JPH10182637A - ピロカルピンの製造方法 - Google Patents
ピロカルピンの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ピロカルピンを高収率で製造する。
【解決手段】 式ＩＩ
Ｘ１−ＣＨ２−ＡＨ ＩＩ
で示されるメチレン化合物またはその酸付加塩の一種
を、式ＩＩＩ 【化１】 で示される、Ｎ，Ｎ′−テトラ置換アミノメチレンホル
ムアミジニウム塩および塩基と反応させて、式Ｉ 【化２】 で示される化合物を製造し、該化合物をそれ自体既知の
方法で反応させ、ピロカルピンを生成させる。［式中、
各置換基は明細書中に定義のとおり］
を、式ＩＩＩ 【化１】 で示される、Ｎ，Ｎ′−テトラ置換アミノメチレンホル
ムアミジニウム塩および塩基と反応させて、式Ｉ 【化２】 で示される化合物を製造し、該化合物をそれ自体既知の
方法で反応させ、ピロカルピンを生成させる。［式中、
各置換基は明細書中に定義のとおり］
Description
【０００１】本発明は下記の式Ｉで示される化合物の製
造方法に関する：
造方法に関する：
【化４】 ［式中、ＡはＮＲ１またはＣＨ−Ｘ２であり、Ｘ１およ
びＸ２は、それぞれ、相互に独立して、ＣＯ−ＯＲ２、
ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４またはＣＮであり、Ｒ１およびＲ
２は、それぞれ、相互に独立して、水素であるか、また
はＣ原子１〜８個を有するアルキルあるいは炭素環状基
であり、そしてＲ３およびＲ４は、それぞれ、相互に独
立して、Ｃ原子１〜７個を有するアルキル、Ｃ原子６〜
８個を有するアリールまたはＣ原子７〜１３個を有する
アラルキルであり、あるいはＲ３とＲ４とは隣接する窒
素原子と一緒になつて、Ｃ原子２〜６個を有するヘテロ
環状基を表わしていてもよく、この基中に存在するＣＨ
２基はまた、Ｏ、ＳまたはＮＨにより置き換えられてい
てもよい］。
びＸ２は、それぞれ、相互に独立して、ＣＯ−ＯＲ２、
ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４またはＣＮであり、Ｒ１およびＲ
２は、それぞれ、相互に独立して、水素であるか、また
はＣ原子１〜８個を有するアルキルあるいは炭素環状基
であり、そしてＲ３およびＲ４は、それぞれ、相互に独
立して、Ｃ原子１〜７個を有するアルキル、Ｃ原子６〜
８個を有するアリールまたはＣ原子７〜１３個を有する
アラルキルであり、あるいはＲ３とＲ４とは隣接する窒
素原子と一緒になつて、Ｃ原子２〜６個を有するヘテロ
環状基を表わしていてもよく、この基中に存在するＣＨ
２基はまた、Ｏ、ＳまたはＮＨにより置き換えられてい
てもよい］。
【０００２】本発明の目的は、式Ｉで示される化合物の
新規な製造方法を提供し、これらの化合物を簡単な反応
により高収率で入手できるようにすることにある。
新規な製造方法を提供し、これらの化合物を簡単な反応
により高収率で入手できるようにすることにある。
【０００３】式Ｉで示される化合物は有用な合成中間体
であり、次式Ｉａ
であり、次式Ｉａ
【化５】 （式中、Ｒ１およびＸ１は前記の意味を有する）で示さ
れる化合物は、特に、たとえばイソマクロリンまたはピ
ロカルピンのようなイミダゾールアルカロイド化合物の
合成に有用である。
れる化合物は、特に、たとえばイソマクロリンまたはピ
ロカルピンのようなイミダゾールアルカロイド化合物の
合成に有用である。
【０００４】化合物Ｉａ（Ｘ１＝ＣＯＯＲ２）はＥＰ−
ＯＳ ０，２０７，５６３に従い、Ｎ−アルキルグリシ
ンエステル塩酸塩を出発物質として、４工程で製造する
ことができる。
ＯＳ ０，２０７，５６３に従い、Ｎ−アルキルグリシ
ンエステル塩酸塩を出発物質として、４工程で製造する
ことができる。
【０００５】化合物Ｉａ（Ｒ１＝ＣＨ３、Ｘ１＝ＣＯＯ
Ｒ２）は、ジエチルＮーメチルアセトアミノマロネート
を出発物質として、５工程合成法により得られる。
Ｒ２）は、ジエチルＮーメチルアセトアミノマロネート
を出発物質として、５工程合成法により得られる。
【０００６】もう一つの５工程合成法では、ジアミノマ
レオニトリルをトリエチルオルトホーメートと反応さ
せ、イミダゾール−４，５−ジニトリルを得ることがで
き、この化合物を硫酸ジメチルでアルキル化した後に、
加水分解し、次いで無水酢酸中で加熱することにより部
分的に脱カルボキシル化することにより、式Ｉａで示さ
れる化合物（Ｒ１＝ＣＨ３、Ｘ１＝ＣＯＯＨを得ること
ができる。
レオニトリルをトリエチルオルトホーメートと反応さ
せ、イミダゾール−４，５−ジニトリルを得ることがで
き、この化合物を硫酸ジメチルでアルキル化した後に、
加水分解し、次いで無水酢酸中で加熱することにより部
分的に脱カルボキシル化することにより、式Ｉａで示さ
れる化合物（Ｒ１＝ＣＨ３、Ｘ１＝ＣＯＯＨを得ること
ができる。
【０００７】しかしながら、これらの方法はいづれも、
多数の合成工程を特徴とする方法であり、従つて総合収
率は低い。
多数の合成工程を特徴とする方法であり、従つて総合収
率は低い。
【０００８】１，３，４−トリアゾール化合物が３−ジ
メチルアミノ−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデ
ン−ジメチルアンモニウムクロライド（Ｇｏｌｄの試
薬）とヒドラジンとの反応により得られることは知られ
ているが、この試薬がまた、別の５員ヘテロ環状化合物
の製造に使用することは記載されていない。
メチルアミノ−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデ
ン−ジメチルアンモニウムクロライド（Ｇｏｌｄの試
薬）とヒドラジンとの反応により得られることは知られ
ているが、この試薬がまた、別の５員ヘテロ環状化合物
の製造に使用することは記載されていない。
【０００９】驚くべきことに、ここに、式Ｉで示される
化合物、特に式Ｉａで示される化合物が、式ＩＩで示さ
れるメチレン化合物またはその酸付加塩と式ＩＩＩで示
されるアミノメチレンホルムアミジニウム塩との反応に
よつて、単一の合成工程によりワン−ポツト法で、高収
率をもつて製造し得ることが見い出された。
化合物、特に式Ｉａで示される化合物が、式ＩＩで示さ
れるメチレン化合物またはその酸付加塩と式ＩＩＩで示
されるアミノメチレンホルムアミジニウム塩との反応に
よつて、単一の合成工程によりワン−ポツト法で、高収
率をもつて製造し得ることが見い出された。
【００１０】従つて、本発明は式Ｉ
【化６】 ［式中、ＡはＨＲ１またはＣＨ−Ｘ２であり、Ｘ１およ
びＸ２は、それぞれ、相互に独立して、ＣＯ−ＯＲ２、
ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４またはＣＮであり、Ｒ１およびＲ
２は、それぞれ、相互に独立して、水素であるか、また
はＣ原子１〜７個を有するアルキル、あるいは炭素環状
基であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ相互に独立し
て、Ｃ原子１〜８個を有するアルキル、Ｃ原子６〜８個
を有するアリール、またはＣ原子７〜１３個を有するア
ラルキルであり、あるいはＲ３とＲ４とは、隣接する窒
素原子と一緒になつて、Ｃ原子２〜６個を有するヘテロ
環状基を表わしていてもよく、この基中に存在するＣＨ
２基はまた、Ｏ、ＳまたはＮＨにより置き換えられてい
てもよい］
びＸ２は、それぞれ、相互に独立して、ＣＯ−ＯＲ２、
ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４またはＣＮであり、Ｒ１およびＲ
２は、それぞれ、相互に独立して、水素であるか、また
はＣ原子１〜７個を有するアルキル、あるいは炭素環状
基であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ相互に独立し
て、Ｃ原子１〜８個を有するアルキル、Ｃ原子６〜８個
を有するアリール、またはＣ原子７〜１３個を有するア
ラルキルであり、あるいはＲ３とＲ４とは、隣接する窒
素原子と一緒になつて、Ｃ原子２〜６個を有するヘテロ
環状基を表わしていてもよく、この基中に存在するＣＨ
２基はまた、Ｏ、ＳまたはＮＨにより置き換えられてい
てもよい］
【００１１】で示される化合物の製造方法に関し、この
方法は、式ＩＩ Ｘ１−ＣＨ２−ＡＨ ＩＩ で示されるメチレン化合物またはその酸付加塩（式中、
Ｘ１およびＡは前記意味を有する）を、式ＩＩＩ
方法は、式ＩＩ Ｘ１−ＣＨ２−ＡＨ ＩＩ で示されるメチレン化合物またはその酸付加塩（式中、
Ｘ１およびＡは前記意味を有する）を、式ＩＩＩ
【化７】 （式中、Ｒ３およびＲ４は前記の意味を有し、そして
【化８】 である）で示される塩および塩基と反応させることを特
徴とする方法である。
徴とする方法である。
【００１２】本発明は特に、式Ｉａにおいて、ＡがＮＲ
１である相当する化合物の製造方法に関し、この方法は
式ＩＩａで示される化合物を酸付加塩の形で、式ＩＩＩ
で示される化合物と反応させる方法である。
１である相当する化合物の製造方法に関し、この方法は
式ＩＩａで示される化合物を酸付加塩の形で、式ＩＩＩ
で示される化合物と反応させる方法である。
【００１３】本発明はまた、本発明による方法によつて
製造された式Ｉで示される化合物、特に式Ｉａで示され
る化合物を、医薬として活性な化合物、特にピロカルピ
ンの製造に使用することに関する。
製造された式Ｉで示される化合物、特に式Ｉａで示され
る化合物を、医薬として活性な化合物、特にピロカルピ
ンの製造に使用することに関する。
【００１４】本発明による方法は、基Ａ、Ｘ１、Ｘ２、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
【化９】 化合物を、例外なく高収率で生成させる。
【００１５】ＡがＮＲ１であり、そしてＸ１がＣＯＯＲ
２である場合には、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ相互に
独立して、水素であるか、またはＣ原子１〜７個を有す
るアルキル、あるいは炭素環状基である。
２である場合には、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ相互に
独立して、水素であるか、またはＣ原子１〜７個を有す
るアルキル、あるいは炭素環状基である。
【００１６】Ｒ１および（または）Ｒ２がアルキル基で
ある場合には、この基は直鎖状または分枝鎖状であるこ
とができる。従つて、この基は、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、
ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｉ−プロピル、１−（ま
たは２）メチル−プロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル、１−
（２−または３−）メチルブチル、ネオ−ペンチル、１
−（２−、３−または４−）−メチルペンチルまたは１
−（２−、３−、４−または５−）メチルヘキシルある
いは２−エチルヘキシル（ｉ−オクチル）である。好ま
しくは、この基はメチル、エチルまたはｉ−プロピル、
特にメチルである。
ある場合には、この基は直鎖状または分枝鎖状であるこ
とができる。従つて、この基は、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、
ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｉ−プロピル、１−（ま
たは２）メチル−プロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル、１−
（２−または３−）メチルブチル、ネオ−ペンチル、１
−（２−、３−または４−）−メチルペンチルまたは１
−（２−、３−、４−または５−）メチルヘキシルある
いは２−エチルヘキシル（ｉ−オクチル）である。好ま
しくは、この基はメチル、エチルまたはｉ−プロピル、
特にメチルである。
【００１７】Ｒ１および（または）Ｒ２が炭素環状基で
ある場合には、この基は芳香族、環状脂肪族または芳香
族−脂肪族であることができる。従つて、好ましくは、
フエニル、ベンジル、シクロヘキシル、１−インダニ
ル、テトラヒドロナフチル（たとえば、１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−ナフチル）、ベンゾシクロヘプチ
ル、（たとえば、５−ベンゾシクロヘプチル）、９，１
０−ジヒドロ−９−アントラセニル、９Ｈ−フルオレン
−９−イル、５−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプチルあ
るいはジヒドロナフチル（たとえば、１，２−ジヒドロ
−１−ナフチル）である。
ある場合には、この基は芳香族、環状脂肪族または芳香
族−脂肪族であることができる。従つて、好ましくは、
フエニル、ベンジル、シクロヘキシル、１−インダニ
ル、テトラヒドロナフチル（たとえば、１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−ナフチル）、ベンゾシクロヘプチ
ル、（たとえば、５−ベンゾシクロヘプチル）、９，１
０−ジヒドロ−９−アントラセニル、９Ｈ−フルオレン
−９−イル、５−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプチルあ
るいはジヒドロナフチル（たとえば、１，２−ジヒドロ
−１−ナフチル）である。
【００１８】上記炭素環状基はそれぞれ、非置換である
ことができ、あるいはＣ原子１〜５個を有するアルコキ
シ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる置換基の１〜
６個により置換されていることができる。
ことができ、あるいはＣ原子１〜５個を有するアルコキ
シ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる置換基の１〜
６個により置換されていることができる。
【００１９】Ｒ３Ｒ４Ｎ基は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−、Ｎ，Ｎ−ジエチル−、Ｎ，Ｎ−ジプロピル
−、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ−ジブチル−、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓｅｃ−ブチル
−、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル−、Ｎ，Ｎ−ジベンジル
−、Ｎ，Ｎ−ジフエニル−あるいはＮ，Ｎ−ジ−（ｏ
−、ｍ−またはｐ−トリル）−アミノ基であり、あるい
は、モルホリノ、ピペリジノまたはＮ−メチルアニリノ
基である。
メチル−、Ｎ，Ｎ−ジエチル−、Ｎ，Ｎ−ジプロピル
−、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ−ジブチル−、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓｅｃ−ブチル
−、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル−、Ｎ，Ｎ−ジベンジル
−、Ｎ，Ｎ−ジフエニル−あるいはＮ，Ｎ−ジ−（ｏ
−、ｍ−またはｐ−トリル）−アミノ基であり、あるい
は、モルホリノ、ピペリジノまたはＮ−メチルアニリノ
基である。
【００２０】
【化１０】
【化１１】
【００２１】式ＩＩで示される出発物質は既知であるか
（ＩＩａ：Ａ＝ＮＲ１：グリシンまたはアミノアセトニ
トリル誘導体；ＩＩｂ：Ａ＝ＣＨ−Ｘ２：コハク酸誘導
体）、あるいは文献［たとえば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ
ｌによるＨｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉ−ｓｃ
ｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ出版
社、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ市のような標準的学術書］に記
載されている方法のような既知の方法により、記載され
ている反応に適する、既知の反応条件の下に、製造する
ことができる。それ自体既知であり、ここでは詳細に説
明されていない、これらの方法の変法を使用することも
できる。
（ＩＩａ：Ａ＝ＮＲ１：グリシンまたはアミノアセトニ
トリル誘導体；ＩＩｂ：Ａ＝ＣＨ−Ｘ２：コハク酸誘導
体）、あるいは文献［たとえば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ
ｌによるＨｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉ−ｓｃ
ｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ出版
社、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ市のような標準的学術書］に記
載されている方法のような既知の方法により、記載され
ている反応に適する、既知の反応条件の下に、製造する
ことができる。それ自体既知であり、ここでは詳細に説
明されていない、これらの方法の変法を使用することも
できる。
【００２２】式ＩＩＩで示される出発物質はまた、既知
であり、そしてシアヌル酸クロライドとＮ，Ｎ−ジアル
キルホルムアミドとから製造することができる。
であり、そしてシアヌル酸クロライドとＮ，Ｎ−ジアル
キルホルムアミドとから製造することができる。
【００２３】式ＩＩで示されるメチレン化合物と式ＩＩ
Ｉで示される塩との反応は、好ましくは不活性溶媒中
で、塩基の存在の下に行なう。適当な塩基は、使用され
るメチレン化合物のＣ−Ｈ酸性度に依存し、たとえば水
酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウ
ムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、ナ
トリウムメチレート、ナトリウムエチレート、リチウム
エチレートまたはカリウムｔｅｒｔ．−ブチレートのよ
うなアルコレート、カリウムアミドまたはナトリウムア
ミドのようなアルカリ金属アミド、あるいはトリエチル
アミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン、ルチジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、
コリジンまたはキノリンのような有機塩基、あるいはリ
チウムジイソプロピルアミドまたはリチウムテトラメチ
ルピペリジドである。
Ｉで示される塩との反応は、好ましくは不活性溶媒中
で、塩基の存在の下に行なう。適当な塩基は、使用され
るメチレン化合物のＣ−Ｈ酸性度に依存し、たとえば水
酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウ
ムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、ナ
トリウムメチレート、ナトリウムエチレート、リチウム
エチレートまたはカリウムｔｅｒｔ．−ブチレートのよ
うなアルコレート、カリウムアミドまたはナトリウムア
ミドのようなアルカリ金属アミド、あるいはトリエチル
アミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン、ルチジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、
コリジンまたはキノリンのような有機塩基、あるいはリ
チウムジイソプロピルアミドまたはリチウムテトラメチ
ルピペリジドである。
【００２４】この反応は好ましくは、不活性溶媒中で行
なう。適当な不活性溶媒は、好ましくは、エーテル類、
たとえば、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ．−ブチ
ルメチルエーテルまたはジオキサン、およびまた、アミ
ド類、たとえば、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルプロピレン尿素、ジメチルアセトアミドまたはＮ−
メチルピロリドン、さらにまた、ジメチルスルホキシド
のようなスルホキシド類あるいはスルホランのようなス
ルホン類およびペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、
ベンゼンまたはトルエンのような炭化水素である。反応
温度は、使用されるメチレン化合物の反応性によるが、
好ましくは、−７８℃〜＋１５０℃、さらに、好ましく
は＋２０℃〜＋１００℃であり、そしてその反応時間は
１〜４８時間である。
なう。適当な不活性溶媒は、好ましくは、エーテル類、
たとえば、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ．−ブチ
ルメチルエーテルまたはジオキサン、およびまた、アミ
ド類、たとえば、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルプロピレン尿素、ジメチルアセトアミドまたはＮ−
メチルピロリドン、さらにまた、ジメチルスルホキシド
のようなスルホキシド類あるいはスルホランのようなス
ルホン類およびペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、
ベンゼンまたはトルエンのような炭化水素である。反応
温度は、使用されるメチレン化合物の反応性によるが、
好ましくは、−７８℃〜＋１５０℃、さらに、好ましく
は＋２０℃〜＋１００℃であり、そしてその反応時間は
１〜４８時間である。
【００２５】式ＩＩにおいて、Ｘ１がＣＯ−ＯＲ２であ
る相当する化合物と式ＩＩＩで示される塩との反応にお
いては場合により、式ＩにおいてＸ１がＣＯ−ＯＲ２で
あるカルボン酸エステル化合物ばかりでなく、Ｘ１がＣ
Ｏ−ＮＲ３Ｒ４であるカルボキシアミド化合物もこれら
の生成物の反応性の結果として生成する。これら生成す
る物質の比率は、反応条件を選択することによつて容易
にコントロールすることができる。
る相当する化合物と式ＩＩＩで示される塩との反応にお
いては場合により、式ＩにおいてＸ１がＣＯ−ＯＲ２で
あるカルボン酸エステル化合物ばかりでなく、Ｘ１がＣ
Ｏ−ＮＲ３Ｒ４であるカルボキシアミド化合物もこれら
の生成物の反応性の結果として生成する。これら生成す
る物質の比率は、反応条件を選択することによつて容易
にコントロールすることができる。
【００２６】式Ｉで示されるカルボキシアミド化合物の
生成を完全に分けるためには、式ＩＩＩで示される塩か
ら反応中に生じるアミンを捕獲するのに適するエノール
化し得ないカルボン酸エステル化合物の存在の下に、反
応を行なうと有利である。特に適当なエノール化し得な
いカルボン酸エステル化合物は、たとえば安息香酸、フ
タール酸またはテレフタール酸や、パーフルオロアルカ
ンカルボン酸、たとえばトリフルオロ酢酸などのカルボ
ン酸のメチルエステルまたはエチルエステルあるいは、
カルボキシル基に対してα位置に水素原子を有していな
い脂肪族カルボン酸、たとえばピバリン酸またはシユウ
酸のようなカルボン酸のメチルエステルまたはエチルエ
ステルである。
生成を完全に分けるためには、式ＩＩＩで示される塩か
ら反応中に生じるアミンを捕獲するのに適するエノール
化し得ないカルボン酸エステル化合物の存在の下に、反
応を行なうと有利である。特に適当なエノール化し得な
いカルボン酸エステル化合物は、たとえば安息香酸、フ
タール酸またはテレフタール酸や、パーフルオロアルカ
ンカルボン酸、たとえばトリフルオロ酢酸などのカルボ
ン酸のメチルエステルまたはエチルエステルあるいは、
カルボキシル基に対してα位置に水素原子を有していな
い脂肪族カルボン酸、たとえばピバリン酸またはシユウ
酸のようなカルボン酸のメチルエステルまたはエチルエ
ステルである。
【００２７】他方、式Ｉにおいて、Ｘ１またはＸ１およ
びＸ２がＣＯ−ＮＲ３Ｒ４である相当するカルボキシア
ミド化合物はまた、これらのカルボン酸エステル化合物
を添加することなく、高められた温度において、より長
い反応時間において、反応を行なうことによつて、選択
的に製造することができる。
びＸ２がＣＯ−ＮＲ３Ｒ４である相当するカルボキシア
ミド化合物はまた、これらのカルボン酸エステル化合物
を添加することなく、高められた温度において、より長
い反応時間において、反応を行なうことによつて、選択
的に製造することができる。
【００２８】好ましくは、式ＩＩａにおいてＡがＮＲ１
である化合物は、それらの酸付加塩ＩＩａ′ Ｘ１−ＣＨ２−ＮＨＲ１・ＨＹ１ ＩＩａ′ の形で使用する。
である化合物は、それらの酸付加塩ＩＩａ′ Ｘ１−ＣＨ２−ＮＨＲ１・ＨＹ１ ＩＩａ′ の形で使用する。
【００２９】Ｙ１の例には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ，
Ｉ３、ＨＳＯ４、Ｈ２ＰＯ４またはＣｌＯ４のような無
機酸の基があり、またカルボキシレート、特にアセテー
トまたはトリフルオロアセテート、あるいはスルホネー
ト、特にｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタ
ンスルホネートまたはメタンスルホネートのようなスル
ホネートなどの有機酸の基もある。クロライドは特に好
ましい。
Ｉ３、ＨＳＯ４、Ｈ２ＰＯ４またはＣｌＯ４のような無
機酸の基があり、またカルボキシレート、特にアセテー
トまたはトリフルオロアセテート、あるいはスルホネー
ト、特にｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタ
ンスルホネートまたはメタンスルホネートのようなスル
ホネートなどの有機酸の基もある。クロライドは特に好
ましい。
【００３０】本発明による方法の特に好ましい態様で
は、式ＩＩａで示される塩酸塩（Ｙ１＝Ｃｌ）を、アル
カリ金属アルコレート、好ましくはナトリウムメチレー
トまたはナトリウムエチレートと不活性溶媒、好ましく
は、炭化水素たとえば、シクロヘキサンまたはトルエ
ン、あるいはエーテル類たとえば、ジオキサンまたはテ
トラヒドロフランとの混合物に、−１０℃〜＋３０℃に
おいて、式ＩＩＩで示されるアミノメチレンホルムアミ
ジニウムクロライド（Ｙ＝Ｃｌ）とともに加え、その混
合物を引続いて、０゜〜１３０℃の温度で、１〜３０時
間撹拌する。
は、式ＩＩａで示される塩酸塩（Ｙ１＝Ｃｌ）を、アル
カリ金属アルコレート、好ましくはナトリウムメチレー
トまたはナトリウムエチレートと不活性溶媒、好ましく
は、炭化水素たとえば、シクロヘキサンまたはトルエ
ン、あるいはエーテル類たとえば、ジオキサンまたはテ
トラヒドロフランとの混合物に、−１０℃〜＋３０℃に
おいて、式ＩＩＩで示されるアミノメチレンホルムアミ
ジニウムクロライド（Ｙ＝Ｃｌ）とともに加え、その混
合物を引続いて、０゜〜１３０℃の温度で、１〜３０時
間撹拌する。
【００３１】式Ｉ、特に式Ｉａ、で示される化合物は既
知であり、またたとえばＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ
５５、１０５３〜１０６２頁（１９７２年）または
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１、１７１３〜１７１９頁
（１９８６年）に記載されているような既知の方法によ
り反応させ、ピロカルピンを生成させることができる。
本発明による方法により製造することができる、５員の
窒素含有ヘテロ環状化合物は、さらにまた、染料、植物
防護剤およびその他の医薬品の製造用の出発物質として
も有用であり、あるいはまた、これらの化合物それら自
体も、たとえばＥＰ−ＯＳ ０，２０７，５６３に記載
されているように、植物生長調整剤として適している。
知であり、またたとえばＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ
５５、１０５３〜１０６２頁（１９７２年）または
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１、１７１３〜１７１９頁
（１９８６年）に記載されているような既知の方法によ
り反応させ、ピロカルピンを生成させることができる。
本発明による方法により製造することができる、５員の
窒素含有ヘテロ環状化合物は、さらにまた、染料、植物
防護剤およびその他の医薬品の製造用の出発物質として
も有用であり、あるいはまた、これらの化合物それら自
体も、たとえばＥＰ−ＯＳ ０，２０７，５６３に記載
されているように、植物生長調整剤として適している。
【００３２】従つて、本発明による方法は、容易に入手
できる安価な出発物質から、式Ｉ、特に式Ｉａ、で示さ
れる化合物をワンポツト法で行なわれる単一の合成工程
により、簡単な方法で、高収率をもつて製造することを
可能にするものであり、式Ｉで示される化合物の合成、
特にピロカルピンの合成、の分野において意義ある進歩
をもたらす。
できる安価な出発物質から、式Ｉ、特に式Ｉａ、で示さ
れる化合物をワンポツト法で行なわれる単一の合成工程
により、簡単な方法で、高収率をもつて製造することを
可能にするものであり、式Ｉで示される化合物の合成、
特にピロカルピンの合成、の分野において意義ある進歩
をもたらす。
【００３３】以下に示す例は本発明を説明するものであ
るが本発明はこれにより制限されるものではない。 例 １ サルコシンメチルエステル塩酸塩１７．４５ｇと３−ジ
メチルアミノ−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデ
ンジメチルアンモニウムクロライド３１．０９ｇを、窒
素雰囲気中に保持されているトルエン３００ｍｌ中のナ
トリウムメチレート１６．２１ｇの懸濁液に対し、室温
で順次加え、その混合物を７０℃で２４時間撹拌し、次
に、デカンテーシヨンし、残留物をトルエンで三回抽出
し、その抽出液を集め、濃縮する。
るが本発明はこれにより制限されるものではない。 例 １ サルコシンメチルエステル塩酸塩１７．４５ｇと３−ジ
メチルアミノ−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデ
ンジメチルアンモニウムクロライド３１．０９ｇを、窒
素雰囲気中に保持されているトルエン３００ｍｌ中のナ
トリウムメチレート１６．２１ｇの懸濁液に対し、室温
で順次加え、その混合物を７０℃で２４時間撹拌し、次
に、デカンテーシヨンし、残留物をトルエンで三回抽出
し、その抽出液を集め、濃縮する。
【００３４】その残留物をシリカゲル上でクロマトグラ
フイ処理し（酢酸エチル）、メチル１−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−５−カルボキシレート１５．１ｇを得
る、沸点：１１５℃／８トール、２５℃／０．０１トー
ルで昇華、融点：５６℃。同様にして、下記のジメチル
サクシネートよりジメチルピロル−３，４−ジカルボキ
シレートが得られる：Ｎ−（９−フルオレニル）−グリ
シンメチルエステル塩酸塩より、メチル１−（９−フル
オレニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレー
トが得られる：Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−１−イル）−グリシンメチルエステル塩酸塩
より、メチル１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−１−イル）−１−Ｈ−イミダゾール−５−カル
ボキシレートが得られる。融点：６３℃；
フイ処理し（酢酸エチル）、メチル１−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−５−カルボキシレート１５．１ｇを得
る、沸点：１１５℃／８トール、２５℃／０．０１トー
ルで昇華、融点：５６℃。同様にして、下記のジメチル
サクシネートよりジメチルピロル−３，４−ジカルボキ
シレートが得られる：Ｎ−（９−フルオレニル）−グリ
シンメチルエステル塩酸塩より、メチル１−（９−フル
オレニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレー
トが得られる：Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−１−イル）−グリシンメチルエステル塩酸塩
より、メチル１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−１−イル）−１−Ｈ−イミダゾール−５−カル
ボキシレートが得られる。融点：６３℃；
【００３５】Ｎ−メチルアミノアセトニトリルより、１
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルが
得られる；Ｎ−ベンジル−グリシンベンジルエステル塩
酸塩より、ベンジル１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボキシレートが得られる；ナトリウムエチレ
ート／サルコシンエチルエステル塩酸塩より、エチル１
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
が得られる；Ｎ−（９−フルオレニル）−グリシンベン
ジルエステル塩酸塩より、ベンジル１−（９−フルオレ
ニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートが
得られる；同様に、グリシンエステル塩酸塩を使用する
と、下記の化合物が得られる：メチル１−Ｈ−イミダゾ
ール−５−カルボキシレート、エチル１−Ｈ−イミダゾ
ール−５−カルボキシレート、融点： １５８℃、ベン
ジル１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート、
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルが
得られる；Ｎ−ベンジル−グリシンベンジルエステル塩
酸塩より、ベンジル１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボキシレートが得られる；ナトリウムエチレ
ート／サルコシンエチルエステル塩酸塩より、エチル１
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
が得られる；Ｎ−（９−フルオレニル）−グリシンベン
ジルエステル塩酸塩より、ベンジル１−（９−フルオレ
ニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートが
得られる；同様に、グリシンエステル塩酸塩を使用する
と、下記の化合物が得られる：メチル１−Ｈ−イミダゾ
ール−５−カルボキシレート、エチル１−Ｈ−イミダゾ
ール−５−カルボキシレート、融点： １５８℃、ベン
ジル１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート、
【００３６】同様にして、Ｎ−置換グリシンエステル塩
酸塩を使用すると、下記の化合物が得られる：メチル１
−イソプロピル−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボキ
シレート、沸点１３０℃／１３トール、メチル１−シク
ロヘキシル−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレ
ート、融点：９０℃、メチル１−ベンジル−１−Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボキシレート、融点：６４℃、エ
チル１−フエニル−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボ
キシレート、融点：８１℃、メチル１−（２−エチルヘ
キシル）−１−Ｈ−イミタゾール−５−カルボキシレー
ト
酸塩を使用すると、下記の化合物が得られる：メチル１
−イソプロピル−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボキ
シレート、沸点１３０℃／１３トール、メチル１−シク
ロヘキシル−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレ
ート、融点：９０℃、メチル１−ベンジル−１−Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボキシレート、融点：６４℃、エ
チル１−フエニル−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボ
キシレート、融点：８１℃、メチル１−（２−エチルヘ
キシル）−１−Ｈ−イミタゾール−５−カルボキシレー
ト
【００３７】例 ２ ジオキサン２０００ｍｌ中のナトリウムメチレート１８
９．０７ｇの懸濁液を、先ず室温で窒素雰囲気の下に導
入しておき、サルコシンメチルエステル塩酸塩１８１．
４５ｇおよび３−ジメチルアミノ−２−アザプロプ−２
−エン−１−イリデンジメチルァンモニウムクロライド
２６１．８４ｇを順次、撹拌しながら加え、次いでその
反応混合物を６０℃で２４時間撹拌する。次いで、その
混合物を吸引▲ろ▼過し、固形物をジオキサンで洗浄
し、▲ろ▼液を濃縮する。残留物はシリカゲル（酢酸エ
チル）によりクロマトグラフイ処理し、メチル１−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート１５
２．１ｇを得る。融点：５５℃〜５６℃。１ Ｈ−ＮＨＲ（２００ＨＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．
７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）。
９．０７ｇの懸濁液を、先ず室温で窒素雰囲気の下に導
入しておき、サルコシンメチルエステル塩酸塩１８１．
４５ｇおよび３−ジメチルアミノ−２−アザプロプ−２
−エン−１−イリデンジメチルァンモニウムクロライド
２６１．８４ｇを順次、撹拌しながら加え、次いでその
反応混合物を６０℃で２４時間撹拌する。次いで、その
混合物を吸引▲ろ▼過し、固形物をジオキサンで洗浄
し、▲ろ▼液を濃縮する。残留物はシリカゲル（酢酸エ
チル）によりクロマトグラフイ処理し、メチル１−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート１５
２．１ｇを得る。融点：５５℃〜５６℃。１ Ｈ−ＮＨＲ（２００ＨＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．
７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【００３８】例 ３ ジオキサン６００ｍｌ中のナトリウムメチレート５４．
０３ｇの懸濁液を先ず室温で窒素雰囲気の下に導入して
おき、次いで、サルコシンメチルエステル塩酸塩４１．
８７ｇと３−ジメチルアミノ−２−アザプロプ−２−エ
ン−１−イリデンジメチルアンモニウムクロライド６
５．４６ｇとシユウ酸ジメチルエステル４７．２４ｇを
順次に加え、この反応混合物を６５℃で１２時間撹拌す
る。次いでこの混合物をけいそう土に通して吸引▲ろ▼
過し、固形物をジオキサンで洗浄し、▲ろ▼液を減圧の
下で濃縮する。この残留物を、シリカゲル（酢酸エチ
ル）によりクロマトグラフイ処理し、メチル１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート３３．２
ｇを得る。融点：５５℃。
０３ｇの懸濁液を先ず室温で窒素雰囲気の下に導入して
おき、次いで、サルコシンメチルエステル塩酸塩４１．
８７ｇと３−ジメチルアミノ−２−アザプロプ−２−エ
ン−１−イリデンジメチルアンモニウムクロライド６
５．４６ｇとシユウ酸ジメチルエステル４７．２４ｇを
順次に加え、この反応混合物を６５℃で１２時間撹拌す
る。次いでこの混合物をけいそう土に通して吸引▲ろ▼
過し、固形物をジオキサンで洗浄し、▲ろ▼液を減圧の
下で濃縮する。この残留物を、シリカゲル（酢酸エチ
ル）によりクロマトグラフイ処理し、メチル１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート３３．２
ｇを得る。融点：５５℃。
【００３９】例 ４ テトラヒドロフラン２００ｍｌ中のナトリウムメチレー
ト１６．２１ｇの懸濁液に、サルコシンメチルエステル
塩酸塩１３．９６ｇと３−ジメチルアミノ−２−アザプ
ロプ−２−エン−１−イリデンジメチルアンモニウムク
ロライド２１．２７ｇを室温で、窒素雰囲気の下で順次
に加え、次いでこの混合物を６時間、還流温度で撹拌す
る。この混合物を次いで、室温に冷却し、けいそう土に
通して▲ろ▼過し、固形物をテトラヒドロフランで洗浄
し、▲ろ▼液を減圧の下で濃縮する。残留物はシリカゲ
ル（酢酸エチル）によりクロマトグラフイ処理し、メチ
ル１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレ
ートを得る。融点：５５〜５６℃。
ト１６．２１ｇの懸濁液に、サルコシンメチルエステル
塩酸塩１３．９６ｇと３−ジメチルアミノ−２−アザプ
ロプ−２−エン−１−イリデンジメチルアンモニウムク
ロライド２１．２７ｇを室温で、窒素雰囲気の下で順次
に加え、次いでこの混合物を６時間、還流温度で撹拌す
る。この混合物を次いで、室温に冷却し、けいそう土に
通して▲ろ▼過し、固形物をテトラヒドロフランで洗浄
し、▲ろ▼液を減圧の下で濃縮する。残留物はシリカゲ
ル（酢酸エチル）によりクロマトグラフイ処理し、メチ
ル１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレ
ートを得る。融点：５５〜５６℃。
【００４０】例 ５ ジオキサン２０００ｍｌ中のナトリウムメチレート１６
２ｇの懸濁液を先ず、窒素雰囲気の下に室温で導入して
おき、サルコシンメチルエステル塩酸塩１３９．６ｇと
３−ジメチルアミノ−２−アザプロプ−２−エン−１−
イリデンジメチルアンモニウムクロライド２１２．７ｇ
を順次、撹拌しながら加え、その反応混合物を９０℃で
２４時間、撹拌する。この混合物を次いで、吸引▲ろ▼
別し、固形物をジオキサンで洗浄し、▲ろ▼液を減圧の
下に濃縮する。残留物を減圧で蒸溜し、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシ
アミド８９．３ｇを得る。融点：４６〜４７℃。
２ｇの懸濁液を先ず、窒素雰囲気の下に室温で導入して
おき、サルコシンメチルエステル塩酸塩１３９．６ｇと
３−ジメチルアミノ−２−アザプロプ−２−エン−１−
イリデンジメチルアンモニウムクロライド２１２．７ｇ
を順次、撹拌しながら加え、その反応混合物を９０℃で
２４時間、撹拌する。この混合物を次いで、吸引▲ろ▼
別し、固形物をジオキサンで洗浄し、▲ろ▼液を減圧の
下に濃縮する。残留物を減圧で蒸溜し、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシ
アミド８９．３ｇを得る。融点：４６〜４７℃。
【００４１】例 ６ リチウムジイソプロピルアミド（この化合物はジイソプ
ロピルアミン３．０ｇとヘキサン中の１５％ｎ−ブチル
リチウム溶液１９ｍｌから製造される）とテトラヒドロ
フラン１５ｍｌとの混合物を窒素雰囲気の下に保持し、
これにジベンジルサクシネート４．５ｇとテトラヒドロ
フラン１０ｍｌとの混合物を−７８℃で加える。０℃に
加温した後に、３−ジメチルアミノ−２−アザプロプ−
２−エン−１−イリデンジメチルアンモニウムクロライ
ド３．１ｇを加え、その混合物を沸とう温度で２４時間
撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液２５ｍｌを加えた
後に、その水性相をエーテルで３回抽出し、その抽出液
を集め、濃縮する。残留物は、シリカゲル（酢酸エチ
ル）によりクロマトグラフイ処理し、ベンジルピロール
−３，４−ジカルボキシレートが得られる。
ロピルアミン３．０ｇとヘキサン中の１５％ｎ−ブチル
リチウム溶液１９ｍｌから製造される）とテトラヒドロ
フラン１５ｍｌとの混合物を窒素雰囲気の下に保持し、
これにジベンジルサクシネート４．５ｇとテトラヒドロ
フラン１０ｍｌとの混合物を−７８℃で加える。０℃に
加温した後に、３−ジメチルアミノ−２−アザプロプ−
２−エン−１−イリデンジメチルアンモニウムクロライ
ド３．１ｇを加え、その混合物を沸とう温度で２４時間
撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液２５ｍｌを加えた
後に、その水性相をエーテルで３回抽出し、その抽出液
を集め、濃縮する。残留物は、シリカゲル（酢酸エチ
ル）によりクロマトグラフイ処理し、ベンジルピロール
−３，４−ジカルボキシレートが得られる。
【００４２】同様にして下記の化合物が製造される。 メチルピロール−３，４−ジカルボキシレート エチルピロール−３，４−ジカルボキシレート イソプロピルピロール−３，４−ジカルボキシレート メチル４−シアノピロール−３−カルボキシレート ３，４−ジシアノピロール
【００４３】製造例Ａ 水素化カリウム（４．１５ｇ、油中の３５％懸濁液）を
ヘキサン１５ｍｌを用いて二回、洗浄し、ジエチレング
リコール１５０ｍｌ中に懸濁する。この混合物に、ジエ
チル（シアノ（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
プロピル）メチル）ホスホネート（この化合物は後記の
参考文献１に従つて製造される）１１．６ｇを０℃で加
える。室温で、１時間撹拌した後に、１−メチル−１−
Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（この化
合物は後記の参考文献２に従つて、メチル１−メチル−
１−Ｈ−イミダゾールカルボキシレートから製造され
る）４．０ｇと、ジエチレングリコール２０ｍｌとの混
合物を加え、得られた混合物を１２時間室温で撹拌す
る。
ヘキサン１５ｍｌを用いて二回、洗浄し、ジエチレング
リコール１５０ｍｌ中に懸濁する。この混合物に、ジエ
チル（シアノ（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
プロピル）メチル）ホスホネート（この化合物は後記の
参考文献１に従つて製造される）１１．６ｇを０℃で加
える。室温で、１時間撹拌した後に、１−メチル−１−
Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（この化
合物は後記の参考文献２に従つて、メチル１−メチル−
１−Ｈ−イミダゾールカルボキシレートから製造され
る）４．０ｇと、ジエチレングリコール２０ｍｌとの混
合物を加え、得られた混合物を１２時間室温で撹拌す
る。
【００４４】水を加え、水層を分離させた後に、水性層
を、エーテル２００ｍｌで３回抽出する。抽出液を集め
て、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−２−エチル
−４−（１−メチル−１Ｈ−５−イミダゾリル）−３−
ブテノエートのＥ／Ｚ混合物を得る。参考文献１に従つ
て、この混合物から５工程で、（＋）−イソピロカルピ
ンが得られる。［融点： １５９℃、αＤ＝＋３４．３
゜（ｃ＝１．８０４、水）硝酸塩に変換した後］この生
成物から（＋）−ピロカルピンがエピマー化により得ら
れる。
を、エーテル２００ｍｌで３回抽出する。抽出液を集め
て、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−２−エチル
−４−（１−メチル−１Ｈ−５−イミダゾリル）−３−
ブテノエートのＥ／Ｚ混合物を得る。参考文献１に従つ
て、この混合物から５工程で、（＋）−イソピロカルピ
ンが得られる。［融点： １５９℃、αＤ＝＋３４．３
゜（ｃ＝１．８０４、水）硝酸塩に変換した後］この生
成物から（＋）−ピロカルピンがエピマー化により得ら
れる。
【００４５】テトラヒドロフラン中のジイソプロピルア
ミン０．２１ｍｌの溶液にヘキサン中の１５％ｎ−ブチ
ルリチウム溶液０．９７ｍｌを０℃で、加える。１５分
間撹拌し、−７８℃に冷却した後に、テトラヒドロフラ
ン１ｍｌ中に溶解した（＋）−イソピロカルピン１００
ｍｇを加え、その混合物を−７８℃で、１０時間撹拌す
る。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフエノ
ール１ｇを加えた後に、室温まで温め、次いで塩酸
（０．５Ｎ）１５ｍｌを加えた後に、層を分離する。
ミン０．２１ｍｌの溶液にヘキサン中の１５％ｎ−ブチ
ルリチウム溶液０．９７ｍｌを０℃で、加える。１５分
間撹拌し、−７８℃に冷却した後に、テトラヒドロフラ
ン１ｍｌ中に溶解した（＋）−イソピロカルピン１００
ｍｇを加え、その混合物を−７８℃で、１０時間撹拌す
る。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフエノ
ール１ｇを加えた後に、室温まで温め、次いで塩酸
（０．５Ｎ）１５ｍｌを加えた後に、層を分離する。
【００４６】水性層をクロロホルム２５ｍｌで２回洗浄
する。有機層を濃縮し、ＨＰＬＣカラムによるプリパラ
テイブ分離処理し、光学的に純粋な（＋）−ピロカルピ
ンを得る。この生成物をエタノール中の硝酸（６５％）
を用いてピロカルピン硝酸塩に変換する、融点： １７
４℃、αＤ＝＋８１°（ｃ＝１．６１８、水）
する。有機層を濃縮し、ＨＰＬＣカラムによるプリパラ
テイブ分離処理し、光学的に純粋な（＋）−ピロカルピ
ンを得る。この生成物をエタノール中の硝酸（６５％）
を用いてピロカルピン硝酸塩に変換する、融点： １７
４℃、αＤ＝＋８１°（ｃ＝１．６１８、水）
【００４７】参考文献１：Ｒ．Ｓ．Ｃｏｍｐａｇｎｏｎ
ｅ、Ｈ．ＲａｐｏｐｏｒｔによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．５１，１７１３〜１７１９頁（１９８６） 参考文献２：Ｈ．Ｌｉｎｋ，Ｋ．Ｂｅｏｎａｕｅｒによ
るＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ５５、１０５３〜１
０６２頁（１９７２）。
ｅ、Ｈ．ＲａｐｏｐｏｒｔによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．５１，１７１３〜１７１９頁（１９８６） 参考文献２：Ｈ．Ｌｉｎｋ，Ｋ．Ｂｅｏｎａｕｅｒによ
るＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ５５、１０５３〜１
０６２頁（１９７２）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 591032596 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 カザツト，ミカエル ドイツ連邦共和国Ｄ−6106エルツハウゼ ン、アム オーレンベルク10 (72)発明者 バセドウ，アルノ ドイツ連邦共和国Ｄ−6368バツト フイル ベル、エリザベーテンシユトラーセ25
Claims (1)
- 【請求項１】ピロカルピンの製造方法であって、式ＩＩ Ｘ１−ＣＨ２−ＡＨ ＩＩ で示されるメチレン化合物またはその酸付加塩の一種
を、式ＩＩＩ 【化１】 で示される、Ｎ，Ｎ′−テトラ置換アミノメチレンホル
ムアミジニウム塩および塩基と反応させて、式Ｉ 【化２】 で示される化合物を製造し、該化合物をぞれ自体既知の
方法で反応させ、ピロカルピンを生成させることを特徴
とする、前記製造方法。［式中、ＡはＮＲ１またはＣＨ
−Ｘ２であり、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ、相互に独
立して、ＣＯ−ＯＲ２、ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４またはＣＮで
あり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、相互に独立して、
水素であるか、またはＣ原子１〜８個を有するアルキ
ル、あるいは炭素環状基であり、そしてＲ３およびＲ４
は、それぞれ、相互に独立して、Ｃ原子１〜７個を有す
るアルキル、Ｃ原子６〜８個を有するアリールまたはＣ
原子７〜１３個を有するアラルキルであり、あるいはＲ
３とＲ４とは隣接する窒素原子と一緒になつて、Ｃ原子
２〜６個を有するヘテロ環状基を表わしていてもよく、
この基中に存在するＣＨ２基はまた、Ｏ、ＳまたはＮＨ
により置き換えられていてもよく、そして 【化３】 ］
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