DK163819B - Fremgangsmaade til adskillelse af racemiske blandinger af bicycliske imino-alfa-carboxylsyreestere - Google Patents
Fremgangsmaade til adskillelse af racemiske blandinger af bicycliske imino-alfa-carboxylsyreestere Download PDFInfo
- Publication number
- DK163819B DK163819B DK602084A DK602084A DK163819B DK 163819 B DK163819 B DK 163819B DK 602084 A DK602084 A DK 602084A DK 602084 A DK602084 A DK 602084A DK 163819 B DK163819 B DK 163819B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- salts
- salt
- atoms
- optically
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 163819 B
o
Den rene kvantitative adskillelse af et racemat ved hjælp af krystallisation af et diastereomert salt er et ønsket mål, som en sjælden gang nås. Normalt er omfangsrige fraktionerede krystallisationer nødvendige, som 5 bortset' fra den store arbejdsindsats ofte er forbundet med store stoftab. At forudsige, hvilke specielle betingelser man i det enkelte tilfælde skal vælge for en succesfuld racematspaltning, lader sig å priori ikke gøre, således at spørgsmålet om det optisk aktive hjælpestof og det eg- 10 nede opløsningsmiddel hver gang forbliver åbent, jfr.
J.P. Greenstein, M. Winitz, "Chemistry of the Amino Acids",
New York (1961), s. 716-717.
En fremgangsmåde til racematadskillelse af bicycli-ske imino-a-carboxylsyreestere er allerede foreslået, jfr.
15 Europapatentansøgning nr. EP-A-115.345. Herved fremstilles diastereomere salte af disse forbindelser med N-acylerede, optisk aktive aminocarboxylsyrer, såsom N-benzyloxycarbo-nyl-S-phenylalanin, og saltene adskilles ved fraktioneret krystallisation.
20 Det har overraskende vist sig, at også 0,0-diacyl- vinsyrer egner sig fremragende til adskillelse af bicycli-ske imino-α-carboxylsyrer i de optiske antipoder.
Opfindelsen angår følgelig en fremgangsmåde til adskillelse af racemiske blandinger af bicycliske imino-a- 25 -carboxylsyreestere i komponenter, der har formlerne la og Ib.
B C C B
,rw RV ν~Λ 30
Η H
(la) (Ib) hvor 35 R1 betyder alkyl med 1-6 C-atomer, cycloalkyl med 4-8 C- 2
DK 163819 B
-atomer eller aralkyl med 7-13 C-atomer, a) A betyder hydrogen, og B og C tilsammen danner en kæde med formlen -[CH2]n-med n = 3, 4, 5 eller 6, eller en kæde med formlen 5 -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q- med (p+q) =1, 2, 3 eller 4, eller b) C betyder hydrogen, og
A og B danner tilsammen en af de førnævnte under a) definerede kæder, ved krystallisation af diastereomere salte, og den her omhandlede fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 10 man fremstiller salte af de racemiske estere la og Ib med optisk aktive 0,0-diacylvinsyrer med formlen COoH
I , CH-O-R2 (II)
15 I
CH-O-R2
C02H
hvor R2 betyder lavere alkanoyl eller aroyl med 7-11 car-20 bonatomer, i en ester, en keton, en ether, en lavere alkohol, et nitril, et halogeneret carbonhydrid eller en blanding deraf som opløsningsmiddel, idet kun ét af de to diastereomere salte krystalliserer i optisk ensartet form, hvorpå man eventuelt yderligere renser dette salt ved omkrystallisa-25 tion, genopløsning eller udrøring, og endelig ved tilsætning af base, opspalter det optisk ensartede salt i de rene enantiomere former med formlen la eller Ib, hvorhos de optisk rene forbindelser med formlen la eller Ib kan videreanvendes direkte, eller de kan ved saltdannelse med mineralsyre brin-30 ges i en form, der tåler opbevaring.
