Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenyloailkanokarboksylowego o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza ewentu¬ alnie podstawiona grupe hydroksylowa, atomem chlorowca, grupa trójfluorometylowa, alkilowa, al- kilomerkapitanowa, alkoksyiowa, alkenylloksylcwa, alkoksyalkoksyloiwa, .grupa aminowa podstawiona rodnikiem alkilowym;,. grupa arylloksylowa podsta¬ wiona rodnikiem aryloksylowym luta alkoksylo- wym, grulpe arylowa, aryloalkilowa albo arylowi- nylowa, grupe aryloksyalkilcwa albo arylotioalki- lowa albo ewentualnie podstawiony altomem chlo¬ rowca, grupa alkilowa albo alkoksyiowa heterocy¬ kliczny uklad pierscieniowy, Y oznacza kreske wartosciowosci albo ewentualnie rozgaleziona niz¬ sza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, X oz¬ nacza prosty albo rozgaleziony, nasycany albo nie¬ nasycony lancuch alkilenowy o 2—j8 atomach we¬ gla, przy czym miedzy pierscieniem benzenoiwym i grupa karboksylowa znajduja sie co najmniej 2 atomy wegla, i R oznacza atom wodoru albo niz¬ sza grupe alkilowa oraz ich fizjologicznie dopusz¬ czalnych soli, estrów i amidów.Pod Ipojeciem gruipa alkilowa i alkoksyiowa ro¬ zumie sie zawsze prosta albo rozgaleziona grupe o 1—5 atomach wegla.Jako prosta grupe alkilowa stosuje sie zwlasz¬ cza gruipe .metylowa, jako rozgaleziona grupe alki¬ lowa* stosuje sie zwlaszcza Ill-rzedowa grupe bu- tylowa i jako grupe alkilomerkaptanowa stosuje io sie grupe metylomerkaiptanowa. Grupa aminowa podstawiona rodnikiem alkilowym jest zwlaszcza dwumetyloamina.Pod ipojeciem gruipa alkanyloksylowia rozumie sie grupe o 2—5 atomach wegla, przede wszystkim grupe alkiloksylowa, pod ipojeciem grupa aryio¬ ksylowa rozumie sie zwlaszcza grupe fenoksylowa i ipod pojeciem grupa alkoksyaikoksylowa rozumie sie grupe o 2—6 atomach wegla zwlaszcza grupe metokisyetoksylOiwa. Pod pojeciem grupa arylowa rozumie sie gruipy aromatyczne o 6—1-0 atomach wegla, zwlasjzcza grupe naftylcwa i fenylowa.Grupa aryloalkilowa oznacza przede wszystkim grupe a-fenyloetylowa, podsitawiona grupe Ill-rzed. butylowa i/albo hydroksylowa grupe (3-fenyloetylo- wa oraz grupe £luorenylo-(9)-metylowa.Grupa arylowinylowa oznacza grupe styrylowa ewentualnie (podstawiona atomem clilorolwca i/albo grupa alkoksyiowa. Jako grupe aryloksyailkiilowa wzglednie arylotioalkilowa stosuje sie zwlaszcza grupe fenoksymetylowa wzglednie fenylotiomdty- lowa.Heterocykliczny uklad pierscieniowy ewentual¬ nie podstawiony oznacza giruipe tienylowa, pirazo- lilowa, izoksazolilowa, pirydylowa, pirazynylowa, chromanylowa, chinolilowa, indodilowa, benzolksa-. zolilowa albo ewentualnie czesciowo uwodorniona grupe benzofuranylowa. Pod pojeciem atom chlo- rowca rozumie sie atom fluoru, chloru i bromu. 101 2993 101 299 4 Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich fizjolo¬ gicznie dopuszczalne sole, estry i amidy posiadaja wyrazne wlasciwosci hypogliksimiezne i/albo hypo- lipidetmiczne.Newe zwiazki o wzerze ogólnym 1 wytwarza sie poddajac reakcji amine o wzorze ogólnym 2, w którym Y, X i R maja wyzej podane znaczenie, albo jej kwasowa pochodna z reaktywna pochod¬ na kwasowa kwasu A-COOH, przy czym A posia¬ da wyzej podame znaczenie, a nastepnie ewentu- alnie* otrzymane pochodne kwasowe o wzorze ogól¬ nym 1 przeprowadza sie iw woine kwasy, albo e- wenifcuallriie otrzymane wolne kwasy o wzorze o- góinym £L< esitryfikuije, przeprowadza w amiiid Elbo w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne.Jako reaktywne pochodne kwasowe kwasu A- -COOH stosuje sie przede wszystkim chlorki kwa¬ sowe, które mozna otrzymac zwyklym sposobem, w reakcji kwasu karboksyloiwego z chlorkiem tio- nylu. Równie dobrze mozna stosowac takze estry tego kwasu, azydki, bezwodniki ailbo mieszane bez¬ wodniki. Reakcje z * pólproduktem o wzorze ogól¬ nym 2 mozna prowadzic wedlug Schotten-Biau- rnann'a. Jezeli chce sie pracowac w warunkach bezwodnych nalezy uzywac zwlaszcza absolutna pirydyne albo chlorek metylenu, z dodatkiem III- -rzedowej aminy jak na przyklad trójeltyloaminy.Zamiast wolnej aminy mozna stosowac takze jej sole.Jako pochodne kwasowe zwiazków o wzorze o^ gólnym 2 wchodza w gre estry, przede wszystkim metylowy i etylowy, nitryle, amidy albo bezwod¬ niki kwasowe, które ewentualnie nastepnie prze¬ prowadza slie znanymi metodami w odpowiednie woline kwasy karboksylowe, estry iluib- amidy.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 sa nowe i imozna je wytwarzac na przyklad przez hydrolize w kwas¬ nym lub alkalicznym srodowisku zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Y, R 1 X maja wyzej podane znaczeinie i R" oznacza atoim (wodoru albo nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa albo etylojwa i V oznacza grupe arylowa, nizsza alki¬ lowa albo alkoksyiowa. Zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym V oznacza nizsza gruipe alkilowa i alkoksylowa sa nowe i' wykazuja jak zwiazki o wzorze ogólnym 1 hyjpoglikemiczne i/albo hypoli- pidemiczne dzialanie.Estry, wystepujace jako produkty (posrednie w wyzej wymienionych sposobach, mozna izolowac albo ewentualnie bezposrednio, zmydJac do odpo¬ wiednich kwasów kartooksylowych. Odwrotnie, o- trzymane kwasy karboksylowe mozna znów znany¬ mi metodami przeprowadzac w zadane estry. Zraiy- dlanie estrów, nitryl';, amidów iltd. przeprowadza 6ie korzystnie w alkalicznym srodowisku, Do ewentualnej estryfikacji grupy karboksylowej niadaja sie zasadniczo wszystkie alkohole. Korzyst¬ ne sa riizsze alkohole jednowodorotlenowe jak me¬ tanol, etanol, albo propanol oraz wielowodorotle- nowe alkohole np. glikol, albo alkohole z innymi grudami funkcyjnymi jak etanoloamina albo etery glikoli., Amidy o wzorze ogólnym 1 mozna wytwarzac znanymi metodami {oddajac reakcji kwasy karbo¬ ksylowe albo ich reaktywne pochodne z aminami.Jako skladnik aminowy stosuje sie np. amoniak, aflkiloaimine, dwualkiloamine itd., ¦ korzystne sa jed¬ nak aminokwasy, jak kwas p^aiminobenzoesowy, kwas :anltranilowy, fenyiloalanina i p-alaokia.Do soli. dopuszczalnych farmakologicznie zalicza¬ ja sie zwlaszcza sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i sole amonowe oraz sole z za- sadewymf zwiazkami obnizajacymi poziom cukru we krwi, zwlaszcza bigiuanidyna. Sole te wytwa¬ rza sie znanym sposobem na przyklad na drodze reakcji z odpowiednimi wolnymi zasadami albo weglanami.Jako preparaty zawierajace wytworzona sposo¬ bem wedlug wynalazku substancje czynna obniza¬ jaca poziom cukru we krwi i/albo o wlasciwos¬ ciach przeciw hipolipideniiczinych stosuje sie wszy¬ stkie znane doustne i pozajelitowe formy uzytko¬ we leków, takie jak tabletki, kapsulki, drazetki, syropy, roztwory, zawiesiny, krople, czopki itd. W tym celu miesza sie substancje czynna ze stalymi lub cieklymi nosnikami i nastepnie odpowiednio je ksztaltuje. Jako stale nosniki stosuje sie np. skro¬ bie, laktoze, mannit, imetyloceHuloze, talk, koloidal¬ ny kwas krzemowy, wielkoczasteczkowe kwasy tluszczowe (takie jak kwas stearynowy), zelatyna, agar-agar, fosforan* wapniowy, stearynian magne¬ zowy, tluszcze zwierzece i roslinne, stale wielkocza¬ steczkowe polimery takie jak glikole polietyleno¬ we.Preparaty odpowiednie do podawania doustnego mciga ewentualnie zawierac substancje polepszaja¬ ce smak i slodzace. Jako srodowisko roztworu do wstrzykiwan stosuje sie korzystnie wode, która, mo¬ ze zawierac znane w roztworach do wstnzykiwan dodatki, takie jak srodki stabilizujace, srodki ula¬ twiajace rozpuszczanie i/albo sulbtstancje buforowe.Tego rodzaju dodatkami sa nip. bufory octanowe lub winianowe, etanol, substancje kompleksotwór- cze takie jak: kwas etylenodwuaminoczteirooctówy i jego nietoksyczne sole, oraz wielkoczasteczkowe polimery takie jak: ciekly tlenek polietylenu, do regulowania lepkosoi.Przyklad I. Kwas .p-{4-[2H(6-chlorochromano- -2-karboksyamido)-etyio]-fenyllo}-pfopionowy.Do rozltworu 3,1 g chlorowodorku estru etylowe¬ go kwasu (3-[4-i(2-amidoetylo)-fenylo]-propioncwego w 24 ml lugu sodowego dodaje sie w temperatu¬ rze 0°C roztwór 2,8 g chlorku kwasu 6-chiorOKihro- manckarbcksylowego-2 w 20 im! chlorku metylenu.Miesza slie przez 3 godziny w temperaturze 20°C, zakwasza 2n^kwaseirn solnym i wytrzasa oddzie¬ lana faze organiczna z roztworem weglanu sodo¬ wego. Roztwór chlorku metylenu izaigejszciza sie, a pozostalosc ogrzewa przez l1 godzine na lazni wod¬ nej z 20 ml etanolu/20 iml In lugu sodowego. Po odparowaniu etanolu ekstrahuje sie eterem i za¬ kwasza wodna warstwe. Osad prizekrystallizowuje sie z izopropanolu. Wydajnosc wynosi 3,4 g 52%, temperatura topnienia: 128^130°C.Chlorowodorek .estru etylowego kwasu fPt4-(2-a- mmoetylo)-fenyio]-propionowego stosowany jako su¬ rowiec wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco: 21 40 45 50 55 605 wariant I: kwas 4-(2-acetoamidoeitylo)bemzoe- soiwy redukuje sie nad zmieszanymi bezwodnikiem z borowodorkiem sodowym do alkoholu 4-t(2-aceta- midoetylo)benzylowego o temperaturze topnienia 72—73°C i nastepnie uUJlenia aktywowanym braun¬ sztynem do 4-(2-aiceitoamidoetylo)benzaldehydu o temperaturze topnienia 81^8i3°C. Reakcja przyla¬ czenia z kwasem malonowyrn daje kwas 4-(2-aceta- midoetylo)HcynanionoWy o, temperaturze topnienia 206—208°C, który uwodornia sie do kwiasu |3-[4-<2- -acefcoamidoety»lo)-fenylo]-propionoweigo o tempera¬ turze topnienia 132—133°C. Nastepnie prowadzi sie kwasna hydrolize i poddaje bezposrednio reakcji z etanolem otrzymujac chlorowodorek estru etylo¬ wego kwasu P-[4-<2-aminoetylo)jfenylo]-proipiono- wego o temperaturze topnienia 1^5^1670C. . wariant II. N-aceltylo^fenyloeltyloarnine pod¬ daje sie reakcji z chlorkiem monoestru etylowe¬ go kwasu malonowego otrzymujac 'ester etylowy kwasu P-keJto-p-{4-(2-a.celtamidoetylo)-fenylo]-'pro* pionowego o temperaturze topnienia 89—92°C, któ¬ ry redukuje sie do estru etylowego kwasu 0-[4-(2- -acetamidoetylo)-fenylo]-propionowego, o tempera¬ turze topnienia 96~^98°C, zmydla w srodowisku alkalicznym do kwasu (H4n(2-amtaoetylo)-fenylo]- -propionowego-,- o temperaturze topnienia 270^272°C i nastepnie estryfikuje "do zadanego chlorowodor¬ ku estru etylowego.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: ' 1. Na drodze reakcji chlorowodorku esitru etylo¬ wego .kwasu . 0-(4-(2-aminoe1tylo)-ifenylo]-ipropio-no- wego z odpowiednim chlorkiem kwasu karfcoksylo- wego; kwas . p-{4-[2-(4-chlorobenzamido)-etylo]-if€nylo}- -propionowy, o temperaturze topnienia 171—173°C po powtórnymi straceniu; kwas |3-{4-[2-{3-trójfluorojmetylobenzamido)-ety- lo]-fenylo}-propionowy, o temperaturze topnienia 113^H115°C jpo krystalizacji z toluenu; * kwas p-{4-[2-(2-butoksybenzamido)-et£lo]-£enylo}- -propionowy, o temperaturze 'topnienia 86—88°C, po krystalizacji z octanu etylu; kwas |3-{4-[2^(2-imdtylornerkaiptob€nzaimido)etylo]- -fenylo}-propionowy, o temperaturze topnienia 135—136°C po krystalizacji z metanolu; kwas (3-{4-[2-(2-metoksy-5-matylobenzamido)-ety- lo]-fenylo}-propionowy, o temperaturze topnienia 97—99°C po krystalizacji z toluenu; kwas p-{4-fZHC5-chloroJ2^metoks5dbenlzamido)-ety- lo]-fenylo}-propionowy, o terr^eraituirize tcipnienia 118—120°C po krystalizacji z octanu etylu; kwas ^.-{^-p^l^atoyloksy^S-chlorobenzamidoJ-ety- lo]-fenylo} -propionowy, o temperaturze topnienia 91—93°C no krystalizaicji z octem etylu; kwas 0-(4-[2-<2-alMoksy-5-chilorobenzamido)-ety- lo]-fenylo}-propionowy, o temiperaturze topnienia 118—!20°C, po krystalizacji z toluenu; kwas P-{4-[2-(5-fluoro-2-rrie\toksybenzamido)-ety- lo]-fenylo}-propionowy, o temiperaturze topnienia 126—128°C, po krystalizacji z izOpropanolu; kwas 0-{4-[2-<5-chloro-?-fendksyibenzamido)-e.ty- lo]-fenylo} -propionowy, o temiperaturze topnienia 102—105°C, po krystalizacji z izopropanolu; 01299 6 Zwiazek zawiera 1,5 mola wody krystalizacyjnej; kwas p-{4-[2-(2,5Jdrwuchloroibenzamido)-*etyao]-fe- nylo}-ipropionowy, o temiperaltuirze topniemia 189— —»19i;°C, po krystalizaicji z metanolu; kwas 0-{4-[2'H((12:;5Hdiwumeitoks^beo2amido)^tylo]-fe- nylo}-propionowy, o temiperaturze topnienia 77— —Wd, jpo krystalizacji z ukladu izoipropanol/ltoluen; kwas 0-{4-{2H(3,5^o^uchloiro^-mdtoiks^nizamido)- -ety!o]-fenylo}-propionowy, o temperaturze topnie- nia 108—/110°C, po krystalizacji z ukladu izopropa- nol/woda; kwas 0-{4-[2-<2-fenylo|própionoamido)-etylo]-ifeny¬ lo}-propionowy, o temperaturze Itopnienia 124— —126°C, p» krystalizacji z izoproipanoJlu; kwas P-{4-(2-(5-chaoro^-metóksycinamoiloamtino)- -etylo]-fenylo}-propionowy, o temperaturze topnie¬ nia 144—145°C, po krystalizacji z ukladu izopro- panol/woda; kwas P-{4-[2-<5-chloro-3^meitoksytienoilp-2-ami- no)-etylo]-fenylo} -propionowy, o temperaturze top- N nienia 123-^124°C, po krystadlizacji z izopropanolu; kwas 0-[4-<2-nikotynoiloaminoe)tylo)-fenylo]-^pro¬ pionowy, o temperaturze topnienia 180°C po 'krysta¬ lizacji z ukladu izopropasnoU/woda; kwas p-{4-[2^(5-<:hIoro-2-metylo-2,3-d(wuhydroben- zo[6]-furoilo-7-amdnoetylo]-fenylo}-propionowy, o temperaturze topnienia 145°C ipo krysltalizacji z izopropanolu; kwas (3-{4-[2^i(4-meftyloindolo-24sarbonamido)-ety- lo]-fenylo}-propionowy, o temperaturze topnienia 168—47Q°C, po krystalizacji z metanolu; 2. a) Na drodze reakcji chlorowodorku esitru ety¬ lowego kwasu Y-W-<2-aminoetylp)-fenylo]maslowe- go z chlorkiem ^-chloro-2-trnetctayibenzoiliu; "kwas y- (4-[2-(5-chloro-2-metoksybenzamidó)-ety- lo]-fenylo}-maslowy, o temperaturze itopnienia 107^109°C, po krystalizacji z benzenu; b) na drodze reakcji chlorowodorku esitru etyio- 40 wego kwasu y-{4-<2-aminometylo)-feinylo]-maslowe- go z chlorkiem 5-chloro-2-metoksybenzoilu.Sól sodowa k)wasu Y-{M5^hloro-2-metoksyben- zamido)-metylo]-fenylo}-maslowego, o temperatu¬ rze topnienia 127^130°C. 45 Kwasy izoluje sie- w postaci ich soli sodowej.Chlorowodorek estru etylowego kwasu Y-f(4-amino- metylo)-fenyio]-maslowego, stosowany tu jako su¬ rowiec wyjsciowy, Wytwarza sie nastepujaco: ester etylowy kwasu Y-femytoffnaslcwego chlorometyluje «o sie do eslru. etylowego kwasu Y_|(4-chlorometylofe- nylo)-miaslowego o temperaturze wrzenia 123^— -^125°C0'01 a z tego za1 pomoca reakcji. iGabrieTa otrzymuje sie chlorowodorek estru etylowego kwa^ su Y^[(4-aminometyio)-fenylo]-maslowego, o tempe- 55 raturze topinienia 152—il55°C.B. Na drodze reakcji chlorowodorku estru etylo¬ wego kwasu ó-[4-(2-aminoetylo)-fenylo]-waleiraaho- wego, o temperaturze topnienia 148—152°C z chlor¬ kiem 5-chioro-2-metoksybenzoiilu; so kwas ó-{4-[2-<&-chloro-2-metoksybenzarmdo)-ety- lo]-fenylo}-walerianowy, o temperaturze topnienia 95—97°C, po krystalizacji z ukladu benzen/izopro- panol; 4. Na drodze reakcji chlorowodorku estru etylo- 65 wego kwasu a-metylo-P-[4^(l2-aminoeltylo)-fen^lo]-101299 7 8 -prcpionciwego w postaci oleju z chlorkiem 5-chio- ro-2-ime!lO'k;3yibenzoiilu; kwas" a-meltyilOH(3-{4-[!2-<'5^ch'loxo-fi-metGksyb€nza- mido)-etylo]-fenylo}Hpropioncwy, o temperaturze topnienia 109—Jlli3°C, po krystalizacji z rozcienczo¬ nego kwasu octowego.Wylbwiairiziantie chlorowodorku: kwas; a-meityao-4<2-acetamidoe^ylo)^ynamoinowy, ó temperaturze (topnienia 145^-<14Q0C uwodarnia sie do kwasu a-meitylo-j3-[4-<2Hac€itacniieltyao)-feny(lo]- -propionowego (olej) potem zmydla do chlorowo- dorku kwasu a-metylo^n[4-{2Haminoetylo)Hfenylo]- -propionowego i nastepnie przeksztialca do zadane¬ go chlorowodorku esitru etylowego. . na drodze reakcji chlorowodorku estru etylo¬ wego kwasu P-(4-aimiihofenylo)Hpropioncwego z chlorkiem 5-cMoro-2^metoksybejnzoilu; kjwals p-(4^(5-chloro-2nmetoksyibenizamido)-fenyio]- -propionowy, o