DE2252822C3

DE2252822C3 - 6-pyrimidinyl-acethydroxamsaeuren

Info

Publication number: DE2252822C3
Application number: DE19722252822
Authority: DE
Inventors: Guy Bouregery; Jeannine Eberle; Claude Fauran; Claude Gouret; Guy Raynaud
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1971-10-28
Filing date: 1972-10-27
Publication date: 1976-05-06
Also published as: JPS495979A; LU66378A1; DE2252822B2; SU490290A3; AU465951B2; FR2225154B2; CA980775A; BE790287A; US3876636A; JPS535677B2; SE398349B; FR2158081B1; NL7214533A; FR2225154A2; AU4811072A; ZA727579B; FR2158081A1; GB1339389A; CH551418A; DE2252822A1

Description

(II)

^-CH₂-COOC₂H₅

35

in der R₁, R₂ und Ar die vorgenannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit Hydroxylaminhydrochlorid umsetzt.

3. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

45

Die Erfindung betrifft 6-Pyrimidinyl-acethydroxamsäuren mit ausgeprägten analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften bei gleichzeitig geringer Toxizität, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel aus diesen Verbindungen und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Aus der britischen Patentschrift 11 21 922 und der entsprechenden französischen Patentschrift 7 509 M sind in 6-Stellung substituierte 2-Aryl-4-pyrimidylessigsäuren mit analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften bekannt. Ihre Wirksamkeit läßt jedoch zu wünschen übrig, so daß man ständig auf dar Suche nach wirksameren Verbindungen ist.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, Verbindungen mit einer verbesserten analgetischen und entzündungshemmenden Wirksamkeit anzugeben, die jedoch nicht auf Kosten der Toxizität gehen darf.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß diese Aufgabe gelöst werden kann durch die 6-Pyrimidinyl-acethydroxamsäuren der nachfolgend angegebenen Formel I.

Gegenstand der Erfindung sind neue 6-Pyrimidinylacethydroxamsäuren der allgemeinen Formel I

CH,—CO—NHOH

in der R₁ und R₂ jeweils C₁ _₃-Alkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Mcrpholino-. Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe bilden und Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom substituierte Phenylgruppe, eine 3-Trifluormethylphenylgruppe oder eine 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I weisen eine ausgeprägte analgetische und entzündungshemmende Wirksamkeit auf bei gleichzeitig geringer Toxizität, und sie sind bezüglich dieser Eigenschaften, insbesondere in bezug auf ihren therapeutischen Index, den bekannten analgetisch und entzündungshemmend wirksamen Verbindungen Acetylsalicylsäurc und 2 - (Trifluormethyl-3-phenylamino)-nicotinsäure deutlich überlegen, wie die nachstehend beschriebenen Vergleichsversuche zeigen.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehenc angegebenen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 6-Pyrimidinylessigsäureester der allgemeinen Formel II

(II)

CH₂-COOC₂H₅

in der R₁, R₂ und Ar die oben angegebenen Bedeu tungen haben, in an sich bekannter Weise mit Hy droxylaminhydrochlorid umsetzt (vgl. L. Fieser »Reactifs pour la synthese oreanique«, Bd. 1, S. 21; [1970]).

Die Umsetzung wird in Methanol bei der Rück flußtemperatur des Methanols und in Gegenwar von Natriummethylat durchgeführt. Das Reaktions produkt wird durch Filtrieren in neutralem Miliei abgetrennt, dann aus Alkohol, Aceton, einer Dirne thylformamid/Alkohol-Mischung oder einer Dirne thylformamid/Aceton-Mischung umkristallisict.

Die 6-Pyrimidinylessigsäureester der allgemeine! Formel II werden durch Kondensieren von in 2-SlcI lung in geeigneter Weise substituierten Derivaten de 4-Chlor-6-pyrimidinylessigsäureäthylesters der all gemeinen Formel III

CH₂-COOC₂H₅

(HI)

in der Ar die oben angegebenen Bedeutungen hat, m

einem Amin der allgemeinen Formel IV

Η—Ν

UV)

IO

in der R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutunnen haben, in Benzol erhalten.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die aus mindestens einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel I unu pharmazeuti^h üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen.

Die ertindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind indiziert bei durch Entzün dungen hervorgerufenen und bei anderen Schmerzen. Sie werden auf oralem Wege in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, die 25 bis 500 mg mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten (in 1 bis 5 Einzelgaben pro Tag), und auf rektalem Wege in Form von Suppositorien, die 25 bis 250 mg "mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten (1 bis 2 Einzelgaben pro Tag), verabreicht.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch das folgende Beispiel, in welchem die Herstellung von (2-p-Chlorphenyl-4-pyrrolidino)-6-pyrimidinyl-acethydroxamsäure (Verbindung Nr. 1) beschrieben wird, näher erläutert.

Beispiel

Zu einer Lösung von 0,2 Mol Natriummethylat mit 200 cm³ Methanol wurde 0,1 Mol Hydroxylaminhydrochlorid, gelöst in 125 cm³ Methanol, zugegeben. Das gebildete Natriumchlorid wurde abfiliriert. Das Filtrat wurde innerhalb von 10 Minuten mit 0,1 Mol des Äthylesters der (2-p-Chlorphenyl-4-pyrrolidino)-6-pyrimidinyl-essigsäure unter Rühren versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, bis sich der Äthylester vollständig in dem Filtrat gelöst hatte. Dann wurde die Mischung bei der Rückflußtemperatur des Methanols 1 Stunde gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischling schwach angesäuert und dann durch Zugabe von Natriumcarbonat neutralisiert. Das dabei erhaltene Produkt wurde abfiltriert und aus 96%igem Alkohol umkristallisiert, F. 218°C. Ausbeute 51 %.

Analyse für C₁₆H₁₇CIN₄O₂:

Berechnet ... C 57,74. H 5,15. N 16,84%;
gefunden .... C 57.64, H 4.95. N 16,91%.

Die in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach dem im vorstehenden Beispiel beschriebenen Verfahren hergestellt. In der Tabelle II sind die entsprechenden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II charakterisiert.

Tabelle I

_iJ—CH₂- CO—NH- OH

Ver bin dung Nr.	Ar
2	P-Cl-C₆H₄
3	P-Cl-C₆H₄
4	P-Cl-C₆H₄
5	P-Cl-C₆H₄
6	P-Cl-Q₁H₄
7	3,4,5-(CH₃O)₃-C₆H₂-
8	3,4,5-(CH₃O)₃-C₆H,-

Summenformel Mole- Schmelz-Aus- Elementaranalyse
kular- punkt beute
gewicht

berechnet

gefunden

C₁₇H₁₉CI N₄O₂ 346,81

C₃H₇-n

N C₁₈H₂₃CI N₄O₂ 362,85

C₃H₇-n

C₁₈H₂₁Cl N₄O₂ 360,84

N' O C₁₆H₁₇CI N₄O₃ 348,78

CH₃

N C₁₄H₁₅Cl N₄O₂ 306,75

CH₃

— N^/ I C₁₉H₂₄N₄O₅ 388,41

—N O- H₂OC₁₉H₂₆N₄O₁ 419,40 58 58,87 5,52 16,16 58,71 5,27 16,37

48 59,58 6,39 15,44 59,64 6,37 15,64

52 59,91 5,87 15,53 59,94 5,82 15,71

36 55.09 4,91 16,06 55,25 5,02 15,91

51 54,81 4,93 18,27 54,72 4,90 18,31

46 58,75 6,23 14,43 58,71 6,51 14,24

68 54,02 6,20 13,26 53,82 6,21 13,08

22

52 822 (|

Fortsetzung

Ver- Ar
bindung
Nr.

l \

R₂

Summenformei Mole- Schmelz-Aus- Elementaranalyse
kular- punkt beute
gewicht

gefunden

9 3,4,5-(CH₃O)₃-C₆H₂- —N

C₂₀H₂₆N₄O₅ 402,44 155 62 59.69 6.51 13,92 59,85 6,72 ,3,98

O^ _u χ,η ΛΙΛ17 174 47 60,56 6,78 13,45 60,72 6,88 13,34 C₂₁H₂₈N₄O₅ 4-16,17 174 4/ w, ,

11 m-CFj—C₆H₄-

C₁₇H₁₇F₃N₄O₂ 366,34 195 46 55,73 4,68 15,30 55,66 4,90 15.44

12 IH-CF₃-C₆H₄-

-N^O C₁₇H₁₇F₃N₄O₃ 382,34 2.1 49 53,40 4,48 14,66 53,59 4,58 ,4,«

13 m-Cl—C₆H₄-

C₂H₅
-N C₁₆H₁₉CiN₄O₂ 334,80 188 64 57,40 5,72 16,74 57,53 5,71 16,94

C₂H₅

CH₃

.4 Hi-Cl-C₆H₄ -V C₁₅H₁₅C-N₄O₂ 306,75 204 37,5 54,8. 4,93 !8.27 54,6. 4,95 ,8,.O

CH₃

15 Hi-Cl-C₆H₄

.6 m-Cl-C₆H₄

C₁₆H₁₇ClN₄O₂ 332,78 217 17 57,74 5,15 16.84 57,86 5,31 16,81

m-Cl-C₆H₄ -N^O C₁₆H₁₇ClN₄O₃ 348,78 175 27 55,09 4,91 16,06 54,97 4,82 15,92

Hi-CF₃-C₆H₄ , -N C₁₇H₁₉F₃N₄O₂ 368,35 184 35 55,43 5,20 15,21 55,26 5,23 15,02

C₂H₅

CH₃
In-CF₁-C₆H₄ -N^X C₁₅H₁₅F₁N₄O₂ 340,30 205 28 52,94 4,44 16,47 53,04 4,46 16,35

CH,

20 Hi-CF₃-C₆H₄

C₁₉H₂₁F₃N₄O₂ 394,39 152 54 57,86 S,37 14,21 57,77 5,30 14,34

m-CF₃-C₆H₄- ~^ΝΓ]/ Q₈H₁₉F₃N₄O₂ 380,37 162 55 56,84 5,04 14,79 56,65 5,12 14,80 )

22 Hi-F-C₆H₄-

³²·⁵

m-F—C₆H₄- —n' ^NQ C_nH₁₇FN₄O₃ 332,33 199 29 57,82 5,16 16,86 58,02 5,36 16,72

Tabelle II

Ar-l*_NJ— CH₂-COOC₂H₅

Summenformel Mule- Schmelz-Aus- Elementaranalyse
kular- punkt beute
gewicht berechnet

R,

gefunden ( C) (%) C(%) H(%) N(%) C(%) H(%) N(%)

3,4,5-(CH₃O)₃-QH,-	-G	C₂,	H₂₇N₃O₅	4Oi,45	137
3,4.5-!CH₃O)₃-QH,-	— N O	Cj,	H₂₇N₃O,	417.45	109
3,4.5-(CH₃O)₃-QH,-	-O	C₂₂	H₂₉N₃O₅	415,48	78
3.4.5-(CH₃O)₃-QH,-	—ν" Ί	C₂₃	H₃₁N₃O₅	429.90	50
m-CF₃—QH,-	-G	C\|9	H₂₀F₃N₃O₂	379.37	125
m-CF₃-QH,-	—ν' ο	C₁₉	H₂₀F₃N₃O₃	395,37	128
	C₂H₅

m-Cl—QH,-

C₅H,

72 62,82 6.78 10,47 62,61 6,73 10.54

70 60,42 6.52 10,07 60,38 6,35 10,00 62 63,59 7.04 10,11 63,52 7.25 10,31 50 64,31 7,28 9,78 64,33 7.33 9,84 28 60,15 5,31 11,08 60,24 5.50 11,15 57 57,71 5.10 10,63 57.53 5.15 10,54

— Ν' C₁₈H₂₂CIN₃O₂ 347.84 73 73 62,15 6.38 12.08 61.99 6.18 12.01

65 62.51 5,83 12,15 62,55 5.92 11.95

36 59.75 5.57 11,61 59,55 5.45 11.62

36.5 60.09 5,67 13,14 60.29 5.56 12.99

71 59,83 5.81 11.02 59.96 5.93 10.92

69,5 57,78 5,14 11,89 57,58 4,99 11,65

60 62,59 5,84 12.17 62,78 5.85 12,08

57 65.64 6,12 12.76 65,49 5.93 12,96

Zum Nachweis der Überlegenheit der erfindungs- folgend beschriebenen Vergleichsversuche durchge

gemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I führt.

in bezuc auf ihre analgelische Wirkung, ihre entzün- j Analuetisohc Wirkung

duneshemmende Wirkung und ihre Toxizitat bzw. ... Γ ,τ ,_- ,

ihren therapeutischen Index gegenüber den bekann- 65 Es wurde die Wirkung der Tcstverbindungen bc

ten analgetisch und entzündungshemmend wirksamen peroraler Verabreichung an Mäuse untersucht, bc

Verbindungen Acetylsalicylsäure und 2-(Trifluorme- denen durch intrapcritoncalc Injektion von Essig

thyl-3-phenylamino)-nicotinsüurc wurden die nach- säure künstlich Schmcrzstrcekungcn hcrvorgcrufc

609 619/23:

m-Cl— QH,	— N O	/ —N	CH₃	C₁₈H₂₀ClN₃O₂	345.S2	99
m-Cl—QH₄	CH₃	CH₅	C₁₈H₂₀ClN₃O₃	361.82	82
	/ —N \ C₂H₅
m-Cl—C₆H,	/"■ —N \ CH₃	CH₁₈ClN₃O₂	319,78	79
	—N O

Tn-CF₃-QH₄-	C₁₉H₂₂F₃N₃O₂	381,39	88

ITi-CF₃-QH₄-	Q₁H₁₈F₃N₃O₂	3533	82

Tn-F-QH₄-	C₁₈H₂₀FN₃O₃	345,36	93
Hi-F-C₆H₄-	Q₈H₂₀FN₃O,	329.36	85

wurden. In Tabelle III ist die prozentuale Abnahme der Anzahl der Schmerzstreckimgcn auf Grund der verabreichten Tesn erbindungen angegeben.

Tabelle IiI

Verbindung
Nr.

Acetylsalizylsäure
(Vergleichs-
verbindung)

fluor-

rnethyl-

3-phenyl-

amino)-

nicotin-

gleichs-

verbin-

(mg kg.
ρ. ο. ι

>2000
P 2000
P 2000
P 2000
P 2000

900

Verabreichte
Dosis

I mg kg.
p.o.l

40
100

50
100
100

Abnahme der Anzahl der Schmer/-sirekkungen

50 70 65 65 68

50

Verabreichte Dosis

DL₅₁₁

«2.0 ■ 10"- «5.0 ■ K)"² «2.5 · ΚΓ² «5.0· K)""² «5.0 K)"²

5.5 ■ K)"²

IO

410

105

50

30

25 · K)"²

35

40

11. Entzündungshemmende Wirkung

Durch subkutane Injektion von Carragenin wurde bei Ratten ein lokales ödem hervorgerufen. In Ta- · belle IV ist die prozentuale Verkleinerung des Ödems auf Grund der verabreichten Testverbindung ancegeben.

50

55

60

Tabelle IV	DL₅₀	Verab reichte Dosis	Verk'ei- nerunc des Ddems	Verab reichte Dosis	ΙΟ"²
Verbin duni: Nr/	(mg kg. p.o.l	I mg kg. P-O.)	(%l	DL,,,	io-²
	S>2000	30	50	«1,5-
1	g>2000	100	70	«5.0·
3

Verbin-	DL,,,	Verab	Verklei	Verab	IO
duni!		reichte	nerung	reichte	10
Nr.		Dosis	des	Dosis	IO
			Ödems		IO
	(mg kg.	iniü kg.	I'M	DL₅₁₁	10
	pol	p.o.l "			IO
4	>2()()()	KK)	50	«5.0-	H)
IO	>2(KK)	K)O	73	- « 5.0 ■	H)
12	>20()()	100	63	« 5.0 ■	K)
16	P 2000	100	50	« 5.0 ■
17	5> 2000	100	100	« 5.0 ·
19	P 2000	100	50	« 5.0 ■
20	P 2000	100	50	« 5.0 ·
ΊΊ	P 2000	100	50	« 5.0 ■
Acetyl-	900	100	45	11 ■
salicyl-					10
s;i u re
(Ver-
gleichs-
verbin-
dung)
2-(Tri-	410	100	87	■24 ·
fluor-
methyl-
3-phcnyl-
amino)-
nicotin-
säure
(Ver-
gleichs-
verbin-
dun»)

Wie aus den Tabellen III und IV hervorgeht, lagen die therapeutischen Indices, d. h. die Quotienten aus der verabreichten Dosis und dem DL₅₀-WeH der untersuchten erfindungsgemüßen Verbindungen, bei Werten unter 2.0 · 10 "² bis 5.0 · KV². Die prozentuale Erniedrigung der Anzahl der Schmerzslreckungen lag bei den erfindungsgemäßen Verbindungen bu 50 bis 75%. Außerdem wirkte die Verbindung Nr. 9 als Antihistaminikum. Die orale Verabreichung dieser Verbindung in einer Dosis von 25 mg kg führte zu einer 90%igen Verminderung der bei einer Ratte durch Histamin künstlich hervorgerufenen Geschwürbildung.

Demgegenüber lagen die therapeutischen Indizes der Vergleichsverbindungen Acetylsalicylsäure und 2 - (Trifluormethyl - 3 - phenylamino) - nicotinsäure bei 5,5 ■ 10~² bzw. 25 · 10"². Die prozentuale Abnahme der Anzahl der Schmerzstreckungen betrug bei beiden Vergleichsverbindungen jeweils nur 50%. Weiterhin war der therapeutische Anwendungsbereich der 2-(TrifluormethyI-3-phenylamino!-nicotinsäure sehr eng, denn die analgetische Wirkung von 50% und die entzündungshemmende Wirkung von 87% wurden bei einer Dosis von etwa 100 mg/kg p.o. beobachtet, was einem Viertel der DL₅₀ entspricht.

Claims

Patentansprüche:

1. 6-Pyriinidinyl-acethydroxamsäuren der allgemeinen Formel

(D

CH,-CO—NHOH

in der R, und R₂ jeweils C₁ _₃-Alky!reste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe bilden und Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom substituierte Phenylgruppe, eine 3-Trifluormethyiphenylgruppe oder eine 3,4,5 - Trimethoxyphenylgruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-PyrimidyIessigsäureester der allgemeinen Formel II