Fra moderluden, som fås efter fraskillelse af det tungere opløselige diastereomere salt, kan man isolere det lettere opløselige diastereomere salt og med det forbindelse I's anden antipode. Acylgrupperne R2 er fortrinsvis C2_7“ 35 alkanoyl og benzoyl. Fortrinsvis adskilles sådanne racemiske blandinger af forbindelser med formlerne la + Ib, hvori A og B er -[CH2]3- eller 3
DK 163819 B
-[CH2]4-, og C er hydrogen. Cis-endo-konfigurationen af disse forbindelser foretrækkes også.
De optisk ensartede bicycliske imino-α-carboxylsyreestere kan f.eks. tjene som udgangsmaterialer til synte-5 se af optisk rene angiotensin-converting-enzyminhibitorer. Forbindelser af denne type kendes f.eks. fra Europapatent-ansøgning nr. EP-A-50.800, EP-A-49.658, EP-A-46.953 og EP-A-79.022, samt USA-patentskrift nr. 4.344.949; de kan anvendes til bekæmpelse af højt blodtryk.
10 I forhold til den i Europapatentansøgning nr. EP-A- -115.345 foreslåede fremgangsmåde har fremgangsmåden ifølge opfindelsen den fordel, at de som hjælpestoffer anvendte diacylvinsyrer er væsentligt mere økonomiske end de ifølge den førnævnte patentansøgning nødvendige N-acyl-derivats ter af optisk aktive R- eller S-aminosyrer, at en omkrystallisering ikke er nødvendig, samt at udbytterne af optisk ensartede antipoder la og Ib er højere. Også den kemiske renhedsgrad af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebragte antipoder la og Ib er højere.
20 Ifølge den her omhandlede fremgangsmåde frigøres de racemiske forbindelser med formlerne la +Ib først fra deres salte med uorganiske syrer. Til dette anvender man et tofase-system bestående af fortyndet vandig NaOH-opløsning og fortrinsvis en ether, såsom diisopropylether eller tert.butylme-25 thylether. Man omrører saltet i denne blanding, fortrinsvis ved temperaturer mellem 0 og 20°C, og adskiller faserne, indtil alt er opløst. Efter vaskning af den organiske fase med vand og ekstraktion af den vandige fase med den tilsvarende ether inddamper man den organiske fase og får den frie race-20 miske forbindelse I med høj renhedsgrad og højt udbytte (96--99%) . Desuden har man ved faseadskillelsen ingen problemer med emulsionsdannelse, således som dette f.eks. er tilfældet ved anvendelse af methylenchlorid.
De diastereomere diacyltartrater fremstilles ved om-35 sætning af de racemiske bicycliske imino-a-carboxylsyreestere med formlen la + Ib med optisk aktiv 0,0-diacylvinsyre med 4
DK 163819 B
O
formlen II. Hertil anvendes der 0,5 til 1,5 mol diacylvinsyre, fortrinsvis 0,9-1,1 mol.
Som opløsningsmidler til dannelsen af de diastereo-mere diacyltartrater foretrækkes sådanne, hvorfra ét af de 5 to diastereomere salte udkrystalliserer, medens det andet forbliver i opløsning. Hertil foretrækkes lavere estere, såsom ethylacetat, ketoner, såsom acetone eller 2-butanon, ethere, såsom tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan eller di-oxan, lavmolekylære alkoholer, såsom methanol, ethanol el-10 ler isopropanol, nitriler, såsom acetonitril, og halogenerede carbonhydrider såsom methylenchlorid. Disse opløsningsmidler, især ethylacetat, kan anvendes alenej man foretrækker dog blandinger af de nævnte opløsningsmidler med sådanne lidet polære opløsningsmidler, hvori diacyltattraterne af 15 forbindelser med formlen I kun er lidt opløselige, f.eks.
højere estere, såsom butylacetat, aromatiske carbonhydrider, såsom toluen, polære ethere, såsom diethylether, diisopropyl-ether eller tert.butylmethylether, eller carbonhydrider, såsom cyclohexan, hexan eller petroleumsether.
20 Især foretrækkes som opløsningsmidler til dannelsen af de diastereomere salte ud fra forbindelserne la eller Ib og II ethylacetat, acetone og 2-butanon, eventuelt sammen med tert.butyImethylether, diisopropylether eller butylacetat. Som reaktionstemperaturer kommer temperaturer fra -20 25 til 50°C på tale. Temperaturer fra -5 til 30°C foretrækkes dog.
Ved en foretrukken udføreIsesform for den her omhandlede fremgangsmåde sættes esteren af den racemiske bicycli-ske imino-a-carboxylsyre med formlen la + Ib til en opløsning 30 af 0,0-dibenzoyl-L-vinsyre i acetone, ethylacetat eller 2-bu-tanon, eventuelt poder man med produktet, og derefter tilsættes en nøjagtig bestemt mængde af f.eks. tert.butylmethyl-ether efter et defineret doseringsskema. Der omrøres først ved stuetemperatur, og derefter afkøles til temperaturer mel-35 lem -5 og 5°C. Efter fjernelsen af moderluden og grundig vask- o 5
DK 163819 B
ning fås det diastereomere salt i udbytter på 80-100%.
De tilvejebragte isolerede diastereomere salte ifølge den her omhandlede fremgangsmåde er almindeligvis optisk rene, således at de uden et yderligere oprensningstrin di-5 rekte kan opspaltes.
Såfremt en yderligere oprensning af saltet er nødvendig, kan denne ske ved omkrystallisation, genudfældning eller udrøring. I hovedsagen anvender man i den forbindelse lignende opløsningsmidler eller opløsningsmiddelblandinger, 10 som anvendes ved fremstillingen af de diastereomere salte.
Eksempelvis kan man til omkrystallisering opløse saltet i varm acetone eller 2-butanon, lade det kølne under omrøring og podning, eventuelt under tilsætning af et upolært opløsningsmiddel, såsom tert.butylmethylether, diisopropyl-15 ether eller butylacetat, afkøle det og isolere det rensede salt ved filtrering.
En anden mulighed (genudfældning) består i uden termisk belastning af det diastereomere salt at opløse det ved stuetemperatur i en lille mængde af et opløsningsmiddel, 20 hvori saltet er letopløseligt, såsom i en lavmolekylær alkohol, og derefter ved tilsætning af et mindre polært opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelblanding, såsom ethylace-tat/tert.butylmethylether, at få saltet til at krystallisere.
25 Endelig er det også muligt (udrøring) at røre det rå diastereomere salt med et egnet opløsningsmiddel, såsom ethylacetat eller en opløsningsmiddelblanding, såsom 2-butanon/ tert. butylmethylether ved stuetemperatur som suspension og dernæst at afkøle og filtrere.
30 Til opspaltning af de optisk rene diastereomere sal te tilsættes der en base i vand, og den optisk aktive forbindelse med formlen la eller Ib tages op i et med vand ik-ke-blandbart opløsningsmiddel.
Som baser er alkalimetalhydroxider såsom natrium-, 35 kalium- eller lithiumhydroxid især velegnede.
DK 163819 B
O
6
Som organiske opløsningsmidler anvendes ifølge den her omhandlede fremgangsmåde midler, fra hvilke man ved tilsætning af en uorganisk syre direkte kan udfælde og ved filtrering isolere det mineralsure salt af den optisk rene 5 forbindelse la eller Ib. Hertil egner sig f.eks. ethere, såsom diisopropylether eller tert.butylmethylether, carbon-hydrider, såsom petroleumsether eller toluen, methylenchlo-rid eller ethylacetat.
Opspaltningen af saltet udføres fortrinsvis ved -5 10 til 30°Cj især foretrækkes temperaturer mellem O og 20°C for at undertrykke forsæbningen af esterfunktionen.
I enkeltheder går man ved opspaltningen af det optisk rene salt fortrinsvis frem som følger: saltet suspenderes i et af de ovennævnte opløsningsmidler, fortrinsvis i 15 diisopropylether, tert.butylmethylether eller toluen, og under omrøring ved 0-20°C tilsættes en opløsning af den to til tre gange molære mængde natriumhydroxid i vand. Man rører, indtil krystallerne er fuldstændig opløst, og adskiller faserne. Den optisk rene imino-a-carboxylsyreester med 2o formlen la eller Ib kan man isolere ved bortdampning af det organiske opløsningsmiddel eller på mere fordelagtig vis udfælde som salt ved tilsætning af en uorganisk syre, såsom gasformig eller etherisk hydrogenchlorid eller svovlsyre. I saltform er forbindelser med formlen la eller Ib opbeva-25 ringsstabile. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fås de mineralsure salte af de optisk rene forbindelser la eller Ib i udbytter på 75-90%, beregnet på de som udgangsmateriale anvendte hydrochlorider af de racemiske forbindelser. Produkterne udmærker sig ved stor kemisk og optisk renhed.
30
Eksempel 1 A) Racemisk cis-endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carboxylsy-rebenzylester 56,4 g (0,2 mol) racemisk cis-endo-2-azabicyclo[3.3.0]-35 octan-3-carboxylsyre(Aoc)benzylester-hydrochlorid suspenderes
O
7
DK 163819 B
suspenderes i 250 ml tert.butylmethylether, og der tilsættes en opløsning af 8r8 g (0,22 mol) NaOH i 90 ml vand ved en indre temperatur på 0-5°C under kraftig omrøring. Så snart alt er gået i opløsning (efter omkring 15 minutters 5 forløb)', skilles faserne ad. Den vandige fase ekstraheres to gange med hver gang 30 ml tert.butylmethylether og kastes bort. De forenede organiske faser vaskes to gange, hver gang med 30 ml vand, og tørres over vandfrit natriumsulfat. Efter inddampning i vakuum og til sidst i højvakuum fås 10 47,5-48,5 g af en næsten farveløs olie (96,8-98,8%).
B) Cis-endo-azabicyclo[3.3.0]octan-3-(S)-carboxylsyreben-zylester-dibenzoyltartrat 37,7 g (0,1 mol) dibenzoyl-L-vinsyrehydrat opløses i 15 60 ml 2-butanon ved stuetemperatur. Til denne opløsning sæt ter man ved en indre temperatur på 10-15°C 24,6 g (0,1 mol) racem. cis-endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carboxylsyreben-zylester i 40 ml 2-butanon (exotherm reaktion) og poder med ca. 0,2 g dibenzoyltartrat. Der omrøres kraftigt i 30 minut-20 ter ved den ovennævnte temperatur, indtil der dannes en tyk, farveløs grød efter omkring 30 minutters forløb. Derpå køles der ned til den indre temperatur på 0°C, der omrøres i 30 minutter ved denne temperatur, og derefter lader man en blanding af 100 ml tert.butylmethylether og 25 ml 2-butanon løbe 25 til i løbet af 30 minutter, idet man opretholder en indre temperatur på 0°C. Der efterrøres endnu i 1 time ved denne temperatur, hvorpå man suger fra og vasker omhyggeligt med 2 x 20 ml af en l:l-blanding af tert.butylmethylether og 2--butanon. Efter tørring fås 27,0 g (89,5% = 88,3%, beregnet 30 på det racemiske hydrochlorid) af det ønskede salt med smp. 108-109°C, [a]^° = -87,8° (c = 1, CH30H).
C* Cis-endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-(S)-carboxylsyreben-zylester-hydrochlorid 35 18,11 g (30 mmol) af det ifølge eksempel IB fremstil-
DK 163819 B
O
8 lede, urensede dibenzoyltartrat røres intensivt med 75 ml diisopropylether, indtil krystalklumperne i vid udstrækning er opløste, og en glat grød dannes. Ved temperaturer under 15°C sætter man til suspensionen en opløsning af 5 3,0g (75 mmol) NaOH i 50 ml vand og rører intensivt, ind til praktisk talt alt er opløst. Faserne adskilles, den vandige fase ekstraheres med 2 x 10 ml diisopropylether, og de forenede organiske faser vaskes med 2 x 10 ml vand, tørres over natriumsulfat, podes med noget hydrochlorid 10 af den optisk aktive Aoc-benzylester, og under omrøring tilsættes der langsomt etherisk saltsyre, indtil der viser sig en tydelig sur reaktion. Det farveløse hydrochlorid fraskilles ved sugning efter 10 minutters omrøring og vaskes med 2 x 10 ml diisopropylether. Efter tørring fås 8,1 g (95,8%) 15 farveløse krystaller, smp. 183-185°C, [a]= -32,7° (c = 1, CH3 = H) og [a]p° = -38,4° (c = 1, H20) .
Det samlede udbytte, beregnet på anvendt hydrochlorid af den racem. cis-endo-2-azobicyclo[3.3.0]octan-3-carb-oxylsyrebenzylester er 84,6%.
20
Eksempel 2 A. (S)-azabicyclo[3.3.03octan-3-carboxylsyrebenxylester--dibenzoyltartrat 1. 15,1 g (0,04 mol) dibenzoyl-L-vinsyrehydrat op-25 løses ved stuetemperatur i 50 ml ethylacetat, og der tilsættes ved en indre temperatur på 15-20°C 9,82 g (0,04 mol) ra-cemisk cis-endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carboxylsyreben-zylester. Man poder med ca. 0,1 g dibenzoyltartrat, rører om ved den ovennævnte temperatur i 15-30 minutter, indtil 30 der dannes en tyk grød, og afkøler derpå til en indre temperatur på 0°C. 15 minutter efter opnåelse af denne temperatur lader man langsomt (i løbet af 15 minutter) en blanding af 40 ml ethylacetat og 8 ml tert.butylmethylether dryppe til denne grød. Derefter rører man i endnu en time 35 ved 0°C og suger den svagt gulfarvede suspension fra, vasker
O
9
DK 163819 B
den to gange med en blanding af hver gang 9 ml ethylacetat og 1 ml tert.butylmethylether, og tørrer den ved stuetemperatur. Der fås 12,1 g (100%) krystaller med en let gul nuance, smp. 104-108°C, [a]^® = -84,7° (c = 1, CH^OH).
5 2. 10 g af det dannede rå dibenzoyltartrat omrøres i 30 minutter i 30 ml 2-butanon ved stuetemperatur. Der tilsættes dernæst i løbet af 15 minutter 30 ml tert.butylme-thylether, omrøres i 1 time ved stuetemperatur og derefter i 1 time ved 0°C. Man suger fra og vasker med 2 x 8 ml 2-10 -butanon/tert.butylmethylether i forholdet 4:6. Efter tørring fås 8,7 g farveløse krystaller (87% beregnet på den racemiske cis-endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carboxylsyre-benzylester, smp. 106-108°C, [a]^0 = -88,3° (c = 1, CH^OH).
15 B) Cis-endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-(S)-carboxylsyreben-zylester-hydrochlorid
Ud fra det ifølge eksempel 2 A2 fremstillede dibenzoyltartrat fremstilles ved den i eksempel lc beskrevne metode cis-endo-2-azabicyclo [3.3.0joctan-3-(S) -carboxylsyre-20 benzylester-hydrochloridet, smp. 184-185,5°C, [ct]p0 = -32,5° (c = 1, CH30H) og [a]p° = -37,1° (c = 1, H20).
Det samlede udbytte, beregnet på det anvendte racemiske hydrochlorid, er 79,2% af teorien.
25 Eksempel 3 A) Omkrystallisation af det rå cis-endo-2-azabicyclo[3.3.0]-octan-3-(S)-carboxylsyrebenzvlester-dibenzoyltartrat 15 g af det ifølge eksempel IB fremstillede rå dibenzoyltartrat opløses hurtigt i 45 ml 2-butanon, der er for-30 varmet til 60-65°C, og der tilsættes uden yderligere opvarmning straks 40 ml tert.butylmethylether, hvorved temperaturen skal synke til ca. 35-40°C. Man poder og afkøler til 20°C, lader omrøre i 30 minutter ved denne temperatur og tilsætter dernæst yderligere 40 ml tert.butylmethylether i 1ø-35 bet af 10 minutter; der omrøres endelig i 1 time ved 0°C.
DK 163819B
10 o
Der fås på denne måde 13,4 g (89,3%) farveløse krystaller med smp. 110-112°C, [a]£° = -87,1° (c = 1, CH3OH).
B) Cis-endo-2-a2abicyclo[3.3.0]octan-3-(S)-carboxylsyreben-5 zylester-hydrochlorid På samme måde som beskrevet i eksempel 1C fås hydro-chlorid ud fra det genopløste dibenzoyltartrat (93,7% af teorien)? smp. 191-192°C, [a]p0 = -33,8° (c = 1, CH^OH) og [a]£° = -39,6° (c = 1, H20) .
10 Det samlede udbytte, beregnet på det anvendte race- miske hydrochlorid, er 73,3%.
15 20 25 30 35
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til adskillelse af racemiske blandinger af bicycliske imino-a-carboxylsyreestere i komponenter, der har formlerne la og Ib
5. C C B / V^COOR1 I^OOC \ A iji' Η A 10 Η Η. (Ia) (Ib) hvor R1 betyder alkyl med 1-6 C-atomer, cycloalkyl med 4-8 C-15 atomer eller aralkyl med 7-13 C-atomer, a) A betyder hydrogen, og B og C tilsammen danner en kæde med formlen -[CH2]n-med n = 3, 4, 5 eller 6, eller en kæde med formlen -[CH23p-CH=CH-[CH23q- med (p+q) =1, 2, 3 eller 4, eller 20 b) C betyder hydrogen, og A og B danner tilsammen en af de førnævnte under a) definerede kæder, ved krystallisation af diastereomere salte, kendetegnet ved, at man fremstiller salte af de racemiske estere Ia og Ib med optisk aktive 0,0-diacylvin-25 syrer med formlen C02H 1 2 CH-O-R2 (II) 1 2 30 CH-O-R2 co2h hvor R2 betyder lavere alkanoyl eller aroyl med 7-11 car-bonatomer, i en ester, en keton, en ether, en lavere alkohol, 35 et nitril, et halogeneret carbonhydrid eller en blanding deraf som opløsningsmiddel, idet kun ét af de to diastereomere salte krystalliserer i optisk ensartet form, hvorpå man eventuelt yderligere renser dette salt ved omkrystallisa- 12 DK 163819 B tion, genopløsning eller udrøring, og endelig ved tilsætning af base, opspalter det optisk ensartede salt i de rene enantiomere former med formlen la eller Ib, hvorhos de optisk rene forbindelser med formlen la eller Ib kan videreanvendes 5 direkte, eller de kan ved saltdannelse med mineralsyre bringes i en form, der tåler opbevaring.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller saltene af esterne med formlerne la eller Ib, hvori de to brohoved-hydrogenatomer er 10 cis-konfigurerede, og C00R1-gruppen står i endo-stilling til det bicycliske ringsystem, med syrer med formlen II og krystalliserer saltene.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at A og B tilsammen er -[CH23n“ me<* n = 3 15 eller 4, og C betyder hydrogen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833345355 DE3345355A1 (de) | 1983-12-15 | 1983-12-15 | Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester |
| DE3345355 | 1983-12-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK602084D0 DK602084D0 (da) | 1984-12-14 |
| DK602084A DK602084A (da) | 1985-06-16 |
| DK163819B true DK163819B (da) | 1992-04-06 |
| DK163819C DK163819C (da) | 1992-09-07 |
Family
ID=6216990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK602084A DK163819C (da) | 1983-12-15 | 1984-12-14 | Fremgangsmaade til adskillelse af racemiske blandinger af bicycliske imino-alfa-carboxylsyreestere |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4659838A (da) |
| EP (1) | EP0146080B1 (da) |
| JP (2) | JPH062734B2 (da) |
| KR (1) | KR910009935B1 (da) |
| AT (1) | ATE44953T1 (da) |
| CA (1) | CA1232910A (da) |
| DE (2) | DE3345355A1 (da) |
| DK (1) | DK163819C (da) |
| ES (1) | ES538556A0 (da) |
| FI (1) | FI81783C (da) |
| GR (1) | GR82456B (da) |
| HU (1) | HU195952B (da) |
| IE (1) | IE57752B1 (da) |
