DE2025341C3 - 2,4,6-Trimethoxybenzoesäure-2-morpholinoäthyl-ester und seine Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Wirkstoff in pharmazeutischen Zubereitungen - Google Patents

2,4,6-Trimethoxybenzoesäure-2-morpholinoäthyl-ester und seine Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Wirkstoff in pharmazeutischen Zubereitungen

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DE2025341C3 DE19702025341 DE2025341A DE2025341C3 DE 2025341 C3 DE2025341 C3 DE 2025341C3 DE 19702025341 DE19702025341 DE 19702025341 DE 2025341 A DE2025341 A DE 2025341A DE 2025341 C3 DE2025341 C3 DE 2025341C3
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Description

Die Erfindung betrifft den 2,4,6-Trimethoxybenzoesäure-2-morphoIinoäthyl-ester der Formel (I)
OCH3
CH3O
CH1-CH1
—O—CH2-CH2-N
OCH3
/
CH2 — CH2
und seine Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Wirkstoffe in pharmazeutischen Zubereitungen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten diese Verbindungen in Verbindung mit unbedenklichen und ungiftigen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen. Fiese verschiedenen Zubereitungen eignen sich insbesondere als Spasmolytica und als Mittel gegen Verdauungsstörungen.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) oder deren Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 2,4,6-TrimethoxybenzoesäurechIorid mit 2-Morpholinoäthanol kondensiert und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz überführt
Der Überlegenheitsnachweis für die erfindungsgemäße Verbindung wird mit dem aus J. Org. Chemistry 21 (1956), Seite 219 in Tabelle I aufgeführten Hydrochlorid des 2>4,6-Trimethoxybenzoesäure-2-diäthylaminoäthyl(l)-esters (Verbindung A) und dem Hydrochlorid des N-(2,4,6-TrimethoxybenzoyI)-2-N',N'-diäthylarninoäthylamins (Verbindung B) durchgeführt In den folgenden Vergleichsversuchen wird das erfindungsgemäße Hydrochlorid des 2,4,6-Trimethoxybenzoesäure-2-morpholinoäthyl(l)-esters mit Verbindung C bezeichnet
a) Akute Toxizität
In der folgenden Tabelle I wird die akute Toxizität bei der Maus durch DL50- Werte angegeben.
Tabelle I
Verbindung A
Verbindung B
Verbindung C
Intravenöse Verabreichung
Verabrei- 600 mg/kg
chung mit
Magensonde
83 mg/kg 145ng/kg 460 mg/kg
mg/kg > 1500 mg/kg
b) Wirkungsvergleich
bei der intraarteriellen Verabreichung
In der Tabelle Il werden die gefäßerweiternden Wirkungen der applizierten Substanzen auf den Durchfluß in der Schenkelarterie eines anästhesierten Hundes (in Differenz-% des unbehandelten Durchflusses) gegenübergestellt.
Tabelle II
Inlraarte- Papaverin Verbin- Verbin- Verbinriellc Dosis dung \ dung B dung C
1 mg/kg
IO mg/kg
83 mg/kg
+ 12
+ 145
+ 170
+ 170
+ 221
+ 65
+ 189
+ 22
+ 400
+ 665
c) Schmerzstillende Wirkungen
Von den drei untersuchten Verbindungen A, B und C besaß nur die Verbindung C eine ausgesprochen schmerzstillende Wirkung.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
Die zu untersuchende Substanz wurde Mäusen intramuskulär injiziert Jeweils 15 min später wurde den Versuchstieren Essigsäure intraperitoneal injiziert, wodurch abdominale Spasmen provoziert wurden. Jeweils 5 und 10 min nach der Essigsäureinjektion wurde die Anzahl Mäuse, die mindestens einen Spasmus zeigten, und die Anzahl der Spasmen pro Maus festgestellt
Die Verbindungen A und B zeigten in den angewandten Konzentrationen keine schmerzstillende Wirkung. Die folgende Tabelle III enthält daher nur die Ergebnisse, die mit der Verbindung C erhalten wurden.
Tabelle III
Dosis der
Verbindung C
(mg/kg)
% der geschützten Prozentuale Vermin
Mäuse, bezogen derung der Zahl der
auf die Zahl der Kontraktionsfalle,
Versuchstiere bezogen auf die Zahl 25
der Versuchstiere
20 58
0 49 J0
0 22,5
Aus den vorstehenden Gegenüberstellungen ist leicht zu erkennen, daß das beanspruchte Morpholinderivat (Verbindung C) den beiden anderen Verbindungen in jeder Hinsicht überlegen ist
Die Verbindung C hat eine muskulotrope spasmolytische Wirkung auf das isolierte Duodenum der Ratte und auf das isolierte Illeum des Meerschweinchens. Die spasmolytische Wirkung wurde auch in situ am Duodenum des Hundes und Ileum des Meerschweinchens bei intraduodenaler Verabreichung festgestellt
Bei intraduodenaler Verabreichung verringert die Verbindung deutlich den Druck des Spinkter Oddi. Sie verringert ebenfalls in langanhaltender Weise den intrauteralen Druck beim anästhesierten Hund.
Die Verbindung bewirkt eine Hypercholerese von 100% während einer Zeit von mehr als 75 Minuten bei intravenöser Verabreichung einer Dosis von 48 mg/kg bei der anästhesierten Ratte. Nach Verabreichung beim Meerschweinchen wurde eine mäßige bronchodilatatorische Wirkung und bei der Ratte eine sehr geringe hypotensive Wirkung festgestellt
Klinische Versuche hatten die folgenden Ergebnisse:
Die Verbindung C führte zu ausgezeichneten Ergebnissen bei der Behandlung von Nierenkoliken und Spasmen des Magendarmkanals. Sie wurde in einer Dosis von 20 mg/5 ml isotonischer Lösung intravenös zwei- bis viermal täglich und in einer Dosis von 0,25 bis 0,50 g oral in Form von Kapseln vier- bis sechsmal täglich verabreicht Im folgenden Beispiel wird die Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung erläutert
Beispiel Hydrochloriddes2,4,6-Trimethoxy-2-morpholinoäthylbenzoesäureesters
?CHj CH2-CH2
CH.,O--/~\-C0O —CH2-CH2-N O ■ HCl
OCH, CH2-CH2
a) Man behandelt 2 U g (0,10 MoI) 2,4,6-Trimethoxybenzoesäure in 150 ml Benzol mit 35,7 g (0,30 Mol) Thionylchlorid zur Bildung des Säurechlorids.
b) Man löst das Säurechlorid in 100 ml Benzol und gibt langsam 26,2 g (0,2 Mol) 2-Morpholinoäthanol zu, wobei sich eine kristalline Suspension bildet. Man erhitzt 2 Stunder, am Rückfluß, läßt abkühlen, sättigt die Lösung mit gasförmiger HCI und dekantiert das Benzol vom gebildeten öl. Man nimmt das öl in 20OmI Wasser auf, treibt die Benzolspuren bei 400C unter vermindertem Druck ab, kühlt und filtriert. Bei 00C scheiden sich nach Zugabe von 50 ml Natriumhydroxid gelb-orangefarbene Kristalle ab, die man abfiltriert und mit etwas Wasser wäscht
c) Man trocknet die Kristalle unter vermindertem
-,ο Druck, löst sie in 20 ml Aceton und 50 ml
Diäthyläther, gibt ätherische Salzsäure zu, kühlt in Eis, filtriert das Hydrochlorid ab und wäscht mit Äther. Nach Umkristallisation aus 50 ml Äthanol erhält man 5 g (Ausbeute 13,8%) eines weißen
Pulvers, das zwischen 180 und 1900C schmilzt, in
Wasser löslich, in Äthanol wenig löslich und in Kohlenwasserstoffen und Äther unlöslich ist.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. a/UJ-Trimethoxybenzoesäure^-morphoIinoäthyl-ester und seine Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2,4,6-Trimethoxybenzoesäurechlorid mit 2-MorphoIinoäthanol kondensiert und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz überführt.
3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffe in pharmazeutischen Zubereitungen.
DE19702025341 1969-05-29 1970-05-23 2,4,6-Trimethoxybenzoesäure-2-morpholinoäthyl-ester und seine Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Wirkstoff in pharmazeutischen Zubereitungen Expired DE2025341C3 (de)

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