SU664561A3 - Способ получени производных 2-/4(ациламиноалкил)-фенокси/-алкилкарбоновой кислоты или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(4-(АЦИЛАМИНОАЛКИЛ ) -ФЕНОКСИ - АЛКИЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ КШ их СОЛЕЯ 3 Y - COORg, где Rg- имеет вышеуказанные значени  или наоборот, сна чала подвергают взаимодействию с сое динением общей формулы IY, азатем с соединением общей формулы III с пос ледующим, выделением продукта в свободном виде или в виде соли. йовые соединени  общей формулы I, а также их фармакологически совмести мые соли в опыте на животных вызывают сильное понижение липоидов в сыворотке и показывают холестерйнонеми причем при этом не наступают нежелательные , побочные действи . Предлагаемые соединени  и их соли про вл ют активность против атеросклероза. Далее , они  вл ютс  ценными промежуточ ными продуктами дл  получени  антибиотиков с /5 -лактамной структурой Предлагаемый способ целесообразно осуществл ть в две стадии. Конденсаци  соединений общей формулы II с производньгми карбоновых кислот III с одной стороны, и соединени ми общей формулы IY, с другой стороны. Приводитс  предпочтительно таким образом , что сначала одну из обеих реакционноспособных групп соединени  II блокируют легко отщепл емой защитной группой, полученное соединение ввод т во .взаимодействие с про и;зводным карбоновой кислоты III или с соединением общей форрлулы IY, защитную группу снова отщепл ют и затем этот реакционноспособный промежуточный продуйт вводит вб взаймо действие с еще не использованным соединением.общей формулы IY или III В качестве реакционноЬпособных производных карбоновых кислот III Ьрйиймают во внимание в особенности галоидангидриды, ангидрида, смешанные ангидриды карбоновой кислоты - УГОЛЬНОЙ кислоты или имидазолидн. Очи могут вводитьс  во взаимодействие , например, в услови х реакции Шотт ен-Бауманна, т.е. при добавке третичного (как, например, пиридин , диметйланилин или триэтиламин с соединением формулы II, причем в качестве инертного растворит.ел  служит , например, тетрагидрофуран, диок сан или избыток третйчн.ого амина. Далее предпочтительно предшествующее блокирование фенольной оксигруппыпроводить путем этерификации с об рааованием сложного эфира, в особеннорти , путем образовани  простого эфира с соединением формулы IY. С другой стороны, также реакционноспособнае производные соединени  II вво д т во взаимодействие с карбоновыми кислотами общей формулы III. В качестве таких реакционноспособных проИзводных соединений II нужно назват например, фосфоразоамиды, которые о разуютс  in situ, когда к раствору защищенного по оксигруппе соединени Формулы II добавл ют тригалогенид 14 фосфора, например, треххлористый фосфор. В качестве растворител  и одновременно в качестве св зующего кислоту примен ют здесь третичный амин, например, пиридин. Если это взаимодействие осуществл ют, в присутствии карбоновой кислоты, то получают амиды с защищенной гидроксильной группой .,о При взаимодействии соединени  формулы II с соединением формулы IY аминогруппу соединени  формулы II защищают , например фтапимидной группой, которую после взаимодействи  с гидроксиламином , снимают известным способом .: Мож.но также вводр ть другие, известные из химии пептидов группы дл  защиты аминогруппы и снова отщепл ть их после взаимодействи . Предпочтительно блокирование аминогруппы ацильной группой, как формильна  или ацетильна  группа, которые после взаимодействи  снова можно легко отщепл ть с сильных оснований, как, например, гидроокись натри  или гидроокись кали . В качестве реакциОнноспрсобного соединени  формулы IY принимают во внимание в особенности те соединени , где X - анион сильной кислоты, например, галоидводорсдной или сульфокислоты. Фенольную гидроксильную группу соединени  форглулы II превращают в фенол т, например , путем взаимодействи  с алкогол том натри . Реакцию провод т в растворителе , как; например, толуоле или ксилоле, метилэтилкетонё или-диметилформамиде , предпочтительно, при нагревании . В качестве заместителей Y общей формулы IY, которые могут превращатьс  в -COORj - группу, берут,например , нитрильную карбальдегидную и оксиметильную группу. Вместо соединени  формулы IY можно использовать также смесь из соответствующего кетона, хлороформа и гидроокисй щёлочного металла; предпочтительно , это взаимодействие провод т с помощью ацилиро;ванных по аминогруппе соединений формулы II с применением ацетона в качестве алифатического кетона. После конденсации осуществл ют омуление сложного эфира карбоновой кислоты (Кэ алкил) в соответствующую карбоновую кислоту (Rg- водород) с помощьк) минеральных кислот или гидроокисей щелочных металлов в пол рном растворителе (как вода. Метанол, этанол,, диоксан или ацетон), преимущественно с помощью сильного основани  (как гидроокись натри  или кали ) в смеси метанола с водой при комнатной температуре или при умеренно повышенных температурах. Можно также этерифицйровать карбоновые кислоты или переэтерифицировать сложные 5фиры. Этерификацию карбоновых кислот целесообразно проводить в присут ствии кислого катализатора, как, например , хлористый водород, серна  кислота, п-толуолсульфокислота или сильно кистта  .ионообменна  смола. Пе реэтерификаци , напротив, требует до бавки небольшого количества основного вещества, например, гидроокиси щелочного или щелочноземельного металла или алкогол та щелочного метал ла. Дл  получени  солей с фармакологи чески совместными органическими или неорганическими основани ми, как, на пример, гидроокись натри , гидроокис кали , гидроокись кальци , гидроокис аммони , метилглюкоамин, морфолин или этаноламин, карбоновые кислоты можно вводить во взаимодействие с соответствующими основан ми, возможно также применение смеси карбоновых кислот с карбонатом или гидрокарбонатом щелочного металла. Дл  получени  лекарственных средств соединени  общей формулы I смешивают с фармацевтическими основами, ароматическими веществами, вкусовыми веществами и красител ми и формуют в виде таблеток или драже или при добав ке соответствующих вспомогательных ве ществ суспендируют или раствбр ют в воде или в масле, как, например, олив ковом масле.. / Вещества общей формулы Iв жидкой или твердой форме могут вводитьс  орально или парентерально. В качестве инъекционной среды принимают во внимание предпочтительно воду, котора  содержит обычные дл  инъекционных растворов стабилизаторы, агенты растворени  и/или буферы. Такого рода добавками  вл ютс , например, тартрат ный или боратный буфер, этанол, диметилсульфоксид , комплексообразователь (как этилендиаминтатрауксусна  кислота), высокомолекул рные полимеры (как жидкий полиэтиленоксид) дл  регулировани  в зкости или полиэтиленовые производные сорбитангидридов. Твердыми основами  вл ютс , например , крахмал, лактоза, маннит, метилцеллюлоза , тальк, высокодисперсна  кремнева  кислота, высокомолекул рные жирные кислоты, как стеаринова  кислота , желатина, агар-агар, фосфат V кальци , стеарат магни , животные и растительные жиры или твердые высокомолекул рные гтолимеры, как полиэтилен гликоли. Пригодные дл  орального применени  готовые формы могут содержать в желательном случае вкусовые вещества и сахарин. Дл  наружного применени  предлагаемые вещества формулы I могут примен тьс  также в форме пудры и мазей; дл  этого их смешивают, например, с порошкообразными, физиологически совместимыми разбавител ми или с обычными основами мазей. 5616 Прим ер 1. 2-|4-(2-(4-хлорциннамоиламино )-этил -фенокси -2-метилпропионова  кислота Смесь из 44,8 г (0,25 мол ) N-ацетилтирамина , 69,5 г (0,5 мол ) безводного порошкообразного карбоната кали  и 750 мл абсолютного бутанола-2 нагревают 2 час при перемешивании при температуре кипени  с обратным холодильником, затем добавл ют 73,2 г (0,375 мол ) этилового эфира ot -бромизомасл ной кислоты и 1 г йодистого кали  и -снова нагревазат при температуре кипени  с обратным холодильником . После кип -чени  .40 и 70 час, добавл ют 35 г карбоната кали  и 36,6 г этилового эфира л -бромизомасл ной кислоты. Продолжительность реакции 130 час, затем, концентрируют в вакууме , выливают в лед ную водуи экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт трижда промывают 0,5 н. раствором едкого натра, затем водой, сушат над хлористым кальцием и упаривают. Получают 83,8,г масл нистого остатка, который содержит этиловый эфир об -бромизомасл ной кислоты. Масло выдерживают 5 час в вакууме 0,.1 мм рт.ст. при 70с, затем охлаждают. Образовавшуюс  кашицу кристаллов промывают лигроином и сушат. Выход69 ,8 г (96%от теории), т.пл. еще не совсем чистого этилового эфира (2-ацетаминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты 48-51°С. Раствор 119,1 г (0,407 мол ) этилового эфира (2-ацетаминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты в 750 мл спирта смешивают с раствором 224,4 г (4,00 мол ) гидроокиси кали  в 800 мл воды и нагревают 8 час при температуре кипени  с обратным холодильником. При охлаждении добавл ют 4,0 мол  хлористого водорода (например, в виде 2 н. сол ной кислоты), охлаждают и отсасывают выделившиес  кристаллы, промывают во- .до и сушат, 48,4 г продукта (53.% от теории), т.пл. 274с (разл.) . Из маточного раствора после отгонки спирта и охлаждени  получают 32,5 г (36% от теории) вещества с т.пл, 263270°С . Сырую (2-аминоэтил)-фенокси -2 -метилпропионовую кислоту перекристаллизуют из смеси спирт : вода (4:1 по объему), т.пл. 284с. Гидрохлорид плавитс  при 187-189 с. Через раствор58 г (0,26 мол ) карбоново.й кислоты в 600 мл абсолютного этанола при перемешивании и. охлаждении льдом пропускают сухой хлористый водород до насыщени . Смесь выстаивают 12 час. Затем спирт и хлористый водород удал ют в вакууме. остатку добавл ют воду, экстрагиуют трижды эфиром, подщелачивают водую фазу и экстрагируют ее, трижды лороформом. Хлороформовый экстракт промывают небольшим количеством воды сушат над карбонатом кали  и выпаривают . Остаток перегон ют при 125- 128°С/0,1 мгл рт.ст. получают 53,2 г (82% от теории) бесцветного этилового эфира (2-аГШНоэтил)-фенокси )-2-метилпропионовой кислоты. К раствору 25,1 г (0,1 мол ) этилового эфира (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты в 250 мл абсолютного пиридина при перемешивании небольшими порци ми добавл ют 20,1 г (0,1 мол ) п-хлорцинйамоилхлори а , причем температура повьвиаетс  примерно до 55С. Пере мешивают 30 мин и эатем выливают в лед ную воду, выдел ют желтое масло. После декантации водной фазы масло растирают с разбавленной сол ной кис лотой и застывшую массу раствор ют е хлористом метилене. Раствор промываю водой, раствором гидрокарбоната натри  разбавленной сол ной кислотоЯ и снова водой, cytaaT .над хлористым кал цием и выпаривают. После перекристал лизации из изопропанола, затем из ацетона получают 35,2 г (84% от теории ) этилового эфира 2-f4- 2-(хлор- циннамоиламино )-этил -феноксиЗ -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 112113°С . . К раствору 9,15 г (22 ммол ) этило вого эфира в 50 мл метанола добавл ют 50 мл 1 н. раствора едкого кали, перемешивают 2 часа при и отгон ют в вакууме метанол. После добавки 10 мл воды обрабатывают эфиром, затем смешивают с 60 мл 1 н. сол ной кислоты. Выпавший оссщок отсасывают, промывают, водой, высушивают и перекристаллизуют из ацетона. Выход 8,0 г (94% от теории), т.пл. 164-165 Дл  получени  ацетилтирамина используют следующие два метода. 1.При перемешивании 64,0 (0,466 л ) тирамина смешивают с 200 мл ацетантидрида , причем при самопроизволь ном разогревании образуетс  прозрачный раствор. Этот раствор затравл ют некоторым количеством кристаллов Nацетилтирамина , после чего наступает немедленна  кристсшлизаци . Быстро охлаждают, промывают эфиром, водой и сушат. Выход 59 г (71% от теории) N-ацетилтирамина, т.пл. 124-126 0. Путем выпаривани  маточного раствора растворени  остатка в разбавленном растворе едкого натра, фильт1 ации и пбдкислени  фильтрата получают еще 5,5 г (6% от теории), т.пл. 122-124° Перекристаллизованный из уксусного эфира N-ацетилтирамин, имеет Т..ПЛ. 129-131°С. 2.К раствору 54,9 г (0,4 мол ) тирамина в 200 мл пиридина при перемешивании при 30-35 с прикапывают 65,8 г (0,84 мол ) хлористого ацетила . Затем нагревают 15 мин на кип ще вод ной бане, охлаждают и выливают в 618 смесь льда и вод1л. Подкисл ют концентрированной сол ной кислотой, экстрагируют хлороформом. Хлороформовую фазу промывают водой, сушат наш хлористым кальцием и эатем выпаривают . Получают 3,5 г диацетилтирамина с т.пл. 99-100°С (иэ бензола). Диацетилтирамин эатем раствор ют в 500 мл метанола. Прикапывают 800 мл (0,8 мол ) 1 н. раствора едкого кали (при этом температура повышаетс  примерно до 30 С), выдерживают 2.часа при 50с, затем охлаждают, подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и метанол выпаривак)т в вакууме. Выкристаллизовавшийс  продукт отсасывают , прогнивают водой, затем сушат. Выход 58,3 г (81% от теории), т.пл. 13lC (из уксусного эфира). Аналогично получают иэ 1-нафталинакрилоилхлорида и этилового эфира (2-аглиноэтил ) -фенокси -2-метилпропионовой кислоты получают этиловый эфир (1-нафталинакрилоиламино)-этил -фенокси -2-метилпропионовой кислоты, выход 77%,т.пл. 91-92°С (эфир) и из него (1-нафталинакрилоилаглино )-этил -феноксиЗ 2-метилпропионовую кислоту, выход 70%. т.пл. 184°С (этанол). Из 3-(4-xлopфeнил)-пpoпиoнилxлopидa и этилового эфира (2-с1Миноэтил )-фенокси -2-метилпропионовой кислоты получают с 90%-ным выходом в виде бесцветного масла сырой этиловый эфир (3-(4-хлорфенил) пропиониламичо )-этил -феноксиЗ2-метилпропионовой кислоты и из него получают 2-f4- 2-(3-(2-хлорфенйл)-пропиониламино )-этил -фенокси}-2-метилпропионовую кислоту, выход 64%, т.пл. 110-111°С (ацетон). Из 4-хлорфенилацетилхлррида и этилового эфира 2-Н-аминометилфенокси) -2- метилпропионовой кислоты получают с 86%-ным выходом в виде бесцветного масла сырой этиловый эфир (4-хлорфенилацетаминометил )тфенокси -2-метилпропионовой кислоты из него 2-14-(4-хлорфенилацетаминометил)-фенокси -2-метилпропионовую кислоту с 67%-ным выходом, т.пл. 153-154 С (ацетон ) . . ,. Аналогично получают следующие соединени  . Из 3,4-дихдорциннам6илхлорида и этилового эфира (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты получают этиловый эфир 2-f4- 2-(3,4-диxлopциннaмoилaминo ) -этил -феноксиЗ-2-метилпропйоновоЙ кислоты, выход 70%, т.пл. 107-108 с (этанол) и из него получают (3,4-дихлорциннамоиламино )-этил -фенокси}-2-метилпропионовую кислоту, выход 84%, т.пл. 170-171°С (изопропанол). Из 2,5-димeтилциннa raилxлopидa и этилового эфира (2-аминоэтил)-феноксиЗ-2-метилпропионовой кислоты

получают этиловый эфир 2-f4- 2-(2,5-диметилциннамоиламино )-этил -феноксн-2-метилпропионовой кислоты выход 72%, т.пл. eo-ei C (лигроин) и из него получают (2-(2,5-диметилциннамоиламино )-этил -фенокси -2-метилпропионовую кислоту, выход 86%, т;.пл. 172-173с (изопропанол) .

Из 3-трифторметилциннамоилхлорида и этилового эфира (аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты получают в виде бесцветного масла сырой этиловый эфир (3-трифторметилциннамоиламино )-этил -фенокси -2-метилпропионовой кислоты, выход 97%, из него получают 2- f((3-трифторметилциннамоиламино )-этил -фенокси -2-метилпропионовую кислоту , выход 76%, т.пл, 147-149с (уксусный эфир - лигроин).

На 4-(4-хлорфенил)-2,2-диметилбутироилхлорида и этилового эфира 2- 4-(2-аминоэтил) -фенокси -2-метилпропионовой кислоты получают в виде бесцветного масла сырой этиловый (4-(4-хлорфенил)-2,2-диметилбутироиламино )-этил -фенокси 72-метилпропионоврй кислоты, выход 96% и из него получают (4- (4-хлорфенил) -2, 2-диметилбутироиламино )-этил -фенокси}} -2-метилпропйоновуй кислоту, выход 81%, т.пл. 113-114°С (эфир).

Из 4-(4-хлорфенил)-бутироилхлорида и этилового эфира (2-аминоэтил )-фенокси -2-метилпропионовой кислоты получаютс  в виде бесцветного масла чистый этиловый эфир (2- (4-гхлорфенокси) -гексачоиламино )-этил -фенокси} 2-метилпропионовой кислоты, выход 92%, (,5310) и из него получают 2-{ (2-(4-хлорфенокси )-гексаноиламино)-этил -фенокси}} -2-метилпропионовую кислоту .. .

Из 2-(4-хлорфенокси)-гексаноилхлорида и этилового эфира (2-аминоэтил )-фенокси -2-метилпропионовой кислоты получают в виде бесцветного масла сырой этиловый.эфир (4-хлорфенил)-бутироиламинб -этил}-фенокси}} 2-метилпропионовой кислоты, выход 82%, из него получают (4-(4-хлорфёнил)-бутироиламино-этил} -фенокси}} -2-метилпропионовую кислоту в виде калиевой соли, выходом 90%, т.пл. 135-138с.

Из 2-(З-трифТорметилфенокси)-2-метилпропионилхлорида и этилового эфира 2-{4-(2-аминоэтил)-фенокси}-2-метилпррпионовой кислоты получают в виде бесцветного масла сырой этиловый эфир (2-(3-трифторметиленокси )-2-метилпр6пиониламино)-этил -фенокси}} -2-метилпропионовой кислоты , выход 89%, из него получают (2-(3-трифторметилфенокси)- , -2-метилпропиониламино)-этил -фенокси}3 -2-метилпропионовую кислоты, вы6456110

ход 80% т.пл. 101-102°С (лигроин изопропанол ).

Пример 2. (2-(4-хлорфенил )-2-мётилпропиониламино)-этил -фенокси}-2-метилпропионова  кислота..

5 к раствору 10,05 г (40 ммоль)

этилового эфира (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты в 80 мл абсолютного пиридина при перемешивании при прикапывают

0 9,3 г (40 ммоль) 2-(4-хлорфенил)-метилпропионилхлорида . Озспажденную баню удал ют и продолжают перемешивать еще 30 мин при комнатной температуре дл  завершени  реакции. Затем выли5 вают на лед, подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и раствор ют отделившеес  масло в эфире. Эфирный раствор промывают дважды 0,5 н. сол ноД кислотой и дважды раствором гидQ рокарбоната натри , высушивают и концентрируют . Остаток перекристаллизовывают из 50Q мл лигроина. Получают 14,8 г (86% от теории) этилового эфира 2-{4- 2-(2-(4-хлорфенил)-2-метилПропионилаглиио ) -этил -фенокси}-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 77-

79с. 14,3 г (33 ммол ) этилового эфира омыл ют в смеси из 200 мл метанола и 50 мл 1 н. раствора едкого кали аналогично примеру 1 и твердый продукт перекристаллизовывают из смеси уксусного эфира с лигроином. Получаю .т 10,5 г (78% от теории) (2-хлорфенил)-2-метилпропиониламино ) -этил -фенокси} -2-метилпропионо5 вой кислоты, т.пл. 106-108°С.

Аналогично получают следующие соединени . .

Из об -метилциннамоилхлорида и этилового эфира (2-аминоэтил)-феQ нокси -2-метилпропионовой кислоты получают сырой этиловый эфир (об-метилциннамоиламино)-этил -фенокси}-2-метилпропионовой кислоты в виде бесцветного масла (выход 94%) .j. и из него получают (л -метилци1Й1амоиламино )-этил -фенокси}-2-метилпропионовую кислоту, выход 62% и т.пл. 162-163с (этанол).

Из 4-фторциннамоилхлорида и этилового эфира (2-аминоэтил)-фе нокси -2-метилпропионовой кислоты получают этиловый эфир (4-фторциннамоиламино )-этил -фенокси}-2-метилпропионовой кислоты, выход 86%, т.пл. 95-96 С (уксусный эфир - лигроин) и из него получают

(4-фторциннамоиламино)-этил -фенокси} -2-метилпропионовью кислоту, выход 83%, т.пл. 159-162°С (водный этанол).

Claims (1)

1. 60 Из 2-(4-хлорфенил)-2-метилпропионилхлорйда и этилового эфира 2-(4-аминометилфенбксй )-2-метилпропионо .вой кислоты получают сырой этиловый эфир (4-хлОрфенил)-2-метилпропиониламиномётил -фенокси}-2-ме 1 хйлпропионовой кислоты в виде бесцветного масла (выход 98%)и из него получают 2- (4-хлорфенил) -2-ме тилпропиониламинометил -феноксиЗ.- -метилпропионорую кислоту,выход 77%, т.пл. 10б 108°С (уксусный эфир - лиг роин ) . Из 3-(4-хлорфенил)-2,2-диметилпропионилхлорида и этилового эфира (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты получают сырой этиловый эфир 2-{4- 2-(3-(4-хлор фенил)-2,2-диметилпропиониламино)-этил -фенокси -2-метилпропионовой кислоты в виде бесцветного масла (выход 95%) и из него получают (.3-(4-хлорфенил)-2,2-диметилпропиониламино )-этил -феноксиЗ-2-метилпропионовую кислоту, выход 73% и т,пл. 132-134°С (уксусный эфир). Из 2-метоксициннамоилхлорида и этилового эфира (2-аьшноэтил)-фенокси}-2-метилпропионовой кислоты получают сырой этиловый эфир 2-{4-(2 -метоксициннамоиламино)-этил -фенокси -2-метил11ропионовой кислоты в виде бесцветного масла и из него получают (2-метоксициннамоиламино )-этил -фенокси -2-метилпропионовую кислоту, выход 68% и т.пл, 161 164°С (уксусный эфир - лигроин). Из 4-н-бутокси-3-метоксициннамоил хлорида и этилового эфира (2-ам ноэтил ) -фенокси} -2-метилпропионовой кислоты получают этиловый эфир (4-н-бyтoкcи-3-мeтoкcициннaмoилaминo ) -этил -фенокси2-2-метилпропионовой кислоты, выход 90%, т.пл. 7273 0 (уксусный эфир - лигроин) и из него получают (4-н-бyтoкcи-3 -мeтoкcициннaмoилaминo) -этил -фенокси} -2-метилпропионовую кислоту, выход 60%, т.пл. 138,5-140 С (изопропа Ьол) . Из 4-метилциннамоилхлорида и этийового эфира (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты по лучают этиловый эфир (4-метилциннамоиламино )-этил -фенокси}-2-метилпропионовой кислоты выход 78%, т.пл. 84-86, (водный этанол) и и него получают (4-метилциннамоиламино )-этил -фенокси -2-метилпро пионовую кислоту, выход 84%, т1пл. 177-177,5е (водный этанол). Пример 3. 2-{4- 2-(4-метоксицинламоиламино )-этил -феноксиЗ-2-мётилпропионова  кислота. Раствор 2,2 г (55 ммоль) гидрооки си натри  в 50 МП воды смешивают с раствором 12,57 г (50 ммоль) этилово го эфира (2-аминоэтил)-фенокси} -2-метилпропионовой кислоты в 75.. мл бензола.. При перемешивании постепенйО добавл ют rO,Bl г (55 ммоль) 4 .-метоксициннаглоилхлорида. ПоСлё пере мешивани  в течение 4-х часов при комнатной температуре отдел ют вод112 ную фазу, бензольную фазу, фильтруют , прог-ивают многократно разбавленной сол ной кислотой, затем раствором гидрокарбоната натри  и водой и высушивают над хлористым кальцием. После выпаривани  в вакууме перекристаллизуют из изопропанола. Получают 12,54 г (61% от теории) . бесцветного этилового эфира (..4-метоксициннамоиламино )-этил -фенокси}-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 89Путем омылени  этилового эфира по аналогии с примером 1 получают (4-метоксициннамоиламино)-этил -фенокси} -2-метилЛ ропионовую кислоту , выход 74% от теории, т.пл. 158159°С (этанол) . Пример 4. (2-xлopциннaмoилaминo )-этил -фенокси}-2-ме- . тилпропионрва  кислота. К смеси лз 11,50 г (63 ммол ) о-хлоркоричной кислоты, 200 мл абсолютного тетрагидрофурана и 6,38 г (63 мг.юл ) безводного триэтиламина при -15°С прикапывают 7,50 г (69 ммоль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Затем перемешивают 15 мин при . Прикапывают раствор 15,80 г (63 ммол ) этилового эфира (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана, перемешивают 2 час при и оставл ют на день при комнатной температуре. Затем отгон ют тетрагидрофуран в вакууме и остаток .раствор ют в хлористом метилене. Метиленхлоридную фазу экстра ируют 0,5 н. раствором гидроокиси. натри , фильтруют, сушат над сульфатом натри  и выпаривают. После перекристаллизации из смеси лигроин - ацетон (30:5 по объему) получают этиловый эфир (2-хлорциннамоиламино )-этил -фенокси} -2-метилПропионовой кислоты, выход 65%, т.пл. 7ё°С. путем гидролиза этилового эфира по аналогии с примером 1 получают (2-хлорциннамоиламиНо)-этил -фенокси} -2-метилпропионовую кислоту. Выход 80% от теории, т.пл. 145-146 0 (изопропанол). Пример 5. (2-(4-хлорфенил ) -пропиониламино)-этил -фенокси} -2-метилпропионова  кислота. При перемешивании при 0-5°С смесь 9,23 г (50 ммоль) 2-(4-хлорфенил) пропионовой кислоты, 12,6 г (50 ммоль) этилового эфира (2-аминоэтил )-фенокси -2-метилпропионовой кислоты и 100 мл сухого пиридина смешивают с 2,2 мл (25 ммоль) треххлористого фосфора и оставл ют сто ть в течение 3 дней при 5-10°С. Затем выливают на лед, подкисл ют 2 н. сол ной кислотой и выделившеес  масло раствор ют в эфире. Эфирный раствор промывают дважды 0,5 н. сол ной кислотой и дважды раствором гидрокарбоната натри , сушат и выпа ривают. Получают 17,1 г (82%) сырого этилового эфира 2-f4- 2-(4-хлор фенил)-пропиониламиноэтил -фенокси -2-метилпропионовой кислоты в виде светложелтого масла:.; Раствор 158 г (38 ммоль) этилово го эфира в смеси из 200, мл метанола и 57 мл 1 и. раствора едкого кали нагревают 2 час при 45°С и выпаривают в вакууме досуха. Остаток раст вор ют в ъоде, промывают дважды эфи ром и водную фазу подкисл ют. Выделившеес  майло раствор ют в эфире или хлористом метилене, раствор высушивают над сульфатом натри  и рас воритель отгон ют. Очищают стехиоме рическим количеством 1 н. раствора едкого натра и выпаривают. Выход 10,8 г (69% от теории) 2-f4- 2-(2- (4-хлорфенил)-пропиониламино)-этил -фенокси -2-метилпропионата натри , т,пл, натриевой соли 150-155с, Аналогично получают из 4-хлорфенилуксусной кислоты и этилового эфи ра (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты получают сырой этиловый эфир (4-хлорфенилацетамино )-этил -фенокси -2-метил пропйоновой кислоты в виде бесцветного масла (выход 56%) и из него получают (4-хлорфенилацетамино -этил -фенокси -2-метилпропионовую кислоту, выход 60%, т.пл, 115°С (уксусный эфир), Пример 6. (4-хлорциннaмoилa 4инo ) -пропил -фенокси -2-метилпропионова  кислота, Раствор 7,6 г (48 ммоль) 4-(3-ами нопропил)-фенола в 100 мл абсолютного пиридина смешивают с 20,0 г (96 ммоль) 4-хлор-циннамоил хлорида, нагревают 15 мин при перемешивании при 80-ЭО С, затем охлаждают, реакционную смесь выливают в 2 л лед ной воды. Осадок отсасывают и высушивают . Получают 4-{3- 4-хлорциннамоиламино -пропил -фениловый эфир 4-хлор коричной кислоты, т,пл, 159-161, (уксусный эфир - лигроин), Смесь 22,9 г (47 ммоль) сложного эфира, 250 мл метанола и 75 мл (75 МЭКв) 1 н. раствора едкого кали перемешивают 6 час при 40-50с. Затем смешивают с 75 мл (75 м-экв) 1 н сол ной кислоты. Выпавший осадок отсасывают и образовавшуюс  4-хлоркоричнук кислоту вымывают раствором гидрокарбоната натри , промывают водои , отсасывают и высушивают, перекристаллизуют из смеси уксусного эфи ра с лигроином. Получают 14,2 г (96% от теории) (4-хлорциннамоиламино )-пропил -фенола, т.пл, 127- 129.°С, Смесь из 15,1 г (48 ммоль) фенола, 13,2 (96 ммоль) безводного карбоната кали  и 250 мл бутанола-2 нагревают 2 час при перемешивании при температуре кипени  с обратным холодильником, затем добавл ют 14,1 6114 ( 72 ) Этилового эфира 2-бром-2-метилпропионовой кислоты, а также на кончике шпател  йодистый калий и выдерживают два часа при температуре кипени  с обратным холодильником. Добавл гт еще 7,0 г (36 ммоль) этилоВОГ& эфира 2-бром-2 метилпропионовой кислоты и 6,6 г (48 ммоль) карбоната кали , нагревают 48 час при температуре кипени  с обратным холодильником . Отсасывают, фильтрат выпаривают и остаток раствор ют в хлороформе, Хлороформовую фазу экстрагируют 2 н раствором едкого натра, промывают до нейтральной реакции, высушивают ее над хлористым-кальцием и, наконец, хлороформ выпаривают. Остаток после выпаривани  перекристаллизуют из смеси уксусного эфира с лигроином. Получают 14,2 (69%) этилового эфира 3--(4-хлорциннамоиламино) -пропил -феноксиЗ-2-метилпропионовой кислоте , т.пл, 85-88°С, К раствору 14,0 г (32,6 ммоль) . этилового эфира в 150 мл метанола добавл ют 50 МП (50 .МЭкв.) 1 н, раствора едкого кали, перемешивают 2 часа при 45°С и затем прикапывают 50 мл (50 м-экв) 1 н, сол ной кислоты. Метанол отгон ют и мелкокристаллический осадок отсасывают. Промывают водой , высушивают и перекристаллизуют из смеси уксусного эфира с лигроином. Выход 9,6 г (73% от теории) (4-хлорциннамоиламино)-пропил -фенокси -2-метилпропионовой кислоты, т.пл, 143-145°С. Пример 7, (4-хлорфеноксиацетамино )-этил -фенокси} -2-метилпропионова  кислота. К раствору 18,0 г (72 ммол ) этилового эфира (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты в 36 мл абсолютного пиридина при перемешивании при 5-10°С прикапывают 14,7 г (72 гчмол ) 4-хлорфеноксиацетилхлорида , Удал ют охлаждающую баню «и перемешивают еще 30 мин при комнатной температуре дл  завершени  реакции. Затем выливают на лед, подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и выделившеес  масло раствор ют в хлороформе, Хлороформовый рараствор промывают дважды 0,5 н. сол ной кислотой и дважды раствором бикарбоната натри , высушивают и концентрируют , .Так как Соединение выдел етс  в виде масл нистого продукта , то дл  очистки его хроматографируют смесью толуола с хлороформом на силикагеле (в нижеследующих примерах т&кого рода очистка не требуетс ). ыход 25,0 г (83% от теории) этиловоо эфира (4-хлорфеноксиацетамино )-этил -феноксиЗ-2-метилпропиоовой кислоты, т.пл. 61-63с (лигрон - уксусный эфир). О лл ют 12,0.г (28,6 ммоль) полуенного этилового эфира в смеси из . ; 15 6 57 мл метанола и 57 мл 1 н.раствора едкого кали аналогично примеру 1, .. твердый сырой продукт перекристаллиэуют из смеси уксусного эфира с лигроином . Получают 7,0 г (61% от теории ) 2-f4- 2-(4-хлорфеноксиацетамино )-этил -феноксиЗ-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 139-141°С. Аналогично получают из 2-(4-хлор-фенокси )-2-метилпропионилхлорида и этилового эфира (2-ам ноэтил)-фенокси )-2-метилпропионовой кислоты получают этиловый эфир 2-{4-(2-(2-{4-хлорфенокси )-2-метилпропиониламино )-этил)-фенокси -2-метилпропионовой кйслоты, выход 60% т.пл. 65- 67°С (лигроин), и из него получают (2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропионилаг/шно ) -этил -феноксиЗ-2-метилпропионовую кислоту выход 69%, т.пл. 109-112-с (лигроин - уксусный эфир). . , Из 2-(4-хлорфенокси)-пропионилхло рида и этилового эфира (2-амино -этил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты получают этиловый эфир (2-(4-хлорфенокси)-пропиониламино ) -этил -феноксиЗ -2-метилпропионо-во . кислоты, выход 87%, т.пл. 78,5-79°С (изопропанол - лигроин) и из него по лучают (2-(4-хлорфенокси)-пропиониламино )-этил -фенокси}-2-мётИлпропионовую кислоту, выход 85% т.пл. натриевой солИ 200-20lc (йзОпропанол ). Из 2-(4-фторфенокси)-2-метилпроНиойилхлорида и этилового эфира 2-t4- (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты получают ЭтиЛОвый эфир (2-(4-фторфенокси)-2-метилпропиониламино )-этил -феноксиЗ-2-метилпропионовоЙ кислоты, выход 77%, т.пл. 91-92®С (эфир) и из него получают 2-{4- 2-(2-(4-(фтор енокси )-2-метилпррпиониламино)-этил -фенокси -2-метилпропйОновую кислоту, выход. 51%, т.пл. 113-114 С (уксусный эфир - лигроин). Из 2-(3-метилфенокси)-2-метилпропйбйилхлорида и этилового эфира - 2-аминоэтил -феноксиЗ-2-метилпропионовой кислоты получают сырой этилов лй эфир (2-(3-метилфенокси )-2-метилпропиониламино)-этил -фенокси}-2-метилпропионовой кислоты в.виде бесцветного масла и из него получают (2-(3-метилфенокси - 2-метилпропиониламино) -этил -фенокс иЗ-2-мётилпропиЬновую кислоту, выход 90%, т.пл. 85-88 с (уксусный эфир - лигроин). П р и м е р 8. 4-(4-хлор-2,6-диметилфеноксиацетаминометил )-феlioKси -уксусна  кислота. При перемешивании 80,0 г (344 мм л ) 4-хлор-2,6-диметйлфеноксиацетил хлорида добавл ют к смеси из 27,1 г (170 ммоль) 4-оксибензиламингидрохлорида 23,5 г (170 ммоль) iTOpbWKO образного карбонату кгши  и 400 мл 116 абсолютного пиридина, нагревают 15 мин на кип щей вод ной бане и затем охлаждают до 30°С. Содержимое колбы,выливают на лед и после выстаивани  в течение ночи, отсасывают. Осадок на фильтре настаивают с раствором гидрокарбоната натри , промывают водой и высушивают..После перекристаллизации из ацетона „получают 75,5 г (86% от теории) 4-(4-хлор-2,6-диметилфеноксиацетаминометил )-фенилового эфира 4-хлор-2,6-диметилфеноксиуксусной кислоты, т.пл. . К суспензии 63,0 г (122 ммол ) сложного эфира в 200 мл метанола добавл ют 300 мл 1 н. раствора едкого кали, перемешивают 1 час при 40-50®С, оставл ют на ночь и затем медленно прикапывают 320 мл 1 н. раствора сол ной кислоты. Выпавший осадок отсасывают и перемешивают с раствором гидрокарбоната, натри . После отсасывани , промывЛи водой и высушивани  перекристаллизуют из -этанола. Полу-чают 35,2 г (90% от теории) 4-(4-хлор-2 ,6-диметилфеноксийЦетаминометил)144°С . |-фенола, т.пл. Смесь из 14,3 г (44,7 ммоль) фенола , 6,9 г (50 ммоль) порошкообразного карбоната кали  и 250 мл безводного бутанона-2 выдерживают 2 час при температуре кипени  с обратным холодильником затем охлаждают и добавл ют 1 г йодистого кали  и 11,7 г (70 ммолб) этилового эфира бромуксусной кислотьа. Выдерживают 8 час при температуре кипени  с обратным холодильником, затем отсасывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Масл нистый с5Статок после выпаривани  раствор ют, в хлороформе. Экстрагируют многократно 0,5 н. раствором едкого натра, промывают водой до нейтральной рё-акции, сушат над хлорисttJM кальцием и выпаривают. После перёкристаллизации из этанола получают 12,2 г (67% от теории) этилового эфира 4-(4-хлрр-2,6-диметилфёноксиацетаминометил )-фенокси -уксусной кислоты , т.пл. 88с. 6,7 г (16,5 ммоль) этилового эфира 4-(4-хлор-2,6-диметилфеноксиацетаминометил )-фенокси -уксусной кислоты суспендируют в 70 мл метанола. Добавл ют 36 мл 1 н. раствора едкого калиперемешивают 2 час при 40-50°С, охлаждают и прикапывают 40 мл 1 н. сол ной кислоты. Выпавший продукт отсасывайт,промывают водой .и высушивают . После перекристаллизации из ацетона получают 6,0 г (96% от теории ) 4-(4-хлор-2,6-диметилфеноксиацетаминометил )-фенокси -уксусной кислоты, т.пл. 166-167°С. Аналогично получают (4-xлop-2 ,6-димeтилфeнoкcиaцeтaминo)-этил -фенокси -уксусную кислоту путем гидролиэа ее этилового эфира. Выход 60% от теории, т.пл. 154-155с (ацетон ), через следующие промежуточные стадии: Ы,О-бис-(4-хлор-2,6-диметилфенок сиацетил)-тирамин (из тирамина и 2 м лей 4-хлор-2,6-диметилфеноксиацетил хлорида), выход 76% от теории, т.пл. 145-146 С (ацетон). N-(4-ХЛОР-2,б-диметилфеноксиащетил )-тирамин (путем частичного гидролиза биссоединеии ). Выход81% от теории, т.пл. Ив-ИЭ С (этанол). Этиловый (4-хлор-2,6-ди метилфенокси ацетамино) -этил -фенокси -уксусной кислоты из Ы-(4-хлор-2 ,6-диметилфеноксиацетилтирамина и этилового эфира бромуксусной кислоты Выход 74% от теории, т.пл. 104-105 с ( этанол). П р и м е р 9. 2- 4-{4-хлор-2,6-диметилфеноксиацетаминометил )-фенок си -2-метилпропионова  кислота. Смесь из 11,0 г (34,4 ммол ) 4-(4 -хлор-2,.6-диметилфеноксиацетаминометил )-фенола, 4,8 г (35 ммоль) порошкообразного карбоната кали  и 100 мл безводного бутанона-2 выдерживают 2 час при температуре кипени  с обратным холодильником, охлаждают и з тем добавл ют 0,5 г йодистого кали  и 13,45 г (69 ммоль) этилового эфира 2-бром-2-метилпропионовой кислоты . Потом перемешивают 15 час при , после этого отсасывают. Фильтрат выпаривают в вакууме, раствор ют в эфире и экстрагируют эфирную фазу многократно 0,5 н. раствором едкого натра. Затем промывают до ней тральной реакции, высушийают над хло ристым кальцием и выпаривают. После перекристаллизации из этилацетата по лучёиот 10,8 г (73%) от теории этилового эфира (4-xлop-2,6-димeтилфeнoкcиaцeтaглинoмcтил )-фенокси -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 99- . Смесь из 7,8 г (18 ммоль) этилово го эфира (4-xлop-2,6-димeтилфeнoкcиaцeтaминoмeтил ) -фенокси -2-метилпропионовой кислоты, 40 мл метанола и 40 мл 1 н. раствора едкого кали перемешивают 1 час при 40с, затем охлаждают и прикапывают 42 мл 1 н. раствора сол ной кислоты, причем выдел етс  свободна  кислота. Отсасывают, про 1вают водой, высушивают и перёкристаллизуют из смеси изопропанола с лигроином. Получают 4,2 г (58% от теории) (4-хлор-2 ,6-диметилфеноксиацетаминометил)-фенокси -2-метилпропИоновой кислоты с т.пл. 112-113с. Аналогично получают (4-хлор-2 ,б-диметилфеноксиацетамино)-эТил -фенокси 2-метилпропионовую кислоту путем гидролиза этилового эфира, выход 57% т.