ene 1- are carried in succession.
  • ylidene-dimethylammonium chloride and 47.24 g of dimethyl oxalate and the reaction mixture is stirred at 65 ° C. for 12 hours. It is then suctioned off through diatomaceous earth, washed with dioxane and concentrated under reduced pressure.
  • a suspension of 162 g of sodium methylate in 2000 ml of dioxane is initially introduced under nitrogen at room temperature, 139.6 g of sarcosine methyl ester hydrochloride and 212.7 g of 3-dimethylamino-2-azaprop-2-ene are carried in succession with stirring. l-ylidene-dimethylammonium chloride and the reaction mixture is stirred at 90 ° C. for 24 hours.
  • a mixture of 4.5 is added at -78 ° C. to a mixture of lithium diisopropylamide (made from 3.0 g of diisopropylamine and 19 ml of a 15% solution of n-butyllithium in hexane) and 15 ml of tetrahydrofuran, which is kept under nitrogen g of succinic acid dibenzyl ester and 10 ml of tetrahydrofuran. After warming up to 0 ° C., 3.1 g of 3-dimethylamino-2-azaprop-2-en-1-ylidene-dimethylammonium chloride are added and the mixture is stirred for 24 hours at boiling temperature.
  • Potassium hydride (4.15 g, 35% oil suspension) is washed twice with 15 ml of hexane and suspended in 150 ml of diethylene glycol.
  • 11.6 g of diethyl (cyan (1- (tert-butoxycarbonyl) propyl) methyl) phosphonate (prepared according to Ref.) are added to this mixture at 0 ° C.
  • a mixture of 4.0 g of 1-methyl-1H-imidazole-5-carboxaldehyde (prepared from 1-methyl-1H-imidazolecarboxylic acid methyl ester J according to Ref. 2) and 20 ml Add diethylene glycol and stir for 12 hours at room temperature.

Description

Verfahren zur Herstellung von 5-gliedrigen, stickstoff¬ haltigen Heteroaromaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen Formel I
worin
A NR1 oder CH-X ,
X 1 und X2 jeweils unabhängi•g voneinander CO-OR2, CO-NR3R4 oder CN,
R 1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff,
Alkyl mit 1-8 C-Atomen, oder einen carbocyc- lischen Rest und
R 3 und R4 jewei.ls unabhängi•g voneinander Alkyl mit 1- -7-
C-Atomen, Aryl mit 6-8 C-Atomen oder Aralkyl mit 7-13 C-Atomen oder auch jeweils zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest mit 2-6 C-Atomen, wobei auch eine CH2~Gruppe durch 0, S oder^ NH er¬ setzt sein kann, bedeuten. Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel I bereit¬ zustellen, das diese Verbindungen mit Hilfe einfacher Reak¬ tionen in hoher Ausbeute zugänglich macht.
Verbindungen der Formel I sind wertvolle Synthesezwischen- produkte; insbesondere werden die Verbindungen der Formel la,
|
ΈΓ
worin R und X die angegebene Bedeutung besitzen, bei der Synthese von Imidazol-Alkaloiden wie z.B. Isomacrorin oder Pilocarpin eingesetzt.
la (X1 = COOR2) kann nach EP-OS 0207563 ausgehend von N- Alkylglycinester-Hydrochloriden in 4 Stufen hergestellt werden.
Aus dem N-Methylacetammomalonsäurediethylester wird la (R 1 = CH.., X1 = COOR2) in einer 5stufιgen Synthese er- halten.
In einem weiteren 5stufigen Verfahren kann Diamino aleo- nitril mit Orthoameisensäuretriethylester zum I idazol- 4,5-dinitril umgesetzt werden, welches nach Alkylierung mit Dimethylsulfat, Hydrolyse und partieller Decarboxy- lierung durch Erhitzen in Acetanhydrid die Verbindung der Formel la (R1 = CHg, X1 = COOH) ergibt.
