SU1088664A3

SU1088664A3 - Способ получени сульфонамидов алкилфенилкарбоновых кислот

Info

Publication number: SU1088664A3
Application number: SU813223600A
Authority: SU
Inventors: Витте Эрнст-Кристиан; Петер Вольфф Ханс; Штегмайер Карлхайнц; Роеш Эгон
Original assignee: Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма)
Priority date: 1980-01-07
Filing date: 1981-01-04
Publication date: 1984-04-23
Also published as: ATE6641T1; IE810006L; AU6597481A; ES498308A0; JPS6352625B2; ES8200655A1; DD157190A5; YU42995B; FI804085L; US4443477A; PT72305A; PT72305B; JPS56100757A; AU538993B2; EP0031954A2; DE3000377A1; FI73667C; EP0031954A3; PH18739A; CA1241341A

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНАМИДОВ АЛКИЛФЕНИЛКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ общей формулы R|S02lT-(CH2)H -W-COOH R где R - водород или низший алкильный«радикал; алкильный радикал с 1-16 ато- R. нами углерода, незамещенньй фенил или замещенный одним шш двум атомами галогена или одним алкильным радикалом с 1-2 атомами углерода. или трифторметильной, ацетильной, тдрокси-у метокси-, карбоксигруп- пой или токсикарбонильной группой, нафтильной группой, или незамещенна фенилзтильна .группа или замещенна галогеном или незамещенна фенилэтиленова группа; . 1(У - означает св зь или неразвет .вленный или разветвленный низший алкильный или алкенйльный радикал, а также их сложных эфиров и амидов, отличающийс тем, что амин общей формулы . . . где R, п и N имеют указанные значени , . Y означает группу -OOOR, гДе R2 - водород или низший алкильный радикал, , подвергают конденсации с хлоридом всульфокислоты общей формулы 00 х а где R-, имеет указанные значени , а в среде органического растворител или воды в присутствии акцептора галоидводородной кислоты и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде сложного эфира, или в виде ,дмина кислоты.

Description

Изобретение относитс к способу получени новых химических соединений , конкретно сульфонамидов алкилфенилкарбоновых кислот, которые обл дают действием, снижающим липиды и тормоз щим агрегацию тромбоцитов в крови. Известны производные алкилфенилк рбоновых кислот 15 i общей формулы А-€ К-Тх-соон I ш где А обозначает гидрокси-, галоген трифторметилгруппу, алкильш ш или апкоксирадикал; Х,У - алкиленильньй радикал; R - алкильный радикал; Известны также производные алкил фенилкарбоновых кислот 2 общей формулы с-соон A-C-N- r Ё1(Ш О Н где А - галоген; трифторметильна группа, алкил-, алкокси-радикал,. алкиламиногруппа; - алкильный радикал. Указант.1е соединени обладают действием, снижаклщм количество липидов и содержание сахара в крови. .Целью изобретени вл етс разра боука способа получени сульфонамид алкилфенилкарбоновых кислот, облада щих действием, снижающим содержание липидов и тормоз щим агрегацию тром боцитов в крови. Поставленна цель достигаетс тем, что согласно способу сульфонамидов алкилфенилкарбоновых кислот общей формулы R,S02y(CH2)fj: где R - водород,или низший алкильный радикал; Rf, - алкильный радикал с 1-16 ато мами углерода, незамещенньй фенил или замещенный одним или двум атомами галогена или одним апкильным радикалом с 1-2 атомами углерода, ил трифторметильной, ацетильной, гидрок си-, метокси-, карбоксигруппой или этоксикарбошшьной группой, на(тильной группой, незамещенна фенилэтильна группа или замещенна галогеном или незамещенна фенилэтиленова группа; . п 1-3; W означает св зь или неразветвленный или разветвленный низщий алкильный или алкенильный радикал, а также их сложных эфиров и амидов, основанному на известной реакции конденсации галоидзамещенных соединений с аминами С3 заключающемус в том, что амин общей формулы lAT-iJ ЧСН2)а п и W . имеют указанные значегде R, ни ; У обозначает, группу -COOR2, где R2 - водород или низший алкильный радикал, . подвергают конденсации с хлоридом сульфокислоты обцей формулы R,S02C1(V) где R.J имеет указанные значени , в среде органического растворител или воды в присутствии акцептора галоидводородной кислоты и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде сложного эфира или в виде амина кислоты. Реакцию галогенидов сульфокислоты с соединени ми общей формулы (IV) целесообразно проводить при добавке средства, св зывающего кислоты, например , ацетата щелочного металла, бикарбоната натри , карбоната натри , фосфора натри , окиси кальци , карбоната кальци или карбоната магни . Однако эту функцию могут вз ть на себ также органические основани , например пиридин или триэтиламин, при этом в качестве инертного .растворител могут служить, например, сложный зфир, бензол, метиленхлорид, диоксан или избыток третичного амина. При использовании неорганических веществ, св зыйакнцих кислоты, в качестве реакционной среды используют, например воду, водный этанол или водный диоксан. Полученные соединени формулы (III) , в котором У представл ет собой сложноэфирную группу, непосредственно после конденсации.подвергают омылению в соответствующие карбоновые кислоты минеральными

кислотами или гидроокис ми щелочных металлов в пол рном растворителе (например, воде, метаноле, этаноле, диокеане или ацетоне)-;-.Омыление осуществл ют предпочтительло сильным5 основанием (например, гидроокисью натри или кали ) в смеси метанола и воды при комнатной температуре или при умеренно повышенных температурах . И, наоборот, можно обычным спо- to собой этерифицировать также карбоно вые ки слоты.

Этерификацию карбоновых кислот целесообразно проводить в присутствии кислого катализатора, например 15 хлористого водорода, серной кнслоты, п-талуолсульфокислоты или сильно кислой ионообменной смолы.

Дл этерификации карбоксильной группы пригодны принципиально все20

спирты. Предпочтительными вл ютс низшие одноатомные спирты, например метанол, этанол или пропанол, а также многоатомные спирты, например гликоль, или спирты с другими 5 функциональными группами, например этаноламин или гликолевый эфир.

Амиды, производные от карбоновых кислот общей формулы (III) , получают предпочтительно общеизвестными 30 методами из карбоновых кислот или их реактивных производных (например, галогенидов карбоновых кислот , эфиров-, азидов-, ангидридов карбоновых кислот или смешанных ангидридов/ 55 в реакции с аминами. В качестве аминокомпонентов используют, например , аммиак, алкил-, диапкиламины, а также аминоспирты, например этаноламин и 2-аминопропанол, и амино--ю кислоты, например /3-аланин и другие. Другими ценными аминокомпонентами вл ютс алкил-, аралкил и арилпипе- разины.

Сложные Афиры, получаемые из кар- боновых кислот общей формулы (III), в качестве спиртовой составл ющей содержат низшие одноатомные спирты, из которых предпочтительными вл ютс метанол, этанол и н-бутанол, а также 50 многоатомные спирты, например гликоль или глицерин или спирты с другими функциональными группами, например этаноламин или гликолевый эфир..

Амиды, получаемые из карбоновых 51. кислот общей формулы (III), в качестве аминокомпоненты содержат,например ., аммиак, п-аминобензойную

кислоту, /5 -апанин, этаноламин или 2-аминопропанол (при этом предпочтительными должны быть все указанные Однако можно также примен ть алкиламины , например изо-пропиламин или трет-бутиламин, диалкиламины, например диэтиламин, а также циклические амины, например, морфолин или 4-алкил- или 4-аралкил- или 4-арил-пиперазины , например 4-метилпиперазин, 4-(4-хлорбензил)-пиперазин или 4-(3-метоксифенил )-пиперазин.

Пример 1. 4-Г2-(2-Фeнилэтaнcyльфoнaмидo )этилЗбeнзpйнa кислота .

К охлажденному льдом раствору 14,3 г (70 ммоль) гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)бёнзойной кислоты в 150 мл абсолютного пиридина в течение 1 ч при перемешивании по капл м добавл ют 16,1 г (70 ммоль) 2-фенилэтансульфохлорида. Затем удал ют охлаждающую ванну и перемешивают 2 ч при комнатной температуре . После этого выливают в лед ную воду и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой,.при этом jBыдeл eтc масло, которое поглощаетс эфиром. Водную фазу еще раз экст рагируют эфиром, объединенные эфирные фазы просушивают сульфатом натри и, наконец, упаривают. Остаток перекристаллизовывают Из смеси уксусного эфира с лигроином. Остаетс 18,4 г (73% от теоретического) этилового эфира (2-фенилэта11сульфонамндо) этил бензойной кислоты с т.пл. 8386С .

I

Смесь из 12,5 г (35 ммоль) этилового эфира (2-фенилэтансульфонамидо )этил бензойной кислоты, 70 мл 1 н. едкого кали и 200 мл метанола выдерживают в течение 2 ч при 35. С. Затем подкисл ют 2 н. сол йой кислотой . Метанол выпаривают и остающуюс водную фазу несколько раз экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные фазы промывают водой , просушивают над сульфатом и упаривают . Остаток после упаривани раствор ют в бикарбонате натри и осаждают путем упаривани 5 н. сол ной кислоты. Кристаллы отсасывают и просушивают. В результате получают 9,3 г (88% от теории),4-С2(2-фешшэтансульфонамидо )этил бензойной кислоты с т.пл. 183-186 С. Аналогичным способом получают: а) Этиловьш эфир (4-хлорбензолсульфонамидо )этил}бензойной кисл ты из гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)-бензойной кислоты и 4-хлорбензолсульфохлорида (т.пл. 87-89 С, выход 84% от теории) и из первого путем гидролиза 4-|2--(4-хлор бензол сульфонамидо)этштЗ бензойную кислоту с т.пп. 199-201 С и выходом 91% от теории. б) Этиловый эфир 4-{2-С2- (4-хлор нил)этансульфонамидо}этил фенилуксу ной кислоты из гидрохлорида этилово го эфира 4-(2-аминоэтил)-фенилуксус ной кислоты и 2-(4-хлорфенил)г тансульфохлорида с т.пл, 69-70°С водный этанол ) и выходом 76% от теории , и из первого путем гидролиза 4{-2-Г2-(4-хлорфенил)этансульфонами до этил -фенилуксусную кислоту с . 155-156®С (водный этанол) и выходом 67% от теории. в ) Этиловый эфир 4-{-2-f2-(4-хло фенил)этенсульфонамидо}этилj-фенилуксусной кислоты из гидрохлорида этилового 4-(2-аминоэтил)-фенилуксусной кислоты и 2-(4-хлорфенил )этенсульфохлорида с т.пп. 101-102 С, 65%-ный этанол (выход 70% от теории) и из первого путем гидролиза 4-{2-| 2-(4-хпорфенил)этен сульфонамидо этил фенилуксусную кис лоту с Т.Ш1. 175-176 С (водньп этанол ) и выходом 87% от теории. г) Этиловый эфир (4-хлобензолсульфонамидо )этил фенилуксусной кислоты из гидрохлорида этилового 4-(2-аминоэтил)-фенилуксусной кислоты и 4-хпорбензолсульфохлорида с Т.Ш1. 88-80 С (уксусный эфир-t лиг роин) и с выходом 96% от теории, и из первого путем гидролиза (4-хлорбензолсульфонамидо)этил фенилуксусную кислоты с т.пл. 138140®С (уксусный эфир лигроин) и. выходом 93% от теории. д7 Этиловый эфир (4-карбокс бензолсульфонамидо)этилЗфенилуксусной кислоты из гидрохлорида этилово го эфира 4-(2-аминоэтил)-фенилуксус ной кислоты и 4-карбоксибензолсульф хлорйда с т.пл, (соль натри ) и выхода 94% от теории, и из первог путем гидрод1иза (4-карбоксибензолсульфонамидо )этил фенилуксус340 С и выходом ную кислоту с т.пл. 85% от теории. 46 Пример 2. 4-(2-Метансульфонамидоэтил )бензойна кислота. В смесь из 150 мл абсолютного пиридина , 12,8 г (92 ) порошкообразного безводного карбоната к-али и 21,25 г (92 ммоль) гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты по капл м при 1015 С добавл ют 10,6 г (92 ммоль) метансульфохлорида . Затем перемешивают 30 мин при 20 С и 5 мин при 80с, после чего охлаждают и выливают в лед ную воду. Подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и осажденное вещество экстрагируют метиленхпоридом . После просушивани над сульфатом натри метиленхпорную фазу упаривают . Получают 24,8 г (98% от теории) этилового эфира 4-(2-метансульфон- амидоэтил)бензойной кислоты, т.пл 96-99 С. Путем гидролиза этилового эфира аналогично примеру 1 получают (96% от теории). 4-(2-метансульфонамидоэтил/бензойной кислоты с т.шт. 173174п . Аналогичным способом получают: а)Этиловый эфир 4-(2-метансульфонамидоэтил )фенилуксусной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)фенилуксусной кислоты и метансульфохлорида (бесцветное масло, выход 81% от теории) и из первого путем гидролиза 4-(2-метансульфонамидоэтил )фенилуксусну1б кислоту с т.пл. 170-172 С (уксусный эфир+этанол) и выходом 79% от теории. б)Этиловый эфир (2-Ленилэтансульфонамидо )этанЗфенил}пропионовой кислоты из гидрохлорида этилового эфира (2-аминоэтил)фенил пропионовой кислоты и 2-фенил-этансульфохлорида (бесцветное масло, выход 77% от теории) и из первого путем гидролиза 2-|4-12-(2-фенилэтансульфонамидо )этил фенил|пропионовую кислоту с т.пл. 94-97 С (эфир+лигроин ) и выходом 69% от теории. в)Этиловый эфир 2-{4- 2-(2-фенилэт ансульфонамидо ) этилJ фенилV-2-метилпропионовой кислоты из гидрохлорида этилового эфира (2-аминоэтил) фенил -2-метш1пропионовой кислоты и 2-фенилэтансульфохлорида (бесцветное масло, выход 52% от теории) и из первого путем гидролиза (2-фенилэтансульфонамидо )этил фенил1-2-метилпропионовую кислоту с т.пл. 109-110°С (этанол- -вода) и выходом 62% от теории. г)Этиловый эфир (2- 2-(4-хлорфенил )этансульфонамиДоЗэтилj фенш1- пропионовой кислоты из гидро хлорида этилового эфира 3-Г4-(2-ами этил)фелил гфопионовой кислоты и 2-(4-хлорфенил)-этансульфохлорида с т.пл. . 70-71 С (этанол) и выходом 66% от теории из первого путем гидролиза - 3((А-хлорфенил) этансульфоиамидоЗ этил фенил пропионовую кислоту с т.пл. 157-158 С (этанол+вода) и выходом 76% от теории . д)Этиловый эфир ((-хлор бензолсульфонамидо)этил3феНИЛ пропи новой кислоты из гидрохлорида этило вого эфира (2-аминоэтил)фенш1 пропионовой кислоты и 4-хлорбензолсульфохлорида с т.пл. 61-62°С (этанол ) и выходом 65% от теории и из первого путем гидролиза - (4-хлорбензолсульфонамидо)-этил фе НИл ПРОПИОНОВУН) кислоту с Т.1Ш. 129-1ЭОС (этанол+вода) и выходом 87% от теории. е)Этиловый эфир (н-гексадецилсульфонамидо )этил коричной кис лоты из гидрохлорида этилового эфир 4-(2-аминоэтил)коричной кислоты и н-гексадекансульфохлорида, т.пл. 104®С (этанол) и выход 71% от теори и из первого путем гидролиза - -(н-гексадецилсульфонамидо)этилЗкоричную кислоту с т.пл. 164-165°С (этШ1ол+вода) и выходом 76% от теории . ж)Этиловый эфир (2-фенилэт сульфонамидо)этил коричной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 4- (2-аминоэтил)коричной кислоты и 2-фенилэтансульфохлорида (т.пл. 98-99 С, выход 77% от теории) и из первого путем гидролиза .(2-феНИЛ эт ансул ь4)она1«1до ) этил j-коричную кис от с т.пл. 187-188с и выходом 76% от теории. з) Этиловый эфир 4-((4-хлорфенил )этансульфонайидоЗ этилt коричной кислоты из гидрохлорида этилового Э(а1ра 4-(2-аминоэтш1)коричной кислоты и 2-(4-хлорфенил)этансульфохлорид т.пл. 91-92 0 (этанол+вода) и выход 63% от теории, и из первого путем гидролиза 4-{2-С2-(4-хлорфе ш1)этансульфонамидоЗ этил коричную кислоту е 4и т.пл. 212-2ГзС Тэтанол+вода) и выходом 94% от теории. и) Этиловьй эфир (4-хлорбензолсуль4;онамидо )этш15коричной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 4- (2-аминоэтил)коричной кислоты и 1-нафтилсульфохлорида , т.пл. 9798°С (этанол) ивыход 92% от теории, и из первого путем гидролиза - 4- 2-(4-хлорбензолсульфонамид6)этил коричную кислоту с т.пл. 173-175 С и вьй:одом 93% от теории. к) Этиловый эфир (1-нафтилсульфонамидо )этил Зкоричной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)коричной кислоты и 1-нафтилсульфохлорида, т.пл. 85-86 С (этанол) и выход 88% от теории, и из первого путем гидролиза (1-нафтилсульфонамидо )этилДкоричную кислоту с т.пл. (этанол+вода) и выходом 93% от теории. л).Этиловый эфир 4-С2-(2-фенш1этенсульфонамидо )этил коричной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)коричной кислоты и 2-фенилэтенсульфохлорида (т.пл. 102104с , выход 63% от теории) и из первого путем гидролиза - (2-фенилэтенсульфонамидо|этилЗкоричную кислой ту с т.пл. 190-191 С и выходом 94% от теории. м) Этиловый эфир (4-кп6рфенил )этенсульфонамидо}этил коричной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 4-(р-аминоэтил)коричной кислоты и 2- (47хлорфещш)эт«нсульфохлорида , т.пл. 131-132 0 (этанол) и выход 83% от теории, и из первого путем гидролиза 4-{2-| 2-(4-хлорфешш)этенсульфонамидо этил коричную кислоту е т.пл. 2П-212 С (этанол+вода) и выходом 78% от теории. Пример 3. 4-С2-(4-Толуолсульфонамидо )этил фенилуксусна кисота . К раствору 14,6 г (60 ММОЛБ) гид- охлорида этилового эфира 4-(2-амиоэтил )фенилуксусной кислоты в 120 мл абсолютного пиридина при -10 С в течение 5 мин по капл м обавл ют смесь из 12,0 г (63 ммоль) -толуолсульфохлорида и 50 мп пиридиа , оставл ют до п°рин ти комнатной емпературы и затем в течение ыдерживают при . Затем упариают в вакууме до половины объема.

выливают в лед ную воду и подкисл ют сол ной кислотой. Осажденную в зкую массу помещают в уксусный эфи и раствор просушивают над сульфатом натри . Упаривают в вакууме и перекристаллиэовьгеают остаток из смеси уксусного эфира с лигроином. Получают 18,0 г (В2% от теорииJ этилового эфира (4-толуолсульфонамидо) этил}фенилуксусной кислоты с т.шт.

na-ns c.

К раствору 13,3 г (37 ммоль) этилового эф1фа (4-толуолсульфонамидо )этил фенилуксусной кислоты в 220 мл этанола по капл м добавл ют ПО мл 1 н. едкого кали и затем в течение 2 ч выдерживают при 3540 С . Затем этанол отгон ют в вакууме и водную фазу экстрагируют §фиром . Добавление 55 мл 2 н. раствора сол ной кислоты приводит к осаждению бесцветного осадка, который отсасывают и перекристаллизовывают из смеси уксусного эфира и лигроина. Выход 10,8 г (88% от теории) (4-толуолсульфонамидо)этил фенилУксусной кислоты с т.пл. 141-145 С.

Аналогичным способом получают:

а)Этиловый эфир 2-фенилэтенсульфонамидо )этил бензойной кислоты из гидрохлорида этилового эфира

4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты и 2-фенилэтенсульфохлорида, т.пл. 59-61с (этанол+вода) и выход 66% от теории, и из первого путем гидролиза 4-С2-(2-феНилэтенсульфонамидо) этил Зб.ензойную кислоту с т. пл. 169,5170с (уксусный з4мр) и выходом 81% от теории. .,

б)Этиловый эфир 4-С2-(2-фенилэтансульфонамидо ) этил фенилуксусной кислоты из гидрохдорида 4-(2-амино этил )фенилуксусной кислоты и 2-фенилэтансульфохлорида (бесцветное- масло, выход 61% от теории) и из первого путем гидоолиз.а .4-С2-(2-фенилэтан-. cyльфoнa aIдo)этилЗфeнилyкcycнyю кислоту с т.пл, 50-г152 С (уксусный эфир) и выходом 69% от теории.

в)Этиловый эфир (2-фенилэтенсульфонамидо )этил фенилуксусной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)фенш1уксусной кислоты и 2-фенилэтенсульфохлорида в виде бесцветного масла с выходом

78% от теории и из первого путем гидролиза ( 2-фенилэтенсульфонaмидo )этилJфcнилyкcycнyю кислоту с т.пл. 146-149 с (уксусный эфир+ +лигроин) и выходом 81% оттеории.

г)Этиловый эфир 3-{4- 2-(2-хлорбензолсульфонамидо )этилЗфенилIпропионовой кислоты иэ гидрохлорида этилового эфира (2-аминоэтш1)фенил 3 пропионоБОй кислоты и 2-хлорбензолсульфохлорида (т.пл. 57-60 0, выход 94% от теории) и из первого путем гидролиза 3-{4- 2--(2-хлорбензолсульфонамидо )этйл фенил|пропионовую кислоту с т.пл. 136-139 С (уксусный эфир+лигроин) и выходом 82% от теории

д)Этиловый эфир 3-{4- 2-(3-метоксибензолсульфонамидо )этилЗфенил пропионовой кислоты из гидрохлорида этилового эфира (2-аминоэтил)фенилЗ пропионовой кислоты и 2-метоксибензолсульфохлоридав (бесцветное масло, выход 92% от теории) и из первого путем гидролиза (3-метоксибензилсульфонамидо )этйлЗфенил1пропионовую кислоту с т.пл. IOO-10З С (за-терта эфиром) и выходом 65% от теории .

е Этиловый эфир 3-{4- 2-(3-трифторметилбензолсульфонШШдо )этилЗфенил пропионовой кислоты из гидрохлорида этилового эфира (2-аминоэтил ) фенил пропионовой кислоты и 3-трифторметилбензолсульфохлорида (бесцветное масло, выход 99% от теории ) и из первого путем гидролиза 3-{4- 2-(3-трифторметил6ензолсульфонамидо )этил фенокси|пропионовую кислоту с т.пл. 119-121 С-(толуол) и выходом 74% от теории.

ж) Этиловьй эфир 3- 4- 2-(4-xлopфeнилЗэтeнcyльфoнa p дo этилjфe НИЛ пропионовой кислоты из гидрохлорида этилового эфира 3-Г4-(2-амино- . этил)фенилЗпропионовой кислоты и 2-(4-хлорфенил)-этенсульфонилхлори да, т.пл. 94-96 С (уксусный эфир+ +ЛИГРОИН) и выход 86% от теории, и из. первого путем гидролиза 3- 4-{2- (4-хлорфенил)этенсульфонамидоЗ этилЗфенил пропионовую кислоту с т.пл. 165 С (kcycHbrii эфир+ментол) и выходом 73% от теории.

П р и м е р 4. (4-Фторбензолсульфонамидо )этил}фенилуксусна кислота.

Смесь из 11,0 г (51 ммоль) гидрохлорида 4-(2-аминоэтил)-фенилуксусной кислоты, 8,3 г (60 ммоль) карбо ната кали и 200 мп воды нагревают до и при этой температуре добав л ют 9,5 г (49 ммоль) 4-фторбензолсульфрхлорнда . Затем еще 2 ч выдержи вают при , охлаждают, и с помощью 2 н. сол ной кислоты довод т до рН 2 Отсасывают выделенный осадок, просушивают его и перекристаллизовывают из 66%-ного этанола. Получают 10,2 г ( 66% от теории) (4-фторбензолсульфонамидо )этилЗфонилуксусной кислоты с Т.Ш1. 121-122С. Аналогичным способом получают: а)(2-Бензолсульфонамидоэтил )фенил пропионовую .кислоту из гидрохлорида (2-аМиноэтил)фенил пропионовой кислоты и бензолсульфо-. хлорида с т.шт. 102,5-103°С (уксусный эфир+лигроин) и выходом 63% от те;ории. б)4-(2-Бензолсульфонамидоэтил) бензойную кислоту из гидрохлорида 4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл. 144,5145 С (видный этанол), выход 74% от теории. в)(4-Метоксибензолсульфонамидо )этил бензойную кислоту из гидрохлорида 4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты и 4-метоксибензолсульфохлори да. Т.пл. 177-178 с (водный этанол), ВЫХОД 68% от теории. г) 4-(2-Бензолсульфонамидоэтш1) о фенилуксусйую кислоту из гидрохлорида 4-(2-аминоэтил)фенилуксусной кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл. 127-128 с (лигроин+изопропанол), выход 92% от теории. д (4-Мето15сибензолсульфонt амидо)этил фенилуксусную кислоту из гидрохлорида 4-(2-аминоэтил)фенилуксусной кислоты и 4-метоксибензолг сульфохлорида. Т.пл. 160-162 С (водный этанол), выход 72% от теории. е)(4-Ацетш1бензолсульфонами до)этш1 фенилуксусную кислоту из гид рохлорида 4-(2-аминоэтил)фенилуксусной кислоты и 4-ацетилбензолсульфохлорида . Т.пл. 193-194 С (водили эта НОЛ), выход 82% от теории. ж)(2-Нафталинсульфонамидо) этил фенилуксусную кислоту из гидрохлорида 4-(2-аминоэтш1)фенш1уксусной кислоты и 2-нафтапинсульфохлорида, Т.пл. 135-136°С (водный этанол), вых 68% от теории. з)4-(2-Бензолсульфонамидозтил) коричную кислоту из гидрохлорида 4-(2-аминоэтш1)коричной кислоты и бе 10 4 эолсульфохлорида. Т.пл. 164-166°U (водный этанол),,выход 73% от теории . и) 4-(3-БензолсульфоНамидопропш1) бензойную кислоту из гидрохлорида 4-(3-аминопропил)бензойной кислоты и бензолрульфохлорида. Т.пл. 207,5209С (ацетон+вода), выход 63% от теории. к) 4-(Бензолсульфонамидометил) фенилуксусную кислоту из гидрохлорида 4-аминометилфенилуксусной кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл. 144,5145 ,5с (уксусный эфир), выход 76% от теории. л) 4-(3-Бензолсульфонамидопрошш) фенилуксусную кислоту из гидрохлорида 4-(3-аминопропил)фенилуксусной кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл. 128-129°С (уксус1Ьлй эфир+лигроин), выход 84% от теории. м) (2-Бензолсульфонамидоэтил) фенилj-2-метилпропионовую кислоту из гидрохлорида (2-аминоэтил) фенил 2-метилпропиоиовой кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл. 86-88 0 (уксусный эфир), выход 80% от теории. и) (2,5-Дихлорбензолсульфонамидо )этил фенилуксуснуто кислоту из гидрохлорида (2-аминоэтил)феш1л уксусной кислоты и 2,5-дихлорбензолсульфохлорида . Т.пл. 163-164 0 (водный этанол), выход 65% от теории. . , о) 4тС(2-Бензолсульфонамидоэтил) фенил масл ную кислоту из гидрохлорида (2-аминоэтил)фенил масл ной кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл. 70-71 0 (водный этанол), выход 67% от теории. п) (2-Бензолсульфонамидоэтил) фенил пропионовую кислоту из гидро рюрида (2-a 0 нoэтил)фeшш пpoпионовой кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл. (натриева соль) 236-239 С, вь1ход 83% от теории. р) 2-Бензолсульфонамидоэтш1 фенил}-2-мётш1Про1шоновую кислоту из гидрохлорида 3-С4-(2-аминоэтил) фенил -2-метилпропионовой кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл. 1,13115 6 (уксусный эфир+лигроин), выход 85% от теории. с) 4-(2-Бензолсульфонамидоэтш1) ot-метилкоричную К11слоту из гидрохлорида 4-(2- аминоэтил)-метш1корйчной кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл. 147-148 С, выход 62% от теории. т) (2-Нафтилсульфонамидо) этил коричную кислоту из гидрохлори да 4-(2-аминоэтил)коричной кислоты и 2-нафтилсульфохлорида. Т,пл. 192193 С (этанол+вода) , выход 96% от теории. Аналогичным образом получают: у) -(Ы-Метилбензолсульфоиамидометил j коричную кислоту, т.пл. 21221А С(изопропанол+вода). Ф) (Н-Метилбензолсульфонамвдоэтйп )фенил уксусную кислоту, т.гш. 159-160 С (уксусный эфир). П р и м е р 5. (н-Гексадекансульфонамидо )этилЗбензойна кислота . К смеси из 11,5 г (50 ммоль) гид рохлорида этилового эфира 4-(2-амин этют)бёнзойной кислоты, 150 мл бензола и 20 г (200 ммоль) триэтиламина при ОС при сильном перемешив . нии по капл м добавл ют 16,,3 г (50 ммоль) н-гексадекансульфонилхлорида , продолжают перемешивать в лед ной ванне еще 2 ч и остазл ют на ночь при 20 С. Затем выливают на лед, подкисл ют сол ной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой, просушивают над сульфатом натри и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из водног этанола. Получают 17,0 г (69% от те рии) этилового эфира 4-(2-(н-гексад кансульфонамидо)этилЗфенилуксусной т.пл. 82-83°С (водный эта кислоты нол). Гидролиз эфира осуществл ют аналогично примеру 1 с помощью водного раствора едкого кали в метаноле.. Вы ход (86% от теории) 4-С2-(н-гексаде кансульфонамидо)этилЗбензойной кислоты , т.пл. 168-169с (водный этанол Пример 6, (н-Октансулё фонамидо)этил фенилуксусной кислоты 9,9 г (43 ммоль) гидрохлорйда этилового эфира 4- 2-аминоэтил)фени уксусной кислоты и 9,2 г (43 ммоль) п-октансульфонилхлорида -.суспендируют в 175 МП бензола, при очень сильном перемешивании по капл м добавл ют раствор 11,9 г (86 ммоль) карбоната кали в 400 мл воды, перемешивают еще 10 мин, а затем раздел ют фазы. Бензольную фазу промывают водой, просуошвакгг над сульфатом натри и упаривают в вакууме. После перекристаллизации из водного этанол получают 12,6 г (79% от теории) эти6414 лового эфира 4-Г2-(н-октансульфонами-. до)зтил}фвнилуксусной кислоты с т.пл. 59-60 С (водный этанол). Смесь из 10,7 г (29 ммоль) этилового эфира, 29 мл 2 н. едкого кали и 29 мл этанола в течение 3 ч вьщерживают при 40 С. Затем этанол отгон ют в вакууме, подкисл ют сол рной кислотой , отсасывают и перекристаллизовывают из водного этанола. Получают 9,0 г(91% от теории ) (н-октансульфонамидо )этилЗфенилуксусной кислоты с т.пл. 156-157 С. Аналогичным образом получают: этиловый эфир (2-н-октилсульфонамидоэтил )фенш1 пропионовой кислоты из гидрохлорида этилового эфира (2-аминоэГил)фенил прошюновой кислоты и н-октансульфонилхлорида т.пл. 66-68 С (у ссусный эфир+лиг роин) и выход 69% от теории, и из первого путем гидролиза (2-н-октилсульфонамидоэтил )фенил Зпропионовую кислоту с т.пл. 146-148°С (уксусный эфир) и выходом 83% от теории. Пример 7. н-Бутиловьй э4 1р 4-(бенэолсульфонаминоэтш1)фс1пшуксусной кислоты. Смесь из 6,11 г (20 ммоль) 4-бензолсульфонамидометил фенилуксусной кислоты (пример 4к), 2,83 г (20 ммоль) эфирата трифторида бора и 40 мл и-бутанола при перемешивании 3 ч нагревают до температуры кипени , большую часть избыточного н-бутанола упаривают в вакууме и остаток разбавл ют 100 МП лед ной воды. Смесь экстрагируют эфиром, объединенные экстракты промывают соответственно 2 н. сол ной кислотой, водой и ра.створом бикарбонпта натри , просушивают над сульфатом натри и упаривают. Оста- . ток перекристаллизовывают из смеси , эфира с лигроином. Получают 6,1 г 84% от теории )бутилового эфира 4-(бензолсульфонамкдометил)фенилуксусной кислоты с т.тек. 60,5-61°С. Пример 8. 4-Метилпиг1еразид 4-(2-бензолсульфоиамидоэтш1)фенилуксусной кислойы. Смесь из г (0,05 ммоль) 4-(2-бензалсульфонамидоэтил)фенилуксусной кислоты, 100 мл бензола и 17,9 г (0,15 моль) тионилклорида 5 ч нагревают до температуры кипени . Затем бензол и избыточный тионилхлорид отгон ют в вакууме. неочищенного продукта количественный. После перекристаллизации из толуола

получают 14,9 г (88% от теории) 4- (2-бензолсульфонамидоэтил)фенилацетилхлорида с т.тек. (разлагает с ).

К охлажденному льдом раствору из 3,0 г (30 ммоль) N-метилпиперазнна и 100 мл абсолютного пиридина в течение часа при перемешивании порци ми добавл ют 10,1 г (30 ммоль) 4- (2-бензолсульфоиамидоэтил)фенилацстилхлорида . Затем довод т, до 20 С, нагревают 5 ч по , охлаждают и выпивают в (приблизительно ) 500 мл лед ной воды. Эту смесь экстрагируют метиленхлоридом н метиленхлоридную фазу после сушки над сульфатом натри упаривают. Остаток раствор ют в эфире и осаждают гидрохлорид эфиром, насыщенным хлористым водородом. После перекрис1аллизации из этанола получа ют 8,7 г (66% от теории) А-метил .пиперазид-гидрохлорида 4-(2-бензолсульфонамидоэтил )фенилуксусной кислоты , т.пл. 168 С. .

П р и м е р 9. 4-Г2-(4-ГидроксифенилсульфонамидоIэтилЗфенилуксусна кислота.

Готов т смесь из 8,75 г (36 моль) гидрохлорида этилового сложного 4-(2-аминоэтил)-фенш1уксусной кислоты и 90 МП хлористого метилена с 7,3 г (72 моль) триэтнламина, размешивают смесь 1 ч при комнатной температуре, затем охлаждают на лед ной бане и медленно по капл м добавл ют раствор 9,5 г (36 моль) 4-этоксикгфбонилоксибензолсульфохлорида .в 10 мл хлористого метилена. Реакционпа смесь отстаиваетс 1ч при , затем 3 ч при комнатной температуре . Затем промывают органическую фазу разбавленной сол ной кислотой и водой, сушат и выпаривают.

В качестве остатка получают 15,0 (96% от теории ) этилового сложного эфира (4-этоксикарбонилоксифенилсульфонамидо )этилЗфеннлуксусной кислоты, бесцветное масло (Wy1l84).

14,8 г (34 моль) сырого сложного эфира нагревают с 100 мл 2 н. натрового щелока 2 ч до температуры флегм После охлаждени образованный раство осветл ют при помощи активированного угл и осаждают сол ной кислотой 4-С2-(4-гидроксифенилсульфонамидо) этил фешшук су сную кислоту. Т. пл. 157-159 С (уксусный эфир+толуол) , выход 67% от теории.

Дл получени лекарственных сред соединени общей формулы (III) общеизвестным способом смешивают с соответствующими фармацевтическими наполнител ми, ароматическими вкусовыми и крас щими веществами и приготавливают в виде таблеток или драже , или добавл соответствующие вспомогательные вещества, суспендируют или раствор ют в воде, или масле , например оливковом масле.

Вещества общей формулы (III) можно использовать в жидкой- или твердой форме орально и парентерально. В качестве инъекционной среды используют предпочтительно воду, котора в инъе .ционных растворах содержит обычные стабилизаторы, агенты растворени и/или буферы. Такими добавками вл ютс , например, тартратные или боратные буферы, этанол, диметилсульфоС1Щ , комплексообразователи, например этилендиаминтетрауксусна кислота , высокомолекул рнь е полимеры, например жидка окись полиэтилена, служащие дл регулировки в зкости, или производные полиэтилена от сорбитангидратоз .,

Твердыми наполнител ми вл ютс например, крахмал, лактоза, маннит, метшщеллюлоза, тальк, высокодисперсна кремнева кислота, высокомолекул рные жирные кислоты, например стеаринова кислота, желатина, агарагар , фосфат кальци , стеарат магни , животные и растительные жиpь ил твердые высокомолекул рные полимеры, например полиэтиленгликоль. Препараты , пригодные дл орального применени , в случае необходимости могут содержать вкусовые и сладкие вещества . Примен ема доза зависит от вораста , состо ни здоровь и веса пациента , степени развити болезни, от вида, в случае необходамости, однвременно приводимых других лечений, от частоты лечени и от желаемого эффекта. Обычно суточна доза активного соединени составл ет 0,150 мг/кг веса тела. Как правило, достаточно 0,5-40, предпочтительно, 1,0-20 мг/кг в день при одном или нескольких приемах в день, чтобы получить желаемые результаты.

Более эффективное действие соединений формулы (III) в сравнении с торговым препаратом,,ацетилсалициловой кислотой, показано в результатах следующих испытаний. Снижение липидов. 10 крысам мужского пола, не страдак цим расстройством обмена веществ, испытуемое вещество дают перорально в течение 7 ди в дозе по 50 мг/кг в виде суспензии в метилцеллюлозе. В конце испытани , через 3 ч после последнего зондировани определ ют содержание холестерина и триглицерида в Сыворотке. Изменени определ ют в сравнении с контрольными животными . Тормоз щее действие на агрегацию. Проверку воздействи на агрегацию тромобитов осуществл ют с помощью теста Борна. Венозную кровь пробандов, не страдающих растройством обмена веществ, смешивают с цитратом натри (9:1/. Центрифугированием около О г смеси охлаждают эритроциты. В надосадочной жидкости сконцентрированы тромбоциты . Эту надосадочную жидкость на .зывают плазмой, обогащённой тромбоцитами (ПОТ). Верхнюю часть ПОТ помещают в кювету агрегометра (Универсальный аг- регометр фирмы Браун Мельзуген) и перемешивают с помощью небольшого магнита. Испытуемое вещество помещают в водный раствор (рН приблизитель но 7), Изменени пропускани света в суспензии непрерывно регистрируют с помощью самописца. По окончании са мопроизвольной агрегации дальнейшую агрегацию вызывают добавлением 5-10 моль/л адреналина.. Образуютс значительно больщие скопление тромбо- 40 цитов, благодар чему суспензи пропускает больше света. Индуцирование адреналином агрегации протекает в двух фазах, т.е. fb пропускание света сначала возрастает, затем в течение короткого времениостаетс без изменений и снова возрастает . С помощью действи , затормаживающего агрегацию, которым обладает 5С испытуемое вещество, можио измен ть агрегацию лишь во второй фазе. Дл оценки результатов определ ют угол второй фазы агрегации относитель но горизонтали дл агрегации, инду- Ь цированной адреналином, и последнюю принимают за нулевой процент торможени (контрольный опыт). исп цир л ю гор обо вто тил 100 10 51 цен нос ден Дл этой же ПОТ после добавлени ытуемого вещества агрегацию индууют адреналином. И снова опредет угол второй фазы относительно изонтали, при этом соотношение их углов дает процент торможени рой фазы агрегации тромбоцитов. Дл сравнительного препарата, ацесалициловой кислоты, торможение % составл ет при концентрации моль/л. При концентрации же 0 моль/л оно составл ет 0%. Все вещества испытывают при контрации 5-10 моль/л. Данные по физиологической активти полученных соединений привеы в таблице..

Продолжение таблицы

Кроме соединений, представленных в примерах, и соединений, получаемых

в результате сочетани всех указан- . ных значений заместителей, лредпочтительными вл ютс следующие соеданени : 4-(2-бензолсульфонамидоэтил )фенилацетамид; 3-р4- 2-(4-фенйлсульфонамидо )этил фенилJпропионова кисл.:та; 3-{4- 2-(4-фенилсульфонамидо) этил фенил1пропионамид, этиловый эфир 3-{4- 2- (4-фешшсульфонамидо)

этилЗфеншт пропионовой кислоты.

П р им е р 10. Готов т таблетки кажда таблетка содержит 10 мл 3- 4- (2-бензолсульфонамидоэтил)фенил / пропионовой кислоты, по следующему рецепту: (2-бензолсульфонамидоэтил )фенш1 пропионовой кислоты 10 г.

лактозы 80 г, крахмала 29 г, стеарата-магни 1г.

Указанное соединение тонко измельчают в порошок и c юшивaют с лактозой и крахмалом. Смесь гранулируют обычным способом. В гранул т добавл п ют стеарат магни и эту смесь слресг созывают в 1000 таблетках весом по .0,12 г.

Таким образом, предлагаемый способ позвол ет получить новые вещества , обладающие высоким действием, снижающим липиды и тормоз щим агрегацию тромбоцитов в крови.

Claims

. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНАМИДОВ АЛКИЛФЕНИЛКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ общей формулы RlSO₂y-(CH₂)^^>-W-C00H

R где R - водород или низший алкильный.радикал;

т алкильный радикал с 1-16 атомами углерода, незамещенный фенил или замещенный одним или двумя атомами галогена или одним алкильным радикалом с 1-2 атомами углерода, или трифторметильной, ацетильной, гндрокси-у метокси-, карбоксигруп-пой или ^токсикарбонильной группой, ; нафтильной группой, или незамещенная фенилэтильная группа или замещенная галогеном или незамещенная фенилэтиленовая группа;

. п=1-3;

W - означает связь или неразветвленный или разветвленный низший алкильный или алкенильный радикал.

а также их сложных эфиров и амидов, отличающийся тем, что амин общей формулы

HN- (CHzk-^-’W-a R где R, η и N имеют указанные значения ,

- Υ означает группу -000¾, гДе R₂ - водород или низший алкильный радикал, , подвергают конденсации с хлоридом «сульфокислоты общей формулы

R^SOjCl где R^ имеет указанные значения, в среде органического растворителя или воды в присутствии акцептора галоидводородной кислоты и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде сложного эфира, или в виде цмина кислоты.