пл. 185-18бс (ац тон.. . Этиловый эфир (2-(4-хлор-2 ,6-диметилфено1Ссиаиетамино)-этил -феноксиЗ-2-метилпропионовой кислоты получают из Ы-(4-хлор-2,6-диметил фзноксиацетил)-тирамина и этилового эфира 2-брС)М- 2-метилпропионовой кислоты , выход 86%, т.пл. 70-71 С (лигроин ) , Пример 10. 2-{4-.2-(4-хлор-2 ,6-диметилфеноксиацетамино)-этил -фенокси}-2-метилпропионова  кислота. К суспензии 20,0 г (0,06 мол ) N-(4-ХЛОР-2,б-диметилфеноксиацетил)-тирамина в 285 мл безводного ацетона добавл ют 28,6 г (0,51 моль) порошкообразной гидроокиси кали . Затем прикапывают 32,3 г (0,27 мол ) хлороформа настолько медленно, чтобы содержимое ко бы умеренно кипело. Перемешивают 2 час при точке кипени , затем реакционную смесь выливают в воду, промывают водный раствор хлороформом и осаждают кислоту путем подкислени  сол ной кислотой. После перекристаллизации из ацетона получают 15,9 г (63% от. теории) (4-хлор-2,б-диметилфеноксиацетамино ) -этилЗ-феноксиЗ-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 183-184с. Продукт по всем физическим константам идентичен продукту примера 9. П р и м е р 11. (2-(3-метоксифенокси )-2-метилпропиониламино )-этил -фенокси -2-метилпропионова  кислота. Аналогично примеру 4, из 2-(3-метоксифенокси )-2-мвтилпропионовой кислоты и этилового эфира (2-аминоэтил )-фенокси -2-метилпропионово.й кислоты в присутствии триэтиламина и этилового эфира хлорг5уравьиной кислоты (циклогексан + уксусный эфир) получают этиловый эфир 2-{{4-t2-(2- (3-метоксифенокси)-2-метилпропиониламино )-этил -фенокси} -2-метилпропионовой кислоты выход 84%, т.пл. 68бЭ С , из него получают 2-(2- (3-метоксифенокси)-2-метилпропиониламино )-этил -феноксиЗ -2-метилпропионовую кислоту, выход 64%, т.пл. 80Bl e (циклогексан - уксусный эфир) . Пример 12. Здоровые крысы самцы породы Спрейг-Доули весом около 200 г получают либо порошкообразный корм (фирмы Интермаст, Бокхум Хёфель ), который -содержит подмешанные к нему испытуемые соединени , в указанных ниже концентраци х, или дозы экспериментальных веществ, взвешенные в метилцеллюлозе, которые ввод т посредством желудочного зонда (дозировка в мг на кг веса указана ниже). Введение провод т равномерно в течение семи дней. Через два часа после последнего введени  животных умерщвл ют ударом в шею и кровь спускают. Определ ют содержание триглицеридов в сыворотке энзимным методом по Кройтцу и Эггштейну в модификации лЮ Шмидту и др . и определ ют содержание холестерина колориметрическим методом по Уотсону. Контро бораторно соединени В табл глйцеридо ти от кон нений в к Примечание: Соединение 1 веществосравнени  - этиловый эфир (хлорфенокси) -2-метилпропионовой кис лоты; Соединение 2 это 2-{4-(2-,(4-xлopoфe нoкcиaцeтaминo) -этил)-феноксиЗ-2-мети пропионова  кислотаJ Соединение 3 это (2-(4-xлopфeнилaцeтaмиHo ) -этил)-феноксиЗ 2-метилпрЬпионова  кислота; Соединение 4 это (2-(об -1метилциннамоиламино )-этил)-фенокси -2-метилпропионова  кислота; Соединение 5 это (3-(4-хлороциннамоиламино )-пропил)-феноксиЗ -2гметилпропионова  кислота; Соединение 6 это (2-метоксициннамоиламино )-этил)-феноксиЗ-2-метилпропионова  кислота; Соединение 7 это (2-(4-фтороциннамоиламино ) -этил) г-феноксиЗ-2-метилпропионова  кислота; Соединение 8 это (2-(4-хлороциннамоиламино )-этил)-феноксиЗ-2-ме тилпропионова  кислота; .,Соединение 9 это (2-(3,4-дихлороциннамоиламино )-этил)-феноксиЗ -2-метилпропионова  кислота; 120 Соединение 10 это (2-(2-хлорофенокси )-2-метилпропиониламино)-этил )-фенокси -2-метилпропионова  кислота; Соединение .11 это (2-(2-хЛороциннамоиламине ) -этил) -феноксиЗ-2-метилпропионова  кислота; Соединение 12 это 2-{{ (4-(4-хлорофенил )-2,2-диметил-§утироиламино )-этил -феноксиЗ} -2-метилпропионова  кислота. Показано, что соединени  общей I превосход т известный антйгиперлипидемический препарат клофибрат , в особенности в части снижени  содержани  холестерина. Новые препараты могут назначатьс  как в чистом виде, так и с фармакологически приемлемыми носител ми, как активными, так и инертныг.1и. Единицы дозировани  подобны единицам ранее известных антихолестериновых агентов , например, пор дка 1-2 граммов в день дл  взрослых пациентов или пор дка 30 мг/кг , хот  могут использоватьс  и повышенные и пониженные дозировки. Предпочтительно назначение многих доз в день вместо одной увеличенной, т.е. пор дка четырех приемов в день по 500 мг через равные интервалы времени, или восемь приемов по приблизительно 250 мг. Удобной формой приема  вл етс  применение желатиновых капсул. Формула изобретений Способ получени  производных (ациламиноалкил)-фенокси)-алкилкарбонбвой кислоты общей формулы . . RI А-В - оош(снг)п. o-c-cooKj RZ ф где А - нафтокси, фенокси или оксинафтил , оксифенил, в которых ароматические  дра могут быть заменены низшим алкилом, алкоксилом, галоидалкилом или Галогеном; В - линейный или разветвленный, ненасыщенный или насыщенный углеводородный радикал п 1-3; R, Rg и R водород или низший алкил или их солей, о т л и ч а ю щ и йс   тем, что at/шн общей фop Iyлы где п 1-3, подвергают взаимодействию с кисЛотой общей формулы А - В -СООН III где А и В имеют вышеуказанные значени , или с ее реакционноспособным производньом общей форму где RjH чени ; ани пример, гал фоновой; 61 У - COORj, где Rj - имеет вышеуказанные значени  или наоборот, сначала подвер1 ают взаимодействию, с соединением общей формулы IY, а затем с соединением общей формулы III с последующим выделением продукта в свободном виде или в виде соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1, Вейгаид - Хильгетйг. Методы эксперимента в органической химии. М. Хими  1968, с. 445-446,