NO162515B

NO162515B - Mellomprodukter.

Info

Publication number: NO162515B
Application number: NO831807A
Authority: NO
Inventors: Peder Bernhard Berntsson; Stig Ke Ingemar Carlsson
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1982-05-21
Filing date: 1983-05-20
Publication date: 1989-10-02
Also published as: MW2083A1; FI79300B; GB8314021D0; IS2808A7; AU1464483A; JPS58210064A; ES542186A0; ES8600242A1; PT76734B; FI831779A0; NZ204284A; IL68604A0; NO831807L; HU188343B; ES542185A0; ES522573A0; FI79300C; DK223783A; ZA833264B; FI831779L

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser som kan brukes som mellomprodukter for fremstilling av dihydropyridiner som har anvendelse for behandling av hjerte/kar-sykdommer og andre sykdommer hvor glatt muskelrelaksasjon er terapeutisk viktig hos pattedyr, inkludert mennesker.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser som er anvendbare som mellomprodukter for fremstilling av andre dihydropyridiner.

Forbindelser med formelen:

hvor R 1er 1 eller 2 (like eller forskjellige) substituenter på fenylringen valgt fra gruppen bestående av NC^, Cl og laverealkyl, er kjent for sin terapeutiske aktivitet (anti-hypertensive effekt). En forbindelse som omfattes av den ovenstående formel, er felodipin, med formelen:

som er beskrevet i US patent nr. 4.264.611.

Fremstillingen av forbindelsene med formel II byr på visse problemer. De generelt anvendte fremgangsmåter for fremstilling av en spesiell forbindelse med formel II ovenfor, resulterer i oppnåelse av en blanding av forbindelser når det gjelder substituentene på estergruppene. Denne blanding av symmetriske og svakt usymmetriske forbindelser er meget vanskelige å separere i sine forskjellige bestand-deler, hvilket resulterer i et meget urent preparat.

Ifølge foreliggende oppfinnelse løses det ovennevnte pro-blemet ved å tilveiebringe et tilsynelatende usymmetrisk

mellomprodukt med formelen I nedenfor, som lett kan skilles fra uønskede produkter, og deretter kan den rene substansen med formel I omdannes til sluttproduktet med formel II ved hjelp av en fremgangsmåte hvor det ikke dannes noen bi-produkter, og hvor det oppnås sluttprodukter med en høy grad av renhet.

Mellomproduktene ifølge oppfinnelsen har formelen:

hvori

R<1> betyr en eller to klor-substituenter på fenylrinqen.

R betegner -CH3, -CHO eller

forutsatt at gruppene

R i 1,4-dihydropyridinringens2- og 6-stillinger er forskjellige, idet hver av gruppene R 11 og R 12 som kan være like eller forskjellige, kan betegne en rettlinjet eller eventuelt forgrenet laverealkyl, eller de kan sammen danne en del av en 5-7 leddet ring.

Laverealkyl er en> alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, f.eks.

metyl, etyl, propyl, i-propyl, butyl, sek.-butyl, i-butyl, tert-butyl.

11 12

R og R som del av en 5-7 leddet ring er i foreliggende sammenheng definert som:

Det er to fremgangsmåter for å omdanne mellomprodukter med formel I, til en terapeutisk aktiv forbindelse med formel II:

A. En forbindelse med formelen:

hvori R<1> har den betydning som er angitt ovenfor, og R<13 >er CH3 eller -CHO, forutsatt at R<13> i minst en av de to stillingene er -CHO, omsettes med en forbindelse med formelen

hvori X er hydrogen eller -CONH2, i et første trinn og med alkali valgt fra Na-alkoksyder, K-hydroksyder og

Na-hydroksyder, i et andre trinn for dannelse av en for-forbindelse med formel II.

Alternativt kan fremgangsmåten også utføres i et enkelt trinn.

Fremgangsmåten utføres passende ved en temperatur av 180-200°C I høytkokende oppløsningsmidler, som f.eks. etylen-glykoler, oktylalkohol, benzylalkohol eller trietanolamin.

B. En forbindelse med formelen:

1 14 hvori R har den betvdninq som er anqitt ovenfor, oq R er CH3 eller 14 . forutsatt at R i minst en av de to stillingene er

11 12 hvori R og R

har de betydninger som er angitt ovenfor, omsettes med Raney-nikkel i et løsningsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel II.

Egnede løsningsmidler er f.eks. metanol, etanol, dioksan, tetrahydrofuran, benzen, toluen, aceton, metyletylketon, etylacetat.

Også andre katalysatorer ved siden av Raney-nikkel kan anvendes, f.eks. Raney-kobolt.

Fremgangsmåten utføres hensiktsmessig ved en temperatur av 15-100°C.

Ved fremgangsmåtene A eller B fremstilles fortrinnsvis 2,6-dimetyl-2-(2,3-diklorfenyl)1-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-etylester.

Foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er mellom-produktene: 1. 2-formyl-6-metyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyri-din-3 , 5-dik årbok sy 1 sy re-3-metyl- 5-er.y lester . 2. 6-formyl-2-metyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyri-din-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-etylester. 3. 2-(1,3-ditian-2-yl)-6-metyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-etylester. 4. 2-bis(propyltio)metyl-6-metyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-etylester.

De nye forbindelsene med formel I kan oppnås ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter.

Således omsettes

a<1>) en forbindelse med formelen

med en forbindelse med formelen hvori R^" har den betydning som er angitt ovenfor og A er -CH3 eller hvori Z er oksygen eller svo-ll 12 vel, og R og R har de betydninger som er angitt ovenfor, forutsatt at A i minst en av de to stillingene er

11 12

hvori Z, R og R" har de betydninger som er

angitt ovenfor, i et første trinn, og dersom Z er oksygen, med HC1 i et andre trinn, for dannelse av en forbindelse med formel I, eller

a 2) omsettes en forbindelse med formelen:

med en forbindelse med formelen

hvori og A har de betydninger som: er angitt ovenforr i et første trinn ogv dersom; Z, er oksygen,. med: HEI i et andre trinn for dannelse av en forbindelse1 med formel I, eller

b^") omsettes en forbindelse med formelen

med forbindelser med formlene

hvori R og A har de betydninger som er angitt ovenfor,

i et første trinn og, dersom Z er oksygen, med HC1 i et andre trinn for dannelse av en forbindelse med formel I, eller,

b 2) omsettes en forbindelse med formel V med forbindelser med formlene

hvori R"*" og A har de betydninger som er angitt ovenfor, ;i et første trinn og, dersom Z er oksygen, med HC1 i et annet trinn for dannelse av en forbindelse med formel 1, eller ;c"<*>") omsettes en forbindelse med formeln Illa ovenfor med en forbindelse med formelen:

hvori R^" og A har de betydninger som er angitt ovenfor,

i nærvær av ammoniakk i et første trinn og, dersom Z er oksygen, med HC1 i et andre trinn for dannelse av en forbindelse med formel I, eller

c 2) omsettes en forbindelse med formel Illb ovenfor, med en forbindelse med formelen

hvori R^ og A har de betydninger som er angitt ovenfor,

i nærvær av ammoniakk i et første trinn, og, dersom Z

er oksygen, med HC1 i et andre trinn for dannelsen av en forbindelse med fomrel I, eller

d) omsettes en forbindelse med formel V ovenfor, med forbindelsene med formlene Via og VIb, hvori R^ og A har de

betydninger som er angitt ovenfor, i nærvær av ammoniakk i et første trinn og, dersom Z er oksygen, med HC1 i et andre trinn for dannelse av en forbindelse med formel I, eller,

e) omsettes en forbindelse med formelen

hvori R har den betydning som er angitt ovenfor, og R"''3 er CH-j eller-CHO, forutsatt at R^<3> i minst en av de to stillingene er -CHO, med lineære eller eventuelt forgrenede laver^-alkyl eller ary 1-merkaptaner, eller med a,oj-dimer-kapto-alkaner for dannelse av en forbindelse med formelen 1 <I4 >hvori R har den betydning somer angitt ovenfor og R er CH3 eller 11 12 , hvori R og R har de betydninger 14 som er angitt ovenfor, forutsatt at R i minst en av de to stillingene er , eller f) omsettes en forbindelse med formelen hvori R^ har den betydning som er angitt ovenfor, oq R<15> er -CH3 eller . 011 n12 ,

, hvori R og R har de

betydninger som er angitt ovenfor, forutsatt at R i

minst en av de to stillingene er

, med lineære eller eventuelt forgrenede laverealkyl- eller arylmerkaptaner, eller med a,u-dimerkaptoalkaner for dannelse av en forbin-1 14

deise med formel Ib, hvori R og R har de betydninger som er angitt, ovenfor.

Reaksjonene a^"-f) utføres i nærvær eller fravær av et opp-, løsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av vann eller et orga-nisk oppløsningsmiddel. Reaksjonene utføres ved en temperatur i området 20-200°C.

Enhver utførelsesform av ovenstående fremgangsmåte kan anvendes ved hvilken det startes fra en hvilken som helst forbindelse som oppnås som et mellomprodukt i et hvilket som helst prosesstrinn, og det manglende prosesstrinn utføres, eller fremgangsmåten avbrytes på et hvilket som helst trinn, eller ved hvilket det dannes et startmateriale under reaksjonsbetingelsene, eller ved hvilket det er til stede en reaksjonsbestanddel, eventuelt i form av dens salt.

I det følgende illustreres prinsippene og tillempningen av oppfinnelsen.

Eksempel 1 (metode a^)

Fremstilling av 2- f ormy l- 6- metyl- 4-( 2 , 3- diklorf enyl)- 1, 4 - dihydropyri din- 3, 5- dikarboksylsyre- 3- metyl- 5- etylester.

En blanding av 43,0 g 2,3-diklorbenzyliden-dimetoksyacety1-eddiksyre-metylester og 16,7 g 3-aminokrotonsyre-etylester i 200 ml pyridin ble tilbakeløpsbehandlet i 4 timer. Blandingen ble så fordampet og resten oppløst i 300 ml metylenklorid. Den resulterende løsning ble vasket 2 ganger med vann. Tørking og fordampning av den organiske fasen ga en rest, som ble ytterligere renset ved oppløsning i 1500

ml varm petroleter, (60-80°), behandling med kull fulgt,

av varm filtrering og fordampning. Dette ga 46,4 g 2-dimet-oksymetyl -6-mety1-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyricin-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-etylester som en gul olje. 5 g 2-dimetoksymetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-6-metyl-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-etylester ble oppløst i 60 ml aceton, til hvilket det ble tilsatt 6 ml 6N HC1. Reaksjonsblandinqen fikk stå ved omgivelsestemperatur i 3 timej og ble så nøytralisert med en lesning av NaHCO., Etter fordampning av acetonet ble blandingen filtreret og vasket med vann. Det ble således oppnådd 3,8 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 155°C.

På lignende måte sorn i den første delen ovenfor, ble 2-(1,3-ditian-2-yl)-6-metyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-etylester (smp. 158°C) fremstilt .

Eksempel 2. (metode a 2).

Fremstilling av 6- formyl- 2- metyl- 4-( 2, 3- diklorfenyl)- 1, 4-dihydropyridin- 3, 5- dikarboksylsyre- 3- metyl- 5- etylester.

41,2 g av 2,3-diklorbenzyliden-dietoksyacetyl-eddiksyre-etylester og 12,6 g 3-aminokrotonsyre-metylester ble oppløst i 75 ml tert. butanol. Reaks]onsblandingen fikk stå ved omgivelsestemperatur i 7 dager, og ble så fordampet. Dette ga 38,0 g 6-dietoksymety1-2-mety1-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyresyre-3-metyl-5-etylester som en olje.

9,0 g 6-dietoksymetyl-2-metyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-di-hydropyr idin-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-etylester ble oppløst i 40 ml aceton, til hvilket var tilsatt'8,5 ml 6N HC1. Blandingen fikk stå ved omgivelsestemperatur i 4 timer, og ble så nøytralisert med en løsning av NaHCO^. Etter fordampning ble resten filtrert og vasket med vann. således ble tittelforbindelsen oppnådd. Smeltepunkt 130°C.

Eksempel 3 (metode f).

Fremstilling av 2- bis( propyltio) metyl- 6-] netyl- 4-( 2, 3- diklor-fenyl)- 1, 4- dihydropyridin- 3, 5- dikarboksylsyre- 3- mety1- 5-etylester.

En blanding av 6,0 g 2-dimetoksymetyl-6-metyl-4-(2,3-diklor-fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-mety1-5-etylester, 30 ml propylmerkapto og 2 dråper konsentrert svovelsyre ble tilbakeløpsbehandlet i 48 timer. Etter fordampning ble resten opplost i metylenklorid og vasket to ganger med 2N NaOH og en gang med vann. Tørking og fordampning ga 3,3 g av tittelforbindelsen. Smp. 115°C.

Eksempel 4 (fremgangsmåte A).

Fremstilling av 2, 6- dimety1- 4-( 2, 3- diklorfenyl)- l, 4- dihydro-pyridin- 3, 5- dikarboksylsyre- 3- metyl- 5- etylester.

En blanding av 3,8 g 2-for;nyl-4-( 2 , 3-diklorf enyl)-6-metyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-mety1-5-etylester, 1,9 g kaliumhydroksyd og 1,4 g 85%-ig hydrazinhydrat i 20 ml dietylenglykol tiloakelopsbehandles i 1 time, det vann som dannes fjernes, og temperaturen i løsningen får lov å stige til 180°C da tilbakeløpsbehandlingen fortsettes i 4 timer til., Den avkjølte løsningen fortynnes med 50

ml vann og ekstraheres med metylenklorid. Etter fordampning av metylenklorid ble resten omkrystallisert fra isopropyleter. Tittelforbindelsen ble således oppnåda i 78%-ig utbytte. Smp. 144°C.

Eksempel 5 (fremgangsmåte B).

Fremstilling av 2, 6- dimetyl- 4-( 2, 3- diklorfenyl)- 1, 4- dihydro-pyr idin- 3, 5- dikarboksylsyre- 3- metyl- 5- etylester.

2,00 g 2-bis (propyltio)metyl-6-inetyl-4-( 2 , 3-diklorf enyl) - 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-etylester ble oppløst i 75 ml etanol, Raney-nikkel ble tilsatt og

blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Filtrering, fordampning og omkrystallisasjon fra isopropyleter ga tittelforbindelsen i 65%-ig utbytte. Smp. 144°C.

For forbindelsene fremstilt ifølge eksemplene 1-5 er det oppnådd <1>H-NMR og <13>C-NMR.

Claims

1. Forbindelser anvendbare som mellomprodukter, karakterisert ved at de har formelen hvori Ri betyr en eller to klor-substituenter på fenylringen, R betegner -CHq, -CHO eller , forutsatt at gruppene R i 1,4-dihydro- pyridinringens 2- og 6-stillinger er forskjellige, idet hver av gruppene R<11> og R<1>^ som kan være like eller forskjellige, kan betegne en rettlinjet eller eventuelt forgrenet laverealkyl, eller de kan sammen danne en del av en 5-7 leddet ring.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-formyl-6-metyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyr idin-3 ,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-etylester.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 6-formyl-2-metyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dlkarboksylsyre-3-metyl-5-etylester.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(1,3-ditian-2-yl)-6-metyl-4-(2,3-diklor-fenyl )-l ,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-etylester.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-bis(propyltio)metyl-6-metyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksy1syre-3-metyl-5-etylester.