DE2025341B2 - 2,4,6-Tiimethoxybenzoesäure-2-morpholinoäthyl-ester und seine Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Wirkstoff in pharmazeutischen Zubereitungen - Google Patents
2,4,6-Tiimethoxybenzoesäure-2-morpholinoäthyl-ester und seine Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Wirkstoff in pharmazeutischen ZubereitungenInfo
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Description
OCH,
CH,O
CO-O-CH2-CH2-N
CH1-CH,
\"
\"
OCH,
und seine Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Wirkstoffe
in pharmazeutischen Zubereitungen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten diese Verbindungen in Verbindung mit unbedenklichen und
ungiftigen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen. Disst verschiedenen Zubereitungen eignen sich insbesondere
als Spasmolytica und als Mittel gegen Verdauungsstörungen.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) oder deren Säureadditionssalze ist dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 2,4,6-Trimethoxybenzoesäurechlorid mit 2-Morpholinoäthanol
kondensiert und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch akzeptables
Säureadditionssalz überführt.
Der Überlegenheitsnachweis für die erfindungsgemäße Verbindung wird mit dem aus J. Org. Chemistry 21
(1956), Seite 219 in Tabelle I aufgeführten Hydrochlorid des 2,4,6-Trimethoxybenzoesäure-2-diäthylamino-
äthyl(l)-esters (Verbindung A) und dem Hydrochlorid des N-(2,4,6-Trimethoxybenzoyl)-2-N',N'-diäthylaminoäthylamins
(Verbindung B) durchgeführt In den
r> folgenden Vergleichsversuchen wird das erfindungsgemäße Hydrochlorid des 2,4,6-Trimethoxybenzoesäure-2-morpholinoäthyl(l)-esters
mit Verbindung C bezeichnet
a) Akute Toxizität
In der folgenden Tabelle I wird die akute Toxizität bei
der Maus durch DL50-Werte angegeben.
Verbindung Λ
Verbindung B
Verbindung C
83 mg/kg 145 mg/kg 460 mg/kg
Intravenöse Verabreichung
Verabrei- 60U mg/kg
chung mil
Magensonde
chung mil
Magensonde
mg/kg > 1500 mg/kg
b) Wirkungsvergleich
bei der intraarteriellen Verabreichung
bei der intraarteriellen Verabreichung
In der Tabelle IiI werden die gefäßerweiternden Wirkungen der applizierten Substanzen auf den
Durchfluß in der Schenkelarterie eines anästhesierten Hundes (in Differenz-% des unbehandelten Durchflusses)
gegenübergestellt.
Intraarterielle Dosis
Papaverin
I ug/kg
I mg/kg
IO mg/kg
83 mg/kg
I mg/kg
IO mg/kg
83 mg/kg
+ 12
+ 145
+ 145
Verbindung Λ
Verbindung 13
+ 170
+ 170
+ 221
+ 170
+ 221
+ 65
+ 189
+ 189
Verbindung C"
+ 22
+ 400
+ 665
+ 400
+ 665
c) Schmerzstillende Wirkungen
Von den drei untersuchten Verbindungen A, B und C besaß nur die Verbindung C eine ausgesprochen
schmerzstillende Wirkung.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
Die zu untersuchende Substanz wurde Mäusen intramuskulär injiziert Jeweils 15 min später wurde den Versuchstieren Essigsäure intraperitoneal injiziert, wodurch abdominale Spasmen provoziert wurden. Jeweils 5 und 10 min nach der Essigsäureinjektion wurde die Anzahl Mäuse, die mindestens einen Spasmus zeigten, und die Anzahl der Spasmen pro Maus festgestellt.
Die zu untersuchende Substanz wurde Mäusen intramuskulär injiziert Jeweils 15 min später wurde den Versuchstieren Essigsäure intraperitoneal injiziert, wodurch abdominale Spasmen provoziert wurden. Jeweils 5 und 10 min nach der Essigsäureinjektion wurde die Anzahl Mäuse, die mindestens einen Spasmus zeigten, und die Anzahl der Spasmen pro Maus festgestellt.
Die Verbindungen A und B zeigten in den angewandten Konzentrationen keine schmerzstillende
Wirkung. Die folgende Tabelle III enthält daher nur die Ergebnisse, die mit der Verbindung C erhalten wurden.
IO
15
| Tabelle III | % der geschützten | 20 | Prozentuale Vermin | |
| I | Dosis der | Mäuse, bezogen | derung der Zahl der | |
| Verbindung C | auf die Zahl der | KontralctionsfaHe, | ||
| (mg/kg) | Versuchstiere | bezogen auf die Zahl 25 | ||
| der Versuchstiere | ||||
| 70 | 20 | 58 | ||
| 35 | 0 | 49 | ||
| 14 | 0 | 22,5 | ||
Aus den vorstehenden Gegenüberstellungen ist leicht zu erkennen, daß das beanspruchte Morpholinderivat
(Verbindung C) den beiden anderen Verbindungen in jeder Hinsicht überlegen ist
Die Verbindung C hat eine muskulotrope spasmolytische
Wirkung auf das isolierte Duodenum der Ratte und auf das isolierte Illeum des Meerschweinchens. Die
spasmolytische Wirkung wurde auch in situ am Duodenum des Hundes und Ileum des Meerschweinchens
bei intraduodenaler Verabreichung festgestellt
Bei intraduodenaler Verabreichung verringert die Verbindung deutlich den Druck des Spinkter Oddi. Sie
verringert ebenfalls in langanhaltender Weise den intrauteralen Druck beim anästhesierten Hund.
Die Verbindung bewirkt eine Hypercholerese von
100% während einer Zeit von mehr als 75 Minuten bei intravenöser Verabreichung einer Dosis von 48 mg/kg
bei der anästhesierten Ratte. Nach Verabreichung beim Meerschweinchen wurde eine mäßige bronchodilatatorische
Wirkung und bei der Ratte eine sehr geringe hypoiensäve Wirkung festgestellt
Die Verbindung C führte zu ausgezeichneten Ergebnissen bei der Behandlung von Nierenkoliken und
Spasmen des Magendarmkanals. Sie wurde in einer Dosis von 20 mg/5 ml isotonischer Lösung intravenös
zwei- bis viermal täglich and in einer Dosis von 0,25 bis 0,50 g oral in Form von Kapseln vier- bis sechsmal
täglich verabreicht Im folgenden Beispiel wird die Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung erläutert
Beispiel
Hydrochloriddes2,4,6-Trimethoxy-2-morpholinoäthyIbenzoesäureestei5
Hydrochloriddes2,4,6-Trimethoxy-2-morpholinoäthyIbenzoesäureestei5
OCH.,
OCH.,
CH1-CH1
O HCI
CH,-CH,
a) Man behandelt 21,2 g (0,10 Mol) 2,4,6-Trimethoxybenzoesäure
in 150 ml Benzol mit 35,7 g (0,30 Mol) Thionylchlorid zur Bildung des Säurechlorids.
b) Man löst das Säurechlorid in 100 ml Benzol und gibt langsam 26,2 g (0,2 Mol) 2-MorphoIinoäthanol zu,
wobei sich eine kristalline Suspension bildet. Man erhitzt 2 Stunden am Rückfluß, läßt abkühlen,
sättigt die Lösung mit gasförmiger HCI und dekantiert das Benzol vom gebildeten öl. Man
nimmt das öl in 200 ml Wasser auf, treibt die Benzolspuren bei 400C unter vermindertem Druck
ab, kühlt und filtriert. Bei 00C scheiden sich nach Zugabe von 50 ml Natriumhydroxid gelb-orangefarbene
Kristalle ab, die man abfiltriert und mit etwas Wasser wäscht.
c) Man trocknet die Kristalle unter vermindertem Druck, löst sie in 20 ml Aceton und 50 ml
Diäthyläther, gibt ätherische Salzsäure zu, kühlt in E's, filtriert das Hydrochlorid ab und wäscht mit
Äther. Nach Umkristallisation aus 50 ml Äthanol erhält man 5 g (Ausbeute 13,8%) eines weißen
Pulvers, das zwischen 180 und 1900C schmilzt, in Wasser löslich, in Äthanol wenig löslich und in
Kohlenwasserstoffen und Äther unlöslich ist.
Claims (3)
1. 2,4,6-Trimethoxybenzoesäure-2-morpholinoäthyl-ester
und seine Säureadditionssalze.
' Z Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise 2,4,6-Trimethoxybenzoesäurechlorid mit 2-Morpholinoäthanol kondensiert
und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz
überführt
3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffe in pharmazeutischen Zubereitungen.
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