| IL (1) | IL73822A (da) |
| PT (1) | PT79669B (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| GR78413B (da) * | 1981-12-29 | 1984-09-27 | Hoechst Ag | |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| FR2620703B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1991-10-04 | Adir | Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| GB0216416D0 (en) * | 2002-07-15 | 2002-08-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2521364A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| CA2522195A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| MX2008008350A (es) * | 2005-12-22 | 2008-09-03 | Schering Corp | Procedimiento para la preparacion de compuestos 6,6-dimetil-3-azabiciclo-[3.1.0]-hexano y sales enantiomericas del mismo. |
| JP5322928B2 (ja) * | 2006-06-19 | 2013-10-23 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 多形および方法 |
| ES2686298T3 (es) * | 2010-04-20 | 2018-10-17 | Chiral Quest, Inc. | Procedimiento enantioselectivo para alaninas beta sustituidas con cicloalquenilo |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3880866A (en) * | 1972-05-01 | 1975-04-29 | American Home Prod | 7-Azaindole fused heterocyclic compounds |
| JPS50101355A (da) * | 1974-01-17 | 1975-08-11 | ||
| SU573480A1 (ru) * | 1976-01-12 | 1977-09-25 | Предприятие П/Я М-5043 | Способ получени -пролина |
| JPS5346967A (en) * | 1976-10-08 | 1978-04-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | R-2-(beta-halogenoethyl)-1-methyl-pyrrolidine |
| US4111951A (en) * | 1977-01-17 | 1978-09-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for L-3,4-dehydroproline |
| YU93877A (en) * | 1977-04-08 | 1982-06-30 | Krka | Process for the resolution of racemic alpha-aminonitrils |
| CA1117127A (en) * | 1978-06-27 | 1982-01-26 | Janet A. Day | Derivatives of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane and a process for their preparation |
| ZA811493B (en) * | 1980-04-02 | 1982-03-31 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| HU191120B (en) * | 1983-01-31 | 1987-01-28 | Hoechts Ag,De | Process for raceme separation of optically active byciclic imino-alpha-carbonic acid esthers |
-
1983
- 1983-12-15 DE DE19833345355 patent/DE3345355A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-12-06 EP EP84114820A patent/EP0146080B1/de not_active Expired
- 1984-12-06 AT AT84114820T patent/ATE44953T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-06 DE DE8484114820T patent/DE3479118D1/de not_active Expired
- 1984-12-10 HU HU844589A patent/HU195952B/hu unknown
- 1984-12-13 ES ES538556A patent/ES538556A0/es active Granted
- 1984-12-13 PT PT79669A patent/PT79669B/pt unknown
- 1984-12-13 FI FI844929A patent/FI81783C/fi active IP Right Grant
- 1984-12-13 GR GR82456A patent/GR82456B/el unknown
- 1984-12-13 US US06/681,329 patent/US4659838A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-14 CA CA000470177A patent/CA1232910A/en not_active Expired
- 1984-12-14 IE IE3222/84A patent/IE57752B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 IL IL73822A patent/IL73822A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 JP JP59263129A patent/JPH062734B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-14 DK DK602084A patent/DK163819C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 KR KR1019840007962A patent/KR910009935B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-13 JP JP5195274A patent/JPH0723359B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH062734B2 (ja) | 1994-01-12 |
| CA1232910A (en) | 1988-02-16 |
| EP0146080A3 (en) | 1985-08-07 |
| FI81783B (fi) | 1990-08-31 |
| FI81783C (fi) | 1990-12-10 |
| IL73822A0 (en) | 1985-03-31 |
| JPS60146871A (ja) | 1985-08-02 |
| PT79669A (de) | 1985-01-01 |
| ATE44953T1 (de) | 1989-08-15 |
| IE843222L (en) | 1985-06-15 |
| GR82456B (en) | 1985-04-08 |
| ES8601884A1 (es) | 1985-11-01 |
| HU195952B (en) | 1988-08-29 |
| KR850004461A (ko) | 1985-07-15 |
| US4659838A (en) | 1987-04-21 |
| HUT39427A (en) | 1986-09-29 |
| JPH0723359B2 (ja) | 1995-03-15 |
| PT79669B (de) | 1986-11-24 |
| DE3345355A1 (de) | 1985-06-27 |
| DE3479118D1 (en) | 1989-08-31 |
| DK163819C (da) | 1992-09-07 |
| DK602084A (da) | 1985-06-16 |
| IE57752B1 (en) | 1993-03-24 |
| KR910009935B1 (ko) | 1991-12-06 |
| IL73822A (en) | 1989-02-28 |
| JPH06312977A (ja) | 1994-11-08 |
| DK602084D0 (da) | 1984-12-14 |
| EP0146080B1 (de) | 1989-07-26 |
| ES538556A0 (es) | 1985-11-01 |
| EP0146080A2 (de) | 1985-06-26 |
| FI844929L (fi) | 1985-06-16 |
| FI844929A0 (fi) | 1984-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163819B (da) | Fremgangsmaade til adskillelse af racemiske blandinger af bicycliske imino-alfa-carboxylsyreestere | |
| RU2140909C1 (ru) | Способ получения антагонистов лейкотриена, дициклогексиламиновая соль, способы получения кристаллической натриевой соли и 1-/меркаптометил/- циклопропануксусной кислоты, кристаллическое соединение | |
| NO316175B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av rene enantiomere av tropasyre-estere | |
| IE44641B1 (en) | 1,1-cycloalkyldiacetic acid imide derivatives and their use for preparing 1-aminomethyl-1-cycloalkylacetic acids | |
| SU508199A3 (ru) | Способ получени производных морфолина | |
| US2184279A (en) | Amino-aliphatic sulphonamides and process for preparing them | |
| SU664561A3 (ru) | Способ получени производных 2-/4(ациламиноалкил)-фенокси/-алкилкарбоновой кислоты или их солей | |
| NZ235860A (en) | Cycloalkano(b)-dihydroindole- and -indole-sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US7915421B2 (en) | Method for preparing phenyl acetic acid derivatives | |
| PT95097B (pt) | Processo aperfeicoado para a preparacao de amino acidos ciclicos | |
| DK166271B (da) | Fremgangsmaade til optisk spaltning af racemiske blandinger af alfa-naphthyl-propionsyrer | |
| DK158265B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en lacton | |
| SE437262B (sv) | Sett att framstella hydroxiettiksyra-derivat | |
| FR2649394A1 (fr) | Derives d'azulene, antagonistes des recepteurs d'endoperoxydes du thromboxane a2 et des prostaglandines, et leur procede de preparation | |
| US5338868A (en) | Process for preparing alpha-amino-phenylacetic acid-trifluoromethane sulfonic acid mixed anhydrides | |
| JPH026348B2 (da) | ||
| SU430554A1 (ru) | Способ получения производных 2,3-бензоксазепина | |
| SU953980A3 (ru) | Способ получени замещенных производных хинолизидина или индолизидина ,или их солей, или четвертичных солей | |
| CN114149450A (zh) | 一种抗眼压药关键中间体工业化制备方法 | |
| NO144667B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 0-(2,6-diklor-anilino)-fenyleddiksyre og dens salter | |
| JPH11171860A (ja) | 光学活性ｎ置換アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法 | |
| IE59213B1 (en) | Method for preparing penicillanic acid derivatives | |
| CA1144545A (en) | Carboxylic acid derivatives | |
| JPH02295946A (ja) | 置換されたビフエニルカルボン酸およびその製法 | |
| HU176109B (en) | Process for preparing thiazolidine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |