DK153545B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede derivater af 3,4,5-trihydroxy-2-hydroxymethyl-piperidin - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede derivater af 3,4,5-trihydroxy-2-hydroxymethyl-piperidin Download PDFInfo
- Publication number
- DK153545B DK153545B DK084181AA DK84181A DK153545B DK 153545 B DK153545 B DK 153545B DK 084181A A DK084181A A DK 084181AA DK 84181 A DK84181 A DK 84181A DK 153545 B DK153545 B DK 153545B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydrogen
- ethyl
- alkyl
- formula
- deoxynojirimycin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N 1-deoxynojirimycin Chemical class OCC1NCC(O)C(O)C1O LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- -1 3,4,5-trihydroxypiperidine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 5
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 235000019728 animal nutrition Nutrition 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 108010051210 beta-Fructofuranosidase Proteins 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N duvoglustat Chemical compound OC[C@H]1NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 4
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 4
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- SJYMFNOEMCJVHR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethylsulfanyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(SCCBr)C=C1 SJYMFNOEMCJVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001394 Disaccharidases Proteins 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 108010050375 Glucose 1-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001523 saccharolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzosemiquinone Chemical group [O]C1=CC=C(O)C=C1 XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanyl-3-methylbenzene Chemical group CC1=CC=CC([O])=C1 UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYZGSRLAGSENP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(OCCBr)C(Cl)=C1 OEYZGSRLAGSENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWKJHVBDMLWFNW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromobut-3-enylsulfanyl)-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(SCCC(Br)=C)=C1 IWKJHVBDMLWFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPSMPQQHYJBFJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromobut-3-enylsulfanyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(SCCC(Br)=C)C=C1 CRPSMPQQHYJBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SODCDNXKFNVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenoxy)acetaldehyde Chemical compound C1=CC(OCC=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SODCDNXKFNVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC=C1 JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXOZRLZDJAYDR-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC(S)=C1 WRXOZRLZDJAYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAXQETGAVVOTSQ-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypropanal Chemical compound O=CCCOC1=CC=CC=C1 PAXQETGAVVOTSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 102000020006 aldose 1-epimerase Human genes 0.000 description 1
- 108091022872 aldose 1-epimerase Proteins 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- UOMBONFALRJTIP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ylborane Chemical group BN1CCOCC1 UOMBONFALRJTIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- RMCNETIHECSPMZ-UHFFFAOYSA-N piperidine-3,4,5-triol Chemical class OC1CNCC(O)C1O RMCNETIHECSPMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
- A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Rolls And Other Rotary Bodies (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Supply Devices, Intensifiers, Converters, And Telemotors (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
1 DK 153545.8
O
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-substi-tuerede derivater af 3,4,5-trihydroxy-2-hydroxymethyl-piperidin, hvilke derivater har terapeutisk virkning 5 mod prædiabetes, gastritis, obstipation, infektioner i gastro-intestinal-kanålen, meteorisme, flatulens, caries, atherosclerose, hypertension og især mod diabetes, hyperlipæmia og adipositas. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendeteg-10 nende del angivne.
De her omhandlede forbindelser har den almene formel
OH
HO's^S/OH
15 I (D
lA'! 20 R3 hvor X betyder en mættet eller en én eller flere gange umættet alkylgruppe med 2-5 carbonatomer, Y betyder 12 3 oxygen eller svovl, og R , R og R er ens eller forskel- 25 lige og hver især betyder hydrogen, halogen, alkyl med 4 4 op til 8 carbonatomer, phenyl, CN, -OR , hvor R betyder 5 hydrogen, C1__g-alkyl eller -C2H4-OC2H4OCH3, -NHR , hvor R~* betyder hydrogen eller acetyl, -C0R6, hvor R6 bety-7 7 der hydrogen, OR (hvor R betyder hydrogen eller C, ft- og o q -L""0 30· -alkyl), NR R (hvor R° og R3 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, C^_7-alkyl eller phenyl), o II _ -O-N’’^"*"'^'! eller -n" \) , 35 ^^
II
0 2
DK 153545B
O
eller -CH2R^, hvor betyder OH, CN eller CH2NH2, i-det dog R , R og R ikke samtidig kan være hydrogen.
Det har vist sig, at de omhandlede hidtil ukendte forbindelser med.formlen (IT er potente inhibitorer til 5 α-glycosidaser, især til disaccharidaser. Derfor er de her omhandlede forbindelser værdifulde midler til påvirkning af mange stofskifteprocesser og beriger således lægemiddelområdet.
Fra beskrivelsen til DK-ansøgning nr. 3776/78 kendes 10 derivater af.3,4,5-trihydroxypiperidin. Virkningen af de kendte forbindelser er imidlertid langt ringere end virkningen af de her omhandlede forbindelser, som det ses af dataene fra en saccharase-inhibitionstest in vitro, som omtalt i det følgende.
15 De her omhandlede forbindelser fremstilles ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen
OH
OH
20 ^iAcH-OH «« H ^ .
med et alkyleringsmiddel med formlen 25 R1 : RxJ>— T3 30 hvor Z betyder en i alkyleringsmidler gængs funktionel gruppe, eksempelvis en halogenid- eller en sulfonsyre-12 3 ester, og R , R , R , Y og X har den ovenfor anførte betydning.
35
O
3 DK 153545B ]; .1 ' i Såfremt man eksempelvis omsætter 1-desoxyhojiri-mycin og 2-phenoxyethylbromid med hinanden, kan reaktionsforløbet gengives som følger: 5 ch2qh Γ\ _ DMF/K2C03 W * {-/ 0-CH2-CH2-Br -> OH ©g
10 ’ CH20H
^n-ch2-ch2-o^J
OH OH
15
Ved en yderligere fremgangsmåde b) omsætter man en forbindelse med formlen (II) med et aldehyd med formlen 20 ^ \\-Y-A-CHO (IV) 25 hvor A svarer til betydningen af X som anført ovenfor, 12 3 dog altid med et carbonatom mindre, og R , R , R og Y har- den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af en hydrogendonor ifølge fremgangsmåder for reduktiv alkylering.
Såfremt man eksempelvis omsætter 1-desoxynojirimy- 30 cin med β-phenoxypropionaldehyd i nærværelse af natrium- cyanoborhydrid som hydrogendonor, kan reaktionsforløbet gengives som følger: 35
DK 153545B
O
4
CH2OH
B+ - M^OH/eaaikesyie-^ 5 °H °H CHjOH /f~\ /—^-°Η2 “CH2 _CH2 *°·\_/
OH OH
^ De anvendte udgangsforbindelser er for størstede lens vedkommende kendte eller kan fremstilles ifølge kendte fremgangsmåder. Således kendes 1-desoxynojirimycin f.eks. fra EP-offentliggørelsesskrift nr. 947, og 4-phenoxy-trans--buten-2-yl-bromid og analoge forbindelser kan fremstilles ^ ifølge A. Luttringshaus, G.v. Saåf og K. Hauschild, b. 71, 1677 (1938).
Omsætningen af piperidinderivatet 1-desoxynojirimy-cin (II) med forbindelserne (III) gennemføres i polære, protiske eller aprotiske opløsningsmidler hensigtsmæssigt 20 i nærværelse af et syrebindende middel ved temperaturer mellem 0°C og kogetemperaturen for opløsningsmidlet. Der arbejdes fortrinsvis i DMF i nærværelse af kaliumcarbonat.
Til den reduktive alkylering kan man som hydrogen-donor anvende katalytisk aktiveret hydrogen. Som kataly-25 sator kommer først og fremmest Raney-nikkel på tale, men ædelmetal katalysatorer kan imidlertid også finde anvendelse. Omsætningen gennemføres almindeligvis ved tryk mellem 1 og 150 atmo.sfære H2“tryk og temperaturer mellem 20 og 150°C. Som opløsningsmiddel foretrækkes protiske, polære 50 opløsningsmidler, især alkoholer.
Som hydrogendonor-reduktionsmiddel anvendes også alkalimetalcyanoborhydrider, dialkylaminoboraner og alkalimetal bor hy dr ider. Særligt foretrukken i denne fremgangsmådevariant er anvendelsen af nåtriumcyanoborhydrid. Omsæt-55 ningen gennemføres almindeligvis ved stuetemperatur. Det kan imidlertid også være hensigtsmæssigt at opvarme til
O
5 DK 153545 B ; .. — i tilbagesvalingstemperatur.
Fremgangsmåden gennemføres sædvanligvis i et indifferent opløsningsmiddel. Skønt vandfrie aprotiske opløsningsmidler kan anvendes (f.eks. tetrahydrofuran, når 5 reduktionsmidlet er morpholinoboran), anvendes dog sædvanligvis et protisk opløsningsmiddel. Som sådant egner sig især en lavere alkanol. Der kan imidlertid også anvendes vand eller en vandig lavere alkanol (f.eks. vandigt methanol eller ethanol) eller andre vandige opløsningsmiddel-systemer, f.eks. vandigt dimethylformamid, vandigt hexa-methylphosphorsyretriamid, vandigt tetrahydrofuran eller vandig ethylenglycoldimethylether. Fremgangsmåden gennemføres sædvanligvis i et pH-område fra 1 til 11, der foretrækkes et pH-område mellem 4 og 7.
15 De her omhandlede inhibitorer egner sig som tera peutika ved følgende indikationer.
Prædiabetes, gastritis, obstipation, infektioner i gastro-intestinal-kanalen, meteorismus, flatulens, caries, atherosclerose, hypertension og især adipositas, diabetes 20 og hyperlipæmia.
For at udvide virkningsspektret anbefales det at kombinere inhibitorer af glycosidhydrolaser, der gensidigt supplerer hinandens virkning, hvad enten det drejer sig om kombinationer indbyrdes af inhibitorer fremstillet 25 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen eller om disses kombination med allerede kendte. Det kan således f.eks. være formålstjenligt at kombinere saccharase-inhibitorer fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen med allerede kendte amylase-inhibitorer.
30 I mange tilfælde er ligeledes kombinationer af in hibitorer fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen med kendte orale antidiabetika (β-cytotrope sulfonylurin-stofderivater og/eller blodsukkeraktive biguanider) fordelagtige samt kombinationer med blodlipidnedsættendei aktive 35 stoffer, såsom clofibrat, nikotinsyre, cholestyramin og andre.
6 ^ DK 153545β ' * Ί: ϊ ο
De omhandlede forbindelser kan anvendes uden fortynding, f.eks. som pulver eller i et gelatinehylster eller kombineret med et bærestof i et farmaceutisk præparat .
5
Skønt doseringen og doseringsskemaet i hvert tilfælde skal afvejes omhyggeligt i overensstemmelse med en grundig faglig bedømmelse og under iagttagelse af patientens alder, vægt og tilstand, og sygdommens art og sværhedsgrad, vil døsis i regelen ligge-i et interval 10 4 mellem ca. 1 til ca. 1 x 10 SIE/kg legemsvægt pr. dag.
I mange tilfælde vil man herved opnå en tilstrækkelig terapeutisk virkning med en mindre dosis, medens i andre tilfælde en større dosis er påkrævet.
15
Saccharase-inhibitorprøve in vitro
Saccharase-inhibitorprøven in vitro muliggør en bestemmelse af et stofs enzyminhibérende virkning ved sammenligning af det solubiliserede intestinale disaccharidase-20 -kompleks'aktivitet i inhibitorens nærværelse eller fra vær (såkaldt 100%-værdi). Som substrat, der bestemmer inhiberingsprøvens specifitet, anvendes en praktisk talt glucosefri saccharose (glucose mindre end 100 ppm). Enzymaktivitetsbestemmelsen er baseret på den spektrofotometri-25 ske bestemmelse af frigjort glucose ved hjælp af glucose- -dehydrogenase og nikotinamid-adenin-dinucleotid som co-faktor.
En saccharase-inhibitor-enhed (SIE) er defineret som den inhiberende virkning, der i en defineret prøvetil-30 beredning reducerer en forudgivet saccharolytisk aktivitet en enhed (saccharase-enhed = SE). Saccharase-enheden er her defineret som den enzymaktivitet, som under forudgivende betingelser spalter et ptiol saccharose pr. minut og derved fører til frigørelse af et pmol glucose, der bestem-35 mes ved prøven, og fructose, som ikke er medtaget i prøven.
. 1· DK 153545 Β j
.L
O * _
Det intestinale disaccharidase-kompleks udvindes af tyndtarmsslimhinde fra svin ved tryptisk fordøjelse, fældning ud fra 66% ethanol ved -20°C, optagelse af bundfaldet i 100 mmol phosphatpuffer med pH 7,0 og afslutten-
C
de dialyse mod samme puffer.
Til 10 pliter af en prøveopløsning, der er tilberedt, så prøvetilberedningens ekstinktion ligger mindst 10%, men ikke mere end 25% under 100%'værdiehs, tilsættes 100 pliter af en fortynding af det intestinale disacchari-dase-kompleks i 0,1 molær maleinat-puffer, pH 6,25, og forinkuberes i 10 minutter ved 37°G. Fortyndingen af di-saccharidase-komplekset justeres til en aktivitet på 0,1 SE/ml.
Herefter igangsættes den saccharolytiske reaktion -1-5 ved tilsætning af 100 pliter af en 0,4 molær opløsning af saccharose ("SERVA 35579") i 0,1 molær maleinat-puffer, pH 6,25, og standses efter en inkubationsvarighed på 20 minutter ved 37°C ved tilsætning af 1 ml glucose-dehydrogenase--reagens (en lille flaske lyophiliseret glucose-dehydro-2® genase-mutarotaseblanding ("MERCK 14053")) og 331,7 mg β-nikotinamid-adenin-dinucleotid (fri syre, "BOEHRINGER", renhedsgrad I) opløst i 250 ml 0,5 molær tris-puffer, pH 7,6). Til påvisning af glucosen inkuberes i 30 minutter ved 37°C og fotometreres til sidst ved 340 nm mod blind-25 reagens (med enzym, men uden saccharose). .
Beregningen af inhibitorens hæmningsvirkning vanskeliggøres derved, at selv ganske små ændringer i prøvesystemet, f.eks. en 100%-værdi, der varierer ganske lidt fra bestemmelse til bestemmelse, har en indflydelse på prøveresultatet, som man ikke kan se bort fra. Man undgår disse vanskeligheder, idet man ved hver bestemmelse lader en standard følge med. Som standard fungerer en > saccharase-inhibitor med formlen C25H43°i8N ("Esplanin", jfr. f.eks. tysk fremlæggelsesskrift nr. 2.347.782), der 35 har en specifik hæmningsvirkning på 77.700 SIE/g og ved 8
DK 153545B
O
anvendte mængder på 10 til 20 ng 1 prøven fører til en hæmning af den ovenfor anførte størrelsesorden* Når man kender differencen mellem 100%-værdiens ekstinktion ved 340 nm og ekstinktionen for den af standarden hæmmede 5 tilberedning, kan man ud fra ekstinktionsdifferencen mel lem 100%-værdien og den af prøveopløsningen hæmmede tilberedning under hensyntagen til den anvendte mængde inhibitor på kendt måde udregne dennes specifikke hæmningsvirkning, udtrykt i saccharase-inhibitor-enheder pr. gram 10 (SIE/g).
Sammenligningsforsøg med kendte forbindelser giver følgende resultater: 15 20 25 30 35 9
O
DK 153545B
In vitro-data fra saccharase-inhibitlonst'est
Eksempel Aktivitet nr._Formel_(SIE/g)
5 CH2OH
Sammenlignings- \ _r _//\\ forb. nr. 1 / N-CH2 ow2 n } 186 480 (kendt fra dansk (pH ) patentans. nr. —( 3776/78) OH qh 10 „ ,. . ch2oh
Sammenlignings- .
forb. nr. 2 )—N-CH2-CH2-0-CH3 256 410 (kendt fra tysk /oh\ offentliggørel- \1—/
skrift nr. OH I
2.758.025) 15 _ ch2 oh
Sammenlignings- N-CH2-CH2-CO-NH-/_j) 77 700 forb. nr. 3 / OH ) ____
20 CH2 OH
Forb. ifølge /—N-CH2-CH2-0- r^COOC Hs . opf. nr. 17 (OH \ \—/ 2 629 370
' OH I OH
25 , . CH20H
Sammenlignings- /—λ forb. nr. 4 )—N-CH2-CH2-v y-C00C2H5 7 700
(kendt fra tysk |(oh) \=J
offentliggørel- '\L_/ sesskrift nr. 0H (fø 2.915.037) 30 ..... —.......- - -· -------------- ------- - - - -------------:=== ch2 oh
Forb. ifølge )— N-CH2-CH2-0-<f VoCH3 opf. nr. 6 j^OH ^ \=/ 839 160
, OH i ' OH
35 0 10
DK 153545B
Eksempel Aktivitet nr._Formel_(SIE/g)
CH20H
Sammenlignings- v r—- 77 700 forb. nr. 6 ^r~N-CH2-CH2y-ocKH9
OH i OH
CHpOH
Forb. ifølge \_~M ru u 1 025 640
opf. nr. 5 2\ /H
H /c'\v{y™v,
CH OH
iTniuir ^-'¥«0·»» 1 880 340
OH
CH OH
Forb. ifølge x 2 * /} λ 1 250 970 opf. nr. 20 V-N- CH2-CH2-0-(/j> 20 |\i_/ \ OH I COOC2H5
OH
CH2OH
Forb. ifølge }_ N-CH,-CH,-0-/\yCH,-0H 839 160 25 opf. nr. 22 fa \ 2 2 \=/ 2
HO^ 1 OH
CH, OH
Forb. ifølge \ /Γ~^> 592 850 opf. nr. 11 V-N-CH2-CH=CH-CH2-S-( '> &
0H OH
35
^ DK 153545 B
11 ; o
Eksempel 1 N-[β- (2,4-Dichlorphenoxyj-ethyl]-1-desoxynojirimycin CHzOH --.
V- N-CH2-CH2-O-V 7-ci HOVi—f Cl
OH
13 g (80 mmol) 1-desoxynojirimycin omrøres i 125 ml absolut dimethylformamid med 16,5 g (120 mmol) pulverise-10 ret kaliumcarbonat og 28 g (104 mmol) 2,4-dichlorphenoxy- -ethylbromid i 5 timer ved 90-100°C. Der afkøles, frafil-treres ved sugning og vaskes med dimethylfomamid. Filtratet inddampes, og inddampningsremanensen udrøres med isopropanol, frafiltreres ved sugning og vaskes med iso-15 propanol. Der fås 18,3 g (63,9%) farveløst pulver med smeltepunkt 175-176°C.
Analogt hermed fremstilles forbindelserne ifølge eksemplerne 2-9.
20
Eksempel 2 . N- [β-_(2,6-Dimethyl-phenoxy) -ethyl] -1-desoxynojirimycin med smp.: 155-56°C.
25 Eksempel 3 N-[γ-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-propyl]-1-desoxynojirimycin med smp.: 128°C.
Eksempel 4 30 N-(4-p-Methoxyphenyloxy-trans-buten-2-yl)-1-desoxynoji- rimycin____
SH20H
- <Wh Xch2-o-^)-0CH3 12
DK 153545B
O
Smp.: 163-166°C.
Fremstilling af udgangsmaterialet:
Udgangsmaterialet l-p-methoxyphenyloxy-4-brom--trans-buten-2 fremstilles ifølge A. Liittinghaus et.al.
5 (B. 71, 1677 (1938) ud fra 1,4-dibrom-trans-buten-2 og p- methoxyphenol. Smeltepunkt 58°C.
Analogt fremstilles:
Eksempel 5 1o N-[4-(4-Carbethoxyphenyloxy)-buten-2-yl]-l-desoxynoj irimyc in
CH2OH
/~:,Γ€Η2 \c_c/H
15 HK h/
Smp.: 83-86°C.
Eksempel 6 20 N-[β-(4-Methoxy-phenoxy)-ethyl]-l-desoxynojirimycin med smp.: 175-78°C.
Eksempel 7 N-[β~(4-Chlorphenoxy)-ethyl]-l-desoxynojirimycin med smp.: 25 156-57°C.
Eksempel 8 N-[β-(4-Cyano-phenoxy)-ethyl]-l-desoxynojirimycin med smp.: 125°C.
30
Eksempel 9 N-[β-(3-Methylphenoxy)-ethyl]-l-desoxynojirimycin med smp.: 132-34°C.
35
O
13
DK 153545B
Eksempel 10 a) Fremstilling af 2-(4-methylphenylthio)-ethylbromid
Til en opløsning af 6,9 g (300 mmol) natrium i 200 ml ethanol sættes 37,2 g (300 mmol) 4-methylthioph.e-5 nol. Derefter tildryppes 129 ml 1,2-dibromethan, hvor ved temperaturen-må-stige til 48°C. Der omrøres videre i 1,5 time ved stuetemperatur og koges derefter i 1 time. Der afkøles, fyldes op til 500 ml med ether, fra-filtreres ved sugning og inddampes. Den olieagtige re-10 manens underkastes fraktioneret destillation. Der fås 50,5 g svagt gul olie med kogepunkt 130-135°C ved 1,6 · 103 Pa. % b) N-[β-(4-Methylphenylthio)-ethyl]-1-desoxynojirimycin
15 CH2OH
V- n-ch2-ch2-s-^ y-aii
OH
20 9,7 g (60 mmol) 1-desoxynojirimycin omrøres i 100 ml absolut dimethylformamid med 18,0 g (78 mmol) 2-(4--methylphenylthio)-ethylbromid og 12,4 g (90 mmol) pulveriseret kaliumcarbonat i 15 timer ved 100°C. Der afkøles, frafiltreres ved sugning og inddampes. Det opnåede 25 råprodukt renses ved eluering med acetone og acetone/- vand 19:1 på en 1 m lang cellulosesøjle med diameter 6 cm. De rene fraktioner samles og inddampes. Inddamp-ningsremanensen krystalliserer ved udrøring med isopro-panol. Der fås 5,6 g (29,8%) farveløse krystaller med 30 smeltepunkt 126-127°C.
35 14
O
DK 153545B
Eksempel 11 a) Fremstilling af 4-(3-methylphenylthio)-buten-2-yl-bro- mid_
Til en opløsning af 2,76 g natrium i 80 ml abso-5 lut methanol sættes 14,9 g 3-methylthiophenol, som deref ter ved 30 til 35°C sættes dråbevis til en opløsning af 85,6 g l,4-dibrombuten-2 i 100 ml ether. Der opvarmes i 30 minutter til kogning, afkøles og skilles fra ved sugning. Filtratet koncentreres ved 30°C badtemperatur på en rota-10 tionsfordamper, og inddampningsremanensen befries ved 110°C badtemperatur og 1 mm Hg i vid udstrækning for o-verskydende l,4-dibrombuten-2. Den fremkomne destillationsremanens på 22 g omsættes uden yderligere rensning.
15 b) N-[4-(4-Methylphenylthio)-buten-2-yl]-1-desoxynojiri- mycin__ CH20H j— N-CH2-CH=CH-CH2-S -/ \\
(W
OH OH
En blanding af 7,2 g 1-desoxynojirimycin, 9,1 g pulveriseret kaliumcarbonat og 22 g 4-(3-methy1-phenyl-25 thio)-buten-2-ylbromid i 80 ml absolut DMF omrøres i 7 timer ved 100°C. Der afkøles, skilles fra ved sugning og koncentreres. Den fremkomne inddampningsremanens overføres til en søjle, der som stationær fase indeholder cellulose og som mobil fase acetone. Det rene pro-30 dukt fås med 95% acetone. De rene fraktioner koncentre res. Der krystalliseres med lidt ethanol. Man får farveløse krystaller med et smeltepunkt på 106°C.
35
O
15
DK 153545B
Eksempel 12 N-[4-(4-Chlorphenylthio)-buten-2-yl]-1-desoxynojirimycin ch2oh j- 5 )— n-ch2-ch=ch-ch2-s-^ y-ci f«_i>
OH OH
7,2 g 1-Desoxynojirimycin, 9,1 g kaliumcarbonat 10 og 20,8 g 4-(4-chlorphenylthio) -buten-2-ylbromid (råt).
omrøres i 80 ml absolut DMP i 6 timer ved 100°C. Der afkøles, skilles fra ved sugning og koncentreres. Inddamp- y ningsremanensen udrives med vand, og det fremkomne faste produkt skilles fra ved sugning. Efter omkrystallisation 15 fra acetonitril med lidt isopropanol får man 6,7 g far veløse krystaller med et smeltepunkt på 93 til 95°C.
Analogt fremstilles:
Eksempel 13 ΟΛ N-[4-tert.Butylphenylthio)-buten-2-yl]-1-desoxynojirimy-cin med smp.: 138-40°C.
Eksempel 14 N-[4-(4-Methylphenylthio)-buten-2-yl]-1-desoxynojirimycin 25 med smp.: fra 83°C.
Eksempel 15 N-[4-(4-Phenylphenoxy)-buten-2-yl]-1-desoxynojirimycin med smp.: 165-69°C.
30
Analogt med eksempel 1 fremstilles:
Eksempel 16 N-[β-(4-Acetamidophenoxy)-ethyl]-1-desoxynoj irimycin med 35 smp.: 169-170°C.
#MDK 153545B .
16
O
Eksempel 17
N-[β-(4-Ethoxycarbonyl-phenoxy)-ethyl]-1-desoxynojirimycin med smp.: 154°C
5 Eksempel 18 N-[β-(4-Formylphenoxy)-ethyl]-1-desoxynojirimycin med smp.: 149°C.
Eksempel 19 10 N-[β-(4-Hydroxyphenoxy)-ethyl]-1-desoxynojirimycin med smp.: 149-151°C.
Eksempel 20 N-[β-(3-Ethoxycarbonylphenoxy)-ethyl]-1-desoxynojirimycin 15 med smp.: 116°C.
Eksempel 21 N-[4-(4-Acetamidophenoxy)buten-2-yl]-1-desoxynojirimycin-hydrat med smp.: 82°C.
20
Eksempel 22 N-[β-(4-Hydroxymethylphenoxy)-ethyl]-1-desoxynojirimycin med et smeltepunkt på 173-74°C.
25 Eksempel 23
N-[4-(4-Aminophenoxy)-but-2-en-yl]-1-desoxynojirimycin CHa0H
V—N-CHa -CH=CH-CH2 -0-/^\VnH2
30 OH ^OH
Farveløst stof med et smeltepunkt på 110°C.
35
O
17
DK 153545B
Eksempel 24 N-[β-(4-Aminophenoxy)-ethyl]-1-desoxynojirimycin-dihy-drochlorid med et smeltepunkt på 272°C under sønderdeling* 5 _
Eksempel 25 N-[β-(4-Hydroxycarbonylphenoxy)-ethyl]-1-desoxynojiri- mycin_
CH20H
1 o V n-ch2 -ch2 -oY/_\Ycooh /\0H )
OH OH
Farveløst stof med et smeltepunkt på 235-37°C.
15
Eksempel 26
CH2OH
S— n-ch2-ch7-oy \Vo-ch2 -ch2 -0-CH2 -ch2 -och3
20 A2V
OH OH
Næsten farveløse krystaller med et smeltepunkt på 118°C.
A
25 Eksempel 27 N-[β-(4-Aminoethylphenoxy)-ethyl]-1-desoxynojirimycin med et smeltepunkt på 159-62°C.
3° 35
DK 153545B
18
O
Eksempel 28 N-Hydroxysticcinimidester af Ν-[β-(4-hydroxycarbonylphen- oxy)J^thy2JJI2cå®®22EΣiQ2iί^ϊlϊ!S£HL____—____ 5 CL· CHaOH ^
J— m-ch2 -ch2 -0-U \\-C0-0-N
ir)
OH 1 OH
10
Farveløse krystaller med et smeltepunkt på 137-139°C under sønderdeling.
Eksempel 29 15 N-[β-(4-Carbamoyl-phenoxy)-ethyl]-1-desoxynojirimycin
CH20H
J—N-CH, -CH2 -O-fe 'V-CO—nh2 fe) w OH i
20 OH
Farveløse krystaller med et smeltepunkt på 183-84°C.
Eksempel 30 25 N-[β-(4-Morpholinocarbonyl-phenoxy)-ethyl]-1-desoxynoj i- rimycin, isoleret som skum.
Rf-værdi =0,595. Rf værdi for 1-desoxynojirimycin = 0,135. Løbemiddel: Chloroform/methanol/25%'s ammoniak i 30 rumfangsforhold 6:4:1. TLC-plader: kiselgel 60, F 254.
35
DK 153545B
O
19
Eksempel 31 N-[2-(4-Phenylc arbamoylphenoxy)-ethylJ-1-desoxynojiri- mycin _
CH20H
5 i— N-CH2 -CH2 -Ο-fy CO-NH-^J^ \ί!7
OH
OH
10 Let farvet stof med et smeltepunkt på 196°C.
Eksempel 32 N-[β-(4-tert.butylphenylthio)-ethyl]-1-desoxynojirimy-cin fremstilles analogt med eksempel 10 ud fra 1-des-15 oxynojirimycin og β-(4-tert.butylphenylthio)-ethylbro- mid som en farveløs olie, som senere krystalliserer. Smeltepunkt fra 81°C.
Eksempel 33 ^ 20 Analogt med eksempel 11 fremstilles: N-[β-(4-Cyanomethylphenoxy)-ethyl]-1-desoxynojirimycin med smeltepunkt: 128-32°C.
Eksempel 34 25 N-[2-(4-Phenylphenoxy)-ethyl]-1-desoxynojirimycin
CHgOH
£n-ch2-ch2-oCK2>
30 OHI
OH
En suspension af 1,35 g (8,3 mmol) 1-desoxynojiri-mycin og 4 g (18,9 mmol) 4-phenyl-phenoxyacetaldehyd i 27 ml methanol og 15 ml THF blandes i den nævnte rækkefølge 35 med 1,2 ml (20 mmol) eddikesyre og 0,6 g (9,55 mmol) natrium-
O
2D
-i
DK 153545B
cyanoborhydrid, omrøres i 4 timer, indstilles surt med IN saltsyre og koncentreres. Inddampningsremanensen fordeles mellem ethylacetat og vand, og den vandige fase indstilles alkalisk med ammoniak, hvorved det ønskede stof udfælder.
5
Der fås 2,4 g farveløse krystaller med et smeltepunkt på 196-197°C.
10 15 20 25 .
30 35
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede derivater af 3,4,5-trihydroxy-2-hydroxymethyl-5 -piperidin med den almene formel OH N 15 hvor X betyder en mættet eller en én eller flere gange umættet alkylgruppe med 2-5 carbonatomer, Y betyder oxygen 12 3 eller svovl, og R , R og R er ens eller forskellige og hver især betyder hydrogen, halogen, alkyl med op til 8 car- 4 4 bonatomer, phenyl, CN, -OR , hvor R betyder hydrogen, C-^g-20 -alkyl eller -C2H4OC2H.OCH3, -NHR5, hvor R5 betyder hydrogen eller acetyl, -COR , hvor betyder hydrogen, OR^ 7 8 9 (hvor R betyder hydrogen eller C, o~alkyl), NR R (hvor 8 9 R og R er ens eller forskellige og betyder hydrogen, C, --alkyl eller phenyl), 25 0 •I -0-N^^ eller -if \ , If 0 30 w eller -CH9R10, hvor R10 betyder OH, CN eller CH9NH9, idet 12 3 ^ Δ dog R , R og R ikke samtidig kan være hydrogen , -k e n- detegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen 35 O DK 153545B OH hYV0H (II) n^ch^oh Η ά med et alkyleringsmiddel med den almene formel 10 R1 W-Qf «II, ,5 1p 12 3 hvor X, Y, R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, og Z betyder en i alkyleringsmidler gængs funktionel gruppe, eller b) reduktivt alkylerer en forbindelse med formlen 20 (II) med en forbindelse med den almene formel E1 0>-a-*^>R2 b-^ liv, 25 E3 12 3 hvor Y, R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, og A svarer til betydningen af X som anført ovenfor, dog 30 altid med ét carbonatom mindre.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendetegnet ved, at der fremstilles N-[β-(4-ethoxycarbonylphenoxy)-ethyl]-1-desoxynojirimycin. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3007078 | 1980-02-26 | ||
| DE19803007078 DE3007078A1 (de) | 1980-02-26 | 1980-02-26 | Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel sowie in der tierernaehrung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK84181A DK84181A (da) | 1981-08-27 |
| DK153545B true DK153545B (da) | 1988-07-25 |
| DK153545C DK153545C (da) | 1988-12-05 |
Family
ID=6095540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK084181A DK153545C (da) | 1980-02-26 | 1981-02-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede derivater af 3,4,5-trihydroxy-2-hydroxymethyl-piperidin |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4407809A (da) |
| EP (1) | EP0034784B1 (da) |
| JP (3) | JPS56133267A (da) |
| AT (1) | ATE8623T1 (da) |
| AU (1) | AU538463B2 (da) |
| CA (1) | CA1160634A (da) |
| DE (2) | DE3007078A1 (da) |
| DK (1) | DK153545C (da) |
| ES (1) | ES8201549A1 (da) |
| FI (1) | FI75807C (da) |
| GR (1) | GR73691B (da) |
| HU (1) | HU183346B (da) |
| IE (1) | IE51317B1 (da) |
| IL (1) | IL62198A (da) |
| NO (1) | NO155804B (da) |
| PT (1) | PT72507B (da) |
| SU (1) | SU1014471A3 (da) |
| ZA (1) | ZA811252B (da) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3737523A1 (de) * | 1987-11-05 | 1989-05-18 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten hydroxypiperidinen als antivirale mittel |
| GB8827701D0 (en) * | 1987-12-09 | 1988-12-29 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Thrombolytic &c compositions |
| US5192772A (en) * | 1987-12-09 | 1993-03-09 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Therapeutic agents |
| US4985445A (en) * | 1988-02-12 | 1991-01-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Cancer cell metastasis inhibitors and novel compounds |
| CA2065446A1 (en) * | 1989-09-07 | 1991-03-08 | Yoshiaki Yoshikuni | Antiviral drug |
| US5536732A (en) * | 1990-04-27 | 1996-07-16 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin |
| US5252587A (en) * | 1990-04-27 | 1993-10-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. | N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin |
| US5258518A (en) * | 1992-04-01 | 1993-11-02 | G. D. Searle & Co. | 2-substituted tertiary carbinol derivatives of deoxynojirimycin |
| EP0912179B1 (en) | 1996-07-15 | 2006-04-12 | MacroZyme DNM B.V. | Deoxynojirimycin derivatives and their uses as glucosylceramidase inhibitors |
| GB0100889D0 (en) * | 2001-01-12 | 2001-02-21 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Compounds |
| CA2492410C (en) | 2002-07-17 | 2011-09-13 | Oxford Glycosciences (Uk) Ltd | Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosylceramidsynthase |
| CA2492404C (en) * | 2002-07-17 | 2012-02-07 | Oxford Glycosciences (Uk) Ltd | Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosylceramide synthase |
| GB0313677D0 (en) * | 2003-06-13 | 2003-07-16 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Novel compound |
| GB0313678D0 (en) * | 2003-06-13 | 2003-07-16 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Novel compounds |
| WO2007140184A2 (en) * | 2006-05-24 | 2007-12-06 | United Therapeutics Corporation | Deoxynojirimycin and d-arabinitol analogs and methods of using |
| US9040488B2 (en) * | 2008-09-02 | 2015-05-26 | Baruch S. Blumberg Institute | Imino sugar derivatives demonstrate potent antiviral activity and reduced toxicity |
| IN2014MN02539A (da) * | 2012-06-06 | 2015-07-24 | Unither Virology Llc | |
| CA2924026C (en) * | 2013-09-16 | 2021-12-28 | Emergent Virology Llc | Deoxynojirimycin derivatives and methods of their using |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK152753B (da) * | 1977-08-27 | 1988-05-09 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1555654A (en) * | 1977-06-25 | 1979-11-14 | Exxon Research Engineering Co | Agricultural burner apparatus |
| GB2020278B (en) * | 1978-05-03 | 1983-02-23 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Moranoline dervitives |
| DE2839309A1 (de) * | 1978-09-09 | 1980-03-27 | Bayer Ag | 3,4,5-trihydroxypiperidin-derivate |
| JPS5683409A (en) * | 1979-12-13 | 1981-07-08 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Plant growth regulator |
| DE3322006A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart | Vorrichtung zur steuerung eines induktiven stellgliedes, insbesondere eines vergasers |
-
1980
- 1980-02-26 DE DE19803007078 patent/DE3007078A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-02-05 US US06/231,695 patent/US4407809A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-02-12 NO NO810485A patent/NO155804B/no unknown
- 1981-02-14 DE DE8181101056T patent/DE3164944D1/de not_active Expired
- 1981-02-14 EP EP81101056A patent/EP0034784B1/de not_active Expired
- 1981-02-14 AT AT81101056T patent/ATE8623T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-16 PT PT72507A patent/PT72507B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-02-20 AU AU67480/81A patent/AU538463B2/en not_active Ceased
- 1981-02-23 SU SU813246202A patent/SU1014471A3/ru active
- 1981-02-23 IL IL62198A patent/IL62198A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-24 FI FI810559A patent/FI75807C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-24 CA CA000371582A patent/CA1160634A/en not_active Expired
- 1981-02-24 GR GR64232A patent/GR73691B/el unknown
- 1981-02-25 IE IE391/81A patent/IE51317B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 DK DK084181A patent/DK153545C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 JP JP2556881A patent/JPS56133267A/ja active Granted
- 1981-02-25 ES ES499782A patent/ES8201549A1/es not_active Expired
- 1981-02-25 ZA ZA00811252A patent/ZA811252B/xx unknown
- 1981-02-26 HU HU81468A patent/HU183346B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-21 JP JP59268709A patent/JPS60166663A/ja active Pending
- 1984-12-21 JP JP59268708A patent/JPS60166616A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK152753B (da) * | 1977-08-27 | 1988-05-09 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60166616A (ja) | 1985-08-29 |
| PT72507B (en) | 1982-02-05 |
| FI75807B (fi) | 1988-04-29 |
| ATE8623T1 (de) | 1984-08-15 |
| AU538463B2 (en) | 1984-08-16 |
| DK153545C (da) | 1988-12-05 |
| SU1014471A3 (ru) | 1983-04-23 |
| IE810391L (en) | 1981-08-26 |
| JPS56133267A (en) | 1981-10-19 |
| ZA811252B (en) | 1982-03-31 |
| HU183346B (en) | 1984-04-28 |
| CA1160634A (en) | 1984-01-17 |
| ES499782A0 (es) | 1981-12-16 |
| AU6748081A (en) | 1981-09-03 |
| ES8201549A1 (es) | 1981-12-16 |
| DE3164944D1 (en) | 1984-08-30 |
| FI810559L (fi) | 1981-08-27 |
| PT72507A (en) | 1981-03-01 |
| US4407809A (en) | 1983-10-04 |
| DK84181A (da) | 1981-08-27 |
| FI75807C (fi) | 1988-08-08 |
| JPS6152147B2 (da) | 1986-11-12 |
| NO155804B (no) | 1987-02-23 |
| EP0034784B1 (de) | 1984-07-25 |
| JPH0342243B2 (da) | 1991-06-26 |
| DE3007078A1 (de) | 1981-09-10 |
| IL62198A (en) | 1985-03-31 |
| NO810485L (no) | 1981-08-27 |
| JPS60166663A (ja) | 1985-08-29 |
| IL62198A0 (en) | 1981-03-31 |
| GR73691B (da) | 1984-04-03 |
| IE51317B1 (en) | 1986-12-10 |
| EP0034784A1 (de) | 1981-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK153545B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede derivater af 3,4,5-trihydroxy-2-hydroxymethyl-piperidin | |
| AU751856B2 (en) | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants | |
| EP0275997B1 (en) | 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and antagonistic agent against srs-a containing it | |
| EP0222413B1 (en) | Novel forskolin derivatives | |
| NO860918L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive sulfonylaminoetylforbindelser. | |
| NO167947B (no) | Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier | |
| NO167442B (no) | Spiralseparator. | |
| NO151837B (no) | Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner | |
| US5700819A (en) | 2-substituted benzothiazole derivatives and prophylactic and therapeutic agents for the treatment of diabetic complications | |
| US5051515A (en) | Novel generation of heteroaryl thio, sulfoxy, or sulfonyl alkyl azoles | |
| EP0138344A2 (en) | Pyridazinones as beta-adrenoceptor antagonists | |
| NO770161L (no) | Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling. | |
| US4587254A (en) | 1,3,4-thiadiazole derivatives, process for the production thereof and use thereof as antiulcer agent | |
| US4507315A (en) | Hypoglycaemic and hypolipidaemic benzamide substituted (1H-) imidazole derivatives and compositions | |
| IE52107B1 (en) | Indolinone derivatives | |
| EP0354788A1 (en) | Novel imidazole derivatives | |
| NO814468L (no) | Tiazolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser | |
| NO152968B (no) | Fremgangsmaate for regulering av fremdriftsmaskineriet i et fartoey med stillbar propell | |
| IL31802A (en) | (p-amino alkyl phenylsulphonyl)-2-imino-imidazolidine derivatives and process for their preparation | |
| US4628083A (en) | 2-hydroxy-5-(arylazo)-benzene alkanoic acids | |
| NO162515B (no) | Mellomprodukter. | |
| EP0021229B1 (en) | Arylazo compounds, their preparation and their use | |
| US4138399A (en) | Sulfamylbenzoic acid | |
| KR890000486B1 (ko) | N-치환된 아미노산의 2-메톡시페닐에스테르의 제조방법 | |
| US4377521A (en) | Sulfamylbenzoic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |