PL127050B1 - Method of obtaining new sulfonamides - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych sulfonamidów takich, jak kwasy sulfona- midoalkilofenylokarboksylowe i ich pochodne.W opisach patentowych RFN DOS nr 26 04 560 i RFN DOS nr 25 32 420 opisano kwasy fenylokar- boiksylowe podstawione grupa karbonamidowa jako substancje obnazajace poziom cukru we krwi i po¬ ziom lipidów.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze analogi kwasów fenylokarboksylowych podstawione grupa sulfona- midowa wykazuja równiez doskonale dzialanie ob¬ nizajace poziom lipidów, jak równiez wyrazne dzia¬ lanie hamujace agragacje trombocytów.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych sulfonamidów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, Ri oznacza grupe alkilowa o prostym albo rozgalezionym lancuchu w 1—6 atomach weg¬ la albo grupy arylowa o 6^14 atomach wegla, aryloalkilowa o 1—5 atomach wegla w czesci al¬ kilowej lub aryloalkenylowa o 2—3 atomach wegla w czesci alkenylowej, których reszta arylowa kaz¬ dorazowo ewentualnie podstawiona jest jedno- albo kilkakrotnie atomem chlorowca, grupa hydroksy¬ lowa, trójfluorometyIowa, nizszymi grupami alki¬ lowa lub alkoksylowa albo grupami acylowa, kar¬ boksylowa albo alkoksykarbonylowa, n oznacza liczby 1—3, W oznacza wiazanie albo nierozgale- ziony lub rozgaleziony lancuch alkilenowy nasyco- 10 15 20 ny albo zawierajacy podwójne wiazanie, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i estrów.Jako grupa alkilowa podstawmika Ri wystepuje prostolancuchowa albo o lancuchu rozgalezionym zawierajaca 1^16 atomów wegla. W tym zrozu¬ mieniu korzystna jest grupa metylowa, etylowa, oktylowa i heksadecylowa.Pod okresleniem „,nizsze grupy alkilowe i alko- ksylowa" rozumie sie we wszystkich przypadkach grupy o lancuchu prostym lub rozgalezionym za¬ wierajace 1—5 atomów wegla. Jako nizsza grupe alkilowa o lancuchu prostym korzystnie wymienia sie grupe metylowa, a o lancuchu rozgalezionym grupe tert-butylowa i jako nizsza grupe alkoksy¬ lowa korzystnie wymienia sie grupe metoksylowa.Jako korzystna grupe acylowa wymienia sie gru¬ pe acetylowa.Jako grupy aryloalkilowe wchodza w rachube takie, których reszta alkilowa jest prosta albo roz¬ galeziona i zawiera 1—5 atomów wegla, korzyst¬ nie grupa fenetylowa i n-chlorofenetyiowa.Jako grupy aryloalkenylowe wchodza w rachube takie, których reszta alkemylowa zawiera 2—3 ato¬ mów wegla, korzystnie grupa styrylowa i 4-chloro- styrylowa.Pod okresleniem „grupa arylowa" rozumie sie aromatyczny weglowodór o 6—14 atomach wegla, zwlaszcza grupe fenylowa, bifenyiowa, naftylowa i fluorenyiowa. Te grupy arylowe moga byc jedno lub kilkakrotnie podstawione we wszystkich moz- 1270503 127 050 4 liwych pozycjach, przy czym jako podstawniki wchodza w gre: atom chlorowca, grupy alkilowa, alkoksylowa, grupa hydroksylowa, trójfluoramety- lowa, karboksylowa oraz grupy acylowe. Jako chlo¬ rowiec wymienia sie korzystnie atom fluoru, chlo¬ ru i bromu.Lancuch alkilenowy W zawiera 1—6 atomGw wegla, zwlaszcza jednak 1—4 atomów wegla.Jako nierozgalezione grupy alkilenowe W wy¬ mienia sie nasycone —CH2—, —(CH^— i —(CH23 oraz nienasycone —CH=CH—.Jaiko rozgalezione grupy alkilenowe W korzyst¬ nie zastrzega sde grupy nasycone o wzorze 4, 5 i 6 oraz nienasycone o wzorze 7 i 8.Estry, pochodne kwasów karboksylowych o wzo¬ rze ogólnym 1 posiadaja jako skladnik alkoholowy nizsze jedmowartosciowe alkohole, korzystnie me¬ tanol, etanol i n-butanol, oraz wielowartosciowe alkohole np. glikol albo gliceryna, albo alkohole z innymi grupami funkcyjnymi takie, jak etanolo- amina albo glikoloeter.Powyzsza definicja zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku obejmuje równiez wszyst¬ kie mozliwe stereoizomery oraz ich mieszaniny.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania sulfonamidów o wzorze ogólnym 1, w którym R, Ei, n i W maja wyzej podane znaczenie, polega¬ jacy na tym, ze amine albo jej sól o wzorze ogólnym 2, w którym R, n i W maja tu i we wszystkich przykladach grupe —COOR2 w któ¬ rej R2 oznacza atom wodoru albo nizsza gru¬ pe alkilowa, grupe amidu kwasowego albo oznacza grupe nitrylowa, karbaldehydowa, hydroksymety- lowa, aiminametylowa i formylowa, poddaje sie re¬ akcji z kwasem sulfonowym wzglednie jego po¬ chodna o wzorze ogólnym Ri—SO2OH, w którym Ri tu i we wszystkich nastepnych przykladach ma wyzej wymienione znaczenie albo jako wariant tego sposobu przeprowadza sie tramsacylowanie poddajac wolny kwas sulfonowy o wzorze Ri— —SO2OH reakcja ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Ac oznacza dajaca sde latwo wy¬ mieniac grupe acylowa w polarnym rozpuszczalni¬ ku i ewentualnie otrzymany sulfonamid o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru al¬ kiluje sie znanym sposobem przy azocie, ewentual¬ nie wytworzone pochodne kwasowe o wzorze ogól¬ nym 1 przeprowadza sie wolne kwasy albo ewen¬ tualnie wytworzone wolne kwasy o wzorze ogól¬ nym 1, przeprowadza w estry albo w fizjologicznie dopuszczalne sole.Jako reaktywne pochodne kwasów sulfonowych o wzorze Ri—SO2OH wymienia sie zwlaszcza halo¬ genki oraz estry. Reakcje halogenków kwasów sul¬ fonowych ze zwiazkami o wzorze 2 celowo prowa¬ dzi sie z dodatkiem srodka wiazacego kwas, jak np. octanem metalu alkalicznego, wodoroweglanem sodu, weglanem sodu, fosforanem sodu, tlenkiem wapnia, weglanem wapnia albo weglanem magnezu.Te funkcje moga równiez spelniac organiczne zasady, jak np. pirydyna albo trójetyloamina, przy czym jako obojetny rozpuszczalnik sluzy np. eter, benzen, chlorek metylenu, dioksan albo nadmiar trzeciorzedowej aminy.Przy zastosowaniu nieorganicznego srodka wiaza¬ cego kwas uzywa sde jako srodowisko reakcji np. wode, uwodniony metanol albo uwodniony dioksan.Reakcje przeacylowamia miedzy wolnym kwasem 5 sulfonowym o wzorze Ri—SO2—OH i acyloamdna o wzorze 3 prowadzi sie w polarnym rozpuszczalni¬ ku, stosujac korzystnie równoniolowe ilosci obu komponentów reakcji. Jako takie polarne rozpusz¬ czalniki sluza np. alkohole, zwlaszcza etanol i me- 10 tanol. Reakcja przebiega korzystnie w temperaturze wrzenia tych rozpuszczalników.Jako latwowymienialna grupe acylowa wymienia sie np. grupe acetylowa.Ewentualne nastepcze N-alMlowande zwiazków o 15 wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru mozna prowadzic znanymi metodami, zwlasz¬ cza dzialaniem halogenku alkdlu albo siarczanem dwuallkilowym w obecnosci srodka wiazacego kwas jak np. wodorotlenek sodowy. 20 Jako podstawniki Y we wzorze ogólnym 3, które mozna przeprowadzic w grupe —COORj wchodza w gre na przyklad grupa nitrylowa, karbaldehydo- wa, hydroksymetylowa, aminometylowa i formylo¬ wa. x Ewentualne przeksztalcenie po kondensacji pod- stawnika R2 nastepuje przykladowo przez zmydle- nie estrów kwasów karboksylowych (Ra=alkil) do odpowiednich kwasów (Ra=H) kwasami mineral¬ nymi albo wodorotlenkami metali alkalicznych w 30 polarnym rozpuszczalniku takim, jak np. woda, me¬ tanol, etanol, dioksan albo aceton.Zmydlanie korzystnie przeprowadza sde silna za¬ sada, jak wodorotlenek sodu albo potasu w mie¬ szaninie metanolu i wody w temperaturze poko- 35 jowej albo w umiarkowanie podwyzszonej.I na odwrót, mozna takze w podobny sposób estryfikowac kwasy karboksylowe albo estry z o- kreslona grupa R2 przeestryfikowac na inna grupe R2. Estryfikacje karboksylowych prowadzi sie ko- 40 rzystnie w obecnosci kwasowego katalizatora, jak na przyklad chlorowodór, kwas siarkowy, kwas p- toluenosulfonowy albo silnie kwasowego wymie¬ niacza jonowego. Przeestryfikowania wymagaja na¬ tomiast dodatku malej ilosci substancji zasadowej, 45 oa przyklad wodorotlenku metalu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych albo alkoholanu metalu alkalicznego.Do estryfikacji grupy karboksylowej wzglednie przeestryfikowania nadaja sde zasadniczo wszystkie 50 alkohole; korzystne sa nizsze jednowartosciowe al¬ kohole, jak np. metanol, etanol, albo propanol oraz wielowartosciowe alkohole, np. glikol albo alko¬ hole z innymi grupami funkcyjnymi, jak etanolo- amlna albo etery glikoli. 55 W celu wytwarzania soli poddaje sie kiwasy kar¬ boksylowe reakcjd z farmakologicznie dopuszczal¬ nymi organicznymi albo meorgandoznymd zasadami, jak np. wodorotlenek sodowy, wodorotlenek pota¬ sowy, wodorotlenek wapniowy, wodortlenek amo- 60 nowy, metyloglukamina, morfoiina albo etanolo- amina. Takze mieszaniny kwasów karboksylowych z wlasciwymi weglanami wzglednie wodorowegla¬ nami metali alkalicznych wchodza w rachube.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarzane m sposobem wedlug wynalazku i ich fizjologicznie5 127 O&O 6 dopuszczalne sole oraz ich estry wykazuja zarów¬ no doskonale dzialanie obnazajace poziom lipidów, ' jak równiez wyrazne dzialanie hamujace agregacje trombocytów.W celu wytwarzania srodków farmaceutycznych 5 miesza sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 w znany sposób z odpowiednimi nosnikami, substancjami za¬ pachowymi, smakowymi oraz barwnikami i formuje na przyklad na tabletki albo drazetki, albo z do¬ datkiem odpowiednich substancji pomoaruczych io rozprasza lub rozpuszcza w wodzie albo oleju, jak np. oleju z oliwek.Substancje o wzorze 1 mozna podawac w pos¬ taci cieklej albo stalej. Jako medium injekcyjne stosuje sie korzystnie wode zawierajaca uzywane 15 zwykle do roztworów injekcyjnych dodatki, jak stabilizator, srodek ulatwiajacy rozpuszczanie i/albo bufor. Tego rodzaju dodatkami sa np. bufor wi- nianowy albo boranowy, etanol, dwumetylosulfo- tlenek, substancje kompletosujace, jak kwas etyle- 20 nodwuammoczteroootowy, wysokoczasteczkowe po¬ limery, jak ciekly politlenek etylenu w celu regu¬ lowania lepkosci albo pochodne polietylenowe bez¬ wodników sorbitanu.Jako stale nosniki stosuje sie np. skrobie, lak- 25 toze, mannit, metyloceluloze, talk, wysokodysper- syjne kwasy krzemowe, wyzej czasteczkowe kwasy tluszczowe, jak kwas stearynowy, zelatyne, agar, fosforan wapniowy, stearynian^ magnezowy, tlusz¬ cze zwierzece i roslinne oraz stale wysokoczastecz- ^ 30 kbwe polimery, jak poliglikol etylenowy, a pre¬ paraty do podawania doustnego zawieraja ewen¬ tualnie substancje smakowe i slodzace.Stosowanie dawkowania zalezy od wieku, zdro¬ wia i wagi ciala chorego, rozmiaru choroby, ro- 35 dzajiu równoczesnego albo poprzedniego podawania, czestosci podawania i rodzaju zadanego dzialania.Zwykle dawka dzienna aktywnego zwiazku wynosi 0,1^—50 mgi/kg wagi ciala. Normalnie, aby otrzymac pozadane rezultaty dawka wynosi 0,5—40, a zwlasz- 40 cza 1,0—20 mg/kg/dzien w jednym albo kilku po¬ daniach dziennych substancji czynnej.Na podstawie ponizszych doswiadczen wykazano lepsze dzialanie zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku wobec handlowego prepa- 45 ratu kwasu acetylosalicylowego. 1. Obnizanie lipidów Kazdorazowo 10 szczurom rodzaju meskiego, o normalnej przejmianie materii, podawano doustnie przez 7 dni badana substancje w postaci zawiesi- 50 ny w metyloacelulozie w dawce 50 mgtfkg. Na kon¬ cu doswiadczenia, 3 godziny po ostatnim zglebni¬ kowaniu oznaczano w surowicy wartosc choleste¬ rolu i trójglicerydu. Zmiany okreslono w porów¬ naniu z grupa kontrolna. 55 2. Hamowanie agregacji Wplyw na agregacje trombocytów okreslano we¬ dlug testu Borna, a) Metoda.Krew zylna osobników badanych, o normalnej 60 przemianie materii mieszano z cytrynianem sodu w stosunku 9:1. Przez wirowanie przy 150 g oddziela sie erytrocyty. Supermatant okresla sie jako bogata w plytki plazme (PRP). Podwielokrotnosc PRP przenoszono do kiuwety agregometru (Universal •*¦ Aggiregometer firmy Braun Medsungen) i tam mie¬ szano za pomoca malego mieszadelka magnetycz¬ nego. To dodawano do badanej substancji w wod¬ nym roztworze o wartosci pH okolo 7. Zmiany przepuszczania swiatla w zawiesinie oznaczano w sposób ciagly na wykresie. Po przebiegu samoist¬ nej agregacji wywoluje sie agregacje przez dodanie 5Xii0~8 m adrenaliny. Tworza sie wieksze agre¬ gaty trombocytów, przez co zwieksza sie przepusz¬ czanie swiatla przez zawiesine, b) Ocena.Agregacja wywolana adrenalina przebiega w dwóch fazach, to znaczy przepuszczanie swiatla po¬ czatkowo zwieksza sie, potem krótki okres pozo¬ staje bez zmiany i powtórnie zwieksza sie. Przez substancje hamujaca agregacje mozna wywierac wplyw tylko na druga faze agregacji. Dla stwier¬ dzenia wyniku okresla sie kat drugiej fazy agre¬ gacji w stosunku do linii poziomej agregacji in¬ dukowanej adrenalina i to przyjmuje sie jako 0°/o hamowania (doswiadczenie kontrolne).Do tej samej PRP dodaje sie badana substancje i wywoluje agregacje adrenalina oraz rejestruje wyifcreskiie przebieg agregacji. Oznacza sie znów ikat drugiej fazy w stosunku do linii poziomej, a stosunek obydwóch katów okresla °/o hamowania drugiej fazy agregacji trombocytów.Dla kwasu acetylosalicylowego stosowanego jako preparatu porównawczego, hamowanie przy ste¬ zeniu 10"4 m wynosi 100%, a przy stezeniu 5X10-5 m 0°/*.Wszystkie substancje badano przy stezeniu 5X10-5 m.Tabela 1 Substancja z przyk¬ ladu i 1 la Ib Ic Id III Ilia.Illb IIIc Illf Ulg IV IVa IVb, X IVc IVd, IX IVe IVf IVg IVh Obnizenie lipidów trójgli- cerydy r~2 24 0 0 36 10 34 0 10 30 £4 20 10 ai 39 0 42 20 14 10 22 cholesterol 3 7 13 110 7 10 8 w 3 7 5 10 10 11 16 12 10 6 0 0 0 JTaimowia- nie agre¬ gacji wy¬ wolanej adrenalina 4 ~ 0 100 • 0 100 0 1 100 0 0 - 50 100 30 100 100 20 0 100 100 I 100 100 ¦¦¦ 50 17 127 050 8 c.d. tabeli 1 1 ll IVi IVj IVk IV1 IVm V VI VII 2 27 10 60 JBO 22 20 10 |10 t3 0 0 25 0 12 0 0 0 4 . | 100 10 50 100 100 0 0 Korzystne w sensie wynalazku, poza wymienio¬ nymi w przykladach zwiazkami oraz zwiazkami o- 15 trzymanymi przez kombinacje wszystkich znaczen podistawników wymienionych w przykladach sa jeszcze szczególnie nastepujace zwiazki: kwas 3-{4-[2-/4-fenylosulfonamido/-etylo]-fenylo}- propionowy, ester etylowy kwasu 3-{4-[2-4-fenylo- 20 sulfonamido/etylo]fenylo}-propionowego, Ponizsze przyklady przedstawiaja warianty spo¬ sobu, które mozna stosowac do syntezy zwiazków sposobem wedlug wynalazku.Nie powinny one jednak stanowic ograniczenia 25 przedmiotu wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 4-{2-/2-feny- loetanosulfonaimMoZ-etylo]-benzoesowego.Do chlodzonego lodem roztworu 14,3 g (70 mimoli) chlorowodorku 4-i/!2-aminoetylo/- etylu w 150 ml absolutnej pirydyny wkrapla sie w ciagu 1 godziny, przy mieszaniu 16,1 g (70 mimoli) 2-fenyloetanosulfochlorku. Nastejpnie usu¬ wa sie laznie chlodzaca i miesza przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Potem wylewa sie mie- 35 szandne reakcyjna do wody z lodem i zakwasza stezonym kwasem solnymi, przy czym wydziela sie olej, który przenosi sie do eteru. Faze wodna ekstrahuje sie kilkakrotnie eterem, polaczone fazy eterowe suszy sie siarczanem sodowym i zateza. 40 Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu i ligroiny. Tak otrzymuje sie 18,4 g, co odpowiada 73% wydajnosci teoretycznej 4-[2-/2- -fenyloetanosulfonamido/-etylo]-benzoesanu etylu o temperatuirze topnienia 83—86°C. 45 Mieszanine zlozona z 12,5 g (35 mmoli) 4-[2-/2- -fenyloetanosulfonamido/-etylo]-fbenzoesanu etylu, 70 ml 1 N lugu potasowego i 200 ml metanolu utrzymuje sie przez 2 godziny w temperaturze 35°C, po czym zakwasza 2 N kwasem solnym. Na- 5° stepnie oddestylowuje sie metanol, a pozostala faze wodna ekstrahuje kilkakrotnie chlorkiem metyle¬ nu. Polaczone ekstrakty przemywa sie woda, suszy siarczanem sodowym i zateza. Pozostalosc rozpiusz- cza sie w roztworze wodoroweglanu sodowego i wytraca przez dodanie 5 N kwasu solnego. Wy¬ dzielone krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cdsmendem i suszy. Tak otrzymiuje sie 9,3 g, co odpowiada 88% wydajnosci teoretycznej, kwasu 4- -[2-/2-fenyloetanosiulfoniaimido/-etylo]Hbenzoesowego o temperaturze topnienia 183—1«86°C.W analogiczny sposób wytwarza sie: a) 4- [2V4-chloirobenzenosulfonamijdo/-etylo] -benzo¬ esan etylu z chlorwodorku 4-i/B-aminoetylo/Hbeflzo- esanu etylu i 4-chIorobenzenosulfochlorku; temperatura topnienia: 87^89°C, wydajnosc: 84% wydajnosci teoretycznej, i z tego przez hydrolize kwas 4-[2-/4-chlorobenzenosulfonamido/-e(tyJO]Hben- zoesowy o temperaturze topnienia: 199^-201°C, wydajnosc: 91% wydajnosci teoretycznej, b) 4- {2-[4-chlorofenylo/-etanosulfonamido] -etyio}- -fenylooctan etylu z chlorowodorku 4-/2-aminoety- lo/-fenyloootanu etylu , i 2-/4-chlorofenylo/-etano- sulfochlorku, temperatura topnienia: 60—70°C, po przekrystalizowaniu z uwodnionego etanolu, wy¬ dajnosc: 761% wydajnosci teoretycznej, i z tego przez hydrolize kwas 4-{2-[2-/4-chlorqfenylo/-etano- sulfonamido]-etyio}-fenylooctowy o temperaturze topnienia 155—156°C, po przekrystalizowaniu z uwodnionego etanolu, wydajnosc: 67% wydajnosci teoretycznej, c) 4- {2 - [2-/4-chlorofenylo/-etenosulfonamido]-ety- lo}-fenylooctan etylu z chlorowodorku 4-/2-amino- etylo/-fenylooctanu etylu i 2-/4-chlorofenylo/-eteno- sulfochloirku; temperatura topnienia 101—102°, po przekrystalizowaniu z 66% etanolu: wydajnosc 70% wydajnosci teoretycznej i z tego przez hydrolize, kwas 4-{2-[2-/4-chlorofenylo/-etenosulfonamido]-elty- lo}-fenylooctowy o temperaturze topnienia 175— 176°C, po pirzekrystalizowanfliu z uwodnionego eta¬ nolu, wydajnosc 87% wydajnosci teoretycznej, d) 4- [2-/4-chlorobenzenosulfonamido/-etylo] -feny¬ looctan etylu z chlorowodorku 4-/2-aminoetylo/- fenylooctanu etylu i 4-chlorobenzenosulfochllorku, temperatura topnienia 88—90°C, po przeflcrystali- zowamiu z mieszaniny octanu etylu i ligroiny, wy¬ dajnosc 96% wydajnosci: teoretycznej i z tego przez hydrolize, kwas 4-[2-/4-chlorofoenzenosulf6na- mido/-etylo]-fenylooctowy o temperaturze topnienia 138^140°C, po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i ligroiny, wydajnosc 93% wydajnosci teoretycznej, e) 4- [2-/4-karboksybenzenosulf6namido/-etylo]-fe¬ nylooctan etylu z chlorowodorku 4V2-amdnoetylo/- -fenylooctanu etylu i 4-karboksybenzenosulfochlorku, temperatura topnienia soli sodowej powyzej 360°C, wydajnosc 94% wydajnosci teoretycznej i z tego przez hydrolize kwas 4-[2-/4-karboksybenzenosulfo- namido/-etylo]-fenylooctowy o temperaturze top¬ nienia soli potasowej 340°C, wydajnosc 85% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad II. Wytwarzanie kwasu 4^2nmeta- noisulfonamidoetylo/-benzoesowego.Do mieszaniny skladajacej sie ze 150 ml abso¬ lutnej piTydyny, 12,8 g (92 mmoli) sproszkowanego, bezwodnego weglanu potasowego i 21,25 g (92 mmoli) chlorowodorku 4-/2-aminoetylo/-benzoesanu etylu wkrapla sie w temperaturze 10^15°C, 10,6 g (92 mmoli) metanosulfochlorku.Nastepnie miesza sie przez 30 minut w tempe¬ raturze 20°C, a potem przez 5 minut w tempe¬ raturze 80°C, po czym schladza i wylewa do wody z lodem. Zakwasza sie stezonym kwasem solnym i wydzielona substancje ekstrahuje chlorkiem me¬ tylenu. Ekstrakt suszy sie siarczanem sodowym i zateza. Tak otrzymuje sie 24,8 g, czyld 98% wydaj¬ nosci teoretycznej, 4-/2-metanosulfonamidoetylo/- 4enzoesanu etylu o temperaturze topnienia 96— 99°C. «5 Pnzez hydrolize wymienionego estru etylowego w127 050 9 10 sposób analogiczny do przykladu I otrzymuje sie, z wydajnoscia równa 93% wydajnosci teoretycz¬ nej, kwas 4n/2-imetainosulfonaimiidoetylo/-benzoeisowy o temperaturze topnienia 173—174°C.Analogicznie do tego wytwarza sie: 5 a) 4-/2-metanosulfonamidoetylo/-fenylooctan etylu z chlorowodorku 4-/2^amiinoetylo/-fenyloootanu ety¬ lu i metanosulfochlorku, bezbarwny olej, wydaj¬ nosc 8.1% wydajnosci teoretycznej i z tego przez hydrolize, kwas 4-/2-metanosulfonamidoetylo/-fe- 10 nylooctowy o temperaturze topnienia 170—ii72°C, po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i etanolu, wydajnosc 79% wydajnosci teoretycznej, b) 2-{4-[2-/2-fenyloetanos"Ulfonamido/-e(tylo]-feny- lo}-propionian etylu, z chlorowodorku 2-[4-/2-ami- 1B noetylo/-fenylo]-propionianiu etylu i 2-fenyloetano- sulfochlorku, bezbarwny olej, wydajnosc 77% wy¬ dajnosci teoretycznej i z tego przez hydrolize; kwas 2-{4-{2-(/!2-fenyloetanoBulfonamido/-etylo]-fe- nylo}-propionowy o temperaturze topnienia 94— 20 97°C, po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru i ligroiny, wydajnosc 69% wydajnosci teoretycznej, c) 2-{4-[2-/2-fenyloetanosulfonamido/-etylo]-feny- lo}-2-imetylopropionian etylu; z chlorowodorku 2- -[4-/2-aiminoet3rioy-!fenylo]-2-metylopropionianu i 2- 25 -fenyloetanosulfochlorku; bezbarwny olej, wydaj¬ nosc 521% wydajnosci teoretycznej i z tego przez hydrolize; kwas 2- {4- [2-/2-ifenyloetanosulfonamido/- -etylo]-fenylo}-2-metylopropio:nowy o temperaturze topnienia 109—il'10°C, po przekrystalizowaniu z 30 mieszaniny etanolu i wody, wydajnosc 62% wydaj¬ nosci teoretycznej, d) 3-<4-{2-[2-/4-chlorofenylo/-etanoisu(l!fonamido]- -etylo}-fenylo-propionian etylu; z chlorowodorku 3-[4V2-aminoetylo/-fenylo]-própionianu etylu i 2-/4- ^ ^hlorofenylo/-etanosulfocihlorku; temperatura top¬ nienia 70—71°C, po przekrystalizowaniu z etanolu, wydajnosc 66% wydajnosci teoretycznej i z tego przez hydrolize; kwas 3-{4-[2iM-chlorofenylo/-eta- nosulfonaimido]-eitylo}-ifenylo-propionowy o tempe- 40 raturze topnienia 157—tL58°C, po przekrystalizowa¬ niu z mieszaniny etanolu i wody, wydajnosc 76% wydajnosci teaoretycznej, e) 3-(4-[2-\/4-chlorobenzenosulfonaimido/-etylo] -fe- nylo}ipropiondan etylu; z chlorowodorku 3h[4-/2- 45 -^aiminoetylo/-fenylo]-propionianu etylu i 4-chloro- benzenosulfoclhlorku* temperatura topnienia 61'— 62°C, po przekrystalizowaniu z etanolu, wydajnosc 65% wydajnosci teoretycznej i z tego przez hydro¬ lize; kwas 3-{4-[2-/4-chlorobenzenosulfonamido/- w -etylo]-fenylo}-propionowy o temperaturze top¬ nienia 129—130°C, po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny etanolu i wody, wydajnosc 87% wydajnosci teoretycznej, f) 442-/n-heikisadecylo&ulfonamido/-etylo]-cynamo- 55 nian etylu z chlorowodorku 4-/2-aminoetylo/-cyna- monianu etylu i n-heksadecylosulfochlorku, tem¬ peratura topnienia 104°C, po przekrystalizowaniu z etanolu, wydajnosc 71% wydajnosci teoretycznej i z tego' przez hydrolize; kwas 4n[2-/n-heksadecy- w losulfonamido/-etylo]-cynamonowy o temperaturze topnienia 164—1&°C, po przekrysltalizowaniu z mie¬ szaniny etanolu i wody, wydajnosc 76% wydaj¬ nosci teoretycznej, g) 4-(2-/2-fenyloetano6ulfonaimido/-etylo]-cynamo- & nian etylu z chlorowodorku 4-/2-aminoetylo/-cy- namonianu etylu i 2-fenyloetanosulfoclhlorku, temperatura topnienia 98—9t9°C, wydajnosc 77% wydajnosci teoretycznej i z tego przez hydrolize, kwas 4- [2 -12-fenyloetanosulfonamddo/-etylo]-cyna¬ monowy o temperaturze topnienia 187—188°C, wy¬ dajnosc 76% wydajnosci teoretycznej, h) 4-{2-{2-/4-chlorofenylo/-etanosulfonaimido]-ety- lo}-cynamonian etylu, z chlorowodorku 4-/2-amino- etyW-cynamonianu etylu i 2-/4^chlorofenylo/-eta- nosulfodhlorku, temperatura topnienia 91—02°C, po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu i wody, wydajnosc 63% wydajnosci teoretycznej i z tego przez hydrolize, kwas 4-{2-[2-/4-chlorofenylo/-eta- nosul:fanaimido]-etylo}-cynamonowy o temperaturze topnienia 210—2.13°C, po przekrystalizowaniiu z mie¬ szaniny etanolu i wody, wydajnosc 94% wydajnosci teoretycznej, i) 4-i[2-/4-chlorobenzenosulfonaimido/-etylo]-cyna- monian etylu z chlorowodorku 4-/2-aminoetylo/- -cynaimonianu etylu i 4-chlorobenzenosulfocnlorku, temperatura topnienia 97—08°C, po przeknystali- zowaniu z etanolu, wydajnosc 92% wydajnosci teo- , retycznej i z tego przez hydrolize, kwas 4-[2-/4- -chlorobenzenosulfonamido/-etylo]-cynamonowy o temperaturze topnienia 173—«175°C, wydajnosc 93% wydajnosci teoretycznej, j) 4-(2-/lnnaftalenosiulfonamido/-etylo] -cynamondan etylu z chlorowodorku 4-/2-amdnoetylo/-cynamoma- nu etylu i 1-naftalenosulfocihlorku, temperatura topnienia 85—86°C, po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu, wydajnosc 88% wydajnosci teoretycznej i z tego przez hydrolize, kwas 4-{2-/l-naftalenosullona- mido/-etylo] ^cynamonowy o temperaturze topnienia 175°C, po przekrystalizowaniu z mieszaniny etano¬ lu z woda, wydajnosc £3% wydajnosci teoretycznej, k) 4- [2-/2-lenyloetenosulfonamido/-etylo]-<:ynamo- nian etylu z chlorowodorku 4- monian etylu i 2-fenyloetenosulfochlorku, tempe¬ ratura topnienia 102—<104°C, wydajnosc 63% wy¬ dajnosci teoretycznej i z tego przez hydrolize, kwas 4- [2-/2-fenyloetenosulfonamido/-etylo]-cynomonowy o temperaturze topnienia 190—li9!l0C, wydajnosc 94% wydajnosci teoretycznej, 1) 4-{2n[2-/4-chlorofenylo/-etenosulfonamido]-ety- lo}-cynamonian etylu z chlorowodorku 4-/2^rnino- etylo/-cynamonianu etylu i 2-/4-cMoro£enylo/-ete- nosulfocnlorku, temperatura topnienia 131—ISOPC, po przekrystalizowaniu z etanolu, wydajnosc 83% wydajnosci teoretycznej i z tego przez hydrolize, kwas 4-{2-[2-/4-cnlorofenylo/-etenosulfonamido]-ety- lo}-cynamonowy o temperaturze topnienia 211— 212°C, po przekryistaldzowaniu ,z mieszaniny eta¬ nolu i wody, wydajnosc 78% wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad III. Wytwarzanie kwasu -4-[2-/4-to- luenosulfonamido/-etylo] -fenylooctowego.Do roztworu 14,6 g (60 mmoli) chlorowodorku 4-/2-aiminoetylo/-fenylooctanu etylu w 120 ml ab¬ solutnej pirydyny wkrapla sie w temperaturze 0— 10°C, w ciagu 5 minut mieszanine 12,0 g (63 mmoli) 4-toluenosulfochlorku i 50 ml pirydyny i nastep¬ nie utrzymuje sie w ciagu 45 mdnut temperature 60°C.Potem zateza sie mieszanine reakcyjna pod11 127 050 12 zmniejszonym oisrueniem do polowy objetosci, wy¬ lewa do wody z lodem i zakwasza kwasem solnym.Wytracona gesta mase przenosi sie do octanu etylu « i otrzymany roztwór suszy siarczanem sodowym, po czym zarteza pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc przetorystalizowuje sie z mieszaniny oc¬ tanu etylu i ligroiny. Tak otrzymuje sie 18,0 g, czyli 82% wydajnosci teoretycznej, 4-[2-/4^tolueno- sulfonamido/-etylo]-fenylooctanu etylu o tempera¬ turze topnienia 113—115°C.Do roztworu 13,3 g (37 mmoli) 4-(2-/4^tokieno- sull!onaimido/-etylo]-fenylooctanu etylu w 220 ml etanolu wkrapla sie 110 ml 1 N lugu potasowego d potem mieszanine reakcyjna utrzymuje sie przez 2 godziny w temperaturze 35—40°C. Nastepnie od- destylowuje sie etanol pod zmniejszonym cisnie¬ niem i faze wodna ekstrahuje eterem. Po dodaniu 55 ml 2 N kwasu solnego wydziela sie bezbarwny osad, ktofy odsacza sie pod zmniejszonym cisnie- ndem i przekrystalizowuje z mieszaniny octanu etylu i ligroiny. Otrzymuje Sie 10,8 g, czyld 88% wydajnosci teoretycznej, kwasu 4-[2-/4^toluenosul- fonamtido/-etylo]-fenylooctowego o temperaturze topnienia 141—143aC.Analogicznie wytwarza sie nastepujace zwiazki: a) 4-[2 n/2-fenyloetanosulfonamddo/-etylo]-foenzo- esan etylu z chlorowodorku 4-/2^aminoetylo/-ben- zoesanu etylu i 2-fenyloetenosulfochlorku, tempe¬ ratura topnienia 59—61°C, po przekrystalizowaniu N z mieszaniny etanolu i wody, wydajnosc 66% wy¬ dajnosci! teoretycznej i z tego przez hydrolize, kwas 4- [2i/2^fenyloetenosulfonamido/-etylo]-benzo- esowy o temperaturze topnienia 169,5—170°C, po przekrystalizowaniu z octanu etylu, wydajnosc 81% wydajnosci teoretycznej, b) 4-i[2-!/2-fenyloetenosuIfonamido/-etylo]-fenylo- octan etylu z chlorowodorku 4-/2-aminoetylo/-feny- loootanu etylu i 2-fenyloetanosulfochlorku, bez¬ barwny olej, wydajnosc 61% wydajnosci teoretycz¬ nej i z tego przez hydrolize kwas 4^[2-/2^fenylo- etanosulfonamido/-etylo]-fenylooctowy o temperatu¬ rze topnienia 150—152°C, po przekrystalizowaniu z octanu etylu, wydajnosc 69°/o wydajnosci teore¬ tycznej, c) 4-{2-/2-fenyloe)tenosulfonamidOi/-etylo]-fenylo- octanu etylu z chlorowodorku 4-/2-aminoetylo/-fe- nylooctanu etylu i 2-fenyloetenosulfochlorku, bez¬ barwny olej, wydajnosc 78% wydajnosci teoretycz¬ nej i z tego przez hydrolize, kwas 4-[2h/2-fenylo- etenosulfonamido/HetyloJ-fenylooctowy o tempera¬ turze topnienia 146—149°C, po przefcrystalizowaniu • z mieszaniny octanu etylu i ligroiny, wydajnosc 81% wydajnosci teoretycznej, d) 3-{4-[2-I2-cihloroibenzenos(ulfonamido/-etylo] -fe- nylo}-propionian etylu, z chlorowodorku 3-[4-/2- -amlnoetyio/-fenylo]-propionianu etylu i 2-chloro- benzenosulfoohLorku, temperatura topnienia 57— 60°C, wydajnosc 94% wydajnosci teoretycznej i z tego przez hydrolize, kwas 3-{4-[2-/2^chloirobenze- nosulfonamidp/-etylo]-fenylo}-propionowy o tempe¬ raturze topnienia 136—139°C, po przekrystalizowa- Ddiu\«^mieszaniny octanu etylu i ligroiny, wydaj¬ nosc :82% wydajnosci teoretycznej, e) 3-{4-[2^-metoksybenzenosulfonamido/-etylo]- fenjloXi^frJopHmian etylu, z chloiroiwoclorku 3-{l-/2- -aminoetylo/-fenylo]-propionlianu etylu i 3-metok- sybenzenosulfochlorku, bezbarwny olej, wydajnosc 92% wydajnosci teoretycznej i z tego przez hydro¬ lize, kwas 3-{4-[2-/3-metoksybenzenosulfonamido/- 5 -etylo]-fenylo}-propionowy o temperaturze topnie¬ nia 100—103°C, po roztarciu z eterem, wydajnosc 651% wydajnosci teoretycznej, f) 3- {4-[2-/3-trifluorometylobenzenosulfonamido/- -etylo]-fenylo}-propionian etylu, z chlorowodorku 3- 10 -[4-/2-aminoetylo/-fenyloJ-propionianu etylu i 3-trój- fluorometyloibenzenosulfochlorfcu, bezbarwny olej; wydajnosc 99% wydajnosci teoretycznej - i z tego przez hydrolize; kwas 3-{4-[2-/3-trójfluorome- tylobenzenosuifonamido/-etylo]-fenylo} -propdonowy 15 o temperaturze topnienia 119—121°C, po przekrys¬ talizowaniu z toluenu, wydajnosc 74% wydajnosci teoretycznej, g) 3-<4-{2- [2-/4-chlorofenylo/-etenosulfonamido]- -etylo}-fenylo-propionian etylu, z chlorowodorku to 3H[4-/2-aminoetylo/-fenylo]-propionianu etylu i 2-/4- -chlorofenylo/-etanosulfochloi1ku, temperatura top¬ nienia 94—96°C, po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny octanu etylu i ligroiny, wydajnosc 86% wydajnosci teoretycznej i z tego przez hydrolize; 25 kwas 3-<4-{2-[2-/4-chlorofenylo/-etanoS'Ulfonamido]- -etylo}-fenylo^propionowy o temperaturze topnie¬ nia 165°C, po przekrystalizowaniu z mieszaniny oc¬ tanu etylu i metanolu, wydajnosc 73% wydajnosci teoretycznej. 30 Przyklad IV. Wytwarzanie kwasu 4-(2-/4- -fluorobenzenosulfonamido/-etylo]-fenylooctowego.Mieszanine zlozona z 11,0 g (5 moli) chloro¬ wodorku kwasu 4-/z-aminoetylo/-fenylooctoiwego, 8,3 g (60 mmoli) weglanu potasowego i 200 ml wody w ogrzewa sie do temperatury 80°C i w tej tem¬ peraturze dodaje 9,5 g (49 mmoli) 4-fluorobenzeno- sulfochlorku, po czym utrzymuje sie temperature 80°C przez dalsze 2 godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie i doprowadza *do pH za po- 40 moca 2 N kwasu solnego. Wytracony osad odsa¬ cza sie pod zmniejszonym cisnieniem, suszy i prze¬ krystalizowuje z etanolu. Tak otrzymuje sie 10,2 g, co stanowi 62% wydajnosci teoretycznej, kwasu 4- - [2-:/4-fluorobenzenosulfonamddo/-etylo]-fenyloocto- « wego o temperaturze topnienia 121—122°C.Analogicznie wytwarza sie nastepujace zwiazki: a) kwas 3-[4-i/2-benzenosulfonamidoetyloi/,-fenylo]- -propionowy z chlorowodorku kwasu 3-[4-/2-ami- noetylo/-fenylo]-propionowego i benzenosulfoohlor- 50 ku, temperatura topnienia 102,5—<103°C, po prze¬ krystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i ligroi¬ ny, wydajnosc 63% wydajnosci teoretycznej, b) kwas 4-/2-benzenosulfonamidoetylo/-benzoeso- wy z chlorowodorku kwasu 4-/2^mdnoetylo/-ben- w zoesowego i benzenosulfochlortou, temperatura top¬ nienia 144,5—1450C, po przekrystalizowaniu z u- wodnionego etanolu, wydajnosc 74% wydajnosci teoretycznej, c) kwas 4-i[2-i/4-metoksybenzenosulfonamido/-ety- •o lo]-benzoesowy z chlorowodorku kwasu 4-i/B-amino- etylo/nbenzoesowego _i 4-metoksyberjzenosulfochlor- ku, temperatura topnienia 177—178°C po przekrys¬ talizowaniu z uwodnionego etanolu, wydajnosc 68% wydajnosci teoretycznej, .'-.. es d) kwas 4-/2-benzenc«ulfonamidoetyio/-fenylooc« t13 127 050 14 towy z chlorowodorku kwasu 4-/2-amtinoetylo/-fe- nylooctowego i benzenosulfochlorku, temperatura topnienia 127—128°C, po przefcrystalizowainiu z mie¬ szaniny ligroiny oraz izopropanolu, wydajnosc 92i°/o wydajnosci teoretycznej, e) kwas 4-[2-/4-metofcsybenzenosulfonamidoi/-ety- lo]-fenylooctowy z chlorowodorku kwasu 4-/2-ami- noetyloi/-fenyloootowego i 4-metoksybenzenosulfo- chlorku, temperatura topnienia 160—162°C, po prze¬ krystalizowaniu z uwodnionego etanolu, wydajnosc 72% wydajnosci teoretycznej, f) kwas 4-[2-/4-acetylobenzenosulfonamido/-etylo]- -fenylooctowy z chlorowodorku kwasu 4-/2-amino- etylo/-fenylooctowego i 4-acetylobenzenosulfochlor- ku, temperatura topnienia 193—194°C, po przekry¬ stalizowaniu z uwodnionego etanolu. Wydajnosc 82l°/o wydajnosci teoretycznej, g) kwas 4- [2-/2Hnaftalenosulfonamido/-etylo]-feny¬ looctowy z chlorowodorku kwasu 4-/2-aminoetylo/- -fenylooctowego i 2-naftalenosulfochlomku, tempe¬ ratura topnienia 135—136°C, po przekrystalizowa¬ niu z uwodnionego etanolu, wydajnosc 68% wy¬ dajnosci teoretycznej, h) kwas 4-i/2-benzenosulfonamidoetylo/-cynamono- wy z chlorowodorku kwasu 4-/2-amtinoetylo/-cyna- monowego i benzenosulfochlorku, temperatura top¬ nienia' 164—166°C, po przekrystalizowaniu z uwod¬ nionego etanolu, wydajnosc 73% wydajnosci teore¬ tycznej, d) kwas 4-/3-ibenzenosulfonamidopropylo/-benzo- esowy z chlorowodorku kwasu 4-/3-aminopropylo/- Hbenzoesowego i benzenosulfochlorku, temperatura topnienia 207,5—209°C, po przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu i wody, wydajnosc 63% wy¬ dajnosci teoretycznej, j) kwas 4-{/ibenzenosulfonamidometylo/-fenylooc- towy z chlorowodorku kwasu 4-amdnometylofenylo¬ octowego i benzenosulfochlorku, temperatura top¬ nienia 144,5—145,5°C, po przekrystalizowamiu z oc¬ tanu etylu, wydajnosc 76% wydajnosci teoretycz¬ nej, . m k) kwas 4-/3-benzenosulfonamidopropylo/-fenylo¬ octowy z chlorowodorku kwasu 4-/3-aminopropy- lo/-fenylooctowego i benzenosulfochlorku, tempera¬ tura topnienia 128—129°C, po przekryistalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i ligroiny, wydajnosc 84% wydajnosci teoretycznej, 1) kwas 2H[4-/2-benzenosulfonamidoetylo/-fenylo]- -2-metylopropionowy z chlorowodorku kwasu 2-[4- -/2-aminoetyW-fenylo]-2-;metylopropionowego i ben- zenosiulfochlorku, temperatura topnienia 86—88°C, po przekrystalizowaniu z octanu etylu, wydajnosc 801% wydajnosci teoretycznej, m) kwas 4-[2-/2,5-dwuchlorobenzenosulfonamido/- -etylo]-fenylooctowy z chlorowodorku kwasu 3-[4- -l/2-aminoetylo/-fenylooctowego i 2,5-dwuchloroben- zenosulfochloirku, temperatura topnienia 163—164°C, po przekrystalizowaniu z uwodnionego etanolu, wy¬ dajnosc 65% wydajnosci teor3tycznej, n) kwas 444-/2-benzenosiulfonamidoetylo/-fenylo]- -maslowy z chlorowodorku kwasu 4-[4V2-amino- etylo/-fenylo]-maslowego i benzenosulfochloirku, temperatura topnienia 70—71°C, po przekrystali¬ zowaniu z uwodnionego etanolu, wydajnosc 67% wydajnosci teoretycznej, o) kwas 2-[4^2-benzenosulfonamddoetylo/-fenylo]- -propionowy z chlorowodorku kwasu 2-[4-/2-ami- noetylo/-fenylo]-propionowego i benzenosulfochlor¬ ku, temperatura topnienia soli sodowej 236—2i30°C, 5 wydajnosc 83% wydajnosci teoretycznej, p) kwas 3^[4-/2-ibenzenosulfonamidoetylo/-fenylo]- -2-metyloprop!ionowy z chlorowodorku kwasu 3-[4- -/2-aminoetylo/-fenylo]-2-metylopropionowego i ben¬ zenosulfochlorku, temperatura topnienia 113—115°C, io po przekrystalizowamdu z mieszaniny octanu etylu i ligroiny, wydajnosc 85% wydajnosci teoretycznej, q) kwas 4-i/12-benzenosulfonamidoetylo/-a-imetylo- cynamonowy z chlorowodorku kwasu 4-/2-amino- etylo/- 15 temperatura topnienia 147—148°C, wydajnosc 62% . wydajnosci teoretycznej, r) kwas 4-(2-/2-naftalenosulfonamido/-etylo]-cyna¬ monowy z chlorowodorku kwasu 4-/2-aminoetylo/- cynamonowego i 2-naftalenosulfochlorku, tempera- 20 tura topnienia 192—193°C, po przekryistalizowaniu z mieszaniny etanolu i wody, wydajnosc 96% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad V. Wytwarzanie kwasu 4-[2-/n-he- ksadekanosulfonamido/-etylo]-benzoesowego. 25 Do mieszaniny zlozonej z 11,5 g (50 moM) chlo¬ rowodorku 4-/2-aminoetyloi/-benzoesanu etylu, 150 ml benzenu i 20 g (200 rmmoli) trójetyloaminy wkrapla sie w temperaturze 0°C, przy energicznymi mieszaniu 16,3 g (50 mmoli) n-heksadekanosulfo- 30 chlorku, miesza dalej przez 2 godziny w lazni z lodem, i odstawia na noc w temperaturze 20°C.Mieszanine reakcyjna wlewa sie nastepnie na 16d, zakwasza kwasem solnym i ekstrahuje eterem.Faze eterowa przemywa sie woda, suszy siarcza- 35 nem sodowym i zateza.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z uwodnionego etanolu. Tak otrzymuje sie 17,0 g, co odpowiada 69% wydajnosci teoretycznej, 4-{2-i/in-heiksadekano- sulfonamido/-etylo]-fenylooctanu etylu o tempera- 40 turze topnienia 82—83°C, po przekrystalizowaniu z uwodnionego etanolu.Hydrolize estru prowadzi sie analogicznie, jak w przykladzie I, za pomoca wodnego roztworu lugu potasowego w metanolu. Otrzymuje sie z wydaj- 45 noscia stanowiaca 86% wydajnosci teoretycznej, kwas 4- [2-/n-heksadekanosulfonamido/-etylo]-,ben- zoesowy o temperaturze topnienia 168—169°C, po przekrystalizowaniu z uwodnionego etanolu.Przyklad VI. Wytwarzanie kwasu 4-{2-/n- ok- 50 tanosulfonamido/-etylo]-fenylooctowego.Do zawiesimy 9,9 g (43 mmoli) chlorowodorku 4- -/2-aminoetylo/-fenylooctanu etylu i 9,2 g (43 mmoli) n-oktanosulfochlorku w 175 ml benzenu wkrapla sie przy bardzo energicznym mieszaniu 55 roztwór 11,9 g (8$ mmoli) weglanu potasowego w 400 ml wody, miesza jeszcze przez 10 minut i roz¬ dziela fazy. Faze benzenowa przemywa sie woda, suszy siarczanem sodowym i zateza pod zmniej¬ szonym ^cisnieniem. Po przekrystalizowaniu pozo- 60 stalosci z etanolu otrzymuje sie 12,6 g, co odpo¬ wiada 79% wydajnosci teoretycznej, 4-[2Vh-okta- nosulfonamido/-etylo]-fenyloootanu etylu o tempe¬ raturze, topnienia 59—60°C, po przekrystalizowaniu z uwodnionego etanolu. 85 Mieszanine skladajaca sie z 10,7 g (29 mmoli)15 127 050 16 otrzymanego wyzej eslru etylowego, 29 ml 2 N lugu potasowego i 29 ml etanolu utrzymuje sie pnzez 3 godziny w temperaturze 40°C. Nastepnie oddestylowuje sie etanol pod zmniejszonym cisnie¬ niem, zakwasza kwasem solnym i przekrystalizo- wuje z uwodnionego etanolu. Tak otrzymuje sie 9,0 g, czyli 91% wydajnosci teoretycznej kwasu 4- -P-M-oktanosulfonamido/-etylo]-fenylooctowego o temperaturze topnienia 156^157°C.W analogiczny sposób wytwarza sie: 3_ {4_[2-/n-oktanosulfonamido/-etylo]-fenylo}-.propio- nian etylu z chlorowodorku 3-{4-/2-aminoetylo/-fe¬ nylo]-ipropionianu etylu i n-oktanosulfoohlorku, temperatura topnienia 66—68°C, po przekrystali¬ zowaniu z mieszaniny octanu etylu i ligroiny, wy¬ dajnosc 68% wydajnosci teoretycznej i z tego pnzez hydrolize, kwas 3-{4n[2-/n-oktanosulfonamido/-ety- lo]-fenylo}^propionowy o temperaturze topnienia 146—448°C, po przekrystalizowaniu z octanu etylu, wydajnosc 83% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VII. Wytwarzanie kwasu 4^/N-me- tylobenzenosulfonaimidometylo/-C3nnamonowego.Mieszanine skladajaca sie z 5,1 g (30 mmoli) N- -metylobenzenosulfonaimidu, 8,8 g (33 mmoli) 4-bro- moetylocynamonianu etylu o temperaturze topnie¬ nia 47°C, 4,1 g (30 mmoli) weglanu potasowego i 50 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie, przy mieszaniu, w temperaturze 60°C, przez 4 dni. Nas¬ tepnie pozostawia sie mieszanine reakcyjna do ostygniecia, miesza sie ja z zimna woda i eks¬ trahuje skladniki organiczne eterem. Roztwór ete¬ rowy przemywa sie 0,5 N lugiem sodowym, suszy siarczanem sodowym i zateza. Pozostalosc prze- kirystallizowuje sie z izopropanolu. Tak otrzymuje sie 7,9 g, czyli 73°/o wydajnosci teoretycznej, 4-/N- -metylobenzenosiulfonamidometylo/-cynamonianu etylu o temperaturze topnienia 112—112,5°C.Przez hydrolize 1 N lugiem, potasowym z meta¬ nolu otrzymuje sie kwas 4-/N-imetylobenzenosulfo- namidometylo/-cynamonowy o temperaturze topnie¬ nia 212^214°C, po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny izopropanolu i wody, wydajnosc 89% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad VIII. Wytwarzanie kwasu 442-,/N- ^rnetyloben0enosiulfonamido/-etylo]-fenylooctowego.Do mieszaniny zlozonej z 10,4 g (30 mmoli) 4-/12- -,benzenosulfonamidoetylo/-fenylooctanu etylu (wy¬ tworzonego przez estryfikacje kwasu wedlug ptrzykladu IVd etanolem, temperatura topnienia 58—60°C), 60 ml heksaimetylotrójiamidu kwasu fos¬ forowego i 60 ml absolutnego toluenu dodaje sie 0,72 g (30 mmoli) wodorku sodowego w postaci za¬ wiesiny w oleju mineralnym i potem miesza przez 2 godziny w temperaturze 80°C. Nastepnie ochla- diza sie, dodaje mieszanine 12,8 § (90 mmoli) jodku metylu i 12 ml heksametylbtrójamidu kwasu fos¬ forowego i miesza przez 15 minut w temperaturze 20°C, a potem przez 3 godziny w temperaturze 80°C. Po ochlodzeniu wylewa sie mieszanine re¬ akcyjna na lód, kwasem solnym doprowadza pH do 3 i ekstrahuje kilkakrotnie toluenem.Faze toluenowa zateza sie, a pozostalosc poddaje chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac toluen jako eluent. Tak otrzymuje sie 5,1 g, czyli 47j% wydajnosci teoretycznej, czystego 4-[2-/N-me- tylobenzenosulfonamido/-etylol-fenylooctanu etylu w postaci bezbarwnego oleju o wspólczynniku za¬ lamania n20 —1,5590.D Przez hydrolize 1 N lugiem potasowym w eta- * idu otrzymuje sie kwas 4-(2-(/N-metylobenzenosul- fonamido/-etylo]-fenylooctowy o temperaturze top¬ nienia 159—160°C, po przekrystalizowaniu z octa¬ nu etylu, wydajnosc 63% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IX. Wytwarzanie kwasu 4-/2ibenze- 10 nosulfonamidoetylo/-fenylooctowego.Do chlodzonej lodem mieszaniny zlozonej z 52,3 g (0,2 mola) N-/2-fenyloetylo/-benzenosulfonamkiu, 80 ml 1,1,2,2-tetrachloroetanu i 40,8 g (0,52 mola) chlorku acetylu dodaje sie porcjami przy miesza- 15 niu 88 g (0,664 mola) trójchlorku glinu. Dodawa¬ nie to trwa 1,5 godziny. Mieszanine reakcyjna u- trizymuje sie jeszcze przez^45 minut w tempera¬ turze 0°C, a potem stopniowo ogrzewa do tem¬ peratury 80°C. Po uplywie 1,5 godziny wylewa sie 20 ja na lód i oddziela faze organiczna.Faze wodna ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, polaczone fazy organiczne suszy sie siarczanem so¬ dowym i zateza. Pozostalosc umieszcza sie w 1 litrze 2 N lugu sodowego i przy mieszaniu ogrzewa 25 przez 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Po ochlodzeniu ekstrahuje sie chlor¬ kiem metylenu i faze organiczna suszy siarczanem sodowym i zateza. Pozostalosc rozciera sie z ete¬ rem i odsacza krysztaly pod zmniejszonym cisnie- 30 niem. Tak otrzymuje sie 31,3 g, co odpowiada 52% wydajnosci teoretycznej, 4V2-benzenosulfonamido- etyloZ-acetofenonu o temperaturze topnienia 133— 135°C.Mieszanine 9,4 (31 moli) 4-/2-benzenosulfona- 35 midoetylo/-acetofenoniu, 1,6 g (50 moli) siarki i 20 ml morfoliny ogrzewa sie, przy mieszaniu przez 19 godzin, utrzymujac temperature 135°C. Po ochlo¬ dzeniu mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody i faze wodna ekstrahuje chlorkiem metylenu. Eks- 40 trakt przemywa sie 1 N kwasem solnym, suszy siarczanem sodowym i zateza. Pozostalosc przenosi sie do 100 ml 1 N lugu sodowego i roztwór utrzy¬ muje przez 2 godziny w stanie wrzenia.Oziebiona mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie 45 octanem etylu i przez dodanie kwasu solnego wy¬ traca sie z fazy wodnej kwas 4-/2-foenzenosulf6nar miidoetyloZ-fenylooctowy, który odnosnie wszystkich wlasciwosci fizycznych jest identyczny z substancja wymieniona w przykladzie IVd. Wydajnosc 56% 50 wydajnosci teoretycznej.Przyklad X. Wytwarzanie kwasu 4-/2-benze- nosuilfonamidoetylo/-benzoesowego.Do roztworu 11,0 g (0,28 mola) lugu sodowego w 90 ml wody dodaje sie 66 ml dioksanu i nas- 55 tepnie, przy mieszaniu wkrapla 16 g (0,1 mola) bromu. Potem oziebia sie w lazni z lodem, przy dalszym mieszaniu i dodaje 10 g (0,033 mola) 4-^2- -benzenosulfonamidoetylo^acetofenonu. Po uplywie 2 godzin dodaje sie kwas solny w celu wytracenia 60 kwasu karboksylowego. Po przekrystalizowaniu z uwodnionego etanolu otrzymuje sie 8,2 g, czyli 81% wydajnosci' teoretycznej, kwasu 4-/2-benzenosulfo- raaimidoetylo/-benzoesowego, który odnosnie wszyst¬ kich wlasciwosci fizycznych jest identyczny z sub- 65 stancja wymieniona w przykladzie IVb.17 127 050 18 Przyklad XI. Wytwarzanie 4H/benzenosulfo- namidometylo/-fenylooctanu n-butylu.Mieszanine 6,11 g (20 mmoli) kwasu 4-/benzeno- sulfonaimidometylo/-fenylooctowego (przyklad IVj), 2,83 g (20 mmoli) eteratu trójfluorku borudz40mln- -butanolu utrzymuje sie przy mieszaniu przez 3 go¬ dziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po ozym oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem wieksza czesc nadmiaru n-buitanolu i pozostalosc rozciera 100 ml wody z lodem. Mieszanine ekstra¬ huje sie eterem, polaczone ekstrakty przemywa ko¬ lejno 2 N kwasem solnym, woda i roztworem wo¬ doroweglanu sodowego, a nastepnie suszy siarcza¬ nem sodowym i zateza. Pozostalosc przekrystali- zowuje sie z mieszaniny eteru i ligroiny. Tak o- trzymaiije sle j6,1. g, co odpowiada 84V# wydajnosci teoretycznej, 4-/benzenosulftnamidometylo/-fenylo- octanu n-butylu o temperaturze topnienia 60,5— 61°C.Przyklad XII. Wytwarzanie kwasu 3-{4-[2-74- -hydroksyfenylosulfonamidOr/-etylo] -fenylo}-ipropio- nowego.Do mieszaniny 8,75 g (36 mmoli) chlorowodorku estru etylowego kwasu 4-/2-aminoetylo-fenylooc- towego i 90 ml chlorku metylenu dodaje sie 7,3 g (72 mmole) trójetyloamkiy i miesza calosc naj¬ pierw 1 godzine w temperaturze pokojowej. Potem chlodzi na lazni z lodu i wkrapla do tego powoli roztwór 9,5 g (36 mmoli) chlorku 4-etoksykarbo- nyloksybenzenosulfonylu w 10 ml chlorku metyle¬ nu. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez 1 godzine w temperaturze 0°C, a potem przez 3 go¬ dziny w temperaturze pokojowej. Potem myje sie faze organiczna rozcienczonym kwasem solnym i woda, suszy i zateza. Jako pozostalosc otrzymuje sie 15,0 g, co stanowi 96tyo wydajnosci teoretycz¬ nej estru etylowego kwasu 4-{2-/4-etoksykarbony- loksyfenylosulfonamidoZ-etylo ]-fenylooctowego, w postaci bezbarwnego oleju. 14,8 g (34 mmole) surowego estru ogrzewa sie z 100 ml 2 n lugu sodowego, w czasie 2 godzin w temperaturze orosienia. Po schlodzeniu klaruje sie powstaly roztwór weglem aktywowanym i wy¬ traca kwasem solnym kwas 4-[2-/4-hydroksyfeny- losulfonamido/-etylo]-fenylooctowy o temperaturze topnienia 157—159°C, ,po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i toluenu z wydajnoscia 67%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych sulfonamidów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa, Ri oznacza grupe alkilowa o prostym albo rozgalezionym lancuchu o 1—16 atomach wegla albo grupy arylowa o 6—14 atomach wegla, aryloalkilowa o 1—5 atomach weg¬ la w czesci alkilowej, albo aryloalkenylowa o 2—3 atomach wegla w czesci alkenylowej, których resz¬ ta arylowa kazdorazowo ewentualnie podstawiona jest jedno lub wielokrotnie przez grupe hydroksy¬ lowa, atom chlorowca, grupe trójfluoromety- lowa, nizsze grupy alkilowa albo alkoksylowa albo przez grupy acylowa, karboksylowa albo alkoksy- karbonylowa, n oznacza liczby 1—3, W oznacza wiazanie albo nierozgaleziony lub rozgaleziony lan¬ cuch alikilenowy nasycony, albo zawierajacy jedno podwójne wiazanie oraz ich fizjologicznie tolero¬ wanych soli i estrów, znamienny tym, ze amine albo jej sól o wzorze ogólnym 2, w którym R, n i W maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe —COORa, w której R2 oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, grupe amidu kwaso¬ wego albo oznacza grupe nitrylowa, karbaldehydo- wa, hydroksymetylowa, aminometylowa i formylo- wa, poddaje sie reakcji z kwasem sulfonowym wzglednie jego pochodna o wzorze ogólnym Ri—SOjOH, w którym Ri ma wyzej wymienione znaczenie i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru alkiluje sie znanymi sposobami przy azocie i ewen¬ tualnie wytworzone pochodne kwasowe o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w wolne kwasy albo ewentualnie wytworzone wolne kwasy o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w estry, albo w fizjolo¬ gicznie dopuszczalne sole. 2. Sposób wytwarzania nowych sulfonamidów o wzorze ogólnym 1, w którym R-oznacza atom wo¬ doru albo nizsza grupe alkilowa, Ri oznacza grupe alkilowa o prostym albo rozgalezionym lancuchu o 1—16 atomach wegla albo grupy arylowa o 6— 14 atomach wegla, aryloalkilowa o 1—5 atomach wegla w czesci alkilowej albo aryloalkenylowa o 2^3 atomach wegla w czesci alkenylowej, których reszta arylowa kazdorazowo ewentualnie podsta¬ wiona jest jedno lub wielokrotnie przez grupe hydroksylowa, atom chlorowca, grupe trójfluoro- metylowa, nizsze grupy alkilowa albo alkoksylowa albo przez grupy acylowa, karboksylowa albo al- koksyikarbonylowa, n oznacza liczby 1—3, W ozna¬ cza wiazanie albo nierozgaleziony lub rozgalezio¬ ny lancuch alkilenowy nasycony, albo zawie¬ rajacy jedno podwójne wiazanie oraz ich fizjolo¬ gicznie tolerowanych soli i estrów, znamienny tym, ze przeprowadza sie transacylowanie, poddajac wolny kwas sulfonowy o wzorze Ri—SO^OH, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R, n, i W maja wyzej wymienione znaczenie, a Y ozna¬ cza grupe —COOR2, w której Ra oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, grupe amidu kwasowego albo oznacza grupe nitrylowa, karbal- dehydowa, hydroksymetylowa i formyIowa i Ac o- znacza dajaca sie latwo wymieniac grupe acylo¬ wa, w polarnym rozpuszczalniku i ewentualnie o- trzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru alkiluje sie znanymi spo¬ sobami przy azocie i ewentualnie wytworzone po¬ chodne kwasowe o wzorze ogólnym 1 przeprowa¬ dza sie w wolne kwasy albo ewentualnie wytwo¬ rzone wolne kwasy o wzorze ogólnym 1 przepro¬ wadza w estry, albo w fizjologicznie dopuszczalne sole. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55127 050 / \\ S02- N - (CH 2) nHf V W- COOH R CH- I CH0 WZÓR WZÓR A HN-(CH?)n^VW-Y I z R -CH?CH z I CH- WZOR 2 WZÓR 6 Ac-N-(CH?)n-(/ W-Y I l R ¦C= CH- I CH3 WZÓR 3 WZÓR 7 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 440/85 Cena 100 zl PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych sulfonamidów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa, Ri oznacza grupe alkilowa o prostym albo rozgalezionym lancuchu o 1—16 atomach wegla albo grupy arylowa o 6—14 atomach wegla, aryloalkilowa o 1—5 atomach weg¬ la w czesci alkilowej, albo aryloalkenylowa o 2—3 atomach wegla w czesci alkenylowej, których resz¬ ta arylowa kazdorazowo ewentualnie podstawiona jest jedno lub wielokrotnie przez grupe hydroksy¬ lowa, atom chlorowca, grupe trójfluoromety- lowa, nizsze grupy alkilowa albo alkoksylowa albo przez grupy acylowa, karboksylowa albo alkoksy- karbonylowa, n oznacza liczby 1—3, W oznacza wiazanie albo nierozgaleziony lub rozgaleziony lan¬ cuch alikilenowy nasycony, albo zawierajacy jedno podwójne wiazanie oraz ich fizjologicznie tolero¬ wanych soli i estrów, znamienny tym, ze amine albo jej sól o wzorze ogólnym 2, w którym R, n i W maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe —COORa, w której R2 oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, grupe amidu kwaso¬ wego albo oznacza grupe nitrylowa, karbaldehydo- wa, hydroksymetylowa, aminometylowa i formylo- wa, poddaje sie reakcji z kwasem sulfonowym wzglednie jego pochodna o wzorze ogólnym Ri—SOjOH, w którym Ri ma wyzej wymienione znaczenie i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru alkiluje sie znanymi sposobami przy azocie i ewen¬ tualnie wytworzone pochodne kwasowe o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w wolne kwasy albo ewentualnie wytworzone wolne kwasy o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w estry, albo w fizjolo¬ gicznie dopuszczalne sole.
2. 2. Sposób wytwarzania nowych sulfonamidów o wzorze ogólnym 1, w którym R-oznacza atom wo¬ doru albo nizsza grupe alkilowa, Ri oznacza grupe alkilowa o prostym albo rozgalezionym lancuchu o 1—16 atomach wegla albo grupy arylowa o 6— 14 atomach wegla, aryloalkilowa o 1—5 atomach wegla w czesci alkilowej albo aryloalkenylowa o 2^3 atomach wegla w czesci alkenylowej, których reszta arylowa kazdorazowo ewentualnie podsta¬ wiona jest jedno lub wielokrotnie przez grupe hydroksylowa, atom chlorowca, grupe trójfluoro- metylowa, nizsze grupy alkilowa albo alkoksylowa albo przez grupy acylowa, karboksylowa albo al- koksyikarbonylowa, n oznacza liczby 1—3, W ozna¬ cza wiazanie albo nierozgaleziony lub rozgalezio¬ ny lancuch alkilenowy nasycony, albo zawie¬ rajacy jedno podwójne wiazanie oraz ich fizjolo¬ gicznie tolerowanych soli i estrów, znamienny tym, ze przeprowadza sie transacylowanie, poddajac wolny kwas sulfonowy o wzorze Ri—SO^OH, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R, n, i W maja wyzej wymienione znaczenie, a Y ozna¬ cza grupe —COOR2, w której Ra oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, grupe amidu kwasowego albo oznacza grupe nitrylowa, karbal- dehydowa, hydroksymetylowa i formyIowa i Ac o- znacza dajaca sie latwo wymieniac grupe acylo¬ wa, w polarnym rozpuszczalniku i ewentualnie o- trzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru alkiluje sie znanymi spo¬ sobami przy azocie i ewentualnie wytworzone po¬ chodne kwasowe o wzorze ogólnym 1 przeprowa¬ dza sie w wolne kwasy albo ewentualnie wytwo¬ rzone wolne kwasy o wzorze ogólnym 1 przepro¬ wadza w estry, albo w fizjologicznie dopuszczalne sole. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55127 050 / \\ S02- N - (CH 2) nHf V W- COOH R CH- I CH0 WZÓR WZÓR A HN-(CH?)n^VW-Y I z R -CH?CH z I CH- WZOR 2 WZÓR 6 Ac-N-(CH?)n-(/ W-Y I l R ¦C= CH- I CH3 WZÓR 3 WZÓR 7 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 440/85 Cena 100 zl PL