DK153545B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede derivater af 3,4,5-trihydroxy-2-hydroxymethyl-piperidin - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede derivater af 3,4,5-trihydroxy-2-hydroxymethyl-piperidin Download PDFInfo
- Publication number
- DK153545B DK153545B DK084181AA DK84181A DK153545B DK 153545 B DK153545 B DK 153545B DK 084181A A DK084181A A DK 084181AA DK 84181 A DK84181 A DK 84181A DK 153545 B DK153545 B DK 153545B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydrogen
- ethyl
- alkyl
- formula
- deoxynojirimycin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
- A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Rolls And Other Rotary Bodies (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Supply Devices, Intensifiers, Converters, And Telemotors (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
1 DK 153545.8
O
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-substi-tuerede derivater af 3,4,5-trihydroxy-2-hydroxymethyl-piperidin, hvilke derivater har terapeutisk virkning 5 mod prædiabetes, gastritis, obstipation, infektioner i gastro-intestinal-kanålen, meteorisme, flatulens, caries, atherosclerose, hypertension og især mod diabetes, hyperlipæmia og adipositas. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendeteg-10 nende del angivne.
De her omhandlede forbindelser har den almene formel
OH
HO's^S/OH
15 I (D
lA'! 20 R3 hvor X betyder en mættet eller en én eller flere gange umættet alkylgruppe med 2-5 carbonatomer, Y betyder 12 3 oxygen eller svovl, og R , R og R er ens eller forskel- 25 lige og hver især betyder hydrogen, halogen, alkyl med 4 4 op til 8 carbonatomer, phenyl, CN, -OR , hvor R betyder 5 hydrogen, C1__g-alkyl eller -C2H4-OC2H4OCH3, -NHR , hvor R~* betyder hydrogen eller acetyl, -C0R6, hvor R6 bety-7 7 der hydrogen, OR (hvor R betyder hydrogen eller C, ft- og o q -L""0 30· -alkyl), NR R (hvor R° og R3 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, C^_7-alkyl eller phenyl), o II _ -O-N’’^"*"'^'! eller -n" \) , 35 ^^
II
0 2
DK 153545B
O
eller -CH2R^, hvor betyder OH, CN eller CH2NH2, i-det dog R , R og R ikke samtidig kan være hydrogen.
Det har vist sig, at de omhandlede hidtil ukendte forbindelser med.formlen (IT er potente inhibitorer til 5 α-glycosidaser, især til disaccharidaser. Derfor er de her omhandlede forbindelser værdifulde midler til påvirkning af mange stofskifteprocesser og beriger således lægemiddelområdet.
Fra beskrivelsen til DK-ansøgning nr. 3776/78 kendes 10 derivater af.3,4,5-trihydroxypiperidin. Virkningen af de kendte forbindelser er imidlertid langt ringere end virkningen af de her omhandlede forbindelser, som det ses af dataene fra en saccharase-inhibitionstest in vitro, som omtalt i det følgende.
15 De her omhandlede forbindelser fremstilles ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen
OH
OH
20 ^iAcH-OH «« H ^ .
med et alkyleringsmiddel med formlen 25 R1 : RxJ>— T3 30 hvor Z betyder en i alkyleringsmidler gængs funktionel gruppe, eksempelvis en halogenid- eller en sulfonsyre-12 3 ester, og R , R , R , Y og X har den ovenfor anførte betydning.
35
O
3 DK 153545B ]; .1 ' i Såfremt man eksempelvis omsætter 1-desoxyhojiri-mycin og 2-phenoxyethylbromid med hinanden, kan reaktionsforløbet gengives som følger: 5 ch2qh Γ\ _ DMF/K2C03 W * {-/ 0-CH2-CH2-Br -> OH ©g
10 ’ CH20H
^n-ch2-ch2-o^J
OH OH
15
Ved en yderligere fremgangsmåde b) omsætter man en forbindelse med formlen (II) med et aldehyd med formlen 20 ^ \\-Y-A-CHO (IV) 25 hvor A svarer til betydningen af X som anført ovenfor, 12 3 dog altid med et carbonatom mindre, og R , R , R og Y har- den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af en hydrogendonor ifølge fremgangsmåder for reduktiv alkylering.
Såfremt man eksempelvis omsætter 1-desoxynojirimy- 30 cin med β-phenoxypropionaldehyd i nærværelse af natrium- cyanoborhydrid som hydrogendonor, kan reaktionsforløbet gengives som følger: 35
DK 153545B
O
4
CH2OH
B+ - M^OH/eaaikesyie-^ 5 °H °H CHjOH /f~\ /—^-°Η2 “CH2 _CH2 *°·\_/
OH OH
^ De anvendte udgangsforbindelser er for størstede lens vedkommende kendte eller kan fremstilles ifølge kendte fremgangsmåder. Således kendes 1-desoxynojirimycin f.eks. fra EP-offentliggørelsesskrift nr. 947, og 4-phenoxy-trans--buten-2-yl-bromid og analoge forbindelser kan fremstilles ^ ifølge A. Luttringshaus, G.v. Saåf og K. Hauschild, b. 71, 1677 (1938).