Alle diese Verfahren sind jedoch durch eine hohe Zahl von Syntheseschritten und damit eine niedrige Gesamtausbeute gekennzeichne . Obwohl bekannt ist, daß man bei Umsetzung von 3-Dimethyl- amino-2-azaprop-2-en-l-yliden-dimethylammoniumchlorid (Gold's Reagenz) mit Hydrazinen 1,3,4-Triazole erhält, gibt es keinen Hinweis, daß sich dieses Reagenz auch zur Her- Stellung von anderen 5gliedrigen Heterocyclen verwenden läßt.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß Verbindungen der Formel I, insbesondere der Formel la, durch Umsetzung von Methylen-Verbindungen der Formel II oder deren Säureaddi- tionssalzen mit Aminomethylenformamidinium-Salzen der For¬ mel III in einem einzigen Syntheseschritt, im Eintopfver¬ fahren und in hohen Ausbeuten hergestellt werden können.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Her¬ stellung von Verbindungen der Formel I
worin
A . , NR1 oder CH-X2,
X 1 und X jeweils unabhängig voneinander CO-OR2, CO-NR3R4 oder CN, und
R 1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff,
Alkyl mit 1-8 C-Atomen oder einen carbocyc- lischen Rest, und
R und R jeweils unabhängig voneinander Alkyl1 mit 1-7
C-Atomen, Aryl mit 6-8 C-Atomen oder Aralkyl mit 7-13 C-Atomen oder auch jeweils zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest mit 2-6 C-Atomen, wobei auch eine CH2-Gruppe durch O, S oder NH er¬ setzt sein kann,
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Methylen- Verbindung der Formel II
X^CH^-AH II
- oder eines ihrer Säureadditionssalze, worin X und A die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Salz der Formel III,
worin
R 3 und R4 die angegebene Bedeutung besitzten, und
Yθ Clθ, Brθ, Jθ, j , CIO® oder BFj bedeutet,
und einer Base umsetzt.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel la, worin A NR bedeutet.
und die Verbindung der Formel Ha in Form eines Säure- additionssalzes mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt wird. Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Ver¬ bindungen der Formel I, insbesondere der Formel la, zur Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen, insbesondere von Pilocarpin.
Das erfindungsgemäße Verfahren ergibt unabhängig von der Beschaffenheit der Gruppen A, X 1, X2, R1, R2, R3, R4 und
X die entsprechenden Verbindungen der Formel I in durch¬ weg hohen Ausbeuten.
Falls A NR1 und X1 COOR2 bedeutet, sind R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1-7-C-Atomen oder carbocyclische Reste.
Falls R 1 und/oder R2 einen Alkylrest bedeuten, so kann dieser geradkettig oder verzweigt sein. Dieser bedeutet somit Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, i-Propyl, l-(bzw. 2-)Methylpropyl, tert.
Butyl, l-(2- bzw. 3-)Methylbutyl, neo-Pentyl, l-(2-, 3- bzw. 4-)Methylpentyl, 1- (2-, 3-, 4- bzw. 5-)Methylhexyl oder 2-Ethylhexyl (i-Octyl). Vorzugsweise bedeutet er Methyl, Ethyl oder i-Propyl, insbesondere Methyl.
Falls R 1 und/oder R2 einen carbocyclischen Rest bedeuten, so kann dieser aromatisch, cycloaliphatisch oder aralipha- tisch sein. Dieser bedeutet somit bevorzugt Phenyl, Benzyl,
Cyclohexyl, 1-Indanyl, Tetrahydronaphthyl (z.B. 1,2,3,4- Tetrahydro-1-naphthyl) , Benzocycloheptyl, (z.B. 5-Benzo- cycloheptyl), 9,10-Dihydro-9-anthracenyl, 9H-Fluoren-9-yl,
5-Dibenzo[a,d]cycloheptyl oder Dihydronaphthyl (z.B. 1,2-
Dihydro-1-naphthyl) . Die vorstehend genannten carbocyclischen Reste können jeweils unsubstituiert oder mit 1 bis 6 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy mit 1-5 C-Atomen und Halogen, substituiert sein.
Die Gruppe R 3R4N- bedeutet vorzugsweise einen N,N-Di- ethyl-, N,N-Diethyl-, N,N-Dipropyl-, N,N-Diisopropyl-,
N N-Dibutyl-, NΛN-Diisobutyl-, N,N-Di-sek-butyl-, N,N-
Dicyclohexyl- r N,N-Dibenzyl-, N,N-Diphenyl- oder N,N-
Di-(o-, m- oder p-Tolyl)-amino-Rest bzw. einen Morpho- lino-, Piperidino- oder N-Methylanilinorest.
Für den Reaktionsablauf ebenfalls unkritisch ist die Be¬ deutung des Anions Y ; es bedeutet bevorzugt Clθ oder Brθ.
Die AusgangsStoffe der Formel II sind bekannt (Ha: A =
NR : Glycin- bzw. Aminoacetonitril-Derivate; Ilb: A = CH-X 2: Bernsteinsäure-Derivate) oder können nach bekann¬ ten Methoden, wie sie in der Literatur beschrieben (z.B. in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organi¬ schen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) sind, und zwar nach Reaktionsbedingungen, wie sie für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind, hergestellt werden. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe der Formel III sind ebenfalls bekannt und können aus Cyanurchlorid und N,N-Dialkylformamiden hergestellt werden.
Die Umsetzung der Methylen-Verbindung der Formel II mit dem Salz der Formel III erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base. Als Basen eignen sich in Abhängigkeit von der C-H-Acidität der ein- gesetzten Methylen-Verbindung z.B. Alkali- bzw. Erdalkali- metallhydroxide wie Lithium-, Calcium-, Barium-, Natrium¬ oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie Natrium¬ oder Kaliumcarbonat, Alkoholate wie Natriummethylat, Na- triumethylat, Lithiumethylat oder Kalium-tert.-butylat, Alkalimetallamide wie Kalium- oder Natriumamid, oder orga¬ nische Basen wie Triethylamin, Pyridin, 4-N,N-Dimethyl- aminopyridin, Lutidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, Collidin oder Chinolin, Lithiumdiisopropylamid oder Li- thiumtetra ethylpiperidid.
Zweckmäßig führt man die Reaktion in einem inerten Lö¬ sungsmittel durch. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise Ether wie Diethylether, Ethylenglykoldimethyl- ether, Tetrahydrofuran, tert.-Butylmethylether oder Dioxan sowie Amide wie Dimethylformamid, N,N-Dimethylpropylenharn- stoff, Dirnethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon, ferner Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid oder Sulfone wie Sulfolan sowie Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol. Die Reaktionstemperaturen liegen zweck¬ mäßig entsprechend der Reaktivität der eingesetzten Methy- len-Verbindung zwischen -78 °C und +150 °C, vorzugsweise zwischen +20 °C und +100 °C, die Reaktionszeiten zwischen 1 und 48 Stunden.
Bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel II, worin X 1 CO-OR2 bedeutet, mit dem Salz der Formel III können, bedingt durch die Reaktivität dieser Edukte, sowohl die Carbonsäureester der Formel I, worin X 1 CO-OR2 bede ;uutet, als auch die Carbonsäureamide der Formel I, worin X .1 CO-NR 3R4 bedeutet, entstehen. Das Verhältnis der ent¬ stehenden Produkte läßt sich durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen leicht steuern.
Zur vollständigen Unterdrückung der Bildung von Carbon- säureamiden der Formel I ist von Vorteil, die Reaktion in Gegenwart von nicht enolisierbaren Carbonsäurestern durch- zuführen, die geeignet sind, die bei der Reaktion aus dem Salz der Formel III gebildeten Amine abzufangen. Besonders geeignete nicht enolisierbare Carbonsäureester sind die Methyl- oder Ethylester der entsprechenden Carbonsäure wie z.B. Benzoesäure-, Phtalsäure- oder Terephtalsäure, der Perfluoralkylsäuren, wie z.B. Trifluoressigsäure, oder der aliphatischen Carbonsäure, welche keine zur Car- boxylgruppe α-ständige Wasserstof atome aufweist, wie z.B. Pivalylsäure oder Oxalsäure.
Andererseits lassen sich die Carbonsäureamide der Formel I, worin X 1 bzw. X1 und X2 CO-NR3R4 bedeutet, auch gezielt herstellen, indem man die Reaktion ohne Zusatz solcher
Carbonsäureestern bei erhöhter Temperatur und längerer
Reaktionszeit durchführt.
Bevorzugt werden Verbindungen der Formel Ha (A bedeutet NR ) in Form ihrer Säure-Additionssalze Ila'
X1-CH2-NHR1 - HY1 Ha'
eingesetzt.
Als Y"^ kommen anorganische Säurereste wie F, Cl, Br, J, J_, HSO., H P0. oder CIO., aber auch organische Säurereste wie Carboxylate, vor allem Acetat oder Trifluoracetat, oder Sulfonate, vor allem p-Toluolsulfonat, Trifluormethansul- fonat oder Methansulfonat, in Betracht. Insbesondere bevor¬ zugt sind die Chloride.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des er¬ findungsgemäßen Verfahrens wird ein Hydrochlorid der For¬ mel Ila (Y = Cl) zusammen mit einem Aminomethylenforma- midiniumchlorid (Y = Cl) der Formel III bei -10 °C bis +30 °C zu einem Gemisch eines Alkalimetallalkoholates, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriu ethylat, und eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise eines Kohlen¬ wasserstoffes wie Cyclohexan oder Toluol oder eines Ethers, wie z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, gegeben und anschließend 1 bis 30 Stunden bei Temperaturen zwi¬ schen 0° und 130 °C gerührt.
Verbindungen der Formel I, insbesondere der Formel la, sind bekannt und können nach bekannten Methoden, wie z.B. in Helv. Chim. Acta 5J5, 1053-1062 (1972) oder J. Org. Chem 51, 1713-1719 (1986) beschrieben, zu Pilocarpin umgesetzt werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren 5-gliedrigen, stickstoffhaltigen Heterocyclen sind darüber- hinaus wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung von Farbstoffen, Pflanzenschutzmitteln und weiteren Pharma- zeutika oder eignen sich selbst, wie z.B. in EP-OS 0207563 offenbart, als Mittel zum Beeinflussen des Pflanzenwachs¬ tums.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt somit die Her- Stellung von Verbindungen der Formel I, insbesondere der Formel la, auf einfache Weise in hohen Ausbeuten aus leicht zugänglichen, wohlfeilen Ausgangsmaterialien in einem einzigen, im Eintopfverfahren durchzuführenden Syntheseschritt und stellt damit einen wesentlichen Fort- schritt auf dem Gebiet der Synthese von Verbindungen der Formel I, insbesondere bei der Pilocarpin-Synthese, dar.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen: Beispiel 1
In eine unter Stickstoff gehaltene Suspension von 16,21 g Natriummethylat in 300 ml Toluol trägt man bei Raumtem¬ peratur nacheinander 17,45 g Sarcosinmethylester-hydro- chlorid sowie 31,09 g 3-Dimethylamino-2-azaprop-2-en-l- yliden-dimethylammoniumchlorid ein und rührt das Gemisch
24 Stunden bei 70 °C. Danach dekantiert man ab, extrahiert den Rückstand dreimal mit Toluol und engt ein.
Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Ethyl- acetat) werden 15,1 g l-Methyl-lH-imidazol-5-carbonsäure- methylester erhalten; Kp: 115 °C/8 torr, Sublimation bei
25 °C/0,01 torr, F. 56 °C.
Analog erhält man mit Bernsteinsäuredi ethylester den Pyrrol-3,4-dicarbonsäure-dimethylester;
mit N-(9-Fluorenyl)-glycin-methylester-hydrochlorid den 1-(9-Fluorenyl)-lH-imidazol-5-carbonsäuremethylester;
mit N-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-yl)-glycinmethyl- ester-hydrochlorid den 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen- l-yl)-l-H-imidazol-5-carbonsäuremethylester, F. 63 °C;
mit N-Methylaminoacetonitril das 1-Methyl-lH-imidazol- 5-carbonitril;
mit N-Benzyl-glycin-benzylester-hydrochlorid den 1-Benzyl- lH-imidazol-5-carbonsäurebenzylester;
mit Natriumethylät/Sarcosinethylester-hydrochlorid erhält man l-Methyl-lH-imidazol-5-carbonsäureethylester; mit N-(9-Fluorenyl)-glycinbenzylester-hydrochlorid erhält man 1-(9-Fluorenyl)-lH-imidazol-5-carbonsäurebenzylester.
Mit Glycinester-hydrochloriden erhält man analog:
l-H-Imidazol-5-carbonsäuremethylester l-H-Imidazol-5-carbonsäureethylester, F. 158 °C l-H-Imidazol-5-carbonsäurebenzylester
Mit N-substituierten Glycinester-hydrochloriden erhält man analog:
l-Isopropyl-l-H-imidazol-5-carbonsäuremethylester, Kp 130 °C/13 Torr l-Cyclohexyl-l-H-imidazol-5-carbonsäuremethylester,
F 90 °C l-Benzyl-l-H-imidazol-5-carbonsäuremethylester, F 64 °C l-Phenyl-l-H-imidazol-5-carbonsäureethylester, F 81 °C l-(2-Ethylhexyl)-lH-imidazol-5-carbonsäuremethylester
Beispiel 2
Man legt unter Stickstoff bei Raumtemperatur eine Suspen¬ sion von 189,07 g Natriummethylat in 2000 ml Dioxan vor, trägt unter Rühren nacheinander 181,45 g Sarcosinmethyl- ester-Hydrochlorid und 261,84 g 3-Dimethylamino-2-azaprop- 2-en-l-yliden-dimethylammoniumchlorid ein und rührt das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei 60 °C.
Danach wird abgesaugt, mit Dioxan nachgewaschen und das Filtrat eingeengt.
Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Ethyl- acetat) werden 152,1 g l-Methyl-lH-imidazol-5-carbonsäure- methylester, F. 55 °C bis 56 °C erhalten. H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 = 7,72 (brs, 1H); 7,55 (brs, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,84 (s, 3H) .
Beispiel 3
Man legt unter Stickstoff bei Raumtemperatur eine Sus- spension von 54,03 g Natriummethylat in 600 ml Dioxan vor, trägt nacheinander 41,87 g Sarcosinmethylester- Hydrochlorid, 65,46 g 3-Dimethylamino-2-azaprop-2-en- 1-yliden-dimethylammoniumchlorid sowie 47,24 g Oxal- säuredimethylester ein und rührt das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei 65 °C. Danach wird über Kieselgur abge¬ saugt, mit Dioxan nachgewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt.
Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Ethyl- acetat) werden 33,2 g l-Methyl-lH-imidazol-5-carbonsäure- methylester mit einem Schmelzpunkt von 55 °C erhalten.
Beispiel 4
In eine unter Stickstoff gehaltene Suspension von 16,21 g Natriummethylat in 200 ml Tetrahydrofuran trägt man bei Raumtemperatur nacheinander 13,96 g Sarcosinmethylester- Hydrochlorid und 21,27 g 3-Dimethylamino-2-azaprop-2-en- 1-yliden-dimethylammoniumchlorid ein und rührt das Ge¬ misch 6 Stunden bei Rückflußtemperatur.
Danach kühlt man auf Raumtemperatur ab, filtriert über Kieselgur, wäscht mit Tetrahydrofuran nach und engt unter vermindertem Druck ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Ethyl- acetat) werden 11,3 g l-Methyl-lH-imidazol-5-carbonsäure- methylester erhalten; Fp. 55-56 °C.
Beispiel 5
Man legt unter Stickstoff bei Raumtemperatur eine Suspen¬ sion von 162 g Natriummethylat in 2000 ml Dioxan vor, trägt unter Rühren nacheinander 139,6 g Sarcosinmethyl- ester-Hydrochlorid und 212,7 g 3-Dimethylamino-2-azaprop- 2-en-l-yliden-dimethylammoniumchlorid ein und rührt das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei 90 °C.
Danach wird abgesaugt, mit Dioxan nachgewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt.
Nach Destillation des Rückstandes im Vakuum werden 89,3 g l-Methyl-lH-imidazol-5-carbonsäuredimethylamid erhalten; F. 46-47 °C.
Beispiel 6
Zu einem unter Stickstoff gehaltenen Gemisch aus Lithiu - diisopropylamid (hergestellt aus 3,0 g Diisopropylamin und 19 ml einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan) und 15 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -78 °C ein Gemisch von 4,5 g Bernsteinsäuredibenzylester und 10 ml Tetrahydro¬ furan. Nach Aufwärmen auf 0 °C gibt man 3,1 g 3-Dimethyl- amino-2-azaprop-2-en-l-yliden-dimethylammoniumchlorid hinzu und rührt das Gemisch 24 Stunden bei Siedetempera- tur. Nach Zugabe von 25 ml einer gesättigten Ammonium- ehlorid-Lösung extrahiert man die wässrige Phase dreimal mit Ether und engt ein. Nach Chromatographie des Rück¬ standes an Kieselgel (Ethylacetat) erhält man Pyrrol-3,4- dicarbonsäurebenzylester.
Analog werden dargestellt
Pyrrol-3,4-dicarbonsäuremethylester Pyrrol-3, -dicarbonsäureethylester Pyrrol-3,4-dicarbonsäureisopropylester 4-Cyanopyrrol-3-carbonsäuremethylester 3,4-Dicyanopyrrol
Anwendungsbeispiel A
Kalium-hydrid (4,15 g, 35%ige Öl-Suspension) wird 2mal mit 15 ml Hexan gewaschen und in 150 ml Diethylenglykol suspen¬ diert. Zu diesem Gemisch gibt man bei.0 °C 11,6 g Diethyl- (cyan(1-(tert-butoxycarbonyl)-propyl)-methyl)-phosphonat (hergestellt nach Lit. ) . Nach lstündigem Rühren bei Raum¬ temperatur gibt man ein Gemisch aus 4,0 g 1-Methyl-l-H-imi- dazol-5-carboxaldehyd (hergestellt aus 1-Methyl-l-H-imida- zolcarbonsäuremethylester Jnach Lit.2) und 20 ml Diethylen- glykol hinzu und rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von Wasser und Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3mal mit 200 ml Ether extrahiert. Nach Einengen er¬ hält man ein E/Z-Gemisch von 3-Cyan-2-ethyl-4-(l-methyl- lH-5-imidazolyl)-3-butensäure-tert.-butylester. Aus diesem erhält man nach Lit. in 5 Stufen (+)-Isopilocarpin (F. 159 °C, D = +34,3° (c = 1,"804, Wasser) nach Überführung in das Nitrat), aus dem (+) Pilocarpin durch Epimerisierung erhalten wird:
Zu einer Lösung von 0,21 ml Diisopropylamin in Tetrahydro- furan gibt man bei 0 °C 0,97 ml einer 15%igen Lösung von n- Butyllithium in Hexan. Nach 15minütigem Rühren und Abkühlen auf -78 °C fügt man 100 mg (+)-Isopilocarpin gelöst in 1 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt 10 Stunden bei -78 °C. Nach Zugabe von 1 g 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol, Aufwärmen auf Raumtemperatur und Hinzufügen von 15 ml Salzsäure (0,5 n) werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird 2mal mit 25 ml Chloroform gewaschen. Nach Einengen der organischen Phase und präparativer Trennung an einer HPLC-Säule erhält man optisch reines (+)-Pilocarpin, das mit Salpetersäure (65%ig) in Ethanol in das Pilocarpinnitrat, F. 174 °C, αD = +81° (c = 1,618, Wasser), übergeführt wird. Lit. : R.S. Compagnone, H. Rapoport, J. Org. Chem. 51, 1713-1719 (1986)
2 Lit. : H. Link, K. Bernauer, Helv. Chim. Acta 55_,
1053-1062- (1972)

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
worin
A NR1 oder CH-X2,
X 1 und X2 jewei.ls unabhängi•g voneinander CO-OR2, C0-NR3R4 oder CN,
R 1 und R2 jewei.ls unabhängig voneinander Wasser¬ stoff, Alkyl mit 1-8 C-Atomen oder einen carbocyclischen Rest, und
3 4 . . . .
R und R jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-7 C-Atomen, Aryl mit 6-8 C-Atomen oder
Aralkyl mit 7-13 C-Atomen oder auch je¬ weils zusammen mit dem benachbarten Stick¬ stoffatom einen heterocyclischen Rest mit 2-6 C-Atomen, wobei auch eine CH^-Gruppe durch 0, S oder NH ersetzt sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Methylen-Verbindung der Formel II
X -CH2-AH II
oder deren Säure-Additions-Salz, worin X und A die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem N,N' tetrasubstituierten Aminomethylenformamidinium¬ Salz der Formel III ,
worin
R 3 und R4 die angegebene Bedeutung besitzen, und
Yθ Clθ, Brθ, Jθ, J®, Clθ| oder BF^ bedeutet,
und einer Base umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A NR bedeutet und daß die Verbindung der For¬ mel II in Form eines Säure-Additions-Salzes mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn- zeichnet, daß man als Base Metallalkoholate verwen¬ det.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der For- mel I, worin X 1 CO-OR2 bedeutet, nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reak- tion in Gegenwart eines nicht-enolisierbaren Car¬ bonsäureesters durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als nicht-enolisierbaren Carbonsäureester Oxalsäuredimethylester einsetzt.
6. Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Her¬ stellung von Pilocarpin, dadurch gekennzeichnet, daß die nach mindestens einem der Ansprüche 1-5 herge¬ stellte Verbindung der Formel I in an sich bekann¬ ter Weise zu Pilocarpin umsetzt wird.
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