DE2252822C3 - 6-pyrimidinyl-acethydroxamsaeuren - Google Patents
6-pyrimidinyl-acethydroxamsaeurenInfo
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- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description
(II)
^-CH2-COOC2H5
35
in der R1, R2 und Ar die vorgenannte Bedeutung
haben, in an sich bekannter Weise mit Hydroxylaminhydrochlorid umsetzt.
3. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 und pharmazeutisch
üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
45
Die Erfindung betrifft 6-Pyrimidinyl-acethydroxamsäuren
mit ausgeprägten analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften bei gleichzeitig geringer
Toxizität, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel aus diesen Verbindungen und
pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Aus der britischen Patentschrift 11 21 922 und der
entsprechenden französischen Patentschrift 7 509 M sind in 6-Stellung substituierte 2-Aryl-4-pyrimidylessigsäuren
mit analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften bekannt. Ihre Wirksamkeit
läßt jedoch zu wünschen übrig, so daß man ständig auf dar Suche nach wirksameren Verbindungen ist.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, Verbindungen mit einer verbesserten analgetischen und entzündungshemmenden
Wirksamkeit anzugeben, die jedoch nicht auf Kosten der Toxizität gehen darf.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß diese Aufgabe gelöst werden kann durch die 6-Pyrimidinyl-acethydroxamsäuren
der nachfolgend angegebenen Formel I.
Gegenstand der Erfindung sind neue 6-Pyrimidinylacethydroxamsäuren
der allgemeinen Formel I
CH,—CO—NHOH
in der R1 und R2 jeweils C1 _3-Alkylreste bedeuten
oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Mcrpholino-.
Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe
bilden und Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom substituierte Phenylgruppe,
eine 3-Trifluormethylphenylgruppe oder
eine 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I weisen eine ausgeprägte
analgetische und entzündungshemmende Wirksamkeit auf bei gleichzeitig geringer Toxizität, und
sie sind bezüglich dieser Eigenschaften, insbesondere in bezug auf ihren therapeutischen Index, den bekannten
analgetisch und entzündungshemmend wirksamen Verbindungen Acetylsalicylsäurc und 2 - (Trifluormethyl-3-phenylamino)-nicotinsäure
deutlich überlegen, wie die nachstehend beschriebenen Vergleichsversuche zeigen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehenc
angegebenen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 6-Pyrimidinylessigsäureester der allgemeinen
Formel II
(II)
CH2-COOC2H5
in der R1, R2 und Ar die oben angegebenen Bedeu
tungen haben, in an sich bekannter Weise mit Hy droxylaminhydrochlorid umsetzt (vgl. L. Fieser
»Reactifs pour la synthese oreanique«, Bd. 1, S. 21; [1970]).
Die Umsetzung wird in Methanol bei der Rück flußtemperatur des Methanols und in Gegenwar
von Natriummethylat durchgeführt. Das Reaktions produkt wird durch Filtrieren in neutralem Miliei
abgetrennt, dann aus Alkohol, Aceton, einer Dirne thylformamid/Alkohol-Mischung oder einer Dirne
thylformamid/Aceton-Mischung umkristallisict.
Die 6-Pyrimidinylessigsäureester der allgemeine! Formel II werden durch Kondensieren von in 2-SlcI
lung in geeigneter Weise substituierten Derivaten de 4-Chlor-6-pyrimidinylessigsäureäthylesters der all
gemeinen Formel III
CH2-COOC2H5
(HI)
in der Ar die oben angegebenen Bedeutungen hat, m
einem Amin der allgemeinen Formel IV
Η—Ν
UV)
IO
in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutunnen
haben, in Benzol erhalten.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die aus mindestens einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel I unu pharmazeuti^h
üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen.
Die ertindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind indiziert bei durch Entzün
dungen hervorgerufenen und bei anderen Schmerzen. Sie werden auf oralem Wege in Form von Tabletten,
Dragees, Kapseln, die 25 bis 500 mg mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten (in 1 bis
5 Einzelgaben pro Tag), und auf rektalem Wege in Form von Suppositorien, die 25 bis 250 mg "mindestens
einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten (1 bis 2 Einzelgaben pro Tag), verabreicht.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch das folgende Beispiel, in welchem
die Herstellung von (2-p-Chlorphenyl-4-pyrrolidino)-6-pyrimidinyl-acethydroxamsäure
(Verbindung Nr. 1) beschrieben wird, näher erläutert.
Zu einer Lösung von 0,2 Mol Natriummethylat mit 200 cm3 Methanol wurde 0,1 Mol Hydroxylaminhydrochlorid,
gelöst in 125 cm3 Methanol, zugegeben. Das gebildete Natriumchlorid wurde abfiliriert.
Das Filtrat wurde innerhalb von 10 Minuten mit 0,1 Mol des Äthylesters der (2-p-Chlorphenyl-4-pyrrolidino)-6-pyrimidinyl-essigsäure
unter Rühren versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, bis sich der Äthylester vollständig
in dem Filtrat gelöst hatte. Dann wurde die Mischung bei der Rückflußtemperatur des Methanols
1 Stunde gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischling schwach angesäuert und dann
durch Zugabe von Natriumcarbonat neutralisiert. Das dabei erhaltene Produkt wurde abfiltriert und
aus 96%igem Alkohol umkristallisiert, F. 218°C. Ausbeute 51 %.
Analyse für C16H17CIN4O2:
Berechnet ... C 57,74. H 5,15. N 16,84%;
gefunden .... C 57.64, H 4.95. N 16,91%.
gefunden .... C 57.64, H 4.95. N 16,91%.
Die in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach dem
im vorstehenden Beispiel beschriebenen Verfahren hergestellt. In der Tabelle II sind die entsprechenden
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II charakterisiert.
iJ—CH2- CO—NH- OH
Ver bin dung Nr. |
Ar |
2 | P-Cl-C6H4 |
3 | P-Cl-C6H4 |
4 | P-Cl-C6H4 |
5 | P-Cl-C6H4 |
6 | P-Cl-Q1H4 |
7 | 3,4,5-(CH3O)3-C6H2- |
8 | 3,4,5-(CH3O)3-C6H,- |
Summenformel Mole- Schmelz-Aus- Elementaranalyse
kular- punkt beute
gewicht
kular- punkt beute
gewicht
berechnet
gefunden
C17H19CI N4O2 346,81
C3H7-n
N C18H23CI N4O2 362,85
C3H7-n
C18H21Cl N4O2 360,84
N' O C16H17CI N4O3 348,78
CH3
N C14H15Cl N4O2 306,75
CH3
— N/ I C19H24N4O5 388,41
—N O- H2OC19H26N4O1 419,40
58 58,87 5,52 16,16 58,71 5,27 16,37
48 59,58 6,39 15,44 59,64 6,37 15,64
52 59,91 5,87 15,53 59,94 5,82 15,71
36 55.09 4,91 16,06 55,25 5,02 15,91
51 54,81 4,93 18,27 54,72 4,90 18,31
46 58,75 6,23 14,43 58,71 6,51 14,24
68 54,02 6,20 13,26 53,82 6,21 13,08
22
52 822 (|
Fortsetzung
Ver- Ar
bindung
Nr.
bindung
Nr.
l \
R2
Summenformei Mole- Schmelz-Aus- Elementaranalyse
kular- punkt beute
gewicht
kular- punkt beute
gewicht
gefunden
9 3,4,5-(CH3O)3-C6H2- —N
C20H26N4O5 402,44 155 62 59.69 6.51 13,92 59,85 6,72 ,3,98
O^ u χ,η ΛΙΛ17 174 47 60,56 6,78 13,45 60,72 6,88 13,34
C21H28N4O5 4-16,17 174 4/ w, ,
11 m-CFj—C6H4-
C17H17F3N4O2 366,34 195 46 55,73 4,68 15,30 55,66 4,90 15.44
12 IH-CF3-C6H4-
-N^O C17H17F3N4O3 382,34 2.1 49 53,40 4,48 14,66 53,59 4,58 ,4,«
13 m-Cl—C6H4-
C2H5
-N C16H19CiN4O2 334,80 188 64 57,40 5,72 16,74 57,53 5,71 16,94
-N C16H19CiN4O2 334,80 188 64 57,40 5,72 16,74 57,53 5,71 16,94
C2H5
CH3
.4 Hi-Cl-C6H4 -V C15H15C-N4O2 306,75 204 37,5 54,8. 4,93 !8.27 54,6. 4,95 ,8,.O
CH3
15 Hi-Cl-C6H4
.6 m-Cl-C6H4
C16H17ClN4O2 332,78 217 17 57,74 5,15 16.84 57,86 5,31 16,81
m-Cl-C6H4 -N^O C16H17ClN4O3 348,78 175 27 55,09 4,91 16,06 54,97 4,82 15,92
Hi-CF3-C6H4 , -N C17H19F3N4O2 368,35 184 35 55,43 5,20 15,21 55,26 5,23 15,02
C2H5
CH3
In-CF1-C6H4 -NX C15H15F1N4O2 340,30 205 28 52,94 4,44 16,47 53,04 4,46 16,35
In-CF1-C6H4 -NX C15H15F1N4O2 340,30 205 28 52,94 4,44 16,47 53,04 4,46 16,35
CH,
20 Hi-CF3-C6H4
C19H21F3N4O2 394,39 152 54 57,86 S,37 14,21 57,77 5,30 14,34
m-CF3-C6H4- ~ΝΓ]/ Q8H19F3N4O2 380,37 162 55 56,84 5,04 14,79 56,65 5,12 14,80 )
22 Hi-F-C6H4-
32·5
m-F—C6H4- —n' NQ CnH17FN4O3 332,33 199 29 57,82 5,16 16,86 58,02 5,36 16,72
Ar-l*NJ— CH2-COOC2H5
Summenformel Mule- Schmelz-Aus- Elementaranalyse
kular- punkt beute
gewicht berechnet
kular- punkt beute
gewicht berechnet
R,
gefunden ( C) (%) C(%) H(%) N(%) C(%) H(%) N(%)
3,4,5-(CH3O)3-QH,- | -G | C2, | H27N3O5 | 4Oi,45 | 137 |
3,4.5-!CH3O)3-QH,- | — N O | Cj, | H27N3O, | 417.45 | 109 |
3,4.5-(CH3O)3-QH,- | -O | C22 | H29N3O5 | 415,48 | 78 |
3.4.5-(CH3O)3-QH,- | —ν" Ί | C23 | H31N3O5 | 429.90 | 50 |
m-CF3—QH,- | -G | C|9 | H20F3N3O2 | 379.37 | 125 |
m-CF3-QH,- | —ν' ο | C19 | H20F3N3O3 | 395,37 | 128 |
C2H5 |
m-Cl—QH,-
C5H,
72 62,82 6.78 10,47 62,61 6,73 10.54
70 60,42 6.52 10,07 60,38 6,35 10,00 62 63,59 7.04 10,11 63,52 7.25 10,31
50 64,31 7,28 9,78 64,33 7.33 9,84 28 60,15 5,31 11,08 60,24 5.50 11,15
57 57,71 5.10 10,63 57.53 5.15 10,54
— Ν' C18H22CIN3O2 347.84 73 73 62,15 6.38 12.08 61.99 6.18 12.01
65 62.51 5,83 12,15 62,55 5.92 11.95
36 59.75 5.57 11,61 59,55 5.45 11.62
36.5 60.09 5,67 13,14 60.29 5.56 12.99
71 59,83 5.81 11.02 59.96 5.93 10.92
69,5 57,78 5,14 11,89 57,58 4,99 11,65
60 62,59 5,84 12.17 62,78 5.85 12,08
57 65.64 6,12 12.76 65,49 5.93 12,96
Zum Nachweis der Überlegenheit der erfindungs- folgend beschriebenen Vergleichsversuche durchge
gemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I führt.
in bezuc auf ihre analgelische Wirkung, ihre entzün- j Analuetisohc Wirkung
duneshemmende Wirkung und ihre Toxizitat bzw. ... Γ ,τ ,_- ,
ihren therapeutischen Index gegenüber den bekann- 65 Es wurde die Wirkung der Tcstverbindungen bc
ten analgetisch und entzündungshemmend wirksamen peroraler Verabreichung an Mäuse untersucht, bc
Verbindungen Acetylsalicylsäure und 2-(Trifluorme- denen durch intrapcritoncalc Injektion von Essig
thyl-3-phenylamino)-nicotinsüurc wurden die nach- säure künstlich Schmcrzstrcekungcn hcrvorgcrufc
609 619/23:
m-Cl— QH, | — N O | / —N |
CH3 | C18H20ClN3O2 | 345.S2 | 99 |
m-Cl—QH4 | CH3 | CH5 | C18H20ClN3O3 | 361.82 | 82 | |
/ —N \ C2H5 |
||||||
m-Cl—C6H, | /"■ —N \ CH3 |
CH18ClN3O2 | 319,78 | 79 | ||
—N O | ||||||
Tn-CF3-QH4- | C19H22F3N3O2 | 381,39 | 88 | |||
ITi-CF3-QH4- | Q1H18F3N3O2 | 3533 | 82 | |||
Tn-F-QH4- | C18H20FN3O3 | 345,36 | 93 | |||
Hi-F-C6H4- | Q8H20FN3O, | 329.36 | 85 | |||
wurden. In Tabelle III ist die prozentuale Abnahme
der Anzahl der Schmerzstreckimgcn auf Grund der verabreichten Tesn erbindungen angegeben.
Verbindung
Nr.
Nr.
Acetylsalizylsäure
(Vergleichs-
verbindung)
(Vergleichs-
verbindung)
fluor-
rnethyl-
3-phenyl-
amino)-
nicotin-
gleichs-
verbin-
(mg kg.
ρ. ο. ι
ρ. ο. ι
>2000
P 2000
P 2000
P 2000
P 2000
P 2000
P 2000
P 2000
P 2000
900
Verabreichte
Dosis
Dosis
I mg kg.
p.o.l
p.o.l
40
100
100
50
100
100
100
100
Abnahme der Anzahl
der Schmer/-sirekkungen
50 70 65 65 68
50
Verabreichte Dosis
DL511
«2.0 ■ 10"-
«5.0 ■ K)"2 «2.5 · ΚΓ2
«5.0· K)""2 «5.0 K)"2
5.5 ■ K)"2
IO
410
105
50
30
25 · K)"2
35
40
11. Entzündungshemmende Wirkung
Durch subkutane Injektion von Carragenin wurde bei Ratten ein lokales ödem hervorgerufen. In Ta- ·
belle IV ist die prozentuale Verkleinerung des Ödems auf Grund der verabreichten Testverbindung ancegeben.
50
55
60
Tabelle IV | DL50 | Verab reichte Dosis |
Verk'ei- nerunc des Ddems |
Verab reichte Dosis |
ΙΟ"2 |
Verbin duni: Nr/ |
(mg kg. p.o.l |
I mg kg. P-O.) |
(%l | DL,,, | io-2 |
S>2000 | 30 | 50 | «1,5- | ||
1 | g>2000 | 100 | 70 | «5.0· | |
3 | |||||
Verbin- | DL,,, | Verab | Verklei | Verab | IO |
duni! | reichte | nerung | reichte | 10 | |
Nr. | Dosis | des | Dosis | IO | |
Ödems | IO | ||||
(mg kg. | iniü kg. | I'M | DL511 | 10 | |
pol | p.o.l " | IO | |||
4 | >2()()() | KK) | 50 | «5.0- | H) |
IO | >2(KK) | K)O | 73 | - « 5.0 ■ | H) |
12 | >20()() | 100 | 63 | « 5.0 ■ | K) |
16 | P 2000 | 100 | 50 | « 5.0 ■ | |
17 | 5> 2000 | 100 | 100 | « 5.0 · | |
19 | P 2000 | 100 | 50 | « 5.0 ■ | |
20 | P 2000 | 100 | 50 | « 5.0 · | |
ΊΊ | P 2000 | 100 | 50 | « 5.0 ■ | |
Acetyl- | 900 | 100 | 45 | 11 ■ | |
salicyl- | 10 | ||||
s;i u re | |||||
(Ver- | |||||
gleichs- | |||||
verbin- | |||||
dung) | |||||
2-(Tri- | 410 | 100 | 87 | ■24 · | |
fluor- | |||||
methyl- | |||||
3-phcnyl- | |||||
amino)- | |||||
nicotin- | |||||
säure | |||||
(Ver- | |||||
gleichs- | |||||
verbin- | |||||
dun») | |||||
Wie aus den Tabellen III und IV hervorgeht, lagen
die therapeutischen Indices, d. h. die Quotienten aus der verabreichten Dosis und dem DL50-WeH der
untersuchten erfindungsgemüßen Verbindungen, bei Werten unter 2.0 · 10 "2 bis 5.0 · KV2. Die prozentuale
Erniedrigung der Anzahl der Schmerzslreckungen lag bei den erfindungsgemäßen Verbindungen
bu 50 bis 75%. Außerdem wirkte die Verbindung Nr. 9 als Antihistaminikum. Die orale Verabreichung
dieser Verbindung in einer Dosis von 25 mg kg führte zu einer 90%igen Verminderung der bei einer
Ratte durch Histamin künstlich hervorgerufenen Geschwürbildung.
Demgegenüber lagen die therapeutischen Indizes der Vergleichsverbindungen Acetylsalicylsäure und
2 - (Trifluormethyl - 3 - phenylamino) - nicotinsäure bei
5,5 ■ 10~2 bzw. 25 · 10"2. Die prozentuale Abnahme
der Anzahl der Schmerzstreckungen betrug bei beiden Vergleichsverbindungen jeweils nur 50%. Weiterhin
war der therapeutische Anwendungsbereich der 2-(TrifluormethyI-3-phenylamino!-nicotinsäure sehr
eng, denn die analgetische Wirkung von 50% und die entzündungshemmende Wirkung von 87% wurden
bei einer Dosis von etwa 100 mg/kg p.o. beobachtet, was einem Viertel der DL50 entspricht.
Claims (2)
1. 6-Pyriinidinyl-acethydroxamsäuren der allgemeinen
Formel
(D
CH,-CO—NHOH
in der R, und R2 jeweils C1 _3-Alky!reste bedeuten
oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe
bilden und Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom substituierte Phenylgruppe, eine 3-Trifluormethyiphenylgruppe
oder eine 3,4,5 - Trimethoxyphenylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man 6-PyrimidyIessigsäureester der allgemeinen Formel II
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7138788A FR2158081B1 (de) | 1971-10-28 | 1971-10-28 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2252822A1 DE2252822A1 (de) | 1973-05-03 |
DE2252822B2 DE2252822B2 (de) | 1975-09-18 |
DE2252822C3 true DE2252822C3 (de) | 1976-05-06 |
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ID=9085023
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19722252822 Expired DE2252822C3 (de) | 1971-10-28 | 1972-10-27 | 6-pyrimidinyl-acethydroxamsaeuren |
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---|---|
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