DD211554A5 - Verfahren zur herstellung neuer dihydropyridine - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer dihydropyridine Download PDFInfo
- Publication number
- DD211554A5 DD211554A5 DD83251136A DD25113683A DD211554A5 DD 211554 A5 DD211554 A5 DD 211554A5 DD 83251136 A DD83251136 A DD 83251136A DD 25113683 A DD25113683 A DD 25113683A DD 211554 A5 DD211554 A5 DD 211554A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- methyl
- above meaning
- oxygen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen mit pharmakologischer Anwendbarkeit. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Praeparaten fuer Human- und Veterinaermedizin bzw. die Bereitstellung von Zwischenprodukten. Erfindungsaufgabe ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung neuer Dihydropyridine zu entwickeln. Erfindungsgemaess hergestellt werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin R hoch 1 ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten der Gruppe NO tief 2, CI und der niedermolekularen Alkylreste bedeutet und R = -CH hoch 3, -CHO oder -CH (SR hoch 11 SR hoch 12) ist.
Description
O ·? O O
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Dihydropyridine können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparaten zur Behandlung von Herzgefäßerkrankungen und anderer Störungen, bei denen eine Entspannung der glatten Muskulatur therapeutisch wichtig ist, für Säugetiere, einschließlich Menschen, verarbeitet werden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen 35
Verbindungen der allgemeinen Formel
CH3OOC
3 .H
worin-R1 ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten am Phenylring aus der Gruppe NO , Cl oder der niedermolekularen Alkylreste bedeutet, besitzen bekanntermaßen therepeutische Aktivität (antihypertensive Wirkung). Eine Verbindung gemäß der obigen Formel ist Felodipin der Formel
H3COOC
COOC2H5
die in der US-PS 4 264 611 beschrieben ist.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel II bereitet bestimmte Probleme. Die allgemein verwendeten Verfahren zur Herstellung einer bestimmten Verbindung der obigen Formel II führten zu einem Gemisch von Verbindungen.bezüglich der Substituenten an den Estergruppen. Dieses Gemisch symmetrischer und etwas unsymmetrischer Substanzen ist sehr schwierig in seine verschiedenen Komponenten zu trennen und führt daher zu einem sehr unreinen Präparat.
35 Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit die glatte Muskulatur entspannender
Aktivität zur Behandlung von Herzgefäßerkrankungen und anderen Erkrankungen, bei denen eine Entspannung der' glatten Muskulatur wesentlich ist, insbesondere von Mitteln mit antihypertensiven Eigenschaften.
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit die glatte Muskulatur entspannender Wirkung, besonders von Verbindungen mit antihypertensiven Eigenschaften, mit Hilfe derer reinere Präparate erhalten werden. Diese Verbindungen sind neue Dihydropyridine der allgemeinen Formel
CH3OOC
worin R ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten am Phenylring aus der Gruppe NO~, Cl und der niedermolekularen Alkylreste bedeutet, R -CH3, -CHO oder
SR11
-CH
\SR12 30
bedeutet, worin R und R gleich oder verschieden sind und . geradkettige oder gegebenenfalls verzweigtkettige niedermolekulare Alkylgruppen sind oder zusammengenommen Teil eines fünf- bis siebengliedrigen Ringes bilden, wobei, wenn eine der Gruppen R -CH3 ist, die andere -CHO oder den Rest
-CH
.12
-SR"
11 12 worin R und R die obige Bedeutung haben, bedeutet.
Diese unsymmetrischen Verbindungen der Formel I können leicht von unerwünschten Nebenprodukten abgetrennt und danach in reiner Form nach einem Verfahren, das nicht zur Entstehung von Nebenprodukten führt, in das Endprodukt der Formel II überführt werden. Das neue Verfahren führt zu Endprodukten mit sehr hohem Reinheitsgrad.
In den obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind niedermolekulare Alkylgruppen Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Sekundärbutyl, Isobutyl oder Tertiärbutyl.
11 12 R und R können gegebenenfalls Teil eines fünf- bis siebengliedrigen Ringes sein, wie eines Ringes der Formel
CH CH- CH
SS SS S
Il i i I
"H2C CH2 ; H2C ^CH2 .; H2C
CH HC
Es gibt zwei Verfahren zur Überführung der Verbindung der Formel I in eine therapeutisch aktive Verbindung der Formel II:
A. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
COOC2H5
-CH3 oder -CHO
worin R die obige Bedeutung hat und R
bedeutet, wobei R wenigstens in einer der beiden Positionen -CHO ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H2NNH-X,
worin X ein Wasserstoff atom oder -CÖNH_ bedeutet, in einer ersten Stufe und mit Alkali aus der Gruppe der Na-Alkoxide, K-Hydroxide und Na-Hydroxide in einer zweiten Stufe unter Bildung einer Verbindung der Formel II umsetzt.
Alternativ kann das Verfahren auch in einer einzigen Stufe durchgeführt werden.
Das Verfahren wird zweckmäßig bei einer Temperatur von 180 bis 200° C in hochsiedenden Lösungsmitteln, wie Äthylenglycolen, Octylalkohol, Benzylalkohol oder Triäthanolamin, durchgeführt.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3OOC
COOC2H5
Ib
worin R die obige Bedeutung hat und R -CH- oder
^,SR11 . / -CH ist,
14 wobei R in wenigstens in wenigstens einer der beiden Positionen
-CH ^^SR12
11 12 bedeutet und wobei R und R die obige Bedeutung haben,
mit Raney-Nickel in einem Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel II umsetzt. 15
Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Aceton, Methyläthylketon und Äthylacetat.
Außer Raney-Nickel können auch andere Katalysatoren verwendet werden, wie beispielsweise Raney-Kobalt.
Das Verfahren wird zweckmäßig bei einer. Temperatur von 15 bis 100° C durchgeführt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-äthylester nach einem der Verfahren A. oder B.
30
Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind folgende:
1. 2-Formyl-6-methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyri- din-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-äthylester
2. 6-Formyl-2-methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-äthylester
3. 2-(l,3-Dithian-2-yl)-6-methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-äthylester
4. 2-Bis-(propylthio)-methyl-6-methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure-B-methyl-S-äthyl- ester .
Die Verbindungen der Formel- Ί sind nicht nur brauchbar als Zwischenprodukte, sondern auch aus antihypertensive Mittel wirksam.
Die Substanzen sind dazu bestimmt, oral oder parenteral für akute oder chronische Behandlung der oben erwähnten Herzgefäßerkrankungen verabreicht zu werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I erhält man nach einer der folgenden Methoden:
a ) Eine Verbindung der allgemeinen Formel
IHa CH
. ACCCOCH,
Il Il 3 0 0
wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
NH_ 0
C=CH-C IVa
k 6c2H5
worin R die obige Bedeutung hat und A -CH-. oder 35
^ ZR11 -CH
bedeutet, worin Z Sauerstoff oder Schwefel ist und R
12 und R die obige Bedeutung
einer der beiden Positionen
12 und R die obige Bedeutung haben, wobei A in wenigstens
-CH
worin Z, R und R die obige Bedeutung haben, bedeutet, in einer ersten Stufe umgesetzt, und im Falle, daß Z Sauerstoff ist, wird in einer zweiten Stufe mit HCl zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt.
a ) Eine Verbindung der allgemeinen Formel
IHb
CH Il
20 ACCCOC0H
Il Il 2 0 0
wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
25 NH2 O"
C=CH-C IVb
A 0CH3
worin R und A die. obige Bedeutung haben, in einer ersten Stufe umgesetzt, und im Falle, daß Z Sauerstoff ist, wird in einer zweiten Stufe unter Bildung einer Verbindung der Formel I mit HCl umgesetzt.
b ) Eine Verbindung der allgemeinen Formel
— Q —
wird mit Verbindungen der Formeln
0 0
C-CH-C Via
A OCH.,
10
und
I *· Il
C=CH-C IVa
A OC2H5
worin R und A die obige Bedeutung haben, in einer ersten Stufe umgesetzt,' und im Falle, daß Z Sauerstoff j_5 ist, .wird in einer zweiten Stufe unter Bildung, einer Verbindung der Formel I mit HCl umgesetzt.
b ) Eine Verbindung der allgemeinen Formel V wird mit Verbindungen der Formeln
20
O O
C-CH9-C VIb
ι ^ ι
AC)C Vi
und
NH2 O
C=CH-C . IVb
Ä OCH3 30
worin R und A die obige Bedeutung haben, in einer ersten Stufe umgesetzt, und im Falle, daß Z Sauerstoff ist, wird in einer zweiten Stufe unter Bildung einer Verbindung der Formel I mit HCl umgesetzt
35
c ) Eine Verbindung der obigen aligemeinen Formel IHa wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
C-CH-C
ι -^- ι
OC2H5
10
worin R und A die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak in einer ersten Stufe umgesetzt, und im Falle, daß Z Sauerstoff ist, wird in einer zweiten Stufe unter Bildung einer Verbindung der Formel I mit HCl umgesetzt.
-
c ) Eine Verbindung der obigen Formel IHb wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
15
O O C-CH2-C
A OCH,
VIIb
20
worin R und A die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak in einer ersten Stufe umgesetzt, und, falls Z Sauerstoff ist, wird in einer zweiten Stufe unter Bildung einer Verbindung der Formel I mit HCl umgesetzt.
d) Eine Verbindung der obigen Formel V wird mit den 'Verbindungen der Formeln VIa und VIb, worin R und A die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Wasserstoff in einer ersten Stufe umgesetzt, und falls Z Sauerstoff ist, wird in einer zweiten Stufe unter Bildung einer Verbindung der Formel I mit HCl umgesetzt.
e) Eine Verbindung der allgemeinen Formel
35
CH3OOC
COOC2H5
worin R die obige Bedeutung hat und R -CH., oder -CHO
13
bedeutet, wobei R in wenigstens einer der beiden Positionen -CHO ist, wird mit geradkettigen oder gegebenenfalls verzweigtkettigen niedermolekularen Alkylmercaptanen oder Arylmercaptanen öder mit c(.,W-Dimercaptoalkanen unter Bildung einer.Verbindung der allgemeinen Formel
10
CH3OOC
COOC2H5
1 14
umgesetzt, worin R obige Bedeutung hat und R
oder
SR
11
-CH
SR
12
25
11 12 bedeutet, worin R und R die obige.Bedeutung haben
14 ' ' ·
und wobei R in wenigstens einer der beiden Positionen die Gruppe
30
.SR
11
-CH
SR
12
bedeutet.
f) Eine Verbindung der allgemeinen Formel
35
β ·
CH3OOC
COOC2H5
worin R die obige Bedeutung hat und R -CH- oder
-CH
.OR
•OR
bedeutet, worin R und R die obige Bedeutung haben und wobei R in wenigstens einer der beiden Positionen die Gruppe
OR
-CH
OR
bedeutet, wird mit geradkettigen oder gegebenenfalls verzweigtkettigen niedermolekularen Alkylmercaptanen oder Arylrnercaptanen oder mit ^,O-Dimercaptoalkanen unter Bildung einer Verbindung der Formel Ib, die obigen Bedeutungen haben, umgesetzt.
worin R und R
Die Umsetzungen a ) bis f) werden in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart von Wasser oder eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Die Umsetzungen werden bei einer Temperatur von 20 bis 200° C durchgeführt.
Die Erfindung betrifft auch jegliche Ausführungsform : des Verfahrens, bei der man von irgendeiner Verbindung ausgeht, die man als ein Zwischenprodukt in einer der Verfahrensstu-
fen erhält, und bei der man die restliche Verfahrensstufe ausführt oder bei der man'das Verfahren in irgendeiner Verfahrensstufe abbricht oder bei der man ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei der man eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in der Form ihres Salzes verwendet.
Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Bei der klinischen Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung gewöhnlich oral oder rektal in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das die aktive Komponente als freie Base in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthält. Das. Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel· oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Gewöhnlich macht die Menge an aktiver Verbindung zwischen 0,1 und 99 Gewichts-% des Präpartes aus, zweckmäßig 0,5 bis 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektionen und 2 bis 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung.
Bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine sowie mit einem reibungsvermindernden Mittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglycolwachsen oder dergleichen vermischt und zu Tabletten verpr.eßt werden. Wenn überzogene Tabletten erwünscht sind,.
kann der wie oben hergestellte Tablettenkern mit konzentrierter Zuckerlösung überzogen werden,- die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten kann. Außerdem können die Tabletten mit einem
in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelösten Lack überzogen werden. Zu diesem Überzug kann ein Farbstoff zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Verbindun-
gen oder mit unterschiedlichen Mengen der aktiven Verbindung zu unterscheiden. , ,
Bei der Herstellung weicher' Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder bei der Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem Pflanzenöl vermischt. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten. . .
Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive v Verbindung in einem Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten. 25
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen, wie beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,2 Gewichts-% bis etwa 20 Gewichts-% der beschriebenen aktiven Substanz sowie Glycerin und Propylenglycol enthalten, vorliegen. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Die Tagesdosis 'der aktiven Substanz variiert und hängt von der Verabreichungsart ab, doch liegt sie nach einer Faustregel bei 10 bis 1000 mg je Tag aktiver Substanz bei peroraler Verabreichung.
-15-Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 (Methode a )
Herstellung von 2-Formyl-6-methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-
Ein Gemisch von 43,0 g 2,3-Dichlorbenzylidendimethoxyacetylessigsäuremethylester und 16,7 g 3-Aminocrotonsäureäthylester in 200 ml Pyridin wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann eingedampft, und der Rückstand wurde in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Die resultierende Lösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen. Trocknen und Eindampfen der organischen Phase ergab einen Rückstand, der durch Auf lösen in 1500 ml heißem Petroläther (60 bis 80° C) und Behandlung mit Aktivkohle, gefolgt von heißer Filtration und Eindampfen, weiter gereinigt wurde. Dies ergab 46,4 g 2-Dimethoxymethyl-6-methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-äthylester als ein gelbes Öl.
5 g 2-Dimethoxymethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-äthylester wurden in 60 ml Aceton gelöst, wozu 6 ml 6 N HCl zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch ließ man bei Umgebungstemperatur 3 Stunden stehen, dann wurde es mit einer NaHCO-.-Lösung neutralisiert. Nach dem Verdampfen des Acetons wurde das Gemisch filtriert und mit Wasser gewaschen. Man erhielt so 3,8 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung. F. = 155° C.
Auf ähnliche Weise wie nach dem obigen ersten Teil wurde 2-(l,3-Dithian-2-yl)-6-methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-äthylester (F. = 158° C) hergestellt.
-16-Beispiel 2 (Methode a )
Herstellung von 6-Formyl-2-methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-
41,2 g 2,S-Dichlorbenzylidendiäthoxyacetalessigsäureäthyl-ester und 12,6 g 3-Aminocrotonsäuremethylester wurden in 75 ml Tertiärbutanol gelöst.' Das Reaktionsgemisch ließ man bei Umgebungstemperatur 7 Tage stehen, dann wurde es eingedampft. Dies ergab 38,0 g ö-Diäthoxymethyl^-methyl^- (2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-äthylester als ein Öl..
9,0 g 6-Diäthoxymethyl-2-methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-äthylester wurden in 40 ml Aceton gelöst, wozu 8,5 ml 6 N HCl zugegeben wurden. Das Gemisch ließ man bei Umgebungstemperatur 4 Stünden stehen, dann wurde mit einer NaHCO_-Lösung neutralisiert. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand abfiltriert und mit Wasser gewaschen. - Man erhielt so die in der Überschrift angegebene Verbindung, F. = 13 0° C.
Beispiel 3 (Methode f) ' .
Herstellung von 2-Bis-(propylthio)-methyl-6-methy1-4-(2,3-dichlorphenyl-1,4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure-S-methyl-
Ein Gemisch .von 6,0 g 2-Dimethoxymethyl-6-methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diearbonsäure-3-methy1- 5-äthylester, 30 ml Propylmercaptan und 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und zweimal mit 2 N NaOH und einmal mit Wasser gewaschen. Trocknen und Eindampfen ergaben 3,3 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung. F. = 115'
-17-Beispiel 4 (Verfahren A)
Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihy-
Ein Gemisch von 3,8 g. 2-Formyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäuresäure-S-methyl-S-athylester, 1,9 g Kaliumhydroxid und 1,4 g 85 %igem Hydazinhydrat in 20 ml Diäthylenglycol wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, das gebildete Wasser wurde entfernt, und die Temperatur der Lösung ließ man auf 180° C ansteigen, während das Rückflußkochen vier weitere Stunden fortgesetzt wurde. Die gekühlte Lösung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Verdampfen des Methylenchlorids wurde . -der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhielt so die in der Überschrift angegebene Verbindung in 78 %iger Ausbeute. F. = 144° C.
Beispiel 5 (Verfahren B) 20
Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihy-
2,00 g 2-Bis-(propylthio)-methyl-6-methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4"dihydropyridine,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-äthyl- ester wurden in 75 ml Äthanol gelöst. Raney-Nickel wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Filtration, Eindampfen und Umkristallisation aus Isopropyläther ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung in 65 %iger Ausbeute. F. = 144° C.
Für die gemäß den Beispielen 1 bis 5 hergestellten Verbindungen wurden die H-NMR- und C-NMR-Spektren erhalten.
Die folgenden Formulierungen erläutern die Herstellung pharmazeutischer Präparate nach der Erfindung. Der Ausdruck "ak-
tive Substanz" bezeichnet eine Verbindung nach der Erfindung oder ein Salz desselben und vorzugsweise die Verbindung nach dem Beispiel 1.
Formulierung A
Ein 2 % (Gewicht je Volumen) aktive Substanz enthaltender Sirup wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Aktive Substanz 2,0 g
Saccharin 0,6 g
Zucker · 30,0 g
Glycerin 5,0 g
Geschmacksstoff · 0,1 g
Äthanol., 96 %ig ' . 10,0 g
destilliertes Wasser auf 100,0 g
Zucker, Saccharin und die aktive Substanz wurden in 60 g warmem Wasser gelöst. Nach dem Kühlen wurden Glycerin und eine Lösung der Geschmacksstoffe in Äthanol zugesetzt. Zu dem Gemisch wurde dann Wasser auf 100 ml zugegeben.
Aktive Substanz (250 g) wurde mit Lactose (175,8 g), Kartoffelstärke (169,7 g) und kolloidaler Kieselsäure (32 g) vermischt. Das Gemisch wurde mit 10 %iger Gelatine befeuchtet und durch ein 12 Maschen-Sieb granuliert. Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (160 g), Talkum (50 g) und Magnesiumstearat (5 g) zugemischt, und das so erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten (10 000) verpreßt, von denen jede 25 mg aktive Substanz enthielt. Die Tabletten wurden mit Bruchlinien versehen, um durch Zerbrechen eine andere Dosis als 25 mg oder ein Vielfaches hiervon zu ergeben.
Granalien wurden aus aktiver Substanz (250 g) , Lactose
(175,9 g) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt. "Nach der Trockenstufe wurden die Granalien mit Talkum (25 g), Kartoffelstärke (40 g) und Magnesiumstearat (2,50 g) vermischt und zu 10 000 bikonvexen Tabletten verpreßt. Diese Tabletten wurden mit einer 10 %igen alkoholischen Schellacklösung und darauf mit einer wäßrigen Lösung, die Saccharose (45 %), Gummi arabicum (5 %), Gelatine (4 ·%) und Farbstoff (0,2 %) enthielt, überzogen. Nach den ersten fünf Überzügen wurden zum Bepudern Talkum und Puderzucker verwendet. Der letzte Überzug wurde dann mit 66 %igem Zuckersirup hergestellt, und es wurde mit einer 10 %igen Carnaubawachslösung in Tetrachlorkohlenstoff poliert.
Claims (4)
1,4-dihydropyridin-3»5-dicarbonsäure-3-«iethyi-5-äthylester oder
1· 2-JOrmyl-6-methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3 >5-dicarbonsäure-3-methyl-5-äthylester,
1 13
worin R die obige Bedeutung hat und R J
13
-CH- oder
13 ^
-CHO bedeutet, wobei R ^ in wenigstens einer der beiden Positionen -CHO ist, mit geradkettigen oder gegebenenfalls verzweigtkettigen niedermolekularen Alkylmercaptanen oder Arylmercaptanen oder mit oCf(j -Dimercaptoalkanen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ib
62 520
umsetzt, worin R die obige Bedeutung hat und oder
rSR
11
-CH'
11 12
worin R und R die obige Bedeutung haben und wobei R -in wenigstens einer der beiden Positionen die Gruppe
worin R und R die obige Bedeutung haben und wobei R -in wenigstens einer der beiden Positionen die Gruppe
.SR
11
SR
12
ist, bedeutet oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3OOC
C00CoHc
1
worin R die obige Bedeutung hat und R^ -CH- oder
62 520 12 27 -
OR11
12
12
1112
worin R und R die obige Bedeutung haben und wobei
15
R in wenigstens einer der beiden Positionen die Gruppe
R in wenigstens einer der beiden Positionen die Gruppe
.0S11
ist, bedeutet, mit geradkettigen oder gegebenenfalls verzweigtkettigen niedermolekularen Alkylmercaptanen oder Arylmercaptanen oder mit <*-, cj -Dimercaptoalkanen unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Pormel Ib, worin R und R^ die obige Bedeutung haben, umsetzt·
1· Verfahren zur Herstellung eines Dihydropyridine der allgemeinen Pormel
CH3OOC
worin R ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten am Phenylring aus der Gruppe MO2, Cl oder der niedermolekularen Alkylreste bedeutet,
R -CH-,, -CHO oder C0H
-CH v
NSR12
11 1 ?
bedeutet, worin R und R gleich oder verschieden sind und geradkettige oder gegebenenfalls verzweigtkettige niedermolekulare Alkylgruppen bedeuten oder zusammengenommen Teil eines fünf- bis siebengliedrigen Ringes bilden und, wenn eine der Gruppen R -CH., ist, die andere -CHO oder
bedeutet, worin R und R gleich oder verschieden sind und geradkettige oder gegebenenfalls verzweigtkettige niedermolekulare Alkylgruppen bedeuten oder zusammengenommen Teil eines fünf- bis siebengliedrigen Ringes bilden und, wenn eine der Gruppen R -CH., ist, die andere -CHO oder
SE11
- OH
bedeutet,
62 520 - 21 -
gekennzeichnet dadurch, daß man
a ) eine Verbindung der allgemeinen Formel
IHa
CH Il ACCCOCH-
Il H 0 0
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
0 0 I 2 Il
C = CH-C IYa
I I
A OC2H5
worin E die obige Bedeutung hat und A -CH, oder
ZR11 -CH
bedeutet, worin Z Sauerstoff oder Schwefel ist und R 1 ?
und E die obige Bedeutung haben, wobei A in wenigstens
einer der beiden Positionen
62 520 12 - 22 -
ZR11
- CH
XZR12
bedeutet, umsetzt und, falls Z Sauerstoff ist, in einer zweiten Stufe mit HCl behandelt oder
a ) eine Verbindung der allgemeinen Formel
IHb
0 0
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
ITb
worin R und A die obige Bedeutung haben, umsetzt und, falls Z Sauerstoff ist, in einer zweiten Stufe mit HCl behandelt oder
62 520 - 23 -
b ) eine Verbindung der allgemeinen Pormel
HC=O mit Verbindungen der allgemeinen Formeln
0 0
VIa
EfH0
IVa
worin R und A die obige Bedeutung haben, umsetzt und, falls Z Sauerstoff ist, in einer zweiten Stufe mit HCl behandelt oder
b ) eine Verbindung der allgemeinen Pormel V mit Verbindungen der allgemeinen Formeln
O0
Il ii
C-CH0-C 1 2 ι
62 520 12 - 24 -
I 2 Il
A OCH-
worin R und A die obige Bedeutung haben, umsetzt und, falls Z Sauerstoff ist, in einer zweiten Stufe mit HCl behandelt oder
G ) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel IHa mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
0 0
Il Il
C-CH0-C VIIa
Il Il
C-CH0-C VIIa
I 2 !
A OC2H5
worin R und A die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak umsetzt und, falls Z Sauerstoff ist, in einer zweiten Stufe mit HCl behandelt oder
c ) eine Verbindung der allgemeinen Formel IHb mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
0 0
H H
C-CH0-C VIIb
I2I
A OCH3
A OCH3
worin R und A die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak umsetzt, und, falls Z Sauerstoff ist, in einer zweiten Stufe mit HCl behandelt oder
62 520 12
d) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel V mit den
ι Verbindungen der Formeln VIa und VIb, worin R und A die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak umsetzt und, falls Z Sauerstoff ist, in einer zweiten Stufe mit HCl behandelt oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3OOC
Ia
13
2. 6-Pormyl-2-methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydro- - pyridin-3»5-dicarbonsäure-3-methyl-5-äthylester,
2· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsverbindungen verwendet, daß die Produktverbindungen
3. 2-(1,3-Mthian-2-yl)-6-methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-
4. 2-Bis-(propylthio)-methyl-6-methyl-4-(2,3-dichlorphenyl )-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-äthylester
sind«
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8203177 | 1982-05-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD211554A5 true DD211554A5 (de) | 1984-07-18 |
Family
ID=20346868
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD83264593A DD216454A5 (de) | 1982-05-21 | 1983-05-20 | Verfahren zur herstellung neuer dihydropyridine |
| DD83251136A DD211554A5 (de) | 1982-05-21 | 1983-05-20 | Verfahren zur herstellung neuer dihydropyridine |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD83264593A DD216454A5 (de) | 1982-05-21 | 1983-05-20 | Verfahren zur herstellung neuer dihydropyridine |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0095450A3 (de) |
| JP (1) | JPS58210064A (de) |
| KR (1) | KR900006116B1 (de) |
| AU (1) | AU1464483A (de) |
| CA (1) | CA1242201A (de) |
| DD (2) | DD216454A5 (de) |
| DK (1) | DK223783A (de) |
| ES (4) | ES522573A0 (de) |
| FI (1) | FI79300C (de) |
| GB (1) | GB2120251B (de) |
| GR (1) | GR78849B (de) |
| HU (2) | HU188343B (de) |
| IL (1) | IL68604A0 (de) |
| IS (1) | IS1380B6 (de) |
| MW (1) | MW2083A1 (de) |
| NO (1) | NO162515C (de) |
| NZ (1) | NZ204284A (de) |
| PT (1) | PT76734B (de) |
| ZA (1) | ZA833264B (de) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1204421B (it) * | 1986-06-27 | 1989-03-01 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| HU199796B (en) * | 1985-08-06 | 1990-03-28 | Boehringer Biochemia Srl | Process for producing 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| IT1197012B (it) * | 1986-07-29 | 1988-11-25 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| IT1213555B (it) * | 1986-12-11 | 1989-12-20 | Boehringer Biochemia Srl | 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
| IT1213440B (it) * | 1986-12-24 | 1989-12-20 | Boehringer Biochemia Srl | 2-ditioalchil-diidropiridine, un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche chele contengono. |
| IT1204948B (it) * | 1987-03-13 | 1989-03-10 | Boheringer Biochemia Robin S P | 2-tiometil-sostituite-piridine, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
| DE3741540A1 (de) * | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen dihydropyridinen |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| DE2210672C3 (de) * | 1972-03-06 | 1980-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-substituierte unsymmetrische 1 ^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| DE2740080A1 (de) * | 1977-09-06 | 1979-03-15 | Bayer Ag | 2-alkylenaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| US4307103A (en) * | 1978-09-08 | 1981-12-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| GB2050375B (en) * | 1979-05-11 | 1983-02-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 4-cyanophenyl-1,4-dihydropyridine compound processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| SE7910521L (sv) * | 1979-12-20 | 1981-06-21 | Haessle Ab | Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma |
-
1983
- 1983-05-05 IL IL68604A patent/IL68604A0/xx unknown
- 1983-05-06 ZA ZA833264A patent/ZA833264B/xx unknown
- 1983-05-10 CA CA000427859A patent/CA1242201A/en not_active Expired
- 1983-05-13 EP EP83850126A patent/EP0095450A3/de not_active Withdrawn
- 1983-05-18 NZ NZ204284A patent/NZ204284A/en unknown
- 1983-05-18 AU AU14644/83A patent/AU1464483A/en not_active Abandoned
- 1983-05-18 MW MW20/83A patent/MW2083A1/xx unknown
- 1983-05-19 DK DK223783A patent/DK223783A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-05-19 FI FI831779A patent/FI79300C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-19 GR GR71399A patent/GR78849B/el unknown
- 1983-05-20 HU HU831793A patent/HU188343B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-20 GB GB08314021A patent/GB2120251B/en not_active Expired
- 1983-05-20 HU HU852490A patent/HU193785B/hu unknown
- 1983-05-20 NO NO831807A patent/NO162515C/no unknown
- 1983-05-20 PT PT76734A patent/PT76734B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-05-20 IS IS2808A patent/IS1380B6/is unknown
- 1983-05-20 JP JP58087769A patent/JPS58210064A/ja active Pending
- 1983-05-20 DD DD83264593A patent/DD216454A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-20 DD DD83251136A patent/DD211554A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-20 ES ES522573A patent/ES522573A0/es active Granted
- 1983-05-21 KR KR1019830002236A patent/KR900006116B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-04-12 ES ES542185A patent/ES8603415A1/es not_active Expired
- 1985-04-12 ES ES542186A patent/ES8603416A1/es not_active Expired
- 1985-04-12 ES ES542187A patent/ES8603417A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0026317B1 (de) | Optisch aktive 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0002208B1 (de) | Nitrosubstituierte 1,4-Dihydropyridine, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Herstellung | |
| DE2117571A1 (de) | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridincarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel I. Arfm: Farbenfabriken Bayer AG, 5090 Leverkusen | |
| EP0088274A1 (de) | Neue 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE2928485A1 (de) | Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen | |
| DE2117572A1 (de) | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel II | |
| DE2407115A1 (de) | Neue 1,4-dihydropyridinderivate | |
| DE2841667A1 (de) | Fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| CH631164A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuem 1-cyclopropylmethyl-4-(3-jod-5h-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yliden)piperidin. | |
| EP0052300A1 (de) | C-3 verknüpfte 1,4-Dihydropyridine, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DD211554A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer dihydropyridine | |
| DE69718968T2 (de) | 3-(bis-substituierte-phenylmethylen)oxindol-derivate | |
| DE2252822C3 (de) | 6-pyrimidinyl-acethydroxamsaeuren | |
| DE3412947A1 (de) | Tetrahydothienopyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2711225A1 (de) | N-(mercaptoacyl)-histidine | |
| DE2650013A1 (de) | 1.4-dihydro-2.6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3.5-pyridindicarbonsaeure-isopropyl-(2-propoxy-aethyl)-ester, mehrere verfahren zu seiner herstellung sowie seine verwendung als peripherer vasodilatator | |
| EP0042093A2 (de) | 4-Aralkyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu deren Herstellung, ihre Verwendung in Arzneimitteln sowie deren Herstellung | |
| DE2611089A1 (de) | Thiazolinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| DE2717001A1 (de) | Arzneimittel mit antithrombotischer wirkung | |
| DE2034587A1 (de) | Neue, insbesondere sympathikolytische pharmazeutische Zusammensetzungen auf der Basis von Isochinolinen und neue substituierte Isochinoline | |
| EP0068259A1 (de) | Substituierte 2-Amino-pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in Arzneimitteln, sowie deren Herstellung | |
| DE3121175A1 (de) | Erythro-1,2,3-triphenyl-1-pentanon-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP0030343A1 (de) | Substituierte 2-Amino-3,4-dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2521347B2 (de) | Hydroxylsubstituierte 2-Chlor- a -(tertbutylaminomethyD-benzylalkohole, Herstellungsverfahren und Arzneimittel | |
| DE3104785A1 (de) | Basische ether der 4-hydroxy-benzophenone, die als (beta)-blocker wirksam sind, und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |