JPH062734B2 - 二環式イミノ‐α‐カルボン酸エステルラセミ体の分割法 - Google Patents
二環式イミノ‐α‐カルボン酸エステルラセミ体の分割法Info
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- JPH062734B2 JPH062734B2 JP59263129A JP26312984A JPH062734B2 JP H062734 B2 JPH062734 B2 JP H062734B2 JP 59263129 A JP59263129 A JP 59263129A JP 26312984 A JP26312984 A JP 26312984A JP H062734 B2 JPH062734 B2 JP H062734B2
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Description
【発明の詳細な説明】本発明は二環式イミノ−α−カル
ボン酸エステルのラセミ混合物を分割する方法に関す
る。
ボン酸エステルのラセミ混合物を分割する方法に関す
る。
ジアステレオ異性体塩を晶出させることによりラセミ化
合物をその各成分に純粋かつ定量的に分離することはた
とえできるとしてもめつたに実現されない理想を意味す
るものである。通常それは非常に多くの操作のみならず
しばしば幾分かの損失物質を伴う広汎な分別晶出を必要
とする。特定のラセミ化合物を巧みに分割するにはどの
特定条件を用いるべきであるかについてあらかじめ予言
することは不可能であり、したがつてどの光学活性助剤
を使用すべきかまた適当な溶媒は何であるかの問題はい
ずれの場合にも未決である（これに関してはJ.P.Greens
teinおよびM.Winitz両氏による「ケミストリーオブデイ
アミノアシツズ（Chemistry of the Ami-no Acid
s）」、（1961）、第716〜717頁を参照されたい）。
合物をその各成分に純粋かつ定量的に分離することはた
とえできるとしてもめつたに実現されない理想を意味す
るものである。通常それは非常に多くの操作のみならず
しばしば幾分かの損失物質を伴う広汎な分別晶出を必要
とする。特定のラセミ化合物を巧みに分割するにはどの
特定条件を用いるべきであるかについてあらかじめ予言
することは不可能であり、したがつてどの光学活性助剤
を使用すべきかまた適当な溶媒は何であるかの問題はい
ずれの場合にも未決である（これに関してはJ.P.Greens
teinおよびM.Winitz両氏による「ケミストリーオブデイ
アミノアシツズ（Chemistry of the Ami-no Acid
s）」、（1961）、第716〜717頁を参照されたい）。
二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのラセミ化合物
の分割法はすでに論議されている（EP-A-115,345参
照）。この方法ではたとえばＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｓ−フエニルアラニンのようなＮ−アシル化光学
活性アミノ酸によるこれら化合物のジアステレオ異性体
塩が製造されついで分別晶出により分離される。
の分割法はすでに論議されている（EP-A-115,345参
照）。この方法ではたとえばＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｓ−フエニルアラニンのようなＮ−アシル化光学
活性アミノ酸によるこれら化合物のジアステレオ異性体
塩が製造されついで分別晶出により分離される。
本発明によれば、驚くべきことに二環式イミノ−α−カ
ルボン酸を光学対掌体に分割するにはO,O−ジアシル酒
石酸が同様に非常に適しているということが見出され
た。
ルボン酸を光学対掌体に分割するにはO,O−ジアシル酒
石酸が同様に非常に適しているということが見出され
た。
すなわち、本発明は、２種のジアステレオ異性体塩のう
ちの一方のみが晶出する適当な溶媒中において式II （式中、R2はアシルを意味する）の光学活性なO,O−ジ
アシル酒石酸を用いてラセミエステルＩの塩を製造し、
所望によりこの塩を再結晶、再沈澱または磨砕によりさ
らに精製し、最後に塩基を添加することによりその光学
的均一塩を各成分に分裂させて式のIaまたはIbの２種対
掌体のうちの一方を純粋な形態で得ることからなる二環
式イミノ−α−カルボン酸エステルのラセミ混合物を式
IaおよびIb ｛式中、R1は１〜６個の炭素原子を有する脂肪族基、４
〜１０個の炭素原子を有する脂環式基、６〜１２個の炭
素原子を有する芳香族基または７〜１５個の炭素原子を
有する芳香脂肪族基を表わし、 ａ） Ａは水素を示し、ＢおよびＣは一緒になつて式−
〔CH2〕n-（ｎは３、４、５または６である）の鎖ある
いは式−〔CH2〕p−CH＝CH−〔CH2〕q-（（ｐ＋ｑ）は
１、２、３または４である）の鎖を生成するか、または ｂ） Ｃは水素を示し、ＡおよびＢは一緒になつて上記
a)で定義された鎖のうちの一つを生成する｝ の各成分に分割する方法に関する。可溶性の小さい方の
ジアステレオ異性体を分離する際に得られる母液から可
溶性の大きい方のジアステレオ異性体塩を生成されるこ
とができ、したがつて第２の、ラセミエステルＩの対掌
体が得られる。アシル基R2は低級アルカノイルおよび
（C7〜C11）−アロイル、特にC1〜C6）−アルキルおよ
びベンゾイルであるのが好ましい。この方法は式中、Ａ
およびＢがそれぞれ−〔CH2〕3-または−〔CH2〕4-を意
味し、Ｃが水素を意味する式のIa＋Ibの化合物のラセミ
混合物に適用されるのが好ましい。またこれら化合物の
シス−エンド配置も好ましい。
ちの一方のみが晶出する適当な溶媒中において式II （式中、R2はアシルを意味する）の光学活性なO,O−ジ
アシル酒石酸を用いてラセミエステルＩの塩を製造し、
所望によりこの塩を再結晶、再沈澱または磨砕によりさ
らに精製し、最後に塩基を添加することによりその光学
的均一塩を各成分に分裂させて式のIaまたはIbの２種対
掌体のうちの一方を純粋な形態で得ることからなる二環
式イミノ−α−カルボン酸エステルのラセミ混合物を式
IaおよびIb ｛式中、R1は１〜６個の炭素原子を有する脂肪族基、４
〜１０個の炭素原子を有する脂環式基、６〜１２個の炭
素原子を有する芳香族基または７〜１５個の炭素原子を
有する芳香脂肪族基を表わし、 ａ） Ａは水素を示し、ＢおよびＣは一緒になつて式−
〔CH2〕n-（ｎは３、４、５または６である）の鎖ある
いは式−〔CH2〕p−CH＝CH−〔CH2〕q-（（ｐ＋ｑ）は
１、２、３または４である）の鎖を生成するか、または ｂ） Ｃは水素を示し、ＡおよびＢは一緒になつて上記
a)で定義された鎖のうちの一つを生成する｝ の各成分に分割する方法に関する。可溶性の小さい方の
ジアステレオ異性体を分離する際に得られる母液から可
溶性の大きい方のジアステレオ異性体塩を生成されるこ
とができ、したがつて第２の、ラセミエステルＩの対掌
体が得られる。アシル基R2は低級アルカノイルおよび
（C7〜C11）−アロイル、特にC1〜C6）−アルキルおよ
びベンゾイルであるのが好ましい。この方法は式中、Ａ
およびＢがそれぞれ−〔CH2〕3-または−〔CH2〕4-を意
味し、Ｃが水素を意味する式のIa＋Ibの化合物のラセミ
混合物に適用されるのが好ましい。またこれら化合物の
シス−エンド配置も好ましい。
光学的に均一な二環式イミノ−α−カルボン酸エステル
はたとえば光学的に純粋なアンギオテンシン変換酵素阻
害剤の合成における出発物質として使用されうる。この
型の化合物はたとえばEP-A-50,800、EP-A-49,658、EP-A
-46,953、EP-A-79,022および米国特許第 4,344,949号の各明細書から知られており、それらは高
血圧の治療に使用されうる。
はたとえば光学的に純粋なアンギオテンシン変換酵素阻
害剤の合成における出発物質として使用されうる。この
型の化合物はたとえばEP-A-50,800、EP-A-49,658、EP-A
-46,953、EP-A-79,022および米国特許第 4,344,949号の各明細書から知られており、それらは高
血圧の治療に使用されうる。
EP-A-115,345号明細書で提案された方法と比較してみる
と本発明による方法は助剤として使用されるジアシル酒
石酸がEP-A-115,345号明細書による方法において必要と
される光学活性のＲ−アミノ酸またはＳ−アミノ酸のＮ
−アシル誘導体よりも遥かに経済的であり、再結晶を必
要とせずかつ式IaまたはIbの光学的に均一な対掌体の収
率がより高いという利点を有する。式IaまたはIbの対掌
体の化学的純度さえも本発明による方法で得られるもの
の方がより高い。
と本発明による方法は助剤として使用されるジアシル酒
石酸がEP-A-115,345号明細書による方法において必要と
される光学活性のＲ−アミノ酸またはＳ−アミノ酸のＮ
−アシル誘導体よりも遥かに経済的であり、再結晶を必
要とせずかつ式IaまたはIbの光学的に均一な対掌体の収
率がより高いという利点を有する。式IaまたはIbの対掌
体の化学的純度さえも本発明による方法で得られるもの
の方がより高い。
本発明の方法では第一に、式Ia＋Ibのラセミ化合物がそ
れらの無機酸との塩から単離される。これは希水酸化ナ
トリウム溶液および好ましくはたとえばジイソプロピル
エーテルまたは第３級ブチルメチルエーテルのようなエ
ーテルからなる二相系を使用することによりなされる。
塩は0゜〜20゜の温度でこの混合物中においてすべてが溶
解するまで撹拌されるのが好ましく、そしてそれらの相
は分離される。有機相を水洗し、水性相を相当するエー
テルで抽出した後に、その有機相を蒸発乾固させて遊離
ラセミ化合物１を高純度および高収率（96〜99％）で得
る。さらに、この相分離はたとえばメチレンクロライド
を使用する場合に起るような乳化による問題を生じな
い。
れらの無機酸との塩から単離される。これは希水酸化ナ
トリウム溶液および好ましくはたとえばジイソプロピル
エーテルまたは第３級ブチルメチルエーテルのようなエ
ーテルからなる二相系を使用することによりなされる。
塩は0゜〜20゜の温度でこの混合物中においてすべてが溶
解するまで撹拌されるのが好ましく、そしてそれらの相
は分離される。有機相を水洗し、水性相を相当するエー
テルで抽出した後に、その有機相を蒸発乾固させて遊離
ラセミ化合物１を高純度および高収率（96〜99％）で得
る。さらに、この相分離はたとえばメチレンクロライド
を使用する場合に起るような乳化による問題を生じな
い。
ジアステレオ異性体ジアシル酒石酸塩は式Ia＋Ibで表わ
されるラセミ二環式イミノ−α−カルボン酸エステルを
式IIの光学活性O,O−ジアシル酒石酸と反応させること
により製造される。この反応においてジアシル酒石酸は
0.5〜1.5モル、好ましくは0.9〜1.1モルの量で使用され
る。
されるラセミ二環式イミノ−α−カルボン酸エステルを
式IIの光学活性O,O−ジアシル酒石酸と反応させること
により製造される。この反応においてジアシル酒石酸は
0.5〜1.5モル、好ましくは0.9〜1.1モルの量で使用され
る。
ジアステレオ異性体ジアシル酒石酸塩を生成するのに好
ましい溶媒は、２種のジアステレオ異性体塩のうちの一
方が晶出し、他方が溶液状態でそのまま存在する溶媒で
ある。好ましいものとしてはたとえば酢酸エチルのよう
な低級エステル類、たとえばアセトンまたは２−ブタノ
ンのようなケトン類、たとえばテトラヒドロフラン、1,
2−ジメトキシエタンまたはジオキサンのようなエーテ
ル類、たとえばメタノール、エタノールまたはイソプロ
パノールのような低分子量アルコール類、たとえばアセ
トニトリルのようなニトリル類およびたとえばメチレン
クロライドのようなハロゲン化炭化水素類があげられ
る。これらの溶媒、特に酢酸エチルは単独で使用されう
るが、しかしそれらは式Ｉの化合物のジアシル酒石酸塩
がより少ししか溶けない極性の小さな溶媒たとえば酢酸
ブチルのような高級エステル類、たとえばトルエンのよ
うな芳香族、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテルまたは第３級ブチルメチルエーテルのような
極性エーテル類あるいはたとえばシクロヘキサン、ヘキ
サンまたは石油エーテルのような炭化水素類との混合物
の形態で使用されるのが好ましい。
ましい溶媒は、２種のジアステレオ異性体塩のうちの一
方が晶出し、他方が溶液状態でそのまま存在する溶媒で
ある。好ましいものとしてはたとえば酢酸エチルのよう
な低級エステル類、たとえばアセトンまたは２−ブタノ
ンのようなケトン類、たとえばテトラヒドロフラン、1,
2−ジメトキシエタンまたはジオキサンのようなエーテ
ル類、たとえばメタノール、エタノールまたはイソプロ
パノールのような低分子量アルコール類、たとえばアセ
トニトリルのようなニトリル類およびたとえばメチレン
クロライドのようなハロゲン化炭化水素類があげられ
る。これらの溶媒、特に酢酸エチルは単独で使用されう
るが、しかしそれらは式Ｉの化合物のジアシル酒石酸塩
がより少ししか溶けない極性の小さな溶媒たとえば酢酸
ブチルのような高級エステル類、たとえばトルエンのよ
うな芳香族、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテルまたは第３級ブチルメチルエーテルのような
極性エーテル類あるいはたとえばシクロヘキサン、ヘキ
サンまたは石油エーテルのような炭化水素類との混合物
の形態で使用されるのが好ましい。
式IaまたはIbおよび式IIからなるジアステレオ異性体塩
を生成するための溶媒は特に酢酸エチル、アセトンまた
は２−ブタノンであるのが好ましいが、所望により第３
級ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまた
は酢酸ブチルと一緒に用いられる。可能な反応温度の範
囲は−２０〜＋５０℃であるが、好ましい温度は-5〜＋
３０℃である。
を生成するための溶媒は特に酢酸エチル、アセトンまた
は２−ブタノンであるのが好ましいが、所望により第３
級ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまた
は酢酸ブチルと一緒に用いられる。可能な反応温度の範
囲は−２０〜＋５０℃であるが、好ましい温度は-5〜＋
３０℃である。
本発明方法の好ましい態様では式Ia＋Ibのラセミ二環式
イミノ−α−カルボン酸エステルをアセトン、酢酸エチ
ルまたは２−ブタノン中におけるO,O−ジベンゾイル−
Ｌ−酒石酸の溶液に加え、必要に応じその混合物に生成
物を種晶として入れついで正確に測定した量のたとえば
第３級ブチルメチルエーテルを定義された投与スケジュ
ールにしたがつて加える。まず第一に室温でついで−５
〜＋５℃の温度で撹拌を行う。ついで母液を除去し、完
全に洗浄してジアステレオ異性体塩を８０〜１００％の
収率で得る。
イミノ−α−カルボン酸エステルをアセトン、酢酸エチ
ルまたは２−ブタノン中におけるO,O−ジベンゾイル−
Ｌ−酒石酸の溶液に加え、必要に応じその混合物に生成
物を種晶として入れついで正確に測定した量のたとえば
第３級ブチルメチルエーテルを定義された投与スケジュ
ールにしたがつて加える。まず第一に室温でついで−５
〜＋５℃の温度で撹拌を行う。ついで母液を除去し、完
全に洗浄してジアステレオ異性体塩を８０〜１００％の
収率で得る。
本発明方法の単離されたジアステレオ異性体塩は一般に
は十分光学的に純粋な形態で得られるのでそれらは直接
的に、すなわちさらに別の精製を行わなくても分裂せし
められる。
は十分光学的に純粋な形態で得られるのでそれらは直接
的に、すなわちさらに別の精製を行わなくても分裂せし
められる。
しかし塩をさらに精製することが必要であるならば、こ
れは再結晶、再沈澱または磨砕により実施されうる。本
質的にはこれらの操作はジアステレオ異性体塩を製造す
るために使用するのと同様の溶媒または溶媒混合物中で
実施される。
れは再結晶、再沈澱または磨砕により実施されうる。本
質的にはこれらの操作はジアステレオ異性体塩を製造す
るために使用するのと同様の溶媒または溶媒混合物中で
実施される。
たとえば塩を熱アセトンまたは２−ブタノンに溶解し、
その溶液を撹拌しながら冷却放置せしめついでたとえば
第３級ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
または酢酸ブチルのような非極性溶倍の存在下または不
在下で該溶液を種晶として入れ、冷却しついで精製され
た塩を過により単離することによつて塩の再結晶がな
されうる。
その溶液を撹拌しながら冷却放置せしめついでたとえば
第３級ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
または酢酸ブチルのような非極性溶倍の存在下または不
在下で該溶液を種晶として入れ、冷却しついで精製され
た塩を過により単離することによつて塩の再結晶がな
されうる。
別法（再沈澱）はジアステレオ異性体塩をたとえば低分
子量アルコールのように上記塩が容易に溶解する少量の
溶媒中に室温で加熱せずに溶解しついでたとえば酢酸エ
チル／第３級ブチルメチルエーテルのようなより小さな
極性の溶媒または溶媒混合物を加えることによりその塩
の晶出を開始させることからなる。
子量アルコールのように上記塩が容易に溶解する少量の
溶媒中に室温で加熱せずに溶解しついでたとえば酢酸エ
チル／第３級ブチルメチルエーテルのようなより小さな
極性の溶媒または溶媒混合物を加えることによりその塩
の晶出を開始させることからなる。
また粗ジアステレオ異性体塩を室温でたとえば酢酸エチ
ルのような適当な溶媒またはたとえば２−ブタノン／第
３級ブチルメチルエーテルのような溶媒混合物中におい
て撹拌しついでその懸濁液を放置して冷却せしめそして
それを過することからなる磨砕法を溶いることも最終
的には不可能である。
ルのような適当な溶媒またはたとえば２−ブタノン／第
３級ブチルメチルエーテルのような溶媒混合物中におい
て撹拌しついでその懸濁液を放置して冷却せしめそして
それを過することからなる磨砕法を溶いることも最終
的には不可能である。
光学的に純粋なジアステレオ異性体塩を分裂させるには
水中の塩基を加えそして式IaまたはIbの光学的に活性な
化合物を水と混和しない溶媒に入れる。
水中の塩基を加えそして式IaまたはIbの光学的に活性な
化合物を水と混和しない溶媒に入れる。
特に適当な塩基の例としてはたとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムのようなアル
カリ金属水酸化物があげられる。
ム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムのようなアル
カリ金属水酸化物があげられる。
本発明方法で使用される有機溶媒は無機酸を直接添加す
ると式のIaまたはIbの光学的に純粋な化合物とその酸と
の塩を沈澱の形態で生成するような溶媒であり、そして
その塩は過により単離されうる。適当な溶媒の例とし
てはたとえばジイソプロピルエーテルまたは第３級ブチ
ルメチルエーテルのようなエーテル類、たとえば石油エ
ーテルまたはトルエンのような炭化水素類、メチレンク
ロライドおよび酢酸エチルがあげられる。
ると式のIaまたはIbの光学的に純粋な化合物とその酸と
の塩を沈澱の形態で生成するような溶媒であり、そして
その塩は過により単離されうる。適当な溶媒の例とし
てはたとえばジイソプロピルエーテルまたは第３級ブチ
ルメチルエーテルのようなエーテル類、たとえば石油エ
ーテルまたはトルエンのような炭化水素類、メチレンク
ロライドおよび酢酸エチルがあげられる。
塩は−5゜〜＋３０℃で分裂せしめられるのが好ましい
が、エステル官能基の加水分解を抑制するには０〜２０
℃の温度が特に好ましい。
が、エステル官能基の加水分解を抑制するには０〜２０
℃の温度が特に好ましい。
光学的に純粋な塩を分裂させる好ましい操作は詳しくは
以下のとおりである。塩を前記溶媒好ましくはジイソプ
ロピルエーテル、第３級ブチルメチルエーテルまたはト
ルエンのうちの一つに懸濁し、これに水中における２〜
３倍モル量の水酸化ナトリウムの溶液を撹拌しながら０
〜２０℃において加える。この混合物を結晶が完全に溶
解するまで撹拌しついで各相を分離する。式IaまたはIb
の光学的に純粋なイミノ−α−カルボン酸エステルが有
機溶媒を蒸発させることにより単離されうるかあるいは
有利にはたとえばガス形態またはエーテル溶液における
塩化水素あるいは硫酸のような無機酸を加えることによ
り塩の形態で沈澱されうる。式IaおよびIbの化合物は塩
形態で安定である。本発明方法では出発物質として使用
されるラセミ化合物に基づいて７５〜９０％の収率で、
式IaおよびIbの光学的に純粋な化合物と鉱酸とからなる
塩が製造される。それらの生成物は高い化学的および光
学的純度を有する点に特徴を示す。
以下のとおりである。塩を前記溶媒好ましくはジイソプ
ロピルエーテル、第３級ブチルメチルエーテルまたはト
ルエンのうちの一つに懸濁し、これに水中における２〜
３倍モル量の水酸化ナトリウムの溶液を撹拌しながら０
〜２０℃において加える。この混合物を結晶が完全に溶
解するまで撹拌しついで各相を分離する。式IaまたはIb
の光学的に純粋なイミノ−α−カルボン酸エステルが有
機溶媒を蒸発させることにより単離されうるかあるいは
有利にはたとえばガス形態またはエーテル溶液における
塩化水素あるいは硫酸のような無機酸を加えることによ
り塩の形態で沈澱されうる。式IaおよびIbの化合物は塩
形態で安定である。本発明方法では出発物質として使用
されるラセミ化合物に基づいて７５〜９０％の収率で、
式IaおよびIbの光学的に純粋な化合物と鉱酸とからなる
塩が製造される。それらの生成物は高い化学的および光
学的純度を有する点に特徴を示す。
実施例 １ （Ａ） ラセミベンジルシス−エンド−２−アザビシク
ロ〔3,3,0〕オクタン−３−カルボキシレート 56.4g（0.2モル）のラセミベンゾイルシス−エンド−２
−アザビシクロ〔3,3,0〕オクタン−３−カルボキシレ
ート塩酸塩を２５０mlの第３級ブチルメチルエーテル中
に懸濁し、これに90mの水中における8.8g（0.22モ
ル）のNaOHの溶液を０〜５℃の内部温度で激しく撹拌し
ながら加える。すべてが溶液になるや否や（約１５分
後）、各相を分離する。水性相をそれぞれ３０mの第
３級ブチルメチルエーテルで２回抽出しついで除去す
る。各有機相を一緒にし、それをそれぞれ３０lの水で
２回洗浄しついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥される。
減圧下ついで最終的には高真空下で濃縮して47.5〜48.5
gのほぼ無色の油状物（96.8〜98.8％）を得る。
ロ〔3,3,0〕オクタン−３−カルボキシレート 56.4g（0.2モル）のラセミベンゾイルシス−エンド−２
−アザビシクロ〔3,3,0〕オクタン−３−カルボキシレ
ート塩酸塩を２５０mlの第３級ブチルメチルエーテル中
に懸濁し、これに90mの水中における8.8g（0.22モ
ル）のNaOHの溶液を０〜５℃の内部温度で激しく撹拌し
ながら加える。すべてが溶液になるや否や（約１５分
後）、各相を分離する。水性相をそれぞれ３０mの第
３級ブチルメチルエーテルで２回抽出しついで除去す
る。各有機相を一緒にし、それをそれぞれ３０lの水で
２回洗浄しついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥される。
減圧下ついで最終的には高真空下で濃縮して47.5〜48.5
gのほぼ無色の油状物（96.8〜98.8％）を得る。
Ｂ） ベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ〔3,3,
0〕オクタン−３−(S)−カルボキシレートのジベンゾイ
ル酒石酸塩 37.7g（0.1モル）のジベンゾイル−Ｌ−酒石酸水和物を
６０lの２−ブタノン中に室温において溶解する。２−
ブタノン中における24.6g（0.1モル）のラセミベンジル
シス−エンド−２−アザビシクロ〔3,3,0〕オクタン−
３−カルボキシレート４０lを１０〜１５℃の内部温度
で加え（発熱反応）、その混合物に約0.2gのジベンゾイ
ル酒石酸塩を種晶として入れる。この混合物を厚い無色
のペーストが生成される（約３０分）まで３０分間前記
温度で激しく撹拌する。ついでこのペーストを０℃の内
部温度に冷却し、この温度で３０分間撹拌しついで内部
温度の０℃を維持しながら３０分の間に２５lの２−ブ
タノン中における１００lの第３級ブチルメチルエーテ
ルの混合物中に流出せしめる。混合物をさらに１時間こ
の温度で撹拌しついで吸引過しそして過ケーキを第
３級ブチルメチルエーテル／２−ブタノンの１：１混合
物20lでそれぞれ２回慎重に洗浄する。乾燥すると融点
が108〜109℃、〔α▲〕20 D▼＝−87.7゜（ｃ＝１、CH3O
H）である27.0g（ラセミ塩酸塩に基づいて89.5％ 88.3％）の所望の塩が得られる。
0〕オクタン−３−(S)−カルボキシレートのジベンゾイ
ル酒石酸塩 37.7g（0.1モル）のジベンゾイル−Ｌ−酒石酸水和物を
６０lの２−ブタノン中に室温において溶解する。２−
ブタノン中における24.6g（0.1モル）のラセミベンジル
シス−エンド−２−アザビシクロ〔3,3,0〕オクタン−
３−カルボキシレート４０lを１０〜１５℃の内部温度
で加え（発熱反応）、その混合物に約0.2gのジベンゾイ
ル酒石酸塩を種晶として入れる。この混合物を厚い無色
のペーストが生成される（約３０分）まで３０分間前記
温度で激しく撹拌する。ついでこのペーストを０℃の内
部温度に冷却し、この温度で３０分間撹拌しついで内部
温度の０℃を維持しながら３０分の間に２５lの２−ブ
タノン中における１００lの第３級ブチルメチルエーテ
ルの混合物中に流出せしめる。混合物をさらに１時間こ
の温度で撹拌しついで吸引過しそして過ケーキを第
３級ブチルメチルエーテル／２−ブタノンの１：１混合
物20lでそれぞれ２回慎重に洗浄する。乾燥すると融点
が108〜109℃、〔α▲〕20 D▼＝−87.7゜（ｃ＝１、CH3O
H）である27.0g（ラセミ塩酸塩に基づいて89.5％ 88.3％）の所望の塩が得られる。
Ｃ） ベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ〔3,3,
0〕オクタン−３−(S)−カルボキシレート塩酸塩 実施例1Bで製造された18.11g（３０ミリモル）の未精製
ジベンゾイル酒石酸塩を結晶の塊がかなりの程度に崩壊
して滑かなペーストが生成されるまで７５lのジイソプ
ロピルエーテルと共に激しく撹拌する。５０lの水中に
おける3.0g（７５ミリモル）のNaOHの溶液を１５℃以下
の温度で加え、混合物を実質的にすべてが溶液になるま
で完全に撹拌する。各相を分離し、その水性相をそれぞ
れ１０lのジイソプロピルエーテルで２回抽出し、各有
機相を一緒にしついでそれをそれぞれ１０lの水で２回
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、光学的に活性な
ベンジルエステルの塩酸塩少量を種晶として入れそして
混合物が顕著な酸反応を示すまでエーテル溶液中の塩酸
を撹拌しながら徐々に加える。１０分撹拌した後に、無
色の塩酸塩を吸引過しついでそれぞれ１０lのジイソ
プロピルエーテルで２回洗浄する。これを乾燥させて8.
1g（95.8％）の無色結晶を得る。融点183〜185℃。〔α
▲〕20 D▼＝−32.7゜（ｃ＝１、CH3OH）、−38.4゜（ｃ＝
１、H2O） 出発物質であるラセミベンジルシス−エンド−２−アザ
ビシクロ〔3,3,0〕オクタン−３−カルボキシレートの
塩酸塩に基づく全収率：84.6％。
0〕オクタン−３−(S)−カルボキシレート塩酸塩 実施例1Bで製造された18.11g（３０ミリモル）の未精製
ジベンゾイル酒石酸塩を結晶の塊がかなりの程度に崩壊
して滑かなペーストが生成されるまで７５lのジイソプ
ロピルエーテルと共に激しく撹拌する。５０lの水中に
おける3.0g（７５ミリモル）のNaOHの溶液を１５℃以下
の温度で加え、混合物を実質的にすべてが溶液になるま
で完全に撹拌する。各相を分離し、その水性相をそれぞ
れ１０lのジイソプロピルエーテルで２回抽出し、各有
機相を一緒にしついでそれをそれぞれ１０lの水で２回
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、光学的に活性な
ベンジルエステルの塩酸塩少量を種晶として入れそして
混合物が顕著な酸反応を示すまでエーテル溶液中の塩酸
を撹拌しながら徐々に加える。１０分撹拌した後に、無
色の塩酸塩を吸引過しついでそれぞれ１０lのジイソ
プロピルエーテルで２回洗浄する。これを乾燥させて8.
1g（95.8％）の無色結晶を得る。融点183〜185℃。〔α
▲〕20 D▼＝−32.7゜（ｃ＝１、CH3OH）、−38.4゜（ｃ＝
１、H2O） 出発物質であるラセミベンジルシス−エンド−２−アザ
ビシクロ〔3,3,0〕オクタン−３−カルボキシレートの
塩酸塩に基づく全収率：84.6％。
実施例 ２ Ａ） ベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ〔3,3,
0〕オクタン−３−(S)−カルボキシレートのジベンゾイ
ル酒石酸塩 1.15.1ｇ（0.04モル）のジベンゾイル−Ｌ−酒石酸水和
物を室温で５０lの酢酸エチルに溶解し、これに１５〜
２０℃の内部温度で9.82ｇ（0.04モル）のラセミベンジ
ルシス−エンド−２−アザビシクロ〔3,3,0〕オクタン
−３−カルボキシレートを加える。混合物に約0.1ｇの
ジベンゾイル酒石酸塩を種晶として入れ、それを厚いペ
ーストが生成されるまで１５〜３０分間前記温度で撹拌
しついで０℃の内部温度まで冷却する。０℃に達した後
１５分経つて４０lの酢酸エチルおよび８lの第３級ブチ
ルメチルエーテルの混合物を１５分の間に徐々に滴加す
る。ついで混合物をさらに１時間０℃で撹拌し、淡黄色
の懸濁物を吸引過し、９lの酢酸エチルと１lの第３級
ブチルメチルエーテルとの混合物でそれぞれ２回洗浄し
ついで室温で乾燥させる。これにより融点が104〜108
℃、〔α▲〕20D▼＝−84.7゜（ｃ＝１、CH3OH）である
僅かに黄色がかつた結晶12.1ｇ（100％）が得られる。
0〕オクタン−３−(S)−カルボキシレートのジベンゾイ
ル酒石酸塩 1.15.1ｇ（0.04モル）のジベンゾイル−Ｌ−酒石酸水和
物を室温で５０lの酢酸エチルに溶解し、これに１５〜
２０℃の内部温度で9.82ｇ（0.04モル）のラセミベンジ
ルシス−エンド−２−アザビシクロ〔3,3,0〕オクタン
−３−カルボキシレートを加える。混合物に約0.1ｇの
ジベンゾイル酒石酸塩を種晶として入れ、それを厚いペ
ーストが生成されるまで１５〜３０分間前記温度で撹拌
しついで０℃の内部温度まで冷却する。０℃に達した後
１５分経つて４０lの酢酸エチルおよび８lの第３級ブチ
ルメチルエーテルの混合物を１５分の間に徐々に滴加す
る。ついで混合物をさらに１時間０℃で撹拌し、淡黄色
の懸濁物を吸引過し、９lの酢酸エチルと１lの第３級
ブチルメチルエーテルとの混合物でそれぞれ２回洗浄し
ついで室温で乾燥させる。これにより融点が104〜108
℃、〔α▲〕20D▼＝−84.7゜（ｃ＝１、CH3OH）である
僅かに黄色がかつた結晶12.1ｇ（100％）が得られる。
2.得られた１０ｇの粗ジベンゾイル酒石酸塩を３０分間
３０lの２−ブタノン中において室温で撹拌する。つい
で３０lの第３級ブチルメチルエーテルを１５分かけて
加え、その混合物を室温で１時間ついで０℃で１時間撹
拌しついで吸引過する。過ケーキを２−ブタノン／
第３級ブチルメチルエーテルの４：６混合物８lでそれ
ぞれ２回洗浄する。これを乾燥させて8.7ｇの無色結晶
（ラセミベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ〔3,
3,0〕オクタン−３−カルボキシレートに基づいた理論
値の87％）を得る。融点106〜108゜。〔α▲〕20 D▼＝−
88.3゜（ｃ＝１、CH3OH） Ｂ） ベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ〔3,3,
0〕オクタン−３−(S)−カルボキシレート塩酸塩 実施例２A2で製造されたジベンゾイル酒石酸塩は実施例
1Cに記載の方法によりベンジルシス−エンド−２−アザ
ビシクロ〔3,3,0〕オクタン−３−(S)−カルボキシレー
トの塩酸塩に変換される。融点184〜185.5℃。〔α▲〕
20 D▼＝−32.5゜（ｃ＝１、CH3OH）、−37.1゜（ｃ＝１、
H2O） 出発物質のラセミ塩酸塩に基づく全収率：理論値の79.2
％。
３０lの２−ブタノン中において室温で撹拌する。つい
で３０lの第３級ブチルメチルエーテルを１５分かけて
加え、その混合物を室温で１時間ついで０℃で１時間撹
拌しついで吸引過する。過ケーキを２−ブタノン／
第３級ブチルメチルエーテルの４：６混合物８lでそれ
ぞれ２回洗浄する。これを乾燥させて8.7ｇの無色結晶
（ラセミベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ〔3,
3,0〕オクタン−３−カルボキシレートに基づいた理論
値の87％）を得る。融点106〜108゜。〔α▲〕20 D▼＝−
88.3゜（ｃ＝１、CH3OH） Ｂ） ベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ〔3,3,
0〕オクタン−３−(S)−カルボキシレート塩酸塩 実施例２A2で製造されたジベンゾイル酒石酸塩は実施例
1Cに記載の方法によりベンジルシス−エンド−２−アザ
ビシクロ〔3,3,0〕オクタン−３−(S)−カルボキシレー
トの塩酸塩に変換される。融点184〜185.5℃。〔α▲〕
20 D▼＝−32.5゜（ｃ＝１、CH3OH）、−37.1゜（ｃ＝１、
H2O） 出発物質のラセミ塩酸塩に基づく全収率：理論値の79.2
％。
実施例 ３ Ａ） 粗ベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ〔3,
3,0〕オクタン−３−(S)−カルボキシレートのジベンゾ
イル酒石酸塩の再結晶 実施例1Bで製造された１５ｇの粗ジベンゾイル酒石酸塩
を６０〜６５℃で予熱された２−ブタノン４５lに迅速
に溶解しついで直ちに４０lの第３級ブチルメチルエー
テルをさらに加熱することなく加えると温度を約３５〜
４０℃に下げる効果を有する。これに種結晶を加え、そ
の混合物を２０℃に冷却し、この温度で３０分間撹拌し
ついで１０分かけてさらに別の４０lの第３級ブチルメ
チルエーテルを加え、この混合物を最終的に０℃で１時
間撹拌する。これにより13.4ｇ（89.3％）の融点が110
〜112℃、〔α▲〕20 D▼＝−87.1゜（ｃ＝１、CH3OH）で
ある無色結晶を得る。
3,0〕オクタン−３−(S)−カルボキシレートのジベンゾ
イル酒石酸塩の再結晶 実施例1Bで製造された１５ｇの粗ジベンゾイル酒石酸塩
を６０〜６５℃で予熱された２−ブタノン４５lに迅速
に溶解しついで直ちに４０lの第３級ブチルメチルエー
テルをさらに加熱することなく加えると温度を約３５〜
４０℃に下げる効果を有する。これに種結晶を加え、そ
の混合物を２０℃に冷却し、この温度で３０分間撹拌し
ついで１０分かけてさらに別の４０lの第３級ブチルメ
チルエーテルを加え、この混合物を最終的に０℃で１時
間撹拌する。これにより13.4ｇ（89.3％）の融点が110
〜112℃、〔α▲〕20 D▼＝−87.1゜（ｃ＝１、CH3OH）で
ある無色結晶を得る。
Ｂ） ベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ〔3,3,
0〕オクタン−３−(S)−カルボキシレート塩酸塩 実施例1Cと同一の方法を使用して理論値の93.7％で再沈
澱したジベンゾイル酒石酸塩から前記題目の塩酸塩を製
造した。融点191〜192℃。〔α▲〕20 D▼＝−33.8゜（ｃ
＝１、CH3OH）、−39.6゜（ｃ＝１、H2O）。
0〕オクタン−３−(S)−カルボキシレート塩酸塩 実施例1Cと同一の方法を使用して理論値の93.7％で再沈
澱したジベンゾイル酒石酸塩から前記題目の塩酸塩を製
造した。融点191〜192℃。〔α▲〕20 D▼＝−33.8゜（ｃ
＝１、CH3OH）、−39.6゜（ｃ＝１、H2O）。
出発物質のラセミ塩酸塩に基づく全収率＝73.3％。
Claims (14)
- 【請求項１】２種のジアステレオ異性体塩のうちの一方
のみが光学的に純粋な形態で晶出する適当な溶媒中にお
いて式II （式中、R2はアシルを意味する）の光学活性なO,O−ジ
アシル酒石酸を用いてラセミエステルＩの塩を製造し、
所望によりそのジアステレオ異性体塩を再結晶、再沈澱
または磨砕により精製し、最後に塩基を添加することに
よりその塩を式のIaまたはIbの純粋なエナンチオマーに
分裂しついでこれらエナンチオマーを直接使用するかま
たはそれらを鉱酸による塩生成により貯蔵しうる形態に
することからなるジアステレオ異性体塩を晶出させるこ
とによる二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのラセ
ミ混合物を式IaおよびIb ｛式中、R1は１〜６個の炭素原子を有する脂肪族基、４
〜１０個の炭素原子を有する脂環式基、６〜１２個の炭
素原子を有する芳香族基または７〜１５個の炭素原子を
有する芳香脂肪族基を表わし、 ａ） Ａは水素を示し、ＢおよびＣは一緒になつて式−
〔CH2〕n-（ｎは３、４、５または６である）の鎖ある
いは式−〔CH2〕p-CH＝CH−〔CH2〕q-（（ｐ＋ｑ）は
１、２、３または４である）の鎖を生成するか、または ｂ） Ｃは水素を示し、ＡおよびＢは一緒になつて上記
a)で定義された鎖のうちの一つを生成する｝ の各成分に分割する方法。 - 【請求項２】２個の橋頭水素原子がシス配置にあり、CO
OR1基が二環系に対してエンド位置にある式IaおよびIb
のエステルの塩を式IIの酸で製造しついで晶出させるこ
とによる前記特許請求の範囲第１項の記載による方法。 - 【請求項３】式中、R1が１〜６個の炭素原子を有すアル
キル、４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルまた
は７〜１３個の炭素原子を有するアルアルキルを表わす
前記特許請求の範囲第１項または第２項のいずれかに記
載の方法。 - 【請求項４】式中、ＡおよびＢが一緒になつて−〔C
H2〕n-（ｎは３または４である）を表わし、Ｃが水素を
表わす前記特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載
の方法。 - 【請求項５】式中、R2が低級アルカノイルまたは（C7−
C11）−アロイルを表わす前記特許請求の範囲第１〜５
項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】ジアステレオ異性体塩をエステル、ケト
ン、エーテル、低級アルコール、ニトリルまたはハロゲ
ン化炭化水素中で製造する前記特許請求の範囲第１〜５
項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】ジアステレオ異性体塩が前記特許請求の範
囲第６項に記載の一連の化合物群からの１種またはそれ
以上の溶媒を含有する溶媒混合物中で製造される前記特
許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項８】使用する溶媒混合物が１種またはそれ以上
のより小さな極性の溶媒を含有する前記特許請求の範囲
第７項に記載の方法。 - 【請求項９】ジアステレオ異性体塩の製造で使用される
溶媒が酢酸エチル、２−ブタノンまたはアセトンであ
り、所望によりたとえば第３級ブチルメチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、トルエンまたは酢酸ブチルの
ようなより小さな極性の溶媒と結合せしめられる前記特
許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１０】式IaおよびIbのラセミイミノ−α−カル
ボン酸エステルをそれらの無機酸との塩から単離するた
めに使用される溶媒が第３級ブチルメチルエーテルまた
はジイソプロピルエーテルである前記特許請求の範囲第
１〜９項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１１】結晶性ジアステレオ異性体塩をさらにま
た精製することなく分裂せしめる前記特許請求の範囲第
１〜１０項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１２】前記特許請求の範囲第９項に記載の方法
で得られたジアステレオ異性体塩をそこに記載されたも
のと同じ溶媒または溶媒混合物中あるいは類似の溶媒ま
たは溶媒混合物中で再結晶、再沈澱または磨砕すること
により精製する前記特許請求の範囲第１〜９項のいずれ
かに記載の方法。 - 【請求項１３】式IIの化合物による式IaまたはIbの化合
物のジアステレオ異性体塩をアルカリ金属水酸化物水溶
液により分裂せしめついで式IaまたはIbの光学的に純粋
な塩基を水と混和しない有機溶媒中に入れることからな
る前記特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項１４】無機酸を使用して前記特許請求の範囲第
１３項に記載の有機溶媒から直接光学的に純粋な塩基を
塩形態で沈澱させついでそれらの塩を単離することから
なる前記特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3345355.1 | 1983-12-15 | ||
| DE19833345355 DE3345355A1 (de) | 1983-12-15 | 1983-12-15 | Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5195274A Division JPH0723359B2 (ja) | 1983-12-15 | 1993-07-13 | 二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのジアステレオ異性体塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60146871A JPS60146871A (ja) | 1985-08-02 |
| JPH062734B2 true JPH062734B2 (ja) | 1994-01-12 |
Family
ID=6216990
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59263129A Expired - Lifetime JPH062734B2 (ja) | 1983-12-15 | 1984-12-14 | 二環式イミノ‐α‐カルボン酸エステルラセミ体の分割法 |
| JP5195274A Expired - Lifetime JPH0723359B2 (ja) | 1983-12-15 | 1993-07-13 | 二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのジアステレオ異性体塩 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5195274A Expired - Lifetime JPH0723359B2 (ja) | 1983-12-15 | 1993-07-13 | 二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのジアステレオ異性体塩 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4659838A (ja) |
| EP (1) | EP0146080B1 (ja) |
| JP (2) | JPH062734B2 (ja) |
| KR (1) | KR910009935B1 (ja) |
| AT (1) | ATE44953T1 (ja) |
| CA (1) | CA1232910A (ja) |
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| DK (1) | DK163819C (ja) |
| ES (1) | ES8601884A1 (ja) |
| FI (1) | FI81783C (ja) |
| GR (1) | GR82456B (ja) |
| HU (1) | HU195952B (ja) |
| IE (1) | IE57752B1 (ja) |
| IL (1) | IL73822A (ja) |
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| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| IE55867B1 (en) * | 1981-12-29 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| FR2620703B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1991-10-04 | Adir | Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| GB0216416D0 (en) * | 2002-07-15 | 2002-08-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1615885A1 (en) * | 2003-04-15 | 2006-01-18 | Warner-Lambert Company LLC | B -fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| CA2521364A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
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| CN102984945B (zh) * | 2010-04-20 | 2014-08-20 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 一种环烯基在β位取代的丙氨酸的不对称合成方法 |
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