DE1793646B2

DE1793646B2 - Glyoxyldithiosemicarbazone

Info

Publication number: DE1793646B2
Application number: DE19651793646
Authority: DE
Inventors: Paul Anthony London Barrett
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1964-07-23
Filing date: 1965-07-21
Publication date: 1973-03-01
Also published as: SE346538B; BR6679903D0; DE1518228B1; DE1793646C3; CH478777A; ES327089A1; DE1620727A1; NL6607221A; BE667355A; IL25799A; BE681610A; GB1113391A; NL6509586A; CY600A; LU51177A1; US3478035A; DK114618B; DE1793646A1; US3577421A; DE1518228D1

Description

R¹

\
R¹

in der R einen Mcthoxymethyl-, Methoxyäthyl-, Acetoxymethyl- oder Cyclohexyl- und R¹ —jeweils unter sich gleich einen Methyl- oder Athylrest darstellt.

7. Glvoxal-di-i-i-y-dt-n-butjlamino-n-propyO-thiosemicarbazon der Forme)

H — C N — NH — CS — NH — (CH₃)₃ — N

H — C = N — NH — CS — NH — (CH₂)., — N

CH₂ — CH₂ — CH₂ — CH₃

^VCH₂ — CH₂ — CH₂ — CH₃
CH₂ — CH₂ — CH₂ — CH₃

Yh₂ — CH₂ — CH₂ — CH₃

8. Glyoxal-di-(4-,)'-pyrrolidyläthyl)-thiosemi- des N-Atoms einen Pyrrolidyl-, Piperidyl- oder

carbazon der Formel Morpholinorest darstellt und π = 2 oder 3 ist.

2. Glyoxal - di - (4 - β - dialkylaminoäthyl) - thiosemi- /\ 35 carbazone der allgemeinen Formel
H-C=N-NH-CS-NH-(CH,),-n' :

H-C=N-NH-CS-NH-(CH₂I₂-N

R-C=N-NH-CS-NH-(CH₂)₂-N

R¹

R-C=N-NH-CS-NH-(CH₂)₂-N

Die Erfindung bezieht sich auf neue Glyoxydi- R¹

thiosemicarbazone mit biologischer Wirksamkeit, und

zwar auf in der — jeweils unter sich gleich — R einen

n-Propyl- oder einen Phenylrest und R¹ einen 1. Glyoxal-di-(4-^i-dialkylaminoalkyD-thiosemi- Methyl-oder Äthylrest darstellt.

carbazone der allgemeinen Formel 3. Glyoxal-di-(4-/?-dimethylaminoäthyl)-thiosemi-

carbazone der allgemeinen Formel
R¹

/ 55 CH₃

CH₃-C=N-NH-CS-NH-(CH₂J_n-N /

\ C₁H₅-C=N-NH-CS-NH-(CH₂)^-N

R^{1 x}

R-C = N-NHCS-NH-(CH₂I_n-N

R' 60

R¹

R-C=N-NH-CS-NH-(CH₂)₂-N

in der R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder einen Phenylrest, R' —jeweils unter sich gleich — einen n-C,-C₄-Alky!rest oder unter Einbeziehung

CH₃ CH,

Vh₃

in der R einen Methyl-, Äthyl- oder Phenylrest darstellt

4. Glyoxal-di-(4-/i-dimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazone der allgemeinen Formel

~ CH₂ — C = N — NH — CS — NH — (CH₂J₂ —

_/CH₃

CH₃

R — C = N- NH- CS- NH- (CH₂J₂ — N

CH₃

in der R ein Wasserstofiatom oder einen Methyl-, Phenyl- oder Benzylrest darstellt. 5. Glyoxal-di-^-melhyl-diäthylamino-n-butylJ-thiosemicarbazone der allgemeinen Formel

C₂H₅ CH₃ — C = N — NH — CS — NH — CH — CH₂ — CH₂ — n'

CH₃ C₂H₅

C₂H₅ R — C = N — NH — CS — NH — CH — CH₂-CH₂-CH₂-N

CH₃ C₂H₅

in der R ein Wassetstoffatom oder einen Methyl- oder Phenylrest darstellt. 6. Glyoxal-di-(4-/i-dialkylaminoäthyl)-thiosemicarbazone der allgemeinen Formel

H — C = N- NH-CS- NH- (CH₂J₂ — N

R¹

\ R¹

R¹

R — C = N- NH- CS- NH- (CH₂J₂ — N

in der R einen Methoxymethyl-, Methoxyäthyl-, Acetoxymethyl- oder Cyclohexyl- und R¹ — jeweils iinti sieb gleich — einen Methyl- oder Äthylrest darstellt. 7. Glyoxal-di-^-y-di-n-butylamino-n-propylJ-thiosemicarbazone der Formel

H — C = N- NH- CS- NH- (CH₂J₃ — N

H — C = N- NH- CS- NH- (CH₂), — N

C ri2 C H2 O O2 C- H3

CH₂ — CH₂ — CH₂ — CH₃ CH₂ — CH₂ — CH₂ — CH₃

CH₂ CH₂ CH₂

8. Glyoxal-di-(4-fi-pyrrolidyläthyl)-thioscmicarbazon der Formel

H-C = N — NH — CS — NH — (CH₂), — N

H — C = N — NH — CS — NH — (CH,), — N

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Säureadditionssalze gegen Kokzidiose wirksam sind.

Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind, neben den bereits oben in Punkten 7 und 8 erwähnten,

Diacetyl-di-(4-/?-dimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazon,

Acetylbenzoyl-di-(4-/i-diäthylaminoäthyl)-thiosemicarbazon,

Acetylbenzoyl-di-(4-/?-dimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazon,

Diacetyl - di - (4 - β - piperidinoäthyl) - thiosemicarbazon,

Diacetyl - di - (4 - β - morpholinoäthyl) - thiosemicarbazon,

Acetylbenzoyl-di-(4-y-diäthylaminopropyl)-thiosemicarbazon,

Diacetyl - di - (4 - γ - morpholinopropyl) - thiosemicarbazon,

Octan - 4,5 - dion - di - (4 - β - dimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazon (F. 214 bis 216°C),

Dipropionyl-di-(4-/?-dimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazon,

Pentan - 2,3 - dion - di - (4 - β - dimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazon,

1 - Phenylbutan - 2,3 - dion - di - (4 - β - dimethylaminoäthyl) - thiosemicarbazon,

Methoxymethylglyoxal-di-(4-ß-dimethylaminoäthyl (-thiosemicarbazon,

Methoxymethylglyoxal - di - (4 - β - diäthylaminoäthyO-thiosemicarbazon (F. 98° C).

Die Säure, die mit dem Dithiosemicarbazon verbunden sein kann, ist hinsichtlich der biologischen Wirksamkeit nicht kritisch, und es kann irgendeine Säure verwendet werden, welche nicht toxisch und pharmazeutisch annehmbar ist, beispielsweise Salzsäure oder Oxalsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man in saurer Lösung zwei molekulare Anteile eines 4substituierten Thiosemicarbazids mit dem entsprechenden Glyoxalderivat umsetzt. Die Reaktion kann durch Erhitzen der Reaktionspartner zusammen mit einem Lösungsmittel bewirkt werden, in dem beide Reaktionspartncr löslich sind und vorzugsweise bei einem schwach sauren pH-Wert. So kann Äthanol oder wäßriges Äthanol mit einer Säure, wie Salz- oder Essigsäure, ein geeignetes Lösungsmittel sein. Die sich ergebenden Verbindungen sind im allgemeinen in der Form ihrer Säureadditionssalze lösliche Substanzen. Das Gemisch kann es erforderlich machen, basisch gemacht und gekühlt zu werden, bevor die basische Substanz sich ausscheidet. Die Verbindungen können dann abgetrennt und nach herkömmlichen Verfahren gereinigt werden. Wahlweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen synthetisiert werden durch Umsetzen von 2 Molekülen des Dialkylaminoalkylamins mit einem Molekül des substituierten Glyoxalbis-(methylcarbodithioylhydrazon).

Diese Reaktion kann durch Erhitzen der Reaktionspartner zusammen mit einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Wie bereits oben festgestellt, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen Wirksamkeit gegen Kokzidiose.