temlperalturze topnienia 188l-h190°C po krystalizacji t etanolu; - 6. na dirodize reakcji chlorowodorku esitru etylo¬ wego kwasu P-(4^2-amano|propyilo)-lenylo]-prO)pio- nowego, o temperaturze itopnienia lir5^117°C z chlorkiem 5-chloro-2Hmetaksy!benzoil.u; kwas P-{4-(^H(5Hchloro^S-meto(ksyberilzamido)-pro- pylo]-fenylo}-propionowy, O telmperatuirze topnie¬ nia 125—126°C (po krystalizacji z ukladu izopropa- nol/woda; Wytwarzanie chiorowodoriku: N-acetylo^-acetyloamletamine o temperaturze topnienia 99—100°C utlenia sie do kwasu 4-{2-ace- tamido-prqpylo)Hbenzoesowego o Itemperaturze top¬ nienia 20»7M208°C. z którego przez redukcije otrzy¬ muje sie alkohol 4-<2-acetaimido-proipy wy w postaci oleju, który nlataitejpnie utlenia sie do 4n(i2-aceitamido^opylo)Jbenzalde(hydu o itempe¬ raturze topnienia 84^h860C.Przez kondensacje z kwasem mlalonowym otrzy¬ muje sie kwas 4^2-acetaimidqpd:opylo)HGynanioriowy o teimjperaturze itopnienia 207^20I80C, który nastep¬ nie ulwcdarnia $ie do kwasu |3^4H(2-4aeetaimidopro- pylo)-£enylo]- nia 93—96°C, nastepnie kwasna ihytiiroliza daje dhlo- rowodorek kwasu 0-i[4-lC2-amkiopro|pylo)Hfenylo]- -propionowego, który estryfikuje sie do wyzej wy¬ mienionego chlorowodorku estru etylowego. 7. na drodze reakcji chlorowodorku estru etylo¬ wego kwasu a-metylo-4^2-aminoetylCHcynlamono- wegp) o temperaturze topnienia 270°C z chlorkiem ^chlOro-2-metoksybenzoilu; kwas a-metylo-4^2^5^hloro^2-imetoksybenzami- do)-etylo]-cynamonowy o terAperiatiurze itopnienia 188—4iftl°C po krystalizacji z etanolu; 8. na drodze reakcji chlorowodorku estru etylo¬ wego kwasu a-{442- lo}-propionowego o temperaturze tojpnienia 162— -h164°C z chlorkiem 5-chac«x^-melfco(ksybenlzoilur kwas P-{4-{2-(N-metylOH5^(^oro^2-meitofesyfoenza- mido)-etylo]-fenylo} ^propionowy, o Itemperaturze topnienia Ii5&-^153DC, po taryistailizacji z toluenu.Wytwarzanie chlorowodorku: 4-{2-(iN-metyloaceitaniid0^ prze¬ ksztalca sie do kJwasu 4-^24'Nnmetylloacetamido)-ety- lo]-toenzoesowego, o temperaturze topnienia 14&— —15il°C, redukuje do alkoholu 4-[2^NHmetyloceta- mido)-etyio]-benzylowego (olej) i nastepnie utlenia do 4-[2-(N-metyloacetamido)^etytliO]-banEe,ld£liydu, o temperaturze itopnienia 54—S9°C. Po kcndensa- " cji z kwasem malonowym otrzymuje sie kwas 4- -[2- peraturze itopnienia 157—ill58°C, który uwodornia sie , do kwasu p-{4-pH(N-metyiloaceltamido)-etyao]- -fenylojHpropionowego, o teimperaituirze topnienia lw$3—ili34°C. .Po hydrolizie otrzymuje sie chlorowo¬ dorek kwasu P-{4^-)(!NHmetyloamino)Hetylo]-feny¬ io} -ipropionowego. o temperaturze topnienia 211— -^212°C, a z Itego iprzez estryfikacje wyzej wymie¬ nionego, chlorowodorek estru etylowego. 9. na drodze reakcji chlorowodorku estru, etylo¬ wego kwasu ^-(4-arninometylo)-fenylo]«tprc^ionowe- go, o temperaturze topnienia 1912—193°C z chlor- kiem 5Hchloro-2-imetoksy1benzoilu; kwas p-[4-i(5^hloro^nmeto(k5y^ -fenyloj-lprelpionowy, o Jtemjperatiurze topnienia 150— ,—163°C po krystalizacji z izopropaholu.Wyltwarizanie chlorowodorku: Kjwas 4ncyjanocynamonowy (redukuje sie do chlo¬ rowodorku kwasu P-f4-i(aminOmetylo)-fenylo]-ipro- pionowegó o telm|peratuirze topnienia 210—212°€ i niastejpnie estryfikuje do wyzej wymienionego chlo¬ rowodorku esitru etylowego. iO. na drodze reakcji chlorowodorku esforu ety¬ lowego kwasu y^^-lamkioetyloj-fenylol-butenowe- go-J2 z chlorkiem 5HchloroH2-onetoksylbenzoilu; kwas y-{4-[2-i(5Hchlc^o-2-meitoksybenzamado)-ety- lo]-fenylo}-ibv.tenowy-2, o temperalturze topnienia 180^lL'83°C po powtórnym straceniu. 111. na drodze reaklcji chlorowodorku estru ety- lcwelgo kjwasu a,anaVumetyflOHpH[4^2-alrninoetylo)- -fenylo]-prolpionowego z chlorkiem 5Hchloro-2-me-" toksyibenzoilu; kwas \ benzaimido)-eitylo]-fenylo}-propionowy, o temperatu¬ rze tojpnienia 138—141°C ipo krystalizacji z octanu etylu.Chlorowodorek estru etylowego kwasu a,a-dwu- metylo-Pi[4^2-aminoetyloHfenylo]-ipro|pionowego stosowany tu ijako surowiec wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób: N-acetylofenetyloamine poddaje sie reakcji z chlorkiem estru metylowego kwasu dwumetyloma- lanowego w warunkach reakcji Friedel^Crafts^ otrzymujac ester metylowy kwasu a,ancllwuimetylo- ^-[4-<2Hacetamidoetylo)-fenylo]Hpropionowe|go o temjperaturze wrzenia 2J1|5^220°C, °»2 ""» HS redu¬ kuje sie przez ester meitylowy kwasu a/n-dwumety- lo-P4iydroksy-p-t[4H(2-acetamidoetyloifenylo]^pro- pionowega o temperaturze topnienia 120—123°C do estru metylowego kiwasu a,a-dwuimetyio-p-{4-{2-ace- tarnidoetylo)!^enylo]-propionowego# ~" o Itemperaturze wrzenia 180-^190°C, 04 mm Hg zmyldia do chloro¬ wodorku kwasu -fenyllo]-propdonotwego, o temperaturze topnienia 230—B8ó°C i nastepnie estryfillcuje do chlorowodor¬ ku zadanego estru etylowego. 12. na drodze reakcji chlorowodorku esitru ety¬ lowego kiwasu 6-{4-<2-aminoetylo)-fenylo]-pentano- . 40 45 50 55 60 . 40 45 50 55 60 . 40 45 50 55 609 101-299 karboksylcwego, o temperaturze topnienia 182— —18i59C z chlorkiem 5-ichlo kwas .6-{4-[2-(5-chiloro-2-meitoki3ytoenz!ainido)-efty- lo]-fenylo}-pentanckaTbaksylowy, o temperaturze topnienia 36°C po krystalizacji z -toluenu.Wytwarzanie chlorowodorku: ' N-aeetylofenetyloamine poddaje sie reakcji z chlorkiem estru metylowego kwasu adypinowego, o temperaturze wrzenia 113^-ill6°C w mm Hg w warunkach reakcji Friedel-Crafts^ do estru mety¬ lowego kwasu 6-keto^6-t4^(2-iacetamidoetylo)-feny- lo]-pentanokarboksylowego {olej) i nastepnie redu¬ kuje do estru metylowego kwasu 6-(4-i(2-aceitaimido- etylo)-fenylo]^penltanoklanboksyaowcgo (olej). Po al¬ kalicznej hydrolizie (temperatura topnienia amino¬ kwasu: 200^205°C) i nastepnie esifcryfikacji etano¬ lem otrzymuje sie wyzej wymieniony chlorowodo¬ rek estru etylowego. 13. na drodze reakcji chlorowodorku estru etyr lowego kwasu 6-[4-(2-ajminoetty11o)-fenyjlo3Hpen,tano- karboksylowego z chlorkiem 4cchaorobenzoilu; kwas 6-{4-[2H(4-ch(Iorabenzaimido)-etylo]-fenylo}- -pentanokarboksylowy, o temperaturze topnienia 140—143°C po krystalizacji z .ukladu etanól/eter etylowy. 14. na drodze reakcji chlorowodorku esitru ety¬ lowego kwasu 7-f4-<2-aminoe:tytto)-fenylo]-heksano- karboksylowego, o temperaturze topnienia 137— —1W°C z chlorkiem B^Moro^-metoksyibenzoilu; kwas 7-{4-[2-(5-cMoro^-metoksybenzamido)-ety- lo]-fenylo}4ieksanokarbofcsylowy, o temperaturze topnienia 103—tl06°C, po krystalizacji z eteru ety¬ lowego.Wytwarzanie chlorowodorku: N-acetylofenetyloamihe poddaje sie reakcji w warunkach Friedel-Crafits*a z chlorkiem monoestru metylowego kwasu perfcnodwukarboksyloiwego, o temperaturze wrzenia ¦¦125h-I2I80C, 17 mm HS do estru metylowego kwasu 7-keto-7-{4-<2-aicetamido- etylo)-fenylo]-hek5anokarboksylowego (olej), zmydla do odpowiedniego kwasu karfooksylowego, o tem¬ peraturze topnienia 9'7i—100°C i nastepnie redukuje do kwasu 7-[4-(2-ace1amidoetylo)-fenylo]-,heksano- karbcksylowego, o temiperaturze topnienia 10$— —110°C. Po alkalicznej hydrolizie i nastepnie estry- fikacji etanolem otrzymuje sie wyzej wymienio¬ ny chlorowodorek estru etylowego. 1)5. na drodze reakcji chlorowodorku estru ety¬ lowego kwasu 7-{4-(2-aminoetylo)-fenylo]-hekisano- karboksylowego z chlorkiem 4-chiorofoenzoilu; kwas - 7- (4-{2-{4-cihloroibenizaimido)-etyio]-fenyio} - -heksanokarboksylowy, o telmperaiturze topnienia 145—148°C po krystalizacji z eteru etylowego. 16. na drodze reakcji chlorowodorku estru etylo¬ wego kwasu 9-{4^(2-aminoetylo)-fenylo]-oktanpkar- boksylowego o temperaturze topnienia 136—138°C z chlorkiem 5-chloro-2Hmetoksy!benzoilu; kwas 9-(4-{2-(5-driloro-2-metcteybenzamido)-ety- lo]-fenylo}-oktanokarboksyaowy, o teimlperalfcurze topnienia 97—100°C, po krystalizacji z octanu etylu.Wy.tlwarzanie clhlorowodorku: N-acetylofenetyloamine -poddaje sie reakcji w warunkach Friedel-Crafits^a z chlorkiem monoestru etylowego kiwasu hept^odwukarboksylowego* o temperaturze wrzenia 148—a'50°C 12 mm * He do estru metylowego kwasu 9-keto-9-[4-<2-aicetamido* etylo)Tfenylo]-oktanokariboksylcwego (cllej), zmydla do /odpowiedniego kwasu karboksylowego, o tem- penaiturze topnienia 106—108°C i nastepnie redu¬ kuje do kiwasu 9-[4-i(2-acetomidoetylo)-fenylo]-okta- nekarboksylowego, o temperaturze tojpnienia 115— —li8°C. Po alkalicznej hydrolizie i nastepnie estry- fikacji etanotem otrzymuje sie wyzej, wymieniony 1( chlorowodorek estru etylowego.Przyklad II. Kwas 4-[2-(4-ehiorobenzaimido)- -eitylo]-cynamonowy- Do roztworu 4,9 g chlorowodorku kwasu 4-[2- ^iminoetylo]-cyn4monowego (o temperaturze itoip- nienia 300°C) w 22 nil lh-lugu sodowego doda¬ je sie 30 ml acetonu a patem krolplaimi roztw6r 3,75 g chlorku 4-chlorolbenzoilu w 115 ml acetonu i dalej 22 ml In-lugu sodowego. Miesza przez 2 gcdz. w 20°C, zakiwasza, osad .odsacza pod- zmniej¬ szonym cisnieniem i przekrysfcalizowuje go z eta¬ nolu. Wydajnosc: 4,32 g — 61%, temperatura top¬ nienia 253—25&°C.Przyklad III. Kwas P44H(2-feiriylomerkapto- acetamidoetylo)-fenylo]Hpropionowy.' Do roztiworu 3,5 g estru etylowego kwasu 044- -(2-aminoefcylo)-fenylo]-propioncwego i 1,6 g trój- etyloaminy w 30 ml absolutnego chlorku metyle¬ nu dodaje sie kroplami, w temperaturze 0°C^ roz- twór 2,9 g chlorku fenylomarkaptoacetylu w 40 •' ml absolutnego chlorku metylenu. Po 30 minuitach w temperaturze 0°C i 2 godzinach w temiperatu¬ rze 20° roztwór ekstrahuje sie woda, ifaze orga¬ niczna suszy i zageszcza. Pozostalosc (6,0 g) ogrze- wa we wrzeniu w* roztworze .tij3 g wodorotlenku sodowego w 50 ml etanolu przez 1 godzine na lazni wodnej. Wytracona sól sodowa odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, rozlpuszcza ja w wo¬ dzie i wytraca kwas przez dodanie kwasu solnego. 40 Surowy produkt parzekryisitalizowuje sie- z izojpro- panOlu. Wydajnosc: 2,3 g=67%, temperatura top¬ nienia 119rHl22^C.W analogiczny sposób na drodze reakcji esitru etylowego kwasu p-[4-i(l2Haiminoatylo)-fenylo]-p(rO(pio- 45 nowego z odpowiednim chlorkiem otrzymuje sie nastepujace zwiazki: kwas {H4-n(2-fenoksy-acetaimi- do-etylo)-fenylo]-propionowy, o temperaturze top¬ nienia 140—.1410C ipo krystalizacji z izolprop&nolu; kwas j3-4-J]2^Morochihc4ino-8Hkarboksyalmido)-ety- 5Q lo]-fenylojpropionowy, o temperaturze topnienia 210—212°C po powtórnym straceniu.- Przyklad IV. Sól kiwasu 0-{4-|12H(5-chloro-2- -metoksy)benzairnMo)-etylo]-tfenylo} -piropionowego z fenetylodwuguanidem./ ¦ * 55 1,8 g kwasu p-{4-^-<5 do)-etylo]-!fenylo}Hpropionowego rozpuszcza sie w ml metanolu, dodaje do roztworu 0,12 g sodu w 5 ml metanolu i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 30 md eta- «o nolu, dodaje 1,15 g chlorowodorku fenetylotiwugu-. anijdu, ogrlzelwa we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin, odsacza nym cisnieniem i przesacz zageszcza sie. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie. w ieopropauioiu i wytraca znófw 63 eterem. Ten proces powtarza sie czterokrotnie. W101 299 11 12 ten sposób otrzymuje sie w lormie stalej zadana sól o temperaturae (topnienia 160—i16I2o0. • .Przyklad V. Chlorowodorek kwasu P-{4-[2- -(5-metoiksychinoainic-e4tarboksyamido)-elty11o]-feny- lo}-propaoncwego.Do 4,2 g kwasu 5-mieitoksydhinolinckarboksyloiwe- go-8 i 5,35 g chlorowodorku estru etylowego kwa¬ su (3-(^i(2-)aminoeitylo)-!fenylo]iprcpionoiwego w chlorku metylenu dodaje sie pnzy mieszaniu w temperaturze —15°C 2,1 mil tlenochlorku fosforu i 8,9 ml trójetyloaraiiny. Miesza sie w temperatu¬ rze —15°C przez 30 minut i w temperaturze +20°C przez 2 godz. dodaje wody, wytrzasa faze organicz¬ na z rozcienczonym lugiem sodowyfrn i faze chlor¬ ku metylenu po zobojetnieniu calkowicie zagepz- -cza. Tak otrzymany oleisty eter etylowy zamydla, sie w czasie 1 godziny w temperaturze 80°C 50 ml 2n lugu sodowego jw 50 ml etainolu. Alkohol od- destylowuje sde na wyparce obrotowej, woidny roz¬ twór^ ekstrahuje chlorkiem metylenu a ten zakwa¬ sza sie. Otrzymany surowy produkt przekrystalizo- wuje sie z izoprojpanolu. Wydajnosc: j2,9 g = 34%, temperatura topnienia 222—2l2i5°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie na drodze reakcji chlorowodorku estru etylowego kwasu |3- -[4-(2-aminoetylo)-fenylo]-propioncwego z odpo¬ wiednimi kwasami katfboksylowymi, nastepujace zwiazki chlorowodorek kwasu (3{4-[2-»(2-iN,NHdWu- metyloatminobenzamido)-etylo]-fenylo}-proipionowe- go, o temperaturze topnienia 206—208°C, po krysta¬ lizacji z etanolu; kwas (3-{^[Sr^S-metylopirazyno-a-kariboksyaimido)- -etylo]-fenylo}Hpropionowy,. o temperaturze topnie¬ nia 164^H165PQ po krystalizacji z izopropanolu; kwas p-{4-[2- nylo} -propionowy, o ternperaturze topnienia 218— —#1I90C po krysitaliizacji z octanu etylu; kwas P-{4-[2-(6-toromochinolino-8-kariboksyami- do)-etylo]-fenylo}hpropionowy, o temperaturze top¬ nienia 212—2.14°C, po krystalizacji z ukladu eta¬ nol/chlorek etylonu; kwas (3-{4-[2*(2Hmetylochinoliho-84car!boksyami- do)-etylo]-fenylo}Hpropionowy, o temperaiturze top- nienia 140M141°C po krystalizacji z izopropanolu; chlorowodorek kwasu P-{4^{2^(cihinolino-8-karbo- ksyamido)-etylo]-fenylo}Hprofpionowego, o tempera¬ turze topnienia 204-^206°, po krystalizacji z izo¬ propanolu' (zwiazek zawiera 1 mol wody krystali- zacyjnej); kwas (3-{4-[2-i(i5»bromo-2Hmeitoksynikotyinoiloami- no)-etylo]-fenylo} hpropionowy, o temperaturze top¬ nienia 124—125°C, po krystalizacja z izopropanolu; 'kwas J3-{4-[S-i05-chaoroj2Hme4ylo(benzoksaizolo-7- -karlboksyamido)-etylo]^enyllo}Hprolpionowy; kwas |3-{4-[2-(indolo-74carlbQksyamido)-eitylo]-fe- nyloj-propionowy, o temperaturze topnienia 107— ^lp9°C, po krystalizacji z toluenu; kwas p-{4-[2-<3^5-dlwu-III-ir2ejd.lbutylo-4-hydrokisy- benzalmido)-etylo]-fenylo}-jpropionowy, o temperatu¬ rze topnienia 187—169PG, per krystalizacji z octanu etylu; kwas |3-{{-4-{2-[3-(3,5-dwu-IIIrzedjbutylo-4-hy- droksyfenylo)-propionoamido]dtylo}-ienylo} }-pro- 40 45 50, 55 65- pionowy (sól sodowa), o temperaturze topnienia 26:5^2I660C.Przyklad VI. Kwas p-{4-[l2-iC5-meltylopirazo- lo-34catrlbokisyamido)-eitylo]Hfenylo}hpropionowy.Do roztworu lyl2 g kwasu 5nmeltylopirazolokar- bcksylcwego^3 w 215 ml absolutnego czterowodoro- iuranu dodaje sie w temperaturze —10°C 1,27 g trójeltyloaminy d 0),8!5 ml chloromrówicizanu etylu.Po 15 minutach dodaje sie jeszcze raz 1,27 ml trójeityloaminy i potem 2,157 g chlorowodonku estiru etylowego kwasu p-[4-(2-aminoeltylo)-fenylo]Hpropio- nowego, miesza przez 1 godzine w temperaturze . +20°C, saczy pod zmniejszonym cisnieniem, prze¬ sacz zageszcza, a pozostalosc rozpuszcza w chlor¬ ku metylenu. Po eksitrakeji 2n- kwasem solnym, 2h- lugiem sodowym i zobojetnieniu, suszy sie go i zagesizcza. Tak otrzymany surowy eslter ogrzewa sie 1 godzine pod chlodnica zwrotna z 0,6 g sody zracej w 30 ml etanolu. Po schlodzeniu oflsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem wytracona sól sodowa, rozpuszcza ja w .wodzie i ostroznie za¬ kwasza. Wytracony osad przekrysltaliizowulje sie w %' etanolu. Wydajnosc 22°/«, temjperatura top¬ nienia 202—-205°C.Przyklad VII. Kiwas N-{il3-{4-[2-(5^hlOro-2- -meitoksybenzamiddl-etylo]^fenylo} Hpropionylo-}-p- -aminobenzoesowy.Do 7,22 g kwasu 0-{4-[2n(l5^hloro-2HmetokSy-ben- zamido)-etylo]-fenylo}-Ipropionowego w 100 ml - chlorku metylenu dodaje sie iw temperaturze —*10oC 2,2 g trójetyloamany i 2,6 g chloromrówlczanu ety¬ lu. Po 30 minutach wkrapla sie w tej temperatu¬ rze rozitlwór 3,7 g p-amiinobenzoesanu etylu w 40 ml chlorku metylenu i ogrzewa przez 5 godzin w temperaturze 40°C, ekstrahuje potem 2n kwasem solnym, 2n lugiem sodowym- i woda, suszy faze organiczna i zageszcza. TaJ^ wytracony ester ety¬ lowy, o temperaturze topnienia 158—J162°C ocrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 30 minut z 50 ml In- lugu sodowego w 50 ml etanolu. Etanol odde- stylowuje s'ie, a roztwór wodny po ekstrakcji chlor- . kiem metylenu zakwasza sie. Osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pr^ekrysitalizowuje go z izopropanolu. Wydajnosc: 3,5 g co stanowi 40% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 216—220°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie na drodze reakcji kwasu (3-{4-[2-<5-chloro--metoksybenzami- do)^etylo]Hfenylo}-ipropionowego z esltrem etylo¬ wym kwasu antranilowego, nastepujace zwiazki: kwas N- {(3- {4-;[2H(6-chioco-2-ttnetoksybeozamido)- -etyio]-fenylo}-propionylo}-anltranilowy, o tempera¬ turze topnienia 163^-I65°C, po krystalizacji z izo¬ propanolu, z estrem etylowytm fenyloaminy; N-{(3-{4-p-<5-cMoro-l2-mdtpkBybenzamiido)-etylo]- -fenylo}-propionylo}-fenyloamine o teimperaturze topnienia 152<—454°C, po krystalizacji z izopropa¬ nolu, z esterem etylowym alaniny; N^{^_{4-[2^5^,hloro-2-metolk!syb(enizamido)-etylo]- -fenylo}-propionylo}-j3-alaniine, o temperaturze top¬ nienia 127^130°C, po krystalizacji z izopropanolu.Przyklad VIII. Kwas N-{4-[2^(5-chloro-2-me- esowy.101 299 13 14 4,5 g kwasu 4-[3-<5TcMoro-2HmetoikBybenzaimido}-- -etylo]-cynamonowego i 2 g p-amiinobenzoesanu ety¬ lu rozjpuEizcza sie w 100 ml absolutnego czterowo- dorofuranu. W temperaturze 20&C dodaje sie naj¬ pierw 1 ml tlenochlorku fosforu a patem 3 ml trój- etylaaiminy. Po 4 godzinach saczy sie pod zrnniej- szonyon cisnieniem, przesacz calkowicie zageszcza,- do pozostalosci dodaje .2n lug sodowy i ekstrahuje chloroformem: Faze organiczna wytrzasa z 2n- kwa- _ .em solnym, suszy i zageszcza. Tak'wytracony es¬ ter etylowy o temperaturze topnienia H&—120°C zmydla sie 10 ml 2n- lugu sodowego w 30 ml eta¬ nolu w temperaturze pokojowej. Po 24 godzinach odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniom wytra¬ cona sól sodowa, przemywa dobrze etanolem i roz¬ puszcza ja w malej ilosci wody. Po zakwaszeniu wypada zadany zwiazek, który krystalizuje sie z etanolu. Wydajnosc: 1,1 g, co stanowi lWo wydaj¬ nosci teoretycznej, temperaltura tojpnienia 258— —260°C. Substancja zawiera 1 mol wody krysta? lizacyjnej.W analogiczny sposób jak opisany w przykladzie I otrzymuje' sie na drodze reakcji chlorowodorku estru etylowego kwasu p-[4-(2-amino-etylo)-fenyao]- -propionowego z odpowiednimi chlorkami kwasów karbofcsylowych, nastepujace zwiazki: kwas p- (4-[2n(5-chlOiroJ2-pHmetofcsyetoksybenza- mido)-etylo]-fenylo} npropionowy, o temperalturze topnienia 99—il01°C, po krystalizacji z izopropa- nolu; kwas p-{4-[2-<2-imeltoksynaftalieno-l-k-ariboksyami- do)-eftyloHenylo}-propionowy, o temiperaturze top¬ nienia 124—125°C, po krystalizacji z izcprcpariclu; ¦" kwas |3-{4-[2-(6-icMoroindolo-2-kartboksyaimido)- -etylo]-fenylo}-propiohowy, o temperaturze topnie¬ nia 257—258°C, pó krystalizacji z etanolu; kwas p-{4-[2-(naifltaleno-i^kariboksyamido)-etylo]- -fenylo}-propioncwy, o temperaturze topnienia 143— —144°C, po krystalizacji z izopropanolu;. kwas . (3-{4-[2- -fenylo}-propionowy, o teimperaturze topnienia 187—18<80C, po krystalizacji z ukladu etanol/woda; kwas p-{4-[2-<3-meltoksynaftaleno-2-karfboksyami- do)-etylo]-fenylo}-propionowy, o teimperaturze top¬ nienia 156—1570C, po krystalizacji z izopropanolu; kwas |3- (4-[2-<2-fehoksybenzaimido)-etylo]-fenylo} - -propionowy ^ o. temperaturze topnienia 124—125°C, po krystalizacji z izopropanolu; ¦ kwas p-{4-[2-(2-allilcksy-5-imetylobenzam:do)-ety- lo]-fenylo}-propionowy, o temperaturze topnienia 67—69°C, po krystalizacji z toluenu; kwas p-{4-[2-(3-chloro-5-meitylolbenzamiido)-etylo]^ -fenylo} -propionowy, o temperaturze topnienia 158—il60°C, po krystalizacji z ukladu izoprofcanol/ /woda; kwas p-(4-[2n(2-metoksy-5-itrójfluorometylobenza- mido)-etylo]-fenylo}-propionowy, o temperaturze topnienia 118—12.1°C, po krystalizacji z octanu ety¬ lu; kwas P-{4-[2-(4-ibromo^-metoksybenzamddo)-eity- lo]-fenylo}-prdpionowy, o teimperaturze topnienia 108—l!ll°C, po krystalizacji z octanu etylu; kwfcs p-{^-[teHCe^chloro-a-ffnetylobenzofbJfiUroiilo- -{7)-amino)-etylo]-!fenylo}-(propionowy, o temperatu- 40 45 50 55 60 rze topnienia 143-^14f5°C, po krystalizacji z tolu- emi; ^ kwas 0-{4-[2-(chinólino-2-karfboksyamido)-etylo]- -fenylo}-prcpiclncwy, o temperaturze topnienia 135—!137°C po powtórnym sltraceniu; kwas p-{4-[2-(5-chloro-2-(4-meto!ksyfenoksybenza- mido)-etylo]-fenylo}-propionowy, o teimperaturze topnienia 199—201°C, po krystalizacji z etanolu; kwas p-{4-[2-<5-metyloizoksaizolo-3-karibokisyaimi- do)-etylo]-fenylo}-propionowy, o temperaturze top¬ nienia 164—il67°C, po krystalizacji z etanolu; kwas P-{4-.[2H(2-eitciksy-5-meityloibenzaimido)-etylo]- -fenylo}-propionowy, o teimperaturze topnienia 82—8I3°C po krysitalizacji z ksylenu; Przyklad IX. Ester metylowy kiwasu P-{4-[2- -(5^hloro-j2-imeltoksybenzamido)^eitylo]-fenylo} -pro- pionowego. 3,62 g kwasu p-{4-[2-(5Hchlcro-2-metokisy)^benza- mido)-etylo]-fenylo}-jpropionowego (wyltwarzania przyklad-1) rozpuszcza sie w 30 ml metanolu/ wpro¬ wadza kwas solny i utrzymuje we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 10 godzin* Potem zagesz¬ cza sie, pozostalosc zadaje 2n- lugieim sodowymi, ekstrahuje eteTem i faze eterowa suszy i nastepnie zageszcza. Wydajnosc —' 2,2 g = 58*/*, temperatura topnienia 58^61°C. * W analogiczny sposób jak ,w przykladzie II o- trzymuje sie na drodze reakcji: a) kwasu P-(4-aminofenylo)Hpropionofwego z chlorkiem 2,-etctey-5-chilorobenzoLlu; kwas P^[4-(2-etoksy-5-chlorobenzaimido)Kfenylo]- -propioncwy, o temlporaiturze topnienia 1®2°C, po krystalizacji z etanolu. b) kwasu p-(4-aim!inofenylo)-|propioncwe£o z chlorkiem 2-metcksy-!5-meltylo-!benzoilu; kwas p-{4-(2-metoksy-5^meltylobenzamido)-fenylo]- -propioncwy, o temperaturze topnienia 164°C, po krystalizacji z etanolu. c) kwasu 4-aiminocynamonowego z chlorkiem 5- -chloro-2-metoksybenzoilu: kwas 4-(5-chloro-2-metolksybenzamido)-cynamono- wy, o temperaturze topnienia 285°C, po krystali¬ zacji z ukladu eitanol/dwulmetylofoanmamid. d) kwasu 4-aminocynamonowego z chlorkiem 2- -metoksy-5-metyloibenzoilu: kwas 4-<2-metoksy-5-metylobenzamido)-cynamo- nowy, o temperaturze topnienia 227°C, po krysta¬ lizacji z ukladu eltanol/dwuirrietyloformaimid. e) kwasu 4-aminocynamoncwego z chlorkiem 2- -etoksy-5-chlorolbenzoiilu: kwas 4-(2-etoksy-SHcMorabenzamido)-cynamono¬ wy, o temperaturze topnienia 278--280°C, po kry¬ stalizacji z ukladu etanol/diwumetyloforrriarriid.W analogiczny siposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: kwas p-{4-[2-(5-/bromo-2-metoksybenzamido)-ety- lo]-fenylo}-propionowy, o temperaturze topnika 120—121°C; kwas y- {4-[2-(4-metyloindolo-2-kariboksyamido)- -etylo]-fenylo}-maslowy, o temperaturze topnienia 132—134°C; kwas 4-[2j(5-chloro-2-meitoiklsybenzamido)-eitylo]- -cynamonowy, o temperaturze topnienia 197— —198°C;101 299 16 kwas 3- {4-[2^5HC(hioro^Hmietx^yl3einizamido)-e,ty- io]-fenylo}-maslowy, o temperaturze topnienia 125-H1270C; kwas |3-[4-i(2-benEamiido€ityilo)Hfenylo]-iproipionoiwy, o temperaturze topnienia 164—165°C.' Zas 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu feny- lokarboksylowego o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza ewentualnie podstawiona atomem chlo¬ rowca, grupa trójfluorometylciwa, alkilowa, alkilo- merkaptanowa, alkoksylowa alkenyloksylowa, alko- ksyalkoksylowa, alkilem podstawiona grupe amino¬ wa lub aryloksylowa grupe arylewa albo arylowi- nylowa, grupe aryloalkilowa, aryloksyalkilowa albo aryloltioalkilowa albo ewentualnie podstawiony ato¬ mem chlorowca, grupa alkilowa albo alkoksylowa heterocykliczny uklad pierscieniowy, Y oznacza kreske wartosciowosci albo ewentualnie rozgale¬ ziona nizsza grufpe alkilowa o 1—3 atomach wegla, X oznacza prosty albo rozgaleziony, nasycony albo nienasycony lancuch alkilenowy o 2—4 atomach wegla, przy czym miedzy pierscieniem! benzenowym i grupa karboksylowa znajduja sie co najmniej 2 atomy wegla i R oznacza atom wodoru albo niz¬ sza grupe alkilowa oraz ich fizjologicznie dopusz^ czalnych soli i estrów, znamienny tym, ze amine o wzorze ogólnym 2, w którym Y, X i R maja wyzej podane znaczenie, albo jej kjwasowa po¬ chodna poddaje sie reakcji z reaktywna pochod¬ na kwasowa kwasu A-COOH, przy czym A po¬ siada wyzej podane znaczenie i nastepnie ewen¬ tualnie otrzymane pochodne kwasowe o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w wolne kwasy, albo e- wemtualnie otrzymane wolne kwasy o wzorze ogól^ nym 1 .estryfikuje, albo przeprowadza w fizjolo¬ gicznie dopuszczalne sole. 2. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu feny- lokarboksylcwego o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza ewentualnie podstawiona grupa hydro¬ ksylowa, atomem chlorowca, grupa trójfiluoromeity- lowa, alkilowa, alkilcmerkaptancwa, alkoksylowa, alkenylofcsylcwa, alikcksyaikcftsylcwa, grupa amino¬ wa podstawiona rodnikiem alkilowym, grupa ary¬ loksylowa podstawiona rodnikiem aryloksylowym albo alkoksyilowym grupe arylowa, aryloalkilowa albo arylcwinylowa, grupe- arylctayalkilowa albo aryiotioalkiilowa albo ewentualnie podstawiony a- tomem chlorowe ai, grupa alkilowa albo alkoksylo¬ wa heterocykliczny uklad pierscieniowy. Y ozna¬ cza kreske wartosciowosci albo ewentualnie rozga¬ leziona nizsza grupe alkilowa o 1-^3 atomach we¬ gla, X oznacza prosty albo rozgaleziony, nasycony albo nienasycony lancuch alkilenowy o 2—8 ato¬ mach wegla, przy czym miedzy pierscieniem ben¬ zenowym i grupa karboksylowa znajduja sie co najmniej 2 atomy wegla i R oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, estrów i amidów, znamienny tym, ze amine o wzorze ogólnym 2, w którym Y, X i R maja wyzej .podane znaczenie, albo jej kwa¬ sowa pochodna poddaje sie reakcji z reaktywna pochodna kwasowa kwasu A-COOH, przy czym A posiada wyzej podane znaczenie, i ewentualnie o- trzymane pochodne kwasowe o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w wolne kwasy, albo ewentualnie o- trzymane wolne kwasy o wzorze ogólnym 1 estry¬ fikuje, przeprowadza w amid albo w fizjologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne.A-C-N -Y-^Vx-C00H II W 0 WZÓR 1 HN -Y - WZÓR 2 R V-C-N-Y -f\x-CCOR* 0 WZÓR 3 lUZJGraf. iZ-d INr 2 — !l«ISI3fil9 W egz. iA!4 Cena 45 z! PL PL