JPH02504518A - ５員の窒素含有ヘテロ芳香族化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５員の窒素含有へテロ芳香族化合物の 製造方法 本発明は下記の式１で示される化合物の製造方法に関二式中、ＡハＮＲＩまたは ＣＨ−Ｘ２であり、×１および×２は、それぞれ、相互に独立して、Ｃ０−０Ｒ ″、Ｃ０−ＮＲ”Ｒ４またはＣＮであり、 Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、相互に独立して、水素であるか、またはＣ原子１ 〜８個を有するアルキルあるいは炭素環状基であり、そして Ｒ８およびＲ４は、それぞれ、相互に独立して、Ｃ原子１〜７個を有するアルキ ル、Ｃ原子６〜８＠を有するアリールまたはＣ原子７〜１３個を有するアラルキ ルであり、あるいはＲ３とＲ４とは隣接する窒素原子と一緒になって、Ｃ原子２ 〜６個を有するヘテロ環状基を表わしていてもよく、この基中に存在するＣＨ２ 基はまた、Ｏ，ＳまたはＮＨにより置き換えられていてもよい］。

本発明の目的は、式１で示される化合物の新規な製造方法を提供し、これらの化 合物を簡単な反応により高収率で入手できるようにすることにある。

式Ｉで示される化合物は有用な合成中間体であり、次式１ａ （式中、Ｒ：および×１は前記の意味を有する）で示される化合物は、特に、た とえばイソマクロリンまたはとロカルビンのようなイミダゾールアルカロイド化 合物の合成に有用である。

化合物Ｉａ　　（Ｘ１＝ＣＯＯＲ’　）はＥＰ−Ｏ３Ｏ，２０７，５６３ニ従い 、Ｎ−アルキルグリシンエステル塩酸塩を出発物質として、４工程で製造するこ とができる。

化合物Ｉａ　　（Ｒ’＝Ｃｈ　、Ｘ１＝ＧＯＯＲ’　）は、ジエチｎｙ　Ｎ−メ チルアセトアミノマロネートを出発物質として、５工程合成法により得られる。

もう一つの５工程合成法では、ジアミノマレオニトリルをトリエチルオルトホー メートと反応させ、イミダゾを硫酸ジメチルでアルキル化した後に、加水分解し 、次いで無水酢酸中で加熱することにより部分的に脱カルボキシル化することに より、式Ｉａで示される化合物（Ｒ１＝ＣＨｘ　、　Ｘ；＝Ｃ０ＯＨ）を得るこ とができる。

しかしながら、これらの方法はいづれも、多数の合成工程を特徴とする方法であ り、従って総合収率は低い。

１．３．４−　トリアゾール化合物が３−ジメチルアミノ−２−アザプロプ−２ −エン−１−イリデン−ジメチルアンモニウムクロライド（Ｇｏｌｄの試薬）と しドラジンとの反応により得られることは知られているが、この試薬がまた、別 の５員へテロ環状化合物の製造に使用することは記載されていない。

驚くべきことに、ここに、式１で示される化合物、特に式１ａで示される化合物 が、式■で示されるメチレン化合物またはその酸付加塩と式■で示されるアミノ メチレンホルムアミジニウム塩との反応によって、単一の合成工程によりワン− ボット法で、高収率をもって製造し得ることが見い出された。

従って、本発明は式１ ［式中、ＡはＮＲＩまたはＣＨ−Ｘ２であり、Ｘ；および×２は、それぞれ、相 互に独立して、Ｃ０−０Ｒ２、Ｃ０−ＮＲ”Ｒ４またはＣＭであり、 Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、相互に独立して、水素であるか、またはＣＭ子１ 〜７個を有するアルキル、あるいは炭素環状基であり、 Ｒ８およびＲ４は、それぞれ相互に独立して、Ｃ原子１〜８個を有するアルキル 、Ｃ原子６〜８個を有するアリール、またはＣ原子７〜１３個を有するアラルキ ルであり、あるいはＲ８とＲ４とは、隣接する窒素原子と一緒になって、Ｃ原子 ２〜６個を有するヘテロ環状基を表わしていてもよく、この基中に存在するＣＨ ２基はまた、０、ＳまたはＮ）ｌにより置き換えられていてもよい］で示される 化合物の製造方法に関し、この方法は、式■Ｘ１−ＣＨ，−ＡＨｎ で示されるメチレン化合物またはその酸付加塩（式中、×１およびＡは前記意味 を有する）を、式■（式中、Ｒ３およびＲ４は前記の意味を有し、そしてＹｅは ＣＩ！ｅ、Ｂｒｅ、ＩＯｌ【３θ、Ｃｊ！　Ｏａ　θ’＊　タハＢＦｔ　ｅ方法 である。

本発明は特に、式１ａにおいて、ＡがＮＲ’である相当する化合物の製造方法に 間し、この方法は式ＩＩａで示される化合物を酸付加塩の形で、弐■で示される 化合物と反応させる方法である。

本発明はまた、本発明による方法によって製造された式１で示される化合物、特 に式１ａで示される化合物を、医薬として活性な化合物、特にピロカルピンの製 造に使本発明による方法は、基Ａ、×１、×２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および ｘｅの種類に関係なく、式■で示される相当する化合物を、例外なく高収率で生 成させる。

ＡがＮＲ”であり、そして×１がＣＯＯＲ２である場合には、Ｒ１およびＲ２は 、それぞれ相互に独立して、水素であるか、またはＣ原子１〜７個を有するアル キル、あるいは炭素環状基である。

Ｒ１および（または）　Ｒ２がアルキル基である場合には、この基は直鎖状また は分枝鎖状であることができる。従って、この基は、メチル、エチル、ｎ−プロ ピル、ｎ　−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へブチル、ｎ−オクチ ル、ｌ−プロピル、１−（または２）メチル−プロピル、ｔｅｒｔ、−ブチル、 １−（２−または３−）メチルブチル、ネオ−ペンチル、１−　（２−１３−ま たは４−）−メチルペンチルまたは１−　（２−１３−１４−または５−）メチ ルヘキシルあるいは２−エチルヘキシル（１−オクチル）である、好ましくは、 この基はメチル、エチルまたは１−プロピル、特にメチルである。

Ｒ−および（または）　Ｒ２が炭素環状基である場合には、この基は芳香族、環 状脂肪族または芳香族−脂肪族であることができる。従って、好ましくは、フェ ニル、ベンジル、シクロヘキシル、１−インダニル、テトラヒドロナフチル（た とえば、１，２，３．４−テトラヒドロ−１−ナフチル）、ベンゾシクロヘプチ ル、（たとえば、５−ベンゾシクロヘプチル）　、９．１０−ジヒドロ−９−ア ントラセニル、９Ｈ−フルオレン−９−イル、５−ジベンゾ［ａ、ｄ　］シシフ へブチルあるいはジヒドロナフチル（たとえば、１．２−ジヒドロ−１−ナフチ ル）である。

上記炭素環状基はそれぞれ、非置換であることができ、あるいはＣ原子１〜５個 を有するアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる１換基の１〜６個に より置換されていることができる。

Ｒ３Ｒ４Ｎ基は、好ましくは、１１．Ｎ−ジメチル−１Ｎ、Ｎ　−ジエチル−１ Ｎ、Ｎ−ジプロピル−１Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−１Ｎ、Ｎ　＝ジブチル−１Ｎ 、Ｎ−ジイソブチル−１Ｎ、Ｎ−ジー５ｅｃ−ブチル−１Ｎ、Ｎ−ジシクロへキ シル−１Ｎ、Ｎ−ジベンジル−１Ｎ、Ｎ−ジフェニル−あるいはＮ、Ｎ−ジー（ ｏ−１ｍ−またはｐ−トリル）−アミノ基であり、あるいは、モルホリノ、ピペ リジノまたはＮ−メチルアニリノ基である。

式■で示される出発物質は既知であるか（ＩＩａ：Ａ＝ＮＲＩ　ニゲリシンまた はアミノアセトニトリル誘導体；ｎｂ　：　Ａ＝ＣＨ−Ｘ’　：コハク酸誘導体 ）、あるいは文献［たとえば、Ｈｏｕｂｅｎ　−ＷｅｙｌによるＨｅｔｈｏｄｅ ｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉ−ｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅ１ｅ＋Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍ ｅ出版社、５ｔｕｔｔＱａｒｔ市のような標準的学術書］に記載されている方法 のような既知の方法により、記載されている反応に適する、既知の反応条件の下 に、製造することができる。それ自体既知であり、ここでは詳細に説明されてい ない、これらの方法の変法を使用することもできる。

弐■で示される出発物質はまた、既知であり、そしてシアヌル酸クロライドとＮ 、Ｎ−ジアルキルホルムアミドとから製造することができる。

式■で示されるメチレン化合物と式■で示される塩との反応は、好ましくは不活 性溶媒中で、塩基の存在の下に行なう、適当な塩基は、使用されるメチレン化合 物のＣ−Ｈ酸性度に依存し、たとえば水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸 化バリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属また はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなア ルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメチレート、ナトリウムメチレート、リチウムエ チレートまたはカリウムｔｅｒｔ、−ブチレートのようなアルコレート、カリウ ムアミドまたはナトリウムアミドのようなアルカリ金属アミド、あるいはトリエ チルアミン、ピリジン、４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ルチジン、ピペ リジン、モルホリン、ピペラジン、コリジンまたはキノリンのような有機塩基、 あるいはリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムテトラメチルピペリジド である。

この反応は好ましくは、不活性溶媒中で行なう、適当な不活性溶媒は、好ましく は、エーテル顕、たとえば、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエ ーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ、−ブチルメチルエーテルまたはジオキ サン、およびまた、アミド類、たとえば、ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ チルプロピレン尿素、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドン、さら にまた、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類あるいはスルホランのよ うなスルホン類およびペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンまたはト ルエンのような炭化水素である０反応温度は、使用されるメチレン化合物の反応 性によるが、好ましくは、−７８℃〜＋１５０℃、さらに、好ましくは＋２０℃ 〜＋１００℃であり、そしてその反応時間は１〜４８時間である。

式■において、×１がＣ０−０Ｒ２である相当する化合物と式■で示される塩と の反応においては場合により、式１において×−がＣ０−０Ｒ２であるカルボン 酸エステル化合物ばかりでなく、×１がＣｏ−ＮＲ”Ｒ４であるカルボキシアミ ド化合物もこれらの生成物の反応性の結果として生成する。これら生成する物質 の比率は、反応条件を選択することによって容易にコントロールすることができ る。

式１で示されるカルボキシアミド化合物の生成を完全に分けるためには、式■で 示される塩から反応中に生じるアミンを捕獲するのに適するエノール化し得ない カルボン酸エステル化合物の存在の下に、反応を行なうと有利である。特に適当 なエノール化し得ないカルボン酸エステル化合物は、たとえば安息香酸、フター ル酸またはテレフタール酸や、パーフルオロアルカンカルボン酸、たとえばトリ フルオロ酢酸などのカルボン酸のメチルエステルまたはエチルエステルあるいは 、カルボキシル基に対してα位置に水素原子を有していない脂肪族力ルボン酸、 たとえばピバリンａｔたはシュウ酸のようなカルボン酸のメチルエステルまたは エチルエステルである。

他方、式Ｉにおいて、ｘｌｊたハＸ１および×２がＣ０−ＮＲ３Ｒ４である相当 するカルボキシアミド化合物はまた、これらのカルボン酸エステル化合物を添加 することなく、高められた温度において、より長い反応時間において、反応を行 なうことによって、選択的に製造することができる。

好ましくは、式ｎａにおいてＡ７！（ＮＲＩである化合物は、それらの酸付加塩 １ａ。

Ｘｌ−ＣＨ，−ＮＨＲＩＨＹ’　　　　　　　　　　　　　　ｆｉ　ａ’の形で 使用する。

Ｙｌ）例には、Ｆ　、　ＣＩ、Ｂ「、Ｉ　、　ｈ、Ｈ８０ａ、Ｈ，ＰＯ，”りは ＣＪ！Ｏａのような無Ｉｉ酸の基があり、またカルボキシレート、特にアセテー トまたはトリフルオロアセテート、あるいはスルホネート、特にｐ−）ルエンス ルボネート、トリフルオロメタンスルホネートまたはメタンスルボネートのよう なスルホネートなどの有ａｉ酸の基もある。クロライドは特に好ましい。

本発明による方法の特に好ましい態様では、式１［ａで示される塩酸塩（Ｙ’＝ ＣＪりを、アルカリ金属アルコレート、好ましくはナトリウムメチレートまたは ナトリウムメチレートと不活性溶媒、好ましくは、炭化水素たとえば、シクロヘ キサンまたはトルエン、あるいはエーテル混合物に、−１０℃〜＋３０℃におい て、式■で示され葛アミノメチレンホルムアミジニウムクロライド（Ｙ　＝　Ｉ Ｊ　）とともに加え、その混合物を引続いて、０４〜１３０℃ノ温度で、１〜３ ０時間撹拌する。

式Ｉ、特に式１ａ、で示される化合物は既知であり、またたとえばＨｅ１ｖ、Ｃ ｈｉｍ、Ａｃｔａ　５５．１０５３〜１０６２頁（１９７２年）またはＪ、Ｏｒ ｇ、Ｃｈｅｍ、　５１．１７１３〜１７１９頁（１９８６年）　Ｌ：記載されて いるような既知の方法により反応させ、ピロカルピンを生成させることができる 。

本発明による方法により製造することができる、５員の窒素含有へテロ環状化合 物は、さらにまた、染料、植物防護剤およびその他の医薬品の製造用の出発物質 としても有用であり、あるいはまた、これらの化合物それら自体も、たとえばＥ Ｐ−Ｏ３Ｏ，２０’７，５６３に記載されているように、植物生長調整剤として 適している。

従って、本発明による方法は、容易に入手できる安価な出発物質から、式１、特 に式１ａ、で示される化合物をワンポット法で行なわれる単一の合成工程により 、簡単な方法で、高収率をもって製造することを可能にするものであり、式Ｉで 示される化合物の合成、特にピロカルピンの合成、の分野において意義ある進歩 をもたらす。

以下に示す例は本発明を説明するものであるが本発明はこれにより制限されるも のではない。

例　　１ サルコシンメチルエステル塩酸塩１７．４５　ｇと３−ジメチルアミノ−２−ア ザプロプ−２−エン−１−イリデンジメチルアンモニウムクロライド３１．０９ 　ｇを、窒素雰囲気中に保持されているトルエン３０Ｏｍｊ中のナトリウムメチ レー）１６．２１　ｇの懸濁液に対し、室温で順次加え、その混合物を７０℃で ２４時間撹拌し、次に、デカンテーションし、残留物をトルエンで三回抽出し、 その抽出液を集め、：ＩＪＡ縮する。

その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ処理しく酢酸エチル）、メチル１ −メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボキシレート１５．１ｇを得る、沸点 ：１１５℃／８トール、２５℃１０．０１トールで昇華、融点＝５６℃。

同様にして、下記のジメチルサクシネートよりジメチルピロル−３，４−ジカル ボキシレートが得られる：Ｎ−（９−フルオレニル）−グリシンメチルエステル 塩酸塩より、メチル１−（９−フルオレニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カル ボキシレートが得られる：Ｎ　−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン− １−イル）−グリシンメチルエステル塩酸塩より、メチル１−（１，２，３，４ −テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボキ シレートが得られる。

融点＝６３℃： Ｎ−メチルアミノアセトニトリルより、１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５− カルボニトリルが得られる：Ｎ−ベンジルーグリシンベンジルエステル塩酸塩よ り、ベンジル１−ベンジル−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボキシレートが得ら れる： ナトリウムメチレート／サルコシンエチルエステル塩酸塩より、エチル１−メチ ル−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボキシレートが得られる： Ｎ−（９−フルオレニル）−グリシンベンジルエステル塩酸塩より、ベンジル１ −（９−フルオレニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートが得られ る：同様に、グリシンエステル塩酸塩を使用すると、下記の化合物が得られる： メチル１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート、エチル１−Ｈ−イミダゾ ール−５−カルボキシレート、融点：１５８℃、 ベンジル１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート、 同様にして、Ｎ−置換グリシンエステル塩酸塩を使用すると、下記の化合物が得 られる： メチル１−イン１０ピルー１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート、沸点 １３０℃／１３トール、メチル１−シクロへキシル−１−Ｈ−イミダゾール−５ −カルボキシレート、融点＝９０℃、メチル１−ベンジル−１−Ｈ−イミダゾー ル−５−カルボキシレート、融点二６４℃、 エチル１−フェニル−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート、融点：８ １℃、 メチル１−（２−エチルヘキシル）−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルポキシレ ート 例２ ジオキサン２０００−中のナトリウムメチレート１８９．０７ｇの懸濁液を、先 ず室温で窒素雰囲気の下に導入しておき、サルコシンメチルエステル塩酸塩１８ １．４５ｇおよび３−ジメチルアミノ−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデ ンジメチルアンモニウムクロライド２６１．８４ｇを順次、撹拌しながら加え１ 次いでその反応混合物を６０℃で２４時間撹拌する。

次いで、その混合物を吸引濾過し、固形物をジオキサンで洗浄し、Ｐ液を濃縮す る。

残留物はシリカゲル（酢酸エチル）によりクロマトグラフィ処理し、メチル１− メチル−ＩＨ−イミダジ−ルーラ−カルボキシレート１５２．１　ｇを得る。ｉ ｉ点：５５℃〜５６℃。

”Ｈ−ＮＨＲ（２（ｌＧＭＨｚ、　Ｃ［ｌＣＪ！ｉ　）　：δ＝７．７２　（ｂ ｒ　ｓ、　１Ｍ）　ニア、５５　（ｂｒ　ｓ、　１Ｎ）　；　３．９０　（ｓ、 　３Ｍ）　；　３．８４　（ｓ、　３Ｈ）。

例　　３ ジオキサン６００ＩＩＪ中のナトリウムメチレート５４．０３　ｇの懸濁液を先 ず室温で窒素雰囲気の下に導入しておき、次いで、サルコシンメチルエステル塩 酸塩４１．８７　ｇと３−ジメチルアミン−２−アザプロプ−２−エン−１−イ リデンジメチルアンモニウムクロライド６５．４６　ｇとシュウ酸ジメチルエス テル４７．２４　ｇを順次に加え、この反応混合物を６５℃で１２時間撹拌する ０次いでこの混合物をけいそう土に通して吸引−過し、固形物をジオキサンで洗 浄し、枦液を減圧の下で濃縮する。

この！！ｉ留物な、シリカゲル（酢酸エチル）によりり。

マドグラフィ処理し、メチル１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボキシ レート３３．２ｇを得る。融点：５５℃。

例　　４ テトラヒドロフラン２００ｉＪ中のナトリウムメチレート１６．２１　ｇの懸濁 液に、サルコシンメチルエステル塩酸塩１３．９６　ｇと３−ジメチルアミン− ２−アザプロプ−２−エン−１−イリデンジメチルアンモニウムクロライド２１ ．２７　ｇを室温で、窒素雰囲気の下で順次に加え、次いでこの混合物を６時間 、還流温度で撹拌する。

この混合物を次いで、室温に冷却し、けいそう土に通液を減圧の下で濃縮する。

残留物はシリカゲル（酢酸エチル）によりクロマトグラフィ処理し、メチル１− メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−カルホキシレートラ得６　、　Ｍ点：　５５ 〜５６°Ｃ０例　　５ ジオキサン２００　Ｏａｔ中のナトリウムメチレート１６２ｇの懸濁液を先ず、 窒素雰囲気の下に室温で導入しておき、サルコシンメチルエステル塩酸塩１３９ ．６　ｇと３−ジメチルアミノ−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデンジメ チルアンモニウムクロライド２１２．７　ｇを順次、撹拌しながら加え、その反 応混合物を９０℃で２４時間、撹拌する。

この混合物を次いで、吸引Ｖ別し、固形物をジオキサンで洗浄し、を液を減圧の 下に濃縮する。

残留物を減圧で蒸溜し、Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール− ５−カルボキシアミド８９．３　ｇを得る。融点：４６〜４７℃。

例　　６ リチウムジイソプロピルアミド（この化合物はジイソプロピルアミン３．０ｇと ヘキサン中の１５％ｎ−ブチルリチウム溶液１９ｍｅから製造される）とテトラ ヒドロフラン１５−にとの混合物を窒素雰囲気の下に保持し、これにジベンジル サクシネート４．５ｇとテトラヒドロフラン１０−との混合物を一７８°Ｃで加 える。０℃に加温した後に、３−ジメチルアミノ−２−アザプロプ−２−エン− １−イリデンジメチルアンモニウムクロライド３．１　ｇを加え、その混合物を 沸とう温度で２４時間撹拌する。

飽和塩化アンモニウム溶液２５−を加えた後に、その水性相をエーテルで３回抽 出し、その抽出液を集め、濃縮する。

残留物は、シリカゲル（酢酸エチル）によりクロマトグラフィ処理し、ベンジル ピロール−３，４−ジカルボキシレートが得られる。

同様にして下記の化合物が製造される。

メチルビロール−３，４−ジカルボキシレートエチルピロール−３，４−ジカル ボキシレートイソプロビルピロール−３，４−ジカルボキシレートメチル４−シ アノピロール−３−カルボキシレート３．４−ジシアノピロール 製造例Ａ 水素化カリウム（４，１５ｇ、油中の３５％懸濁液）をヘキサン１５ｍｅを用い て２回、洗浄し、ジエチレングリコール１５０ｍｊ中に懸濁する。この混合物に 、ジエチル（シアノ（１−＜ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル）メチル ）ホスホネート（この化合物は後記の参考文献１に従って製造される）　１１． ６ｇを０℃で加える。室温で、１時間撹拌した後に、１−メチル−１−Ｈ−イミ ダゾール−５−カルボキシアルデヒド（この化合物は後記の参考文献２に従って 、メチル１−メチル−１−Ｈ−イミダゾールカルボキシレートから製造される） ４．０ｇと、ジエチレングリコール２０−との混合物を加え、得られた混合物を １２時間室温で撹拌する。

水を加え、水層を分離させた後に、水性層を、エーテル２００Ｉｌｊで３回抽出 する。抽出液を集めて、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−２−エチル−４ −（１−メチル−ＩＨ−５−イミダゾリル）−３−１テノエートのＥ／２混合物 を得る。参考文献１に従って、この混合物から５工程で、（＋）−イソピロカル ピンが得られる。

［融点：１５９°Ｃ１αゎ＝＋３４．３°（ｃ　＝　１．８０４　、水）硝酸塩 に変換した後コこの生成物から（＋）−ピロカルピンがエピマー化により得られ る。

テトラしドロフラン中のジイソプロピルアミン０．２１−の溶液にヘキサン中の １５％ｎ−ブチルリチウム溶ｉｏ、９７ａｔを０℃で、加える。１５分間撹拌し 、−７８℃に冷却した後に、テトラヒドロフランｌ　ｒａｔ中に溶解した（十） −イソピロカルピン１００■を加え、その混合物を一７８℃で、１０時間撹拌す る。２，６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール１ｇを加えた後に、 室温まで温め、次いで塩酸（０，５Ｎ　）　１５ａｅを加えた後に、層を分離す る。

水性層をクロロホルム２５ｍｅで２回洗浄する。有機層を濃縮し、ＨＰＬＣカラ ムによるプリバラテイブ分離処理し、光学的に純粋なく＋）−ピロカルピンを得 る。この生成物をエタノール中の硝ａ（６５％）を用いてピロカルピン硝酸塩に 変換する、融点＝１７４℃、α。＝＋８１°　（ｃ＝１．６１８　、水） 参考文Ｉｔ、　１　：　Ｒ，Ｓ、Ｃｏｕａｕｎｏｎｅ、Ｈ，ＲａＤＯｐＯｒｔに よるＪ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｌｌ、　５１．１７１３〜１７１９頁（１９８６）参考文献２　：　Ｈ， Ｌｉｎｋ、に、ＢｅｏｎａｕｅｒによるＨｅ１ｖ、Ｃｈｉａ、＾ｃｔａ■、１０ ５３〜１０６２頁（１９７２）　。

国際調査報告

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、ＡはＮＲ１またはＣＨ−Ｘ２であり、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ、相 互に独立して、ＣＯ−ＯＲ２、ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４またはＣＮであり、 Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、相互に独立して、水素であるか、またはＣ原子１ 〜８個を有するアルキル、あるいは炭素環状基であり、そして Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、相互に独立して、Ｃ原子１〜７個を有するアルキ ル、Ｃ原子６〜８個を有するアリールまたはＣ原子７〜１３個を有するアラルキ ルであり、あるいはＲ３とＲ４とは隣接する窒素原子と一緒になって、Ｃ原子２ 〜６個を有するヘテロ環状基を表わしていてもよく、この基中に存在するＣＨ２ 基はまた、Ｏ、ＳまたはＮＨにより置き換えられていてもよい〕で示される化合 物の製造方法であって、式ＩＩＸ１−ＣＨ２−ＡＨＩＩ で示されるメチレン化合物またはその酸付加塩の一種（式中、Ｘ１およびＡは前 記の意味を有する）を、式ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式 中、Ｒ３およびＲ４は、前記の意味を有し、そしてＹ■はＣｌ■、Ｂｒ■、Ｉｅ ■、Ｉ３■、ＣｌＯ４■またはＢＦ４■である） で示される、Ｎ，Ｎ′−テトラ置換アミノメチレンホルムアミジニウム塩および 塩基と反応させることを特徴とする製造方法。
2. ２．ＡがＮＲ１であり、そして式ＩＩで示される化合物を酸付加塩の形で、式Ｉ ＩＩで示される化合物と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. ３．使用する塩基が金属アルコレートであることを特徴とする請求項１または２ に記載の方法。
4. ４．式Ｉにおいて、Ｘ１がＣＯ−ＯＲ２である相当する化合物を製造する請求項 ２または３に記載の方法であって、その反応をエノール化し得ないカルボン酸エ ステルの存在の下に行なうことを特徴とする製造方法。
5. ５．前記のエノール化し得ないカルボン酸エステルがシュウ酸ジメチルエステル であることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
6. ６．請求項１〜５のうちの少なくとも一項に記載の製造方法により製造される式 Ｉで示される化合物を、それ自体既知の方法で反応させ、ピロカルピンを生成さ せることを特徴とする、ピロカルピンの製造にあたり、式Ｉで示される化合物を 使用すること。