Kokzidiose ist eine Erkrankung von beträchtlicher wirtschaftlicher Bedeutung bei Haustieren in der gesamten Welt, besonders bei allen GeHügelarten und wird durch Erreger der Gattung Eimeria und Isopora der zusammenfassenden Gruppe Coccidia verursacht.

Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde zuerst durch orale Anwendung der Verbindungen bei Küken festgestellt, die mit Eimeria tenella infiziert waren: Die Verbindungen waren wirksam zum Anhalten der Entwicklung der Krankheit. Es wurde ebenso

ίο gefunden, daß die Verbindungen gegen Eimeria acervulina, Eimeria brunetti, Eimeria maxima und Eimeria necatrix bei Geflügel wirksam sind, ebenso zur Verhinderung der Krankheitsentwicklung bei Aussetzen der Vögel, wie beim Anhalten der Krank-

t₅ heitsentwicklung infizierter Vögel. Sie waren ebenso gegen Kokzidien bei anderen Tieren wirksam.

Die Verbindungen können bei dem Tier angewendet werden als pharmazeutische Zubereitung oder als Zugabe zu dessen Nahrung oder Tränke, entweder allein oder zusammen mit anderen kokzidiostatischen Mitteln, mit pharmazeutischen Trägerstoffen und AufnahmestoiTen oder mit anderen Zusatzstoffen, wie Antibiotika und Vitaminen. So können die Verbindungen in Form einer standardpharmazeutischen Zubereitung oder als ein Additiv, eine konzenzrierte Futter-»Vormischung« verabreicht werden, welche die Droge in verdünnter bzw. gestreckter Form enthält oder als Futter, welches die Verbindung enthält. Die Konzentration sollte so sein, daß der Vogel schließlich 0,001 bis 0,1 Gewichtsprozent der Verbindung mit seiner Nahrung zur prophylaktischen Anwendung erhält und eine ähnliche Konzentration über seine Tränke für therapeutische Anwendung einnimmt. Es ist klar, daß, wenn die Verbindungen zusammen mit anderen kokzidiostatischen Mitteln verwendet werden, die Konzentration niedriger sein kann.

Eine weitere Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht gegenüber Anapiasmose Hei Kälbern.

Die Krankheit Anapiasmose, gegen welche diese Verbindungen Wirksamkeit aufweisen, ist eine ernsthaft systematische Erkrankung von Kälbern, die in weiten Gebieten von Asien, Afrika, Australien und den amerikanischen Kontinenten und bestimmten südlichen Ländern Europas, welche Mittelmeerklima haben, weit verbreitet ist. Der Befall mit Anaplasma-Organismen greift die roten Blutkörperchen von Kälbern an, verursacht in charakteristischer Weise Anämie, allgemeine Schwäche und Fieber des Tieres, welches oftmals als tödlich erweist. Der Befall mit Anaplasma-Organismen ist noch nicht völlig geklärt; es kann ein Protozoon sein, aber es wird häufiger angenommen, daß Recettsia-Infektion vorliegt. Es gibt davon zwei Arten bei Kälbern, welche als Anaplasma marginale und Anaplasma centrale bekannt sind, wobei die erstere die virulentere ist. Eine schwächere Form der Anapiasmose befällt ebenso Schafe und Ziegen in Gebieten, wie dem Mittleren Osten . 60 Südafrika und den Vereinigten Staaten von Amerika Zur Behandlung von Anapiasmose sind Diacetyl di - (4 - β - dime'thylaminoäthyl) - thiosemicarbazon Methoxymethylglyoxal - di - (4 - β - diäthylaminoä\hyl) thiosemicarbazon besonders geeignet.

Die Verbindungen können entweder oral ode parenteral verabreicht werden, und die tatsächlich Dosis der zur Behandlung erforderlichen erfindungs gemäßen Verbindung wird bis zu einem gewissei

Grade von der tatsächlichen verwendeten Verbindung der Art der Verabreichung und der Größe des zu behandelnden Tieres abhängen. Für Kälber werden Dosen zweckmäßigerweise im Bereich von 5 bis 150 mg/kg liegen, beispielsweise werden 2 Dosen von 30 mg/kg oral verabreicht. Bei parenteraler Verabreichung sind die Verbindungen in kleineren Dosen wirksam.

Eine weitere Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht gegen Ägytianella pullorum bei Küken. Eine weitere Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht gegen Babesia rodhaini. Infizierte Mäuse werden subcutan mit der Verbindung mit einer Dosis von 25 mg/kg injiziert. Die nachfolgenden Verbindungen wurden geprüft und als wirksam befunden:

Methoxymethylglyoxal-di-(4-/i-dimethylaminoäthylthiosemicarbazon),

Acety lbenzoyl - di - (4 - /f - dimethy laminoäthyithiosemicarbazon) und

Diacetyl - di - (4 - β - dimethylaminoäthylthiosemicarbazon).

Die ersten beiden dieser Verbindungen waren am meisten gegen Babesia rodhaini wirksam.

Mit den folgenden Vergleichsversuchen wird die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Kokzidiostatika gezeigt.

Als Vergleichssubstanz wurde Pancoxin als das am Anmeldungstag wirksamste auf dem Markt befindliche Mittel gegen Kokzidiose gewählt. Pancoxin enthält eine Kombination von drei Kokzidiostatika. nämlich Amprolium, Ethopabat und Sulfachinoxalin, Amprolium ist eine Verbindung der Formel l-(4-amino-2-propylpyrimidin-5-ylmethyl)-2-methylpyridiniumhydrochlorid. Ethopabat ist eine Verbindung der Formel Methyl-4-acetylamino-2-äthoxybenzoat. Eine Kombination von drei verschiedenen Mitteln gegen Kokzidiose mußte vermutlich deshalb gewählt werden, da keiner der Einzelbestandteile eine ausreichende Aktivität gegenüber allen eingangs erwähnten fünf wichtigsten Stämmen aufweist. So ist beispielsweise Amprolium bei einem Gehalt von 0,0125% in der Nahrung gegen E. tenella zwar wirksam, jedoch nicht oder nur ungenügend andere Stämme, die wiederum mit Sulfachinoxalin wirkungsvoll behandelt werden können. Es sei auch ausdrücklich erwähnt, daß keine der älteren Mittel gegen Kokzidiose eine omnipotente Wirkung besitzen. So haben beispielsweise Zoalen und Nitrofurazon eine mit Amprolium vergleichbareAktivität gegen E. tenella.

Es wurden folgende Verbindungen getestet:

R¹ -C=N · NH · CS · NH-A—N(R³)₂ R²—C=N · NH ■ CS ■ NH-A-N(R³J,

Verbindung	R¹	R^:	A	NlR³I,
I	CHj	CH₃	-(CH₂J₂-	-NMe,
II	C₆H₅	CH₃	— (CH₁J₂—	-NEt₂
III	C₆H₅	CHj	-(CH₂)J-	-NMe,
IV	CH₃	CHj	-(CH₂)J-	— Piperidin
V	H	H	-(CH₂J₃-	-NBu₂
VI	CH₃	CH₃	-(CH₂J₂-	— Morpholin
VII	QH₅	CHj	-(CH₂J₃-	-N(C₂H₅I₂
VIII	C₂H₅	C₂H₅	-(CH₂J₂-	-NMe₂
IX	CH₃	CH₃	-(CH₂J₃-	— Morpholin
X	C₂H₅	CH₃	-(CH₂J₂-	-NMe₂
XI	C₆H₅	C₂H₅	-(CH₂J₂-	-NMe₂

In den folgenden vier Tabellen bedeuten die Zahlen in der Spalte Mortalität, wieviel von der Anzahl der eingesetzten Versuchstiere an toxischen Wirkungen der Wirkstoffe oder an Kokzidiose gestorben sind.

Die Zahl vor dem Schrägstrich bedeutet die Anzahl der gestorbenen Tiere, die Zahl hinter dem Querstrich die Anzahl der eingesetzten Tiere.

Die prozentuale Gewichtszunahme gibt die Gewichtszunahme der Versuchstiere neun Tage nach der Wirkstoffbeibringung an.

Die Bezeichnung -t- + in Spalte für die Aktivität bedeutet sehr hohe Aktivität, d. h. praktisch keine durch Kokzidiose verursachten Todesfälle, wobei auch keine Schädigungen oder nur Spuren von Schädigungen beobachtet werden konnten.

Die Bezeichnung + bedeutet wesentliche Herabsetzung der Sterblichkeit, wobei jedoch einige Schädigungen zurückbleiben und - bedeutet ungenüsieno Aktivität

Ist hohe Aktivität mit Toxizität verbunden, wird dies durch das Zeichen t dargestellt, und ein ? be

deutet, daß nach dem 5. oder 6. Tag das Versuchstier verendete und dies wahrscheinlich auf Toxizität des Mittels zurückzuführen ist.

Der Wirkstoff wurde in der in der 3. Spalte angegebenen Konzentration den Versuchstieren 2 Tage vor Infektion eingegeben. Es ist bekannt, daß infizierte Tiere erst 4V₂, üblicherweise 5 Tage nach der Infektion verenden und daß jede Erhöhung der Sterblichkeit vor diesem Zeitpunkt der Toxizität des Versuchsproduktes zuzuschreiben ist. Dieser Tatbestand muß aber durch die Ergebnisse der Autopsie bestätigt werden, um eindeutig festzustellen, ob der Todesfall nun auf Kokzidiose oder auf toxische Wirkung zurückzuführen war.

11

Tabelle I

12

Verbindung

Embonat*)

desgl.

desgl.
Dihydrochlorid

desgl.

desgl.
p-Chlorobenzolsulfonat ..

desgl.

desgl.
Embonat*)

desgl.

E. tenella desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl.

Prozentuale

Konzentration

in der Tagesration

0,01

0,005

0,001

0,005

0,004

0,003

0.002

0,001

0,005

0,01

0,0075

0,005

0,01 Base

0,0075 Base

0.005 Base

0,1 Base

0.0075 Base

0,005 Base

0,01 Base

0,0075 Base

0,005 Base

0,0125

0,00625

0,05

0,025

Mortalität Toxizilät Kokzidiose

0/16 0/16 0/11 0/11

0/10 0/10 0/10 0 10 0/10 0/10 0/10 0/10

0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10

Gewichtszuwachs

0/16	+ 55
616	+ 52,1
2/11	+ 24
6/11	+ 1,7
1/9	+ 36
1/8	+ 51
7/9	+ 7
6/9	+ 22
4/9	+ 17
1/9	+ 80
0/10	+ 46,3
0/10	+ 82,9
1/10	+ 67,9
ΟΊΟ	+ 75,9
1.10	+ 83,6
O 10	+ 81,3
O 10	+ 73.6
0/10	+ 81
0/9	+ 72,6
0/10	+ 73
0/10	+ 76,6
0/10	+ 37.9
0/10	+ 79
ΟΊΟ	+ 83
1/10	+46
1/10	+ 39

·) Embonat ist eine Verbindung der Formel 2.2'-Dihydroxy-l.r-dinaphthylmethan-3.3'-dicarbonsäure

Tabelle II

Aktivität

Verbindung	Spezies	Prozentuale Konzentration in der Tagesration	Mo Toxizilät	rlalität Kokzidiose	Gewichts zuwachs Q/ /o	Aktivität
II	E. tenella E. necatrix (W) E. necatrix (H) E. acervulina E. maxima E. brunetti E. tenella desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl.	0,01 0.01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,05 0,01 0,005 0,01 0,005 0,01 0,01 0,005 0,005 0,05	0/15 0/7 0/7 0/15 0/14 0/14 6/14 0/14 0/14 0/16 0/16 0/14 0/15 0/9 0/9 10/13	0/15 0/7 1,7 0/15 0/14 0/14 0/14 0/14 7/14 0/16 U/16 0/14 0/15 1/9 1/9 0/13	ι AO A Tto,t + 40,7 + 46 + 49,8 + 50,6 +49,6 + 39 + 58 +42 +49,3 + 62,3 + 67,7 + 69,2 · + 53 +49	l· +
II
II	+ +
II	_{+ +}
II	_{+ +}
II	+ + t
II	₊
π	_{+ +}
II
II	_{+ +}
II	+ + t
π
als Maleat als Maleat als Maleat III

(W) = Sulfachinoxalinsensiiive Stämme. (H) = Sulfachinoxalinresistente Stämme.

13

Verbindung	S pe
HI	I·, lenella
Ill	desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl.
Ill
als Maleat
als Maleat ... .
IV
IV . .. .
IV
V .
ν
ν

Fortsetzung

O

Prozentuale	Mo
Konzentration
η der Tagesration	Toxizität
	0/15
0,01	0/16
0,01	0/15
0,005	0/15
0,025	0/15
0,0125	0/11
0,05	0/11
0,01	0/9
0,005	0/15
0,05	0/9
0,05	0/9
0,01

0/15

0/16

8/15

1/15

0/15

0/11

3/11

1/9

6/15

1/9

0/9

Gewichlszuwachs

O/

+ 49,4 + 42,6 + 40,2 + + + + + + 28,1 + 23,2 + 39,2

Aktivität

ft?

Tabelle III

Verbindung

VI

VII als Oxalat
VII als Oxalat

VIII

IX

X

XI

desgl. desgl. desgl. desgl.

*) 8 Vögel verendeten infolge der Toxizität vor dem verendeten, waren keine abnormen Veränderungen zu

Spezies

E. tenella

desgl.

desgl. · desgl.

desgl.

Prozentuale

Konzentration

in der Tagesration

0.005

0,005

0,003

0,001

0,005

0.005

Mortalität Toxizität Kokzidiose

14/15
2/15

15/15
0/9
0/8
0/10
0/10
0/13
0/15
0/15
0/15
4/11
0/10
0/9

10/15
0/15
0/10
0/10
0/9

+

+ + + + + 60,3 + 16,4 + 21,9 + 59.3 + + +

+ 43,7 + 76,6 + +

0/15

2/15

0/7*)

0/9

1/8

4/10

5/10

0/13

9/15

0/15

0/10

4/9

υ/1 5

1/15

0/10

Ö/9

5. Tag, der kritischen Infektionsphase. Bei den übrigen 7 Vögeln, die nach dem 5. Tag • beobachten.

Gewichtszuwachs

Aktivität

-4 +

+ -rl

Tabelle IV

	Spezies	Prozentuale	Mortalität	• Kokzidiose	Gewichts	Aktivität
Verbindung		Konzentration		0/14	zuwachs
		in der Tagesration	Toxizität	2/9	%
	E. tenella		0/14	3/9	+ 51,5	+ +
Pancoxin	desgl.	0,0145	0/9	4/10	+ 57,9	+
Sulfachinoxalin	desgl.	0,05	0/9	0/13	+ 60,9	+
desgl.	desgl.	0,025	0/10	1/15	+ 28,0	4-
desgl.	desgl.	0,0125	0/13		+ 50	+ +
desgl.	desgl.	0,1	0/15	+ 40,4	+
desgl.	0.05

Beispiel 1

1. Acetophenon-methyldUhiocarbazat (112 g) hergestellt nach dem Verfahren von Kazakov und Postovakii,DokladyAkad.Nauk.S.S.S.R., 1960, 134, 824 — auszugsweise in C. A. 1961, 55, 6483 a) — und Diäthylaminoäthylamin (58 g) in Methanol (500 ml) werden 5 Stunden unter Rückfluß gekocht Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter Vakuum entfernt Das rückständige öl verfestigt sich und wird aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 60 bis 80° C) umkristallisiert zur Gewinnung von Acetophenon - 4 - β - diäthylaminoäthyl - thiosemicarbazon, Schmelzpunkt 82 bis 83° C.

Acetophenon -A-β - diäthylaminoäthyl - thiosemicarbazon (43,8 g) wird in Wasser (400 ml) durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure (15 ml) gelöst Das Gemisch wird dann so lange dampfdesti'Uiert, bis kein weiteres Acetophenon übergeht. Die rückständige wäßrige Lösung von 4-/?-Diäthylamino-

äthylthiosemicarbazid wird gekühlt und Acetylbenzoyl (11,1g), zusammen mit ausreichend Äthanol, zugegeben zur Gewinnung einer homogenen Lösung, wenn das Gemisch auf seinen Siedepunkt erhitzt wird. Das Gemisch wird unter Rückfluß ^l/₂ Stunde gekocht, gekühlt, durch Zugabe von gesättigter Natriumcarbonatlösung basisch gemacht. Das gelbe öl, welches sich abtrennt und später verfestigt, wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert zur Gewinnung von Acetylbenzoyl-di-(4-/?-diäthylaminoäthylthiosemicarbazon) als gelbe Prismen, Schmelzpunkt 138 bis 139° C.

Beispiele 2 bis 15

Nach dem im Absatz 1 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden die nachfolgenden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel

C₆H₅ — (CH₃)C: N · NH · CS · NH — A — N(R³), hergestellt.

Zwischenprodukt	—A —	N(R³)₂	Lösungsmittel	F. C
Beispiel	-[CH₂],-	NMe₂	für Kristallisation	108—110
I	-[CH₂],-	Pyrrolidino	Äthanol	125—127
II	-[CH₂],-	Piperidino	Äthanol	151
III	-[CH₂],-	Morpholino	Äthanol	152
IV	-[CHJ₃-	NMe,	Äthanol	96
V			Leichtpetr.
	-[CHJ₃-	NEt₂	Kp. 80—100⁰C	78
VI			Leichtpetr.
	-[CHJ₃-	Pyrrolidino	Kp. 60—80°C	177—178 (Oxalat)
VII	-[CHJ₃-	Morpholino	Äthanol	105
VIII			Leichtpetr.
			Siedepunkt
	-[CHJ₃-	NBu₂	60—80°C	85 (Oxalat)
IX		Äthylacetat

Unter Verwendung von einem dieser Zwischenprodukte und dem geeigneten Glyoxal wurden die nachfolgenden Dithiosemicarbazone nach dem im Absatz 2 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

R¹—C = N- NH-CS- NH-A —N(R³)₂ R² —C = N -NH-CS- NH-A-N(R³),

Bei	B.W.	R¹	CH₃	R²	—A —	NR^	Lösungsmittel für	Schmelz	DiHCl
spiel	Bes.-Nr.		Ph				Auskristallisation	punkt
			CH₃OCH₂					⁰C	F. ⁰C
·)	705 C 62	CH₃	CHj	rpu η H-H₂J₂	NMe,	Äthanol	196
3	957C62	H	CHj	-[CHJ₂-	NMe,	Äthanol	167	—
4	626 C 62	CH₃	H	-[CH₂],-	NEt,	Äthanol	165	189
5	663 C 62	C₂H₅	CHj	rftr η 1>-Π2ϋ2	Piperidino	Äthanol	235	—
6	788 C 62	Ph	H	-[CHJ₃-	NBu,	Äthanol	195	—
7	207 C 62		CH,	-[CHJ₂-	Morpholino	Cellosolve	230	—
8	235 C 64	CHj	C₂H,	-[CHJ₂-	NMe,	Äthanol	207	—
9	236 C 64	C₂H₅	CH₃	-[CHJ₃-	NEt₂	Äthanol	—	• 143
		Ph						(Dioxalat)
10	272 C 64	CHj	-[CHJ₃-	Morpholino	Äthanol	203	—
11	294 C 64	CH₃	-[CHJ₂-	NMe,	Äthanol	192	—
12	411C64	C₂H₅	-[CHJ₂-	NMe₂	Äthanol	137	—

Beispiel 13

Eine heiße Lösung von Methyldithiocarbazinat (42 g) in Äthanol (100 ml) 5 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthaltend wird hergestellt und zu dierer eine Lösung von Diacetyl (14,8 g) in Äthanol (400 ml) tropfenweise unter Rühren, während einer Zeitdauer von 15 Minuten, zugegeben. Butan-2,3-dion-bis(methylcarbodithioyl-hydrazon) beginnt sich während der Zugabe abzutrennen. Das Gemisch wird eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt, und dann wird das Hydrazon abfiltriert und mit heißem Äthanol gewaschen. Es hat einen Schmelzpunkt von 220° C (Zers.).

Ein Gemisch dieses Butan-2,3-dion-bis-(methylcarbodithioylhydrazon) (4 g) mit /J-Dimethylaminoiithylamin (4 g) in Äthanol (20 ml) wird unter Rückfluß 8 Stunden gekocht. Nach Abkühlen wird das Gemisch filtriert. Der Feststoff wird in 0,5 Salzsäure (50 ml) gelöst, etwa unlösliches Material abfiltriert und verworfen, die Lösung durch Zugabe von Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und die ausgefällte Base abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, ergibt Butan-2,3-dion-di-(4-/f-dimethyl-

aminoätbylthiosemicarbazon).

(Zers.).

Dieses Produkt war
schriebenen identisch.

Schmelzpunkt 196 C

mit dem im Beispiel 2 be-

14

Beispiel

Nach dem Verfahren von Beispiel 13 werden Butan-2 3 - dion - bis - (methyl - carbodithioyl - hydrazon) und «-Morpholinoäthylamin umgesetzt zur Gewinnung Diacetyl - di - 4 - β - morpholinoathylthiosenii -

carbazon, Schmelzpunkt 230°C nach Umknstallisation aus Cellosolve: Dieses Produkt war identisch mit dem, welches im Beispiel 7 beschrieben wird.

Beispiel 15

Nach dem im Beispiel 13 beschriebenen Verfahren wird 1 - Phenylrropan -1,2 - dion - bis - (methylcarbo dithioyl-hydrazon) (Schmelzpunkt 192°C [Zers.]) hergestellt und mit ß-Dimethylaminoäthylamin umgesetzt zur Gewinnung von Acetylbenzoyl-di-4-/J-dii«ethy!- aminoäthylthiosemicarbazon, Schmelzpunkt 167 C, nach Umkristallisation aus Äthanol. Dieses Material war mit dem im Beispiel 3 beschriebenen identisch.

Claims

Patentansprüche:

1. Glyoxal - di - (4 - ;< - dialkylaminoalkyl) - thiosemicarbazone der allgemeinen Formel

R-C=N-NH-CS-NH-(CH₂J₂-N

R¹

CH₃-C=N-NH-CS-NH-(CH₂)_B-N

R¹ /

\ R¹

R¹

R-C=N-NH-CS-NH-(CH,),-N

IO

R¹

R¹

R-C=N-NK -CS-NH-(CHj)_n-N'

in der — jeweils unter sich gleich — R einen n-Propyl- oder einen Phenylrest und R¹ einen Methyl- oder Äthylrest darstellt.

3. Glyoxal-di-(4-/i-dimethylaminoäthyl)-thiesemicarbazone der allgemeinen Formel

CH₃

R¹

*° C₂H₅-C=N-NH-CS-NH-(CH₂)₂-N

in der R ein Wasserstoffatom, einen Methyloder einen Phenylrest, R¹ — jeweils unter sich gleich — einen n-C₁-C₄-Alkylrest oder unter Einbeziehung des N-Atoms einen Pyrrolidyl-, Piperidyl- oder Morpholino-Rest darstellt und π 2 oder 3 ist.

2. Glyoxal - di - (4 - β - dialkylaminoäthyl) - thiosemicarbazone der allgemeinen Formel

CH₃ ^CH₃

R-C=N-NH-CS-NH-(CH₂J₂-N

in der R einen Methyl-, Äthyl- oder Phenylresi darstellt.

4. Glyoxal-di-(4-/f-dimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazone der allgemeinen Formel

CH₃

CH₂ — C = N — NH — CS — NH — (CH₂)₂ — N

R — C = N- NH- CS- NH- (CH₂)₂ — N

CH₃

CH,

CH,

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Phenyl- oder Benzylrest darstellt.

5. Glyoxal-di-^-methyl-diäthylamino-n-butylHhiosemicarbazone der allgemeinen Formel

CH₃ — C = N — NH — CS — NH — CH — CH₂ — CH₂ — CH₂ — N

CH₃ C₂H₅

C₂H₅ R — C = N — NH — CS — NH — CH — CH₂ — CH₂ — CH₂ — N

CH₃ C₂H₅

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Phenylrest darstellt.

4

c>. G!voxal-di-(4-.i'-dialkylaminoäthyl)-thiosemicarbazone der allgemeinen Formel

H-C = N-NH- CS-NH-(CH₂I₂-N

R — C = N- NH- CS- NH- (CH₂), — N

R¹

\
R¹