Omsætningen af piperidinderivatet 1-desoxynojirimy-cin (II) med forbindelserne (III) gennemføres i polære, protiske eller aprotiske opløsningsmidler hensigtsmæssigt 20 i nærværelse af et syrebindende middel ved temperaturer mellem 0°C og kogetemperaturen for opløsningsmidlet. Der arbejdes fortrinsvis i DMF i nærværelse af kaliumcarbonat.
Til den reduktive alkylering kan man som hydrogen-donor anvende katalytisk aktiveret hydrogen. Som kataly-25 sator kommer først og fremmest Raney-nikkel på tale, men ædelmetal katalysatorer kan imidlertid også finde anvendelse. Omsætningen gennemføres almindeligvis ved tryk mellem 1 og 150 atmo.sfære H2“tryk og temperaturer mellem 20 og 150°C. Som opløsningsmiddel foretrækkes protiske, polære 50 opløsningsmidler, især alkoholer.
Som hydrogendonor-reduktionsmiddel anvendes også alkalimetalcyanoborhydrider, dialkylaminoboraner og alkalimetal bor hy dr ider. Særligt foretrukken i denne fremgangsmådevariant er anvendelsen af nåtriumcyanoborhydrid. Omsæt-55 ningen gennemføres almindeligvis ved stuetemperatur. Det kan imidlertid også være hensigtsmæssigt at opvarme til
O
5 DK 153545 B ; .. — i tilbagesvalingstemperatur.
Fremgangsmåden gennemføres sædvanligvis i et indifferent opløsningsmiddel. Skønt vandfrie aprotiske opløsningsmidler kan anvendes (f.eks. tetrahydrofuran, når 5 reduktionsmidlet er morpholinoboran), anvendes dog sædvanligvis et protisk opløsningsmiddel. Som sådant egner sig især en lavere alkanol. Der kan imidlertid også anvendes vand eller en vandig lavere alkanol (f.eks. vandigt methanol eller ethanol) eller andre vandige opløsningsmiddel-systemer, f.eks. vandigt dimethylformamid, vandigt hexa-methylphosphorsyretriamid, vandigt tetrahydrofuran eller vandig ethylenglycoldimethylether. Fremgangsmåden gennemføres sædvanligvis i et pH-område fra 1 til 11, der foretrækkes et pH-område mellem 4 og 7.
15 De her omhandlede inhibitorer egner sig som tera peutika ved følgende indikationer.
Prædiabetes, gastritis, obstipation, infektioner i gastro-intestinal-kanalen, meteorismus, flatulens, caries, atherosclerose, hypertension og især adipositas, diabetes 20 og hyperlipæmia.
For at udvide virkningsspektret anbefales det at kombinere inhibitorer af glycosidhydrolaser, der gensidigt supplerer hinandens virkning, hvad enten det drejer sig om kombinationer indbyrdes af inhibitorer fremstillet 25 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen eller om disses kombination med allerede kendte. Det kan således f.eks. være formålstjenligt at kombinere saccharase-inhibitorer fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen med allerede kendte amylase-inhibitorer.
30 I mange tilfælde er ligeledes kombinationer af in hibitorer fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen med kendte orale antidiabetika (β-cytotrope sulfonylurin-stofderivater og/eller blodsukkeraktive biguanider) fordelagtige samt kombinationer med blodlipidnedsættendei aktive 35 stoffer, såsom clofibrat, nikotinsyre, cholestyramin og andre.
6 ^ DK 153545β ' * Ί: ϊ ο
De omhandlede forbindelser kan anvendes uden fortynding, f.eks. som pulver eller i et gelatinehylster eller kombineret med et bærestof i et farmaceutisk præparat .
5
Skønt doseringen og doseringsskemaet i hvert tilfælde skal afvejes omhyggeligt i overensstemmelse med en grundig faglig bedømmelse og under iagttagelse af patientens alder, vægt og tilstand, og sygdommens art og sværhedsgrad, vil døsis i regelen ligge-i et interval 10 4 mellem ca. 1 til ca. 1 x 10 SIE/kg legemsvægt pr. dag.
I mange tilfælde vil man herved opnå en tilstrækkelig terapeutisk virkning med en mindre dosis, medens i andre tilfælde en større dosis er påkrævet.
15
Saccharase-inhibitorprøve in vitro
Saccharase-inhibitorprøven in vitro muliggør en bestemmelse af et stofs enzyminhibérende virkning ved sammenligning af det solubiliserede intestinale disaccharidase-20 -kompleks'aktivitet i inhibitorens nærværelse eller fra vær (såkaldt 100%-værdi). Som substrat, der bestemmer inhiberingsprøvens specifitet, anvendes en praktisk talt glucosefri saccharose (glucose mindre end 100 ppm). Enzymaktivitetsbestemmelsen er baseret på den spektrofotometri-25 ske bestemmelse af frigjort glucose ved hjælp af glucose- -dehydrogenase og nikotinamid-adenin-dinucleotid som co-faktor.
En saccharase-inhibitor-enhed (SIE) er defineret som den inhiberende virkning, der i en defineret prøvetil-30 beredning reducerer en forudgivet saccharolytisk aktivitet en enhed (saccharase-enhed = SE). Saccharase-enheden er her defineret som den enzymaktivitet, som under forudgivende betingelser spalter et ptiol saccharose pr. minut og derved fører til frigørelse af et pmol glucose, der bestem-35 mes ved prøven, og fructose, som ikke er medtaget i prøven.
. 1· DK 153545 Β j
.L
O * _
Det intestinale disaccharidase-kompleks udvindes af tyndtarmsslimhinde fra svin ved tryptisk fordøjelse, fældning ud fra 66% ethanol ved -20°C, optagelse af bundfaldet i 100 mmol phosphatpuffer med pH 7,0 og afslutten-
C
de dialyse mod samme puffer.
Til 10 pliter af en prøveopløsning, der er tilberedt, så prøvetilberedningens ekstinktion ligger mindst 10%, men ikke mere end 25% under 100%'værdiehs, tilsættes 100 pliter af en fortynding af det intestinale disacchari-dase-kompleks i 0,1 molær maleinat-puffer, pH 6,25, og forinkuberes i 10 minutter ved 37°G. Fortyndingen af di-saccharidase-komplekset justeres til en aktivitet på 0,1 SE/ml.
Herefter igangsættes den saccharolytiske reaktion -1-5 ved tilsætning af 100 pliter af en 0,4 molær opløsning af saccharose ("SERVA 35579") i 0,1 molær maleinat-puffer, pH 6,25, og standses efter en inkubationsvarighed på 20 minutter ved 37°C ved tilsætning af 1 ml glucose-dehydrogenase--reagens (en lille flaske lyophiliseret glucose-dehydro-2® genase-mutarotaseblanding ("MERCK 14053")) og 331,7 mg β-nikotinamid-adenin-dinucleotid (fri syre, "BOEHRINGER", renhedsgrad I) opløst i 250 ml 0,5 molær tris-puffer, pH 7,6). Til påvisning af glucosen inkuberes i 30 minutter ved 37°C og fotometreres til sidst ved 340 nm mod blind-25 reagens (med enzym, men uden saccharose). .
Beregningen af inhibitorens hæmningsvirkning vanskeliggøres derved, at selv ganske små ændringer i prøvesystemet, f.eks. en 100%-værdi, der varierer ganske lidt fra bestemmelse til bestemmelse, har en indflydelse på prøveresultatet, som man ikke kan se bort fra. Man undgår disse vanskeligheder, idet man ved hver bestemmelse lader en standard følge med. Som standard fungerer en > saccharase-inhibitor med formlen C25H43°i8N ("Esplanin", jfr. f.eks. tysk fremlæggelsesskrift nr. 2.347.782), der 35 har en specifik hæmningsvirkning på 77.700 SIE/g og ved 8
DK 153545B
O
anvendte mængder på 10 til 20 ng 1 prøven fører til en hæmning af den ovenfor anførte størrelsesorden* Når man kender differencen mellem 100%-værdiens ekstinktion ved 340 nm og ekstinktionen for den af standarden hæmmede 5 tilberedning, kan man ud fra ekstinktionsdifferencen mel lem 100%-værdien og den af prøveopløsningen hæmmede tilberedning under hensyntagen til den anvendte mængde inhibitor på kendt måde udregne dennes specifikke hæmningsvirkning, udtrykt i saccharase-inhibitor-enheder pr. gram 10 (SIE/g).
Sammenligningsforsøg med kendte forbindelser giver følgende resultater: 15 20 25 30 35 9
O
DK 153545B
In vitro-data fra saccharase-inhibitlonst'est
Eksempel Aktivitet nr._Formel_(SIE/g)
5 CH2OH
Sammenlignings- \ _r _//\\ forb. nr. 1 / N-CH2 ow2 n } 186 480 (kendt fra dansk (pH ) patentans. nr. —( 3776/78) OH qh 10 „ ,. . ch2oh
Sammenlignings- .
forb. nr. 2 )—N-CH2-CH2-0-CH3 256 410 (kendt fra tysk /oh\ offentliggørel- \1—/
skrift nr. OH I
2.758.025) 15 _ ch2 oh
Sammenlignings- N-CH2-CH2-CO-NH-/_j) 77 700 forb. nr. 3 / OH ) ____
20 CH2 OH
Forb. ifølge /—N-CH2-CH2-0- r^COOC Hs . opf. nr. 17 (OH \ \—/ 2 629 370
' OH I OH
25 , . CH20H
Sammenlignings- /—λ forb. nr. 4 )—N-CH2-CH2-v y-C00C2H5 7 700
(kendt fra tysk |(oh) \=J
offentliggørel- '\L_/ sesskrift nr. 0H (fø 2.915.037) 30 ..... —.......- - -· -------------- ------- - - - -------------:=== ch2 oh
Forb. ifølge )— N-CH2-CH2-0-<f VoCH3 opf. nr. 6 j^OH ^ \=/ 839 160
, OH i ' OH
35 0 10
DK 153545B
Eksempel Aktivitet nr._Formel_(SIE/g)
CH20H
Sammenlignings- v r—- 77 700 forb. nr. 6 ^r~N-CH2-CH2y-ocKH9
OH i OH
CHpOH
Forb. ifølge \_~M ru u 1 025 640
opf. nr. 5 2\ /H
H /c'\v{y™v,
CH OH
iTniuir ^-'¥«0·»» 1 880 340
OH
CH OH
Forb. ifølge x 2 * /} λ 1 250 970 opf. nr. 20 V-N- CH2-CH2-0-(/j> 20 |\i_/ \ OH I COOC2H5
OH
CH2OH
Forb. ifølge }_ N-CH,-CH,-0-/\yCH,-0H 839 160 25 opf. nr. 22 fa \ 2 2 \=/ 2
HO^ 1 OH
CH, OH
Forb. ifølge \ /Γ~^> 592 850 opf. nr. 11 V-N-CH2-CH=CH-CH2-S-( '> &
0H OH
35
^ DK 153545 B
11 ; o
Eksempel 1 N-[β- (2,4-Dichlorphenoxyj-ethyl]-1-desoxynojirimycin CHzOH --.
V- N-CH2-CH2-O-V 7-ci HOVi—f Cl
OH
13 g (80 mmol) 1-desoxynojirimycin omrøres i 125 ml absolut dimethylformamid med 16,5 g (120 mmol) pulverise-10 ret kaliumcarbonat og 28 g (104 mmol) 2,4-dichlorphenoxy- -ethylbromid i 5 timer ved 90-100°C. Der afkøles, frafil-treres ved sugning og vaskes med dimethylfomamid. Filtratet inddampes, og inddampningsremanensen udrøres med isopropanol, frafiltreres ved sugning og vaskes med iso-15 propanol. Der fås 18,3 g (63,9%) farveløst pulver med smeltepunkt 175-176°C.
Analogt hermed fremstilles forbindelserne ifølge eksemplerne 2-9.
20
Eksempel 2 . N- [β-_(2,6-Dimethyl-phenoxy) -ethyl] -1-desoxynojirimycin med smp.: 155-56°C.
25 Eksempel 3 N-[γ-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-propyl]-1-desoxynojirimycin med smp.: 128°C.
Eksempel 4 30 N-(4-p-Methoxyphenyloxy-trans-buten-2-yl)-1-desoxynoji- rimycin____
SH20H
- <Wh Xch2-o-^)-0CH3 12
DK 153545B
O
Smp.: 163-166°C.
Fremstilling af udgangsmaterialet:
Udgangsmaterialet l-p-methoxyphenyloxy-4-brom--trans-buten-2 fremstilles ifølge A. Liittinghaus et.al.
5 (B. 71, 1677 (1938) ud fra 1,4-dibrom-trans-buten-2 og p- methoxyphenol. Smeltepunkt 58°C.
Analogt fremstilles:
Eksempel 5 1o N-[4-(4-Carbethoxyphenyloxy)-buten-2-yl]-l-desoxynoj irimyc in
CH2OH
/~:,Γ€Η2 \c_c/H
15 HK h/
Smp.: 83-86°C.
Eksempel 6 20 N-[β-(4-Methoxy-phenoxy)-ethyl]-l-desoxynojirimycin med smp.: 175-78°C.
Eksempel 7 N-[β~(4-Chlorphenoxy)-ethyl]-l-desoxynojirimycin med smp.: 25 156-57°C.
Eksempel 8 N-[β-(4-Cyano-phenoxy)-ethyl]-l-desoxynojirimycin med smp.: 125°C.
30
Eksempel 9 N-[β-(3-Methylphenoxy)-ethyl]-l-desoxynojirimycin med smp.: 132-34°C.
35
O
13
DK 153545B
Eksempel 10 a) Fremstilling af 2-(4-methylphenylthio)-ethylbromid
Til en opløsning af 6,9 g (300 mmol) natrium i 200 ml ethanol sættes 37,2 g (300 mmol) 4-methylthioph.e-5 nol. Derefter tildryppes 129 ml 1,2-dibromethan, hvor ved temperaturen-må-stige til 48°C. Der omrøres videre i 1,5 time ved stuetemperatur og koges derefter i 1 time. Der afkøles, fyldes op til 500 ml med ether, fra-filtreres ved sugning og inddampes. Den olieagtige re-10 manens underkastes fraktioneret destillation. Der fås 50,5 g svagt gul olie med kogepunkt 130-135°C ved 1,6 · 103 Pa. % b) N-[β-(4-Methylphenylthio)-ethyl]-1-desoxynojirimycin
15 CH2OH
V- n-ch2-ch2-s-^ y-aii
OH
20 9,7 g (60 mmol) 1-desoxynojirimycin omrøres i 100 ml absolut dimethylformamid med 18,0 g (78 mmol) 2-(4--methylphenylthio)-ethylbromid og 12,4 g (90 mmol) pulveriseret kaliumcarbonat i 15 timer ved 100°C. Der afkøles, frafiltreres ved sugning og inddampes. Det opnåede 25 råprodukt renses ved eluering med acetone og acetone/- vand 19:1 på en 1 m lang cellulosesøjle med diameter 6 cm. De rene fraktioner samles og inddampes. Inddamp-ningsremanensen krystalliserer ved udrøring med isopro-panol. Der fås 5,6 g (29,8%) farveløse krystaller med 30 smeltepunkt 126-127°C.
35 14
O
DK 153545B
Eksempel 11 a) Fremstilling af 4-(3-methylphenylthio)-buten-2-yl-bro- mid_
Til en opløsning af 2,76 g natrium i 80 ml abso-5 lut methanol sættes 14,9 g 3-methylthiophenol, som deref ter ved 30 til 35°C sættes dråbevis til en opløsning af 85,6 g l,4-dibrombuten-2 i 100 ml ether. Der opvarmes i 30 minutter til kogning, afkøles og skilles fra ved sugning. Filtratet koncentreres ved 30°C badtemperatur på en rota-10 tionsfordamper, og inddampningsremanensen befries ved 110°C badtemperatur og 1 mm Hg i vid udstrækning for o-verskydende l,4-dibrombuten-2. Den fremkomne destillationsremanens på 22 g omsættes uden yderligere rensning.
15 b) N-[4-(4-Methylphenylthio)-buten-2-yl]-1-desoxynojiri- mycin__ CH20H j— N-CH2-CH=CH-CH2-S -/ \\
(W
OH OH
En blanding af 7,2 g 1-desoxynojirimycin, 9,1 g pulveriseret kaliumcarbonat og 22 g 4-(3-methy1-phenyl-25 thio)-buten-2-ylbromid i 80 ml absolut DMF omrøres i 7 timer ved 100°C. Der afkøles, skilles fra ved sugning og koncentreres. Den fremkomne inddampningsremanens overføres til en søjle, der som stationær fase indeholder cellulose og som mobil fase acetone. Det rene pro-30 dukt fås med 95% acetone. De rene fraktioner koncentre res. Der krystalliseres med lidt ethanol. Man får farveløse krystaller med et smeltepunkt på 106°C.
35
O
15
DK 153545B
Eksempel 12 N-[4-(4-Chlorphenylthio)-buten-2-yl]-1-desoxynojirimycin ch2oh j- 5 )— n-ch2-ch=ch-ch2-s-^ y-ci f«_i>
OH OH
7,2 g 1-Desoxynojirimycin, 9,1 g kaliumcarbonat 10 og 20,8 g 4-(4-chlorphenylthio) -buten-2-ylbromid (råt).
omrøres i 80 ml absolut DMP i 6 timer ved 100°C. Der afkøles, skilles fra ved sugning og koncentreres. Inddamp- y ningsremanensen udrives med vand, og det fremkomne faste produkt skilles fra ved sugning. Efter omkrystallisation 15 fra acetonitril med lidt isopropanol får man 6,7 g far veløse krystaller med et smeltepunkt på 93 til 95°C.
Analogt fremstilles:
Eksempel 13 ΟΛ N-[4-tert.Butylphenylthio)-buten-2-yl]-1-desoxynojirimy-cin med smp.: 138-40°C.
Eksempel 14 N-[4-(4-Methylphenylthio)-buten-2-yl]-1-desoxynojirimycin 25 med smp.: fra 83°C.
Eksempel 15 N-[4-(4-Phenylphenoxy)-buten-2-yl]-1-desoxynojirimycin med smp.: 165-69°C.
30
Analogt med eksempel 1 fremstilles:
Eksempel 16 N-[β-(4-Acetamidophenoxy)-ethyl]-1-desoxynoj irimycin med 35 smp.: 169-170°C.
#MDK 153545B .
16
O
Eksempel 17
N-[β-(4-Ethoxycarbonyl-phenoxy)-ethyl]-1-desoxynojirimycin med smp.: 154°C
5 Eksempel 18 N-[β-(4-Formylphenoxy)-ethyl]-1-desoxynojirimycin med smp.: 149°C.
Eksempel 19 10 N-[β-(4-Hydroxyphenoxy)-ethyl]-1-desoxynojirimycin med smp.: 149-151°C.
Eksempel 20 N-[β-(3-Ethoxycarbonylphenoxy)-ethyl]-1-desoxynojirimycin 15 med smp.: 116°C.
Eksempel 21 N-[4-(4-Acetamidophenoxy)buten-2-yl]-1-desoxynojirimycin-hydrat med smp.: 82°C.
20
Eksempel 22 N-[β-(4-Hydroxymethylphenoxy)-ethyl]-1-desoxynojirimycin med et smeltepunkt på 173-74°C.
25 Eksempel 23
N-[4-(4-Aminophenoxy)-but-2-en-yl]-1-desoxynojirimycin CHa0H
V—N-CHa -CH=CH-CH2 -0-/^\VnH2
30 OH ^OH
Farveløst stof med et smeltepunkt på 110°C.
35
O
17
DK 153545B
Eksempel 24 N-[β-(4-Aminophenoxy)-ethyl]-1-desoxynojirimycin-dihy-drochlorid med et smeltepunkt på 272°C under sønderdeling* 5 _
Eksempel 25 N-[β-(4-Hydroxycarbonylphenoxy)-ethyl]-1-desoxynojiri- mycin_
CH20H
1 o V n-ch2 -ch2 -oY/_\Ycooh /\0H )
OH OH
Farveløst stof med et smeltepunkt på 235-37°C.
15
Eksempel 26
CH2OH
S— n-ch2-ch7-oy \Vo-ch2 -ch2 -0-CH2 -ch2 -och3
20 A2V
OH OH
Næsten farveløse krystaller med et smeltepunkt på 118°C.
A
25 Eksempel 27 N-[β-(4-Aminoethylphenoxy)-ethyl]-1-desoxynojirimycin med et smeltepunkt på 159-62°C.
3° 35
DK 153545B
18
O
Eksempel 28 N-Hydroxysticcinimidester af Ν-[β-(4-hydroxycarbonylphen- oxy)J^thy2JJI2cå®®22EΣiQ2iί^ϊlϊ!S£HL____—____ 5 CL· CHaOH ^
J— m-ch2 -ch2 -0-U \\-C0-0-N
ir)
OH 1 OH
10
Farveløse krystaller med et smeltepunkt på 137-139°C under sønderdeling.
Eksempel 29 15 N-[β-(4-Carbamoyl-phenoxy)-ethyl]-1-desoxynojirimycin
CH20H
J—N-CH, -CH2 -O-fe 'V-CO—nh2 fe) w OH i
20 OH
Farveløse krystaller med et smeltepunkt på 183-84°C.
Eksempel 30 25 N-[β-(4-Morpholinocarbonyl-phenoxy)-ethyl]-1-desoxynoj i- rimycin, isoleret som skum.
Rf-værdi =0,595. Rf værdi for 1-desoxynojirimycin = 0,135. Løbemiddel: Chloroform/methanol/25%'s ammoniak i 30 rumfangsforhold 6:4:1. TLC-plader: kiselgel 60, F 254.
35
DK 153545B
O
19
Eksempel 31 N-[2-(4-Phenylc arbamoylphenoxy)-ethylJ-1-desoxynojiri- mycin _
CH20H
5 i— N-CH2 -CH2 -Ο-fy CO-NH-^J^ \ί!7
OH
OH
10 Let farvet stof med et smeltepunkt på 196°C.
Eksempel 32 N-[β-(4-tert.butylphenylthio)-ethyl]-1-desoxynojirimy-cin fremstilles analogt med eksempel 10 ud fra 1-des-15 oxynojirimycin og β-(4-tert.butylphenylthio)-ethylbro- mid som en farveløs olie, som senere krystalliserer. Smeltepunkt fra 81°C.
Eksempel 33 ^ 20 Analogt med eksempel 11 fremstilles: N-[β-(4-Cyanomethylphenoxy)-ethyl]-1-desoxynojirimycin med smeltepunkt: 128-32°C.
Eksempel 34 25 N-[2-(4-Phenylphenoxy)-ethyl]-1-desoxynojirimycin
CHgOH
£n-ch2-ch2-oCK2>
30 OHI
OH
En suspension af 1,35 g (8,3 mmol) 1-desoxynojiri-mycin og 4 g (18,9 mmol) 4-phenyl-phenoxyacetaldehyd i 27 ml methanol og 15 ml THF blandes i den nævnte rækkefølge 35 med 1,2 ml (20 mmol) eddikesyre og 0,6 g (9,55 mmol) natrium-
O
2D
-i
DK 153545B
cyanoborhydrid, omrøres i 4 timer, indstilles surt med IN saltsyre og koncentreres. Inddampningsremanensen fordeles mellem ethylacetat og vand, og den vandige fase indstilles alkalisk med ammoniak, hvorved det ønskede stof udfælder.
5
Der fås 2,4 g farveløse krystaller med et smeltepunkt på 196-197°C.
10 15 20 25 .
30 35
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede derivater af 3,4,5-trihydroxy-2-hydroxymethyl-5 -piperidin med den almene formel OH N 15 hvor X betyder en mættet eller en én eller flere gange umættet alkylgruppe med 2-5 carbonatomer, Y betyder oxygen 12 3 eller svovl, og R , R og R er ens eller forskellige og hver især betyder hydrogen, halogen, alkyl med op til 8 car- 4 4 bonatomer, phenyl, CN, -OR , hvor R betyder hydrogen, C-^g-20 -alkyl eller -C2H4OC2H.OCH3, -NHR5, hvor R5 betyder hydrogen eller acetyl, -COR , hvor betyder hydrogen, OR^ 7 8 9 (hvor R betyder hydrogen eller C, o~alkyl), NR R (hvor 8 9 R og R er ens eller forskellige og betyder hydrogen, C, --alkyl eller phenyl), 25 0 •I -0-N^^ eller -if \ , If 0 30 w eller -CH9R10, hvor R10 betyder OH, CN eller CH9NH9, idet 12 3 ^ Δ dog R , R og R ikke samtidig kan være hydrogen , -k e n- detegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen 35 O DK 153545B OH hYV0H (II) n^ch^oh Η ά med et alkyleringsmiddel med den almene formel 10 R1 W-Qf «II, ,5 1p 12 3 hvor X, Y, R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, og Z betyder en i alkyleringsmidler gængs funktionel gruppe, eller b) reduktivt alkylerer en forbindelse med formlen 20 (II) med en forbindelse med den almene formel E1 0>-a-*^>R2 b-^ liv, 25 E3 12 3 hvor Y, R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, og A svarer til betydningen af X som anført ovenfor, dog 30 altid med ét carbonatom mindre.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendetegnet ved, at der fremstilles N-[β-(4-ethoxycarbonylphenoxy)-ethyl]-1-desoxynojirimycin. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3007078 | 1980-02-26 | ||
| DE19803007078 DE3007078A1 (de) | 1980-02-26 | 1980-02-26 | Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel sowie in der tierernaehrung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK84181A DK84181A (da) | 1981-08-27 |
| DK153545B true DK153545B (da) | 1988-07-25 |
| DK153545C DK153545C (da) | 1988-12-05 |
Family
ID=6095540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK084181A DK153545C (da) | 1980-02-26 | 1981-02-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede derivater af 3,4,5-trihydroxy-2-hydroxymethyl-piperidin |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4407809A (da) |
| EP (1) | EP0034784B1 (da) |
| JP (3) | JPS56133267A (da) |
| AT (1) | ATE8623T1 (da) |
| AU (1) | AU538463B2 (da) |
| CA (1) | CA1160634A (da) |
| DE (2) | DE3007078A1 (da) |
| DK (1) | DK153545C (da) |
| ES (1) | ES8201549A1 (da) |
| FI (1) | FI75807C (da) |
| GR (1) | GR73691B (da) |
| HU (1) | HU183346B (da) |
| IE (1) | IE51317B1 (da) |
| IL (1) | IL62198A (da) |
| NO (1) | NO155804B (da) |
| PT (1) | PT72507B (da) |
| SU (1) | SU1014471A3 (da) |
| ZA (1) | ZA811252B (da) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3737523A1 (de) * | 1987-11-05 | 1989-05-18 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten hydroxypiperidinen als antivirale mittel |
| GB8827701D0 (en) * | 1987-12-09 | 1988-12-29 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Thrombolytic &c compositions |
| US5192772A (en) * | 1987-12-09 | 1993-03-09 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Therapeutic agents |
| US4985445A (en) * | 1988-02-12 | 1991-01-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Cancer cell metastasis inhibitors and novel compounds |
| CA2065446A1 (en) * | 1989-09-07 | 1991-03-08 | Yoshiaki Yoshikuni | Antiviral drug |
| US5536732A (en) * | 1990-04-27 | 1996-07-16 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin |
| US5252587A (en) * | 1990-04-27 | 1993-10-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. | N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin |
| US5258518A (en) * | 1992-04-01 | 1993-11-02 | G. D. Searle & Co. | 2-substituted tertiary carbinol derivatives of deoxynojirimycin |
| AU732552B2 (en) * | 1996-07-15 | 2001-04-26 | Genzyme Corporation | Deoxynojirimycin derivatives and their uses as glucosylceramidase inhibitors |
| GB0100889D0 (en) | 2001-01-12 | 2001-02-21 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Compounds |
| AU2003246942B2 (en) * | 2002-07-17 | 2009-06-25 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosylceramide synthase |
| AU2003248960B2 (en) | 2002-07-17 | 2009-06-25 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosylceramidsynthase |
| GB0313677D0 (en) * | 2003-06-13 | 2003-07-16 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Novel compound |
| GB0313678D0 (en) * | 2003-06-13 | 2003-07-16 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Novel compounds |
| JP5241709B2 (ja) * | 2006-05-24 | 2013-07-17 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション | デオキシノジリマイシンおよびｄ−アラビニトールのアナログおよび使用方法 |
| WO2010027996A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Institute For Hepatitis And Virus Research | Novel imino sugar derivatives demonstrate potent antiviral activity and reduced toxicity |
| WO2013184780A1 (en) * | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Unither Virology, Llc | Novel iminosugars and their applications |
| JP6456393B2 (ja) * | 2013-09-16 | 2019-01-23 | エマージェント バイロロジー エルエルシー | デオキシノジリマイシン誘導体およびその使用方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK152753B (da) * | 1977-08-27 | 1988-05-09 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1555654A (en) * | 1977-06-25 | 1979-11-14 | Exxon Research Engineering Co | Agricultural burner apparatus |
| GB2020278B (en) * | 1978-05-03 | 1983-02-23 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Moranoline dervitives |
| DE2839309A1 (de) * | 1978-09-09 | 1980-03-27 | Bayer Ag | 3,4,5-trihydroxypiperidin-derivate |
| JPS5683409A (en) * | 1979-12-13 | 1981-07-08 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Plant growth regulator |
| DE3322006A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart | Vorrichtung zur steuerung eines induktiven stellgliedes, insbesondere eines vergasers |
-
1980
- 1980-02-26 DE DE19803007078 patent/DE3007078A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-02-05 US US06/231,695 patent/US4407809A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-02-12 NO NO810485A patent/NO155804B/no unknown
- 1981-02-14 DE DE8181101056T patent/DE3164944D1/de not_active Expired
- 1981-02-14 AT AT81101056T patent/ATE8623T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-14 EP EP81101056A patent/EP0034784B1/de not_active Expired
- 1981-02-16 PT PT72507A patent/PT72507B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-02-20 AU AU67480/81A patent/AU538463B2/en not_active Ceased
- 1981-02-23 SU SU813246202A patent/SU1014471A3/ru active
- 1981-02-23 IL IL62198A patent/IL62198A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-24 FI FI810559A patent/FI75807C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-24 CA CA000371582A patent/CA1160634A/en not_active Expired
- 1981-02-24 GR GR64232A patent/GR73691B/el unknown
- 1981-02-25 JP JP2556881A patent/JPS56133267A/ja active Granted
- 1981-02-25 ES ES499782A patent/ES8201549A1/es not_active Expired
- 1981-02-25 DK DK084181A patent/DK153545C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 IE IE391/81A patent/IE51317B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 ZA ZA00811252A patent/ZA811252B/xx unknown
- 1981-02-26 HU HU81468A patent/HU183346B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-21 JP JP59268709A patent/JPS60166663A/ja active Pending
- 1984-12-21 JP JP59268708A patent/JPS60166616A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK152753B (da) * | 1977-08-27 | 1988-05-09 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1160634A (en) | 1984-01-17 |
| NO810485L (no) | 1981-08-27 |
| IL62198A (en) | 1985-03-31 |
| JPS60166616A (ja) | 1985-08-29 |
| JPS6152147B2 (da) | 1986-11-12 |
| AU538463B2 (en) | 1984-08-16 |
| ATE8623T1 (de) | 1984-08-15 |
| ZA811252B (en) | 1982-03-31 |
| DK153545C (da) | 1988-12-05 |
| NO155804B (no) | 1987-02-23 |
| IE51317B1 (en) | 1986-12-10 |
| AU6748081A (en) | 1981-09-03 |
| PT72507B (en) | 1982-02-05 |
| ES499782A0 (es) | 1981-12-16 |
| DE3007078A1 (de) | 1981-09-10 |
| IL62198A0 (en) | 1981-03-31 |
| EP0034784A1 (de) | 1981-09-02 |
| DE3164944D1 (en) | 1984-08-30 |
| PT72507A (en) | 1981-03-01 |
| FI75807B (fi) | 1988-04-29 |
| JPS60166663A (ja) | 1985-08-29 |
| ES8201549A1 (es) | 1981-12-16 |
| EP0034784B1 (de) | 1984-07-25 |
| US4407809A (en) | 1983-10-04 |
| DK84181A (da) | 1981-08-27 |
| FI810559L (fi) | 1981-08-27 |
| HU183346B (en) | 1984-04-28 |
| IE810391L (en) | 1981-08-26 |
| GR73691B (da) | 1984-04-03 |
| SU1014471A3 (ru) | 1983-04-23 |
| FI75807C (fi) | 1988-08-08 |
| JPH0342243B2 (da) | 1991-06-26 |
| JPS56133267A (en) | 1981-10-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK153545B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede derivater af 3,4,5-trihydroxy-2-hydroxymethyl-piperidin | |
| AU751856B2 (en) | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants | |
| EP0222413B1 (en) | Novel forskolin derivatives | |
| NO860918L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive sulfonylaminoetylforbindelser. | |
| EP0275997B1 (en) | 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and antagonistic agent against srs-a containing it | |
| NO159166B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater. | |
| NO167947B (no) | Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier | |
| NO167442B (no) | Spiralseparator. | |
| NO151837B (no) | Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner | |
| IE851260L (en) | Bis-(4-aminophenyl) sulfone derivatives. | |
| US5051515A (en) | Novel generation of heteroaryl thio, sulfoxy, or sulfonyl alkyl azoles | |
| NO801731L (no) | 1-alkadien-2,4-yl-2-hydroksymetyl-3,4,5-trihydroksy-piperidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel | |
| NO770161L (no) | Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling. | |
| US4587254A (en) | 1,3,4-thiadiazole derivatives, process for the production thereof and use thereof as antiulcer agent | |
| IE52107B1 (en) | Indolinone derivatives | |
| EP0354788A1 (en) | Novel imidazole derivatives | |
| NO814468L (no) | Tiazolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser | |
| NO152968B (no) | Fremgangsmaate for regulering av fremdriftsmaskineriet i et fartoey med stillbar propell | |
| IL31802A (en) | (p-amino alkyl phenylsulphonyl)-2-imino-imidazolidine derivatives and process for their preparation | |
| US4628083A (en) | 2-hydroxy-5-(arylazo)-benzene alkanoic acids | |
| NO162515B (no) | Mellomprodukter. | |
| US4138399A (en) | Sulfamylbenzoic acid | |
| JPH0495049A (ja) | ビフェニル‐５，５’‐ビス‐アルカン酸誘導体、その製造法およびその用途 | |
| EP0021229A1 (en) | Arylazo compounds, their preparation and their use | |
| US4377521A (en) | Sulfamylbenzoic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |