DE2039232A1 - Substituierte Imine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Substituierte Imine und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
FRANKFURT (MAIK) 9DQQOOO
ANNASTRASSE 19 ChOSy S.A. L U 0 -J C- 0 L
'•ERi- Sprecher. (0611) 555061 4θ, Avenue ThSophüe-Gautier
:ilNVH'.AzÄÄAlSSSsÄTENT 75 - Paris 16eme, Frankreich
DRESDNER BANK FFM., Nr. 524742
POSTSCHECK-KONTO FFM. 1667
Die Erfindung betrifft neue anaigetisehe Substanzen, die
in der Human- und Veterinänbherapie anwendbar sind. Diese
Substanzen sind substituierte Imine oder unmittelbare Derivate dieser substituierten Imine, wie sie z.B. durch Quaternierung der Aminfunktionen, durch Salzbildung oder durch
Isomerenbildung entstehen.
Die substituierten Imine gemäss der Erfindung sind gekennzeichnet durch die Formeis
E-J eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Pyridin-
oder Furangruppe,
R, und R^ Alkoylgruppen, die 2 bis 4- C-Atome enthalten oder
zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe
bilden, wie eine Morpholinyl-, Piperidinyl- oder H-Methylpipericinylgruppe,
Bei einer bevorzugten Gruppe dieser substituierten Imine sind Z ein Sauerstoffatom, B2 ein Wasserstoff atom und R^
sowie R^ AethylgruppenVRxund^usammen/den Morpholinrest
bilden. R^können *uch
1098U/2251
-2- /-HVÜ232
Diese substituierten Imine sind besonders vorteilhaft zusammengesetzt aus O-Janinoalkyloximen, in denen R^ eine Phenyl-,
Nitrophenyl-, Dinitrophenyl-, Bromphenyl-, Ghlorphenyl-, Fluorphenyl-, Hydroxxyphenyl-, Dihydroxsyphenyl-, Trihydroxyphenyl- Isopropylphenyl-, Oarbomethoxyphenyl- oder Methylsulf onyl^henylgruppe i st ·
Diese substituierten Imine können ebenfalls mitVorteil zusammengesetzt sein aus Hydrazonen, in denen Rj, eine Nitrophenyl-, Chlorphenyl- oder Pyridinylgruppe, R* ein Wasserstoff atom und IU und R* Aethylgruppen sind oder mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ehe Morpholinylgruppe bilden und T eine Dimethylengruppe ist.
Gemäss der Erfindung erhält man auch neue, gegen Entzündungen wirkende Substanzen. Diese bestehen aus substituierten Benmaldoxtmen oder aus unmittelbaren Derivaten dieser substituierten Imine, die durch Quaternierung des Stickstoff atoms ihrer
durcn öajßrbildung oder Isomerisierung entstehen. Diese O-alkoylimino-substituierten Benzaldoxtme haben die Formell
in der R1- eine HOg-Gruppe in beliebiger Stellung des Phenyl
kerns oder ein Vasserstoffatom in p-Stellung ist und
X, Rg, R, und B.J. die oben angegebene Bedeutung haben·
Bei einer bevorzugten Gruppe dieser Imine sind T eine Dimethylengruppe, R^ ein Vasserstoffatom und R, sowie R^ lethylgruppen oder bilden zusammen mit ihrem Stickstoffatom einen
Morpholinylring·
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung
der genannten substituierten Imine und deren direkten Folgeprodukten· Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man
in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, ein Imin und «in
Halogenimin der Formeln ι
101 I L /2252 ORIGINAL INSPECTED
^139232
(II) -und Z-X-N. 5 (III)
umsetzt. In diesen Formeln haben R^, R2 und Σ sowie R*, R^ und
die oben angegebene Bedeutung, während Z ein Halogenatom ist. Die Reaktion lässt man ablaufen in Gegenwart eines den Halogenwasserstoff bindenden Mittels, wie Natriummethylat.
Ill
Bas Verfahren ist besonders vorteilhaft bei der Herstellung von
Substanzen, in denen X ein Sauerstoffatom ist· Man erhält hierbei O-AminoalkoyloxLme der Formel:
2^CMJ-O-Y-It 5 (IV)
Xr4
m
Insbesondere bei der Herstellung von 0-Aminoalkoyloximen, bei v
denen T eine Breifachbindung aufweist und von einer Kette kommt,
die wenigstens 1 Kohlenstoffatom besitzt, jedoch an einem Ende
ein aktives Wasserstoff atom hat, i«st es erf indungsgemäss von
Vorteil, wenn man das entsprechende freie Oxbk mit einem Halogenatom dieser Kette reagieren lässt und das entstandene O-Alkoylox±m einer Mannich-Reaktion unterwirft, mit einem Aldehyd, insbesondere Formaldehyd, und einem sekundären imin des Typs ΝΗ^ΓΡ3,
worin R, und Rj, die oben angegebene Bedeutung haben.
Biese insbesondere für die Herstellung von O-iminoalkoyloximen,
in denen T eine acetylenische Gruppe mit 4 C-Atomen ist, geeignete Verfahrensvariante ist durch die folgenden Reaktionsglei- Mk
chungen zu erläutern:
R R
(V) (VI)
K 2 JS.
5 H - H
c-ir-0-.σΗ,-σβο-σΗ,-ΐΓ 5 (vii)
10
ORIGINAL INSPECTED
-4- 2 (J 3 9 2 3 2
oder, em Keton Gruppe ist, kann man erfindungsgemäss einen Aldehyd- aus dem das
entsprechende freie Oxüi entsteht, insbesondere ein Oxim gemäss
Formel (V), mit einem substituierten Hydrazin der folgenden For» mel (VIII) umsetzen»
HJJ-NH-T-N * (VIII) .
R
RR 2^^ 5
(IX)
Zur Herstellung von derFormel (IV) entsprechenden O-Aminoalkoyl
oximen kann man mit Vorteil ein Oxim der Formel (V) mit einer
Ohloraninoalkoylverbindung der folgenden Formel (X) umsetzen}
Zur Gewinnung der Ausgangsoxime der Formel (V) können alle bekannten Verfahren angewendet werden, z.B. da? in Beispiel 1
beschriebene Verfahren.
Zur weiteren Erläuterung der Erfindung werden verschiedene Ausführungsbeispiele beschrieben. Zur Erleichterung der Uebersieht
sind bei verschiedenen Substanzen willkürliche Bezeichnungen, nämlich die Buchstaben C oder CO mit einer beigefügten Ziffer,
verwendet.
7i55 g (o,o5 Hol) m-Nitrobenzaldehyd werden in einer minimalen
Menge von warmem Alkohol gelöst. Ausserdem werden getrennt 2 g
(o,o5 Mol) NatriumhydroxBid und 3,5 g (o,o5 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in der minimalen Menge Wasser gelöst. Diese drei
LSsungen werden gemischt. Beim Abkühlen fällt das Oxim aus. Di·
Kristalle werden auf einer Glasfritte abfiltriert und mit Vasser
1098U/2252
ORIGINAL INSPECTED
gewaschen. Nach Umkristallisieren in venig Wasser erhält man
das reine Oxim in Form von weissen, sehr feinen Kristallen in
einer Ausbeute von 80 % (Molekulargewicht 166,14·). Sie Substanz
ist in kaltem Alkohol und warmem Wasser löslich, jedoch in kaltem Wasser unlöslich.
hydrochlorid (Substanz C 10)
HOl
Zur Herstellung einer Lösung von Horpholinochlorftthan wird eine
Lösung von 1,62 g (o,o3 Hol) Natriummethylat in 15 ml absolutem
Alkohol mit einer Lösungvon 5»58 g (o,o3 Hol) Horpholinochlor-Ethan-hydrochlorid in 15 ml absolutem Alkohol vermischt. Naeh
1o Hinuten wird das entstandene Natriumchlorid abfiltriert·
DemFiltrat werden 3,5 g (ο»©3 Hol) meta-NitrobenzaldoxLm und 1,62
g (0,03 Hol) Ätriummethylat zugefügt·
Diese Lösung wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann wird
das entstandene Natriumchlorid abfiltriert und der Alkohol abgedampft. Han erhält bei Saumtemperatur ein braunes OeI. Nach
Lösung dieses OeIs in wasserfreiem Aether, wozu man viel Aether
braucht, wird in die ätherische Lösung Chlorwasserstoffgas eingeleitet, unm das Hydro chlor id auszufällen. Dieses wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert· Han erhält weisse, glänzende und
fein« Kristalle, die bei 21o°C schmelzen· Sie sieh in absolutem
Alkohol in der Wärme löslich und in der Kälte unlöslich, ferner ist die Substanz in Wasser und Aceton löslich.
chlerid (Substanz 0 28)
-N^ ^O, HOl
10 9-P/U/2 252
ORIGINAL INSPHCTED
ORIGINAL INSPHCTED
-6- ^ iJ 39 2 3 2
Zur Herstellung einer LU sung von Horpholinochloräthan wird Natriummethylat (hergestellt aus 2,3 g (o,1 Hol) Natrium und 75
Methylalkohol) nit 18,6 g (o,1 Μθΐ) Morpholinoehloräthan-hydroehlorid, gelöst in 75 ml absoluten Alkohol, vermischt. Nach 10
Hinuten wird das entstandene Natriumchlorid abfiltriert· Sem
Piltrat werden 16,6 g (o,1 Hol) para-Nitrobenzaldoxim und eine
zusätzliche Henge Natriummethylat (hergestellt wie oben angegeben) zugefügt.
Die entstandene orangefarbene Li sung wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Natriumchlorid abfiltriert und der
Alkohol abgedampft. Das verbleibende braune OeI wird mit 1o#iger
NatriumcarbonatlSsung alkalisch gemacht und mit Aether extrahiert.
Zur Bildung des Hydrochloride wird in die gut getrocknete ätherische Lösung Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Es entsteht ein
rosafarbener Niederschlag, der nach Umkristallisieren aus Alkohol von 95° beigefarbene Kristalle ergibt. Diese sind löslich in Wasser und unlöslich in warmem absolutem Alkohol. Die Ausbeute
liegt bei 5o %.
Das 0-(Horpholinoäthyl)-para-nitrobenzaldoxLm-hydrochlorid hat
beim Schmelzen im Kapillarrohr einen Schmelzpunkt von
Herstellung von 0-(Diäthylaminoäthyl)-p-idtrobenzaldeximhydroehlorid (Substanz C 31)
, HCl
Zu einer IJ sung von Diäthylaminoehloräthan, hergestellt nach der
Vorschrift des Beispiels 3, werden 16,6 g (o,1 KoI) Paranitrobenzaldoxim und zusätzlich o,1 MeI Natriuamethylat zugefügt.
Diese Usung wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird
das Natriumchlorid abfiltriert und der Alkohol abgedampft· Man erhält ein *r*umt* Q*J.,Idas mit 1o$Lger »atriumcarbonatlfsuag
- 1098U/2 252 —
ORIG[NAL INSPECTED
-7- 2Ü39232
alkalisch gemacht und mit Aether extrahiert wird.
Zur Bildung des Hydrochloride wird Chlorwasserstoff gas in die
gut getrocke&e ätherische Lösung eingeleitet. Der entstandene
Niederschlag wird nach Entfärbung mittels !Tierkohle aus absolutem Alkohol umkristallisiert.
Das kristallisierte 0-(Diäthylaminoäthyl)-p-nitrobenzaldoximhydrochlorid bildet beigefarbene Nadeln. Es ist löslich in
Wasser. In absolutem Alkohol ist es in der Wärme löslich und in der Kälte unlöslich.
MG -. 3o1,81
hydroChlorid (Substanz C 33)
Die Herstellung erfolgte nach der Vorschrift von Beispiel 3t
ausgehend von i6,6 g Ortho-nitrobenzaldoxLm. Die Ausbeute betrug
45 %.
Die Substanz bildet weisse glänzende Kristalle, die in Wasser leicht löslich sind| in Alkohol sind sie in der Wärme löslich
und in der Kälte unlöslich.
- 315,79
- 315,79
Fkap. -
hydroChlorid (Substanz C 34)
16,6 g (o,1 Hol) Ortho-nitrobenzaldoxLm, gelöst in einer alkoholischen Lösung von Natriummethylat (hergestellt aus 2,3 g Natrium (o,1 Hol) und 75 ml Methylalkohol), wird 1 Stunde umter
Bückfluss gekocht. Dann wird eine Lösung von Diäthylaminochloräthan, hergestellt nach der Vorschrift von Beispiel 4, zugefügt
und 6 Stunden unt$r Bftekfluss gekocht. AnsdSLiessend wird das
Natriumchlorid abfiltriert und der Alkohol abgedampft. Man erhält
1OGB U/225 2
-8- 2U39232
ein braunes OeI, das mit Aether extrahiert wird. Zur Bildung
des Hydrochloride wird Chlorwasserstoffgas in die gut getrocknete ätherische Lösung eingeleitet. Der entstehende Nieder—
schlag lässt sich leicht aus Isopropylalkohol Umkristallisieren. Die Ausbeute liegt bei 4o %.
Das Oxim-hydrochlorid bildet weisse Kristalle, die in Wasser
und Methanol löslich, in Isopropylalkohol in der Wärme löslich, jedoch in der Kälte unlöslich sind.
MG ■ 3o1,81
MG ■ 3o1,81
5 -«5800
Herstellung von 0-(Morpholinoäthyl)-2-pyridinaldoxim-diox«alat
(Substanz 0 37)
OH-H-O-CH2-OH2
Zu einer Lösung von Morpholinochloräthan, hergestellt wie in
Beispiel 3» werden 9,8 g (o,1 Mol) 2-Pyridinaldoxim und zusätzlich
Natriummethyl at zugefügt.
Diese Lösung wird 6 Stunden unter Rückfluss abgedampft. Man erhält ein OeI, das mit iO%iger Natriumcarbonatlösung alkalisch
gemacht und mit Aether extrahiert wird. Die Aetherphasen werden
vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Dioxnalat des 0-(Morpholinoäthyl)-2-p7Tidinaldoxims entsteht
in Lösung in der gut getrockneten Aetherphase, wenn man eine Lösung von Oxalsäure in Aethylacetat zugibt· Man erhäfc das
reine Dioxalat nach zweimaligem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol in einer Ausbeute von 35 %·
Das Dioxmlat bildet ein beigefarbenes Pulver, das in Wasser und
warmem absolutem Alkohol löslich ist.
MG « 415,35
MG « 415,35
Pkap. " 142 ~" i45 * °
1 0 '?, ü ι U 11 ? 5 ?
hydroclilorid (Substanz C 45)
Zu einer Lösung von Morpholinechloräthan, hergestellt wie in
Beispiel 3» werden 2o g (o,1 Hol) p-Brombenzaldoxim und zusätzlich ©,1 Hol Ifatriummethylat zugefügt. Nach 6stündigem
Kochen unter Bückfluss wird das Natriumchlorid abfiltriert
und der Alkohol Abgedampft. Man erhält ein braunes OeI, das mit
Aether extrahiert und zum Hydro Chlorid weiterverarbeitet wird. Die TJmkristalli sation erfolgt aus Isopropanol. Die Ausbeute
liegt bei 57 %·
Sie weis se Substanz ist löslich in Wasser und warmem Isopropanol.
MG - 3*9,7
- 2oi°0
hydrochlorid (Substanz 0 55)
Zu einer alkoholischen Lösung von Morpholinochlorpropan, hergestellt wie in Beispiel 3» wird eine alkoholische Lesung
von Para-chlorbenzaldoxim- zugefügte Bas Gemisch wird 6 Stunden
unter Rückfluss gekocht. Bann werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft,und die Base wird mit Aether
extrahiert.
Man erhält weisse Kristalle, die in Wasser. lSslieh, in Alkoholen teilweise löslich und in Aether unlöslich sind.
MG m 319,23
*kap. -
109814/2252
2U39232
doxim-hydrochlorid (Substanz C 63)
Zu einer alkoholischen LSsung von Morpholinochlorpropan, hergestellt wie in Beispiel 3« wird eine alkoholische Lösung von
p-Methylsulfonylbenzaldoxim zugegeben.
Nach 5stündigem Kochen unter Rückfluss wird der Alkohol abgedampft y die Base mit Aether extrahiert und das Hydrochlorid
hergestellt. Dieses wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert · Die Ausbeute an umkristallisierter Substanz betrug
32,5 Jt.
Die beigefarbigen Kristalle sind löslich in Wasser und in warmem Alkohol.
MG » 362,88
-185 - 186°σ
hydroChlorid
-N-O-GHg-GmC-CHg—H^ ^Q, HCl
II
1) Herstellung eines Natriumderivates des p-Nitrobenzaldoxims
und Herstellung des O-Fropargylderivates dieses Oxime,
2) Mannich-Eeaktion, bei der ein sekundäres Amin und Formaldehyd auf das 0-Propargylderivat einwirken.
1) Herstellung von O-Propargyl-benzaldoxim '
8f3 g (o,o5 Mol) des Oxime werden in wenig absolutem Alkohol
gel8st. Diese L&sung wird mit Natriummethyl at (gewonnen aus
1 g Natrium und 3o ml Methanol) versetzt und zum Sieden, erhitzt.
bromid zugesetzt, was zu einer heftigen und exothermen Reaktion
1098U/2252
führt. Dann wird 4- Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird
bis zur Trockene abgedampft, um allen Alkohol zu entfernen. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, um das Produkt von dem
entstandenen Natriumbromid zu befreien. Die wässrige Suspension wird filtriert ,und das rohe Propargylderivat wird im Wärmeschrank
getrocknet und dann mit Alkohol von 800G umkristallisiert.
2) Mannich-Beaktion
In dnem Rundbodenkolben werden 4- g (o,o2 Mol) des Propargylderivats,
0,7 g (o,o2A- Mol) Formaldehyd in Form von Trioxymethylen,
1,9 g (o,o22 Mol) Morpholin, eine Spatelspitze Kupfer-I-chlorid und 2o ml Dioxan gemischt und 1 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Nach Abkühlen wurde der grösste Tei). des Lösungsmittels M
unter vermindertem Druck abdestilliert und Wasser zugefügt. Darauf wurde mit 10 η HgSO1, angesäuert und mit Aether extrahiert.
Die wässrige Phase wurde mit 2 η Na^CO, alkalisch gemacht und
im Eisbad gekühlt. Die Base wurde dann mit Aether extrahiert. Nach Trocknung der Aetherlösung wurde zur Trockene eingedampft.
Man erhält das 0-(Morp!holinobutyn)-p-nitrobenzaldoxim in Form
seiner Base, die man aus 50%igem Alkohol umkristallisiert.
Das Hydrochlorid bildet braune Kristalle, die in warmem Wasser und warmem absolutem Alkohol löslich sind.
MG m 339,81
F. ^ m 1780G
j&ap. j|b
Herstellung von Morpholinoäthylhydrazon-hydroChlorid des
p-Nitrobenzaldehyde (Substanz G 67)
HGl
'2
1o,2 g (o,o7 Mol) Morpholinoäthylhydrazin in ?o ml absolutem
Alkohol werden zu 1o,6 g (o,o7 Mol) p-Nitrobenzaldehyd in 7o ml
absolutem Alkohol gegeben und das Gemisch wird 2 Stunden unter
1OS πu/2252
2U39232
Rückfluss gekocht· Darm wird unter vermindertem Druck zur
Trockene eingedampft und die erhaltene Base mit möglichst wenig Aether gelöst. Nach einigen Augenblicken kristallisiert
die Base. Sie wird dann abfiltriert und mit sehr wenig Aether gewaschen.·
Zur Bildung des Hydrochloride wird die Base in möglichst wenig Isopropanol gelöst und die erforderliche Menge Salzsäure zugefügt.
Das Hydrochiorid wird mit Aether ausgefällt.
Nach Umkristallisieren aus Alkohol von 95° bildet das Hydrochlorid
gelbe glänzende Nadeln, die im Kap*>illarrohr bei
φ 179 i 10O schmelzen. Die Ausbeute betrug 73,7 % der Theorie.
Herstellung von Morpholinoäthyl-hydrazon-hydrochlorid des
p-Ohlorbenzaldehyde (Substanz 0 79)
^»6 g (o,o8 Mol) Morpholinoäthyl-hydrazin in 8o ml absolutem
Alkohol werden zu 11,2 g (0,08 Mol) Ohlorbenzaldehyd in 8o ml
absolutem Alkohol zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Lösung wird unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft. Dann wird die erhaltene Base in einigen ml Isopropanol gelöst und die zur Bildung des
Hydrochloride erforderliche Menge Salzsäure zugesetzt. Das w Hydrochlorid wird mit Aether ausgefällt.
Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man ein cremefarbenes
amorphes Pulver, das im Kapillarrohr bei 143 + 10C
schmilzt.
Die Ausbeute beträgt 32 % der Theorie.
Die Ausbeute beträgt 32 % der Theorie.
In den vorhergehenden Beispielen analoger Arbeitsweise wurden wurden die folgenden Substanzen hergestellt:
G 12s Saures Oxalat des 0-(Diäthylaminoäthyl)-ia-nitrobenzaldoxims
F - 153°O
0 30t Hydrochlorid des 0-(Diäthylaminoäthyl)-m-nitrobenzaldoxims
Fk ■ 188 — 1890O
P* 10Γ IW ? ·>
K ?
-13- 2Ü39232
σ 35* Jodmethylat des 0-(Morpholinoäthyl)-para-nitrobenzaldoxirna , \ap# - 155-- 1580O
C 36s Hydrochlorid des 0-(Morph.olinoätliy2)-p-fluorbenzaldo3arijas
Pkap. -176-17800
0 38t MonohydroChlorid des 0-(Morpliolinoäthyl)-4-pyridin.-aldoxims, *kape - 182 - 1850C
0 39 s««MonohydroChlorid des 0-(Morpholinoäthyl)-3-py3?idinaldoxims, \ap# « 16o - 1610C
0 40« Hydrochlorid des O-CMorpholinoäthy^-p-chlorbenzaldoxims,
0 411 Hydrochlorid des 0-(Morpholinoäthyl)-methylphenylketoxfaBs
C 42x Hydrochlorid des 0-(Horpholinoäthyl)-methyl-p-methoxMyphenyl-ketoxims, ^115 ■ 178 - 18ο·0
0 43i Hydrochlorid des 0-(Morpholinoäthyl)-p-methylbenzaldoxims , i"kap# · 1680C
0 44i Fumarat des 0-(Morpholinoäthyl)-methyl-p-nitrophenylketoxims, ?k » 16o ~ 1620O
C 46s Gentiaat des 0-(Korpholino&thyl)-2,4-dinitrobenzaldo±ims, W1x. m 18o*0
0 47s Hydrochlorid des 0-(Morpholinoäthyl)-p-hydroxybenzaldoadjts, Fk « 184°O
0 48s Hydrochlorid des 0-(Morpholinoäthyl)-p-methylcarboxybeazaldoxiMs, \ * 2o4°0
G 49s Hydrochlorid des 0-(Horpholinoäthyl)-CTaminaldoxüf
^ m 19500
0 52s HydrpeÄMorid des 0-(Morpholinoäthyl)-p-methylsulfonbenzaldoxims, V^ - 186 - 1870O
0 56s Hydrochlorid des 0-(Morpholino-1-butinyl-2)-p«chlorbenzaldoxims, Ffc · 1^0 - 1720O
0 57s Hydrochlorid des 0-(Horpholinopropyl)-p-brombenzaldoxiiie, lk - 162 - 1630O
0 58s Hydrochlorid des 0-(Morpholinfrl-4-butinyl-2)-p-brombeiizaldoxijie, I"kape « 1750O
benxaldoxiMe
0 65s Dijialeat des 0-|r"(lf-llIethylpiperazino)-äthyl_/-p--chlor-
benzaldoxims, lC-^ " 18o°C
- - ?. Kap·
des 0-/"(I-Methylpiperazino)-äthyl 7-p-iii-fcro-Me,
J^" ^ - 1#5δ0
TO 9 8.U/22 5 2
2U39232
G 68 j Dihydro Chlorid des Morpholinoäthylhjdrazons des Pyridin
4-aldehyds, Ϊ. « 192 + 10G
0 69» Hydrochlorid des 0-(Morpholinoäthyl)-syn-para-chlor—
benzaldoxims, Pfc ·· 2o3 ♦ 10O
C 71* Hydrochlorid des Morpholinoäthylhydrazons des p-Nitroacetophenons, Fk m 21o + 10G
0 73» Hydrochlorid des 0-(Diäthylaminoäthyl)-p-chlorbenzaldoxims, Fk « 142 + 10O
0 70-1 Hydrochlorid des Diäthylaminoäthylhydrazons des p-Nitro
benzaldehyde, ifc ■ 126 + 10C
0 82i Hydrochlorid des 0-(Morpholino-3-propyl)-syn-parachlorbenzaldoxims, ^at» " ^^ -
0 83» Hydrochlorid des 0^(Morpholino-2-isopropyl)-syn-parachlorbenzaldoxims, 1 m 181 + 10O
0 85: Hydrochlorid des 0-(Diäthylaminoäthyl)-p-fluorbenzaldoxLms, F 9 161 + 13O
G 86» Hydrochlorid des 0~(Diäthylaminoäthyl)-p-fluorbenzaldoxLms, P » 134 ± 13G
0 87» Eydrochlorid des 0-(Morpholinopropyl)-p-fluorbenzaldoxims
P ■ 136 + 10C
G 88: Hydrochlorid des 0-(a-Methyl-ß-diäthylaminoäthyl)-pchlorbenzaldoxims
G 89» Hydrochlorid des O-(Pyrrolidinoäthyl)—p-chlorbenzaldoxims
S 90» Hydrochlorid des 0-(Pyrrolidinoathyl)-p-fluorbenzaldoxims
β 91: Hydrochlorid des 0-(a-Methyl-ß-morpholinoäthyl)-p-fluorbenzaldozims
G 92» Hydrochlorid des 0-(a-Methyl-ß-diäthylaminoäthyl)-pfluorbenz aldoxims
GO 31: Tartrat des 0-(Morpholinoäthyl)-metahydroxybenzaldoxiae,
Ausgedehnter Schmelzbereich, beginnend bei 700G
CO 34» Saures fartrat des 0-(Merpholinoäthyl)T3,4T^ihydroxibenzaldexims, Sch»« lzb β reich beginnend bei 700C
CO 37» Saures Oxalat des 0-(Morpholinoäthyl)-benzaldoxime,
Γ ■ 1580C
109 8 U/2252
2U39232
OO 38: Saures Male at des 0-(Morpholinoäthyl)-3»4l5-trimethoxy-
benzaldoxims, F « 35° C
GO 44: Saures Tartrat des 0-(Liorpholinoäthyl)-3j4,5-trihydroxybenzaldoxims, Schmelzbereich, beginnend bei 46°GO
GO 44: Saures Tartrat des 0-(Liorpholinoäthyl)-3j4,5-trihydroxybenzaldoxims, Schmelzbereich, beginnend bei 46°GO
Die substituierten Imine, isnbesondere die 0_Alkoxyoxime, die
erfindungsgemäss herstellbar sind, sind infolge ihrer besonderen Struktur befähigt, in mehreren isomeren Formen zu existieren»
Der grössere Teil, wenn nicht alle der gemäss den Beispielen
hergestellten O-substituierten Oximeshat die syn-Form, im
Masse, wie die nicht substituierten Ausgangsoxime (beispielsweise die unter den Bedingungen von Beispiel 1 hergestellten)
die syn-Form aufweiseno Sie enthalten jedoch auch oft mehr
weniger grosse Spuren von isomeren Formen, die unter der Bezeichnung
"Nitrone" bekannt sind und folgender allgemeiner Formel entsprechen:.
(XI)
Man kann auch nach dem Verfahren der Erfindung praktisch reine
Nitrone herstellen mit geometrischen anti-Isomeren zu der syn-Form
der genannten Ausgangsoximine» Zur Umwandlung von der syn—-in
die anti-Form kann das in Beispiel 15 beschriebene Verfahren
angewendet werden©
Herstellung von anti-p-Chlorbenzaldoxim
Der Uebergang des syn-Isomeren in das anti«Isomere kann durch
folgendes Schema dargestellt werden:
p»-Chlorbenzaldoxim (syn)
MG - 155,55
p-Ohlorbenzaldoxim (anti)
MG - 155,55
1 0 9 ίί 1 U I 2 7 5 2
2U39232-
Zur Umwandlung lässt man Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung
durch eine Lösung von 10 g syn-p-Chlorbenzaldoxim in 300 ml
wasserfreien Aether strömen<> Der Niederschlag des Hydrochloride
wird filtriert, mit wasserfreiem Aether gewasbhen und unter Vakuum mit Schwefelsäure getrocknet»
Herstellung von N-(Morpholinoäthyl)-p—chlorbenzalnitron
(Substanz C 72)
Die Reaktion kann durch folgende Gleichung dargestellt werden: N N^ ^ d
Il Il
Λ3 (2 Na) C
^H > ^Y ^H
Cl'"^ + Cl-CHo-CHo-N.^ SO GIy^J + 2 NaCl
Zur Herstellung von anti-Na-p—Ghlorbenzaldoxim lässt man Natri—
ummethylat (o,46 g Natrium in 2o ml Methanol) auf 5j1g (o,o2 Mol)
anti—p—Chlorben ζ aldoxim in 4-0 iül Methanol einwirken0 Man erwärmt
auf etwa 500C und lässt dann abkühlen und versetzt mit
os21 Mol Morpholinochloräthan (hergestellt durch Umsetzung von
o948 g Natrium in 2o ml Methanol mit 399 g (o,21 Mol) Morpholinochloräthan-hydrochlorid
in möglichst wenig Methanol)·
Unter magnetischem Hünren lässt man 2 Stunden unter Rückfluss
kocheno Die abgekühlte Lösung wird filtriert, zur Trockene eingedampft,
mit Aether aufgenommen, filtriert und wieder abgedämpft
O
Die Base wird aus Isopropyloxid umkristallisierto Man kann sie
auch unter vermindertem Druck destillieren (Kp Λ » 19o°C)«
O , O I
Das N*-(Morpholino—21— äthyl)— p—chlorbenzalnitron schmilzt bei
100 + 1°G im Kapillarrohre Die Ausbeute betrug 33 % der Theorie
Die Substanz bildet weisse glänzende Nadeln, die in der Wärme in Wasser, Alkenol und Aether löslich sind»
1 O 9 ;■ 1 L I 1 ?
-17- ^ Ü 3 9 2
Herstellung des Maleats des N-(Morpholino-3~propyl)-p-chlorbenzalnitrons
(Substanz G 81)
H-G-GOOHi
2 ^ , H-G-GOOH
tr
jO
ΛΒ
I U
Cl-
Zur Herstellung der Base wurde wie in Beispiel 16 gearbeitete
Sie kristallisiert nach Destillation unter vermindertem Druck (Ep ,ι ti &· 2oo-«2o10G)» Sie lässt sich nicht Umkristallisieren,
da ihr Schmelzpunkt zu niedrig ist*
Zur Herstellung des Maleats wird die Base in Aether gelöst und
die erforderliche Menge Maleinsäure, gelöst in Aether, zugegeben».
Nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man das Maleat
in Form von weissen Kristallen, die im Kapillarrohr bei 125
+ 1°C schmelzen* Die Ausbeute betrug 15»6 % der Theorie«
ooooooooo
Die substituierten Imine gemäss der Erfindung zeigen eine beachtliche
analgetische Aktivität verbunden mit einem günstigen therapeutischen Index» Das Verhältnis zwischen Lethaldosis 50
uadö.Aktivdosis 50 beträgt Dl 50/DA 50»
Dieanalgetische Aktivität der substituierten Imine zeigte sich
bei einer systematischen Prüfung der antagonistischen Wirkung einer grossen Zahl von.Substanzen dieser "Verbindungsgruppe bei
starken Schmerzen, die bei Mäusen durch Injektion von Phenyl·—
benzochinon hervorgerufen werden (Phenylbenzochinontest nach der Methode von Blumberg et al» "ProcSoCoExpeBioloand Med·"
(1965), 118, No«3, 763-766)·
Nach dieser Methode beobachtet man ein Ansteigen der motorischen
Manifestationen, insbesondere intensive Torsionen bei Mäusen 5 Minuten nach einer intraperitonealen Injektion von
of25 ml pro 2o g Körpergewicht einer Lösung mit einer 3?iter
von o,o2 p» 1oo Phenylbenzochinon.(Die Verbindung wird frisch
gelöst in alkoholischem Wasser von 5 P· 100, und die Lösung
109814/2252
2UJÜ232
wird auf 37°G gehaltene)
Jede Experimentiergruppe umfasst 15 Tiere mit einem Gewicht
zwischen 18 und 22g„ Die Versuchssubstanzen wurden stets oral
beigebracht, und zwar 30 Minuten vor der intraperitonealen
Injektion des Reizmittels.
Jede motorische Manifestation wurde mit einem Punkt bewertet, und die Gesamtzahl der Windungen jedes Tieres wurde während
den der Injektion folgenden 30 Minuten gezählt»
Dieanalgetische Aktivität jeder Versuchssubstanz wurde bemessen
nach der Aktivdosis 50 (DA 50), das ist die mittlere Däsis,die
bei den Tieren die mittlere Zahl der Windungen der nicht behandelten Tiere um 5o % senkte
Die Bestimmung der mittleren DA 50 wurde nur bei den Tieren vorgenommen,
die weniger als 50 % der mittleren Zahl der an nicht
behandelten Tieren bestimmten Windungen zeigtene Die Bestimmung
wurde durchgeführt nach der graphischen Methode von Litchfield und Wilcoxon (JoPharmacol» and ExpeThera«>
(1949) ^6, 99-113).
Je schwächer die DA 50 ist, desto aktiver ist die Substanz«»
Die mittlere DA 50 per os (in mg/kg Körpergewicht) einer gros—
sen Anzahl von substituierten Iminen gemäss der Erfindung ebenso wie die mittlere Dosis lethalis 50 (DL 50) per os, ebenfalls
ausgedrückt in mg/kg, ist aus der Tabelle I ersichtlich*
Die bedeutende analgetische Aktivität und der günstige therapeutische
Index zeigt sich bei einem Vergleich mit den DL 50- und DA 50—Werten des bekannten Analgetukums Acety!salicylsäure»
Unter den gleichen Bedingungen bestimmt sind diese:
DL 50 (per os) ■ 11oo mg/kg
DA 50 (per os) » 145 mg/kg
DA 50 (per os) » 145 mg/kg
1098U/2252
| -19- . 2Ü39232 | • | 2o5o | DA 50 per os | |
| Tabelle I. | 75o | bei Mäusen | ||
| Substanz | DL 50 per os | 375 | 53 | |
| bei Mäusen | 465o | Ho | ||
| CO 57 | etwa 45 | |||
| G 41 | 145o | 1o | ||
| G 11 | etwa 4o | |||
| σ 54 | 5o | |||
| G 12 | 18 | |||
| G 50 | 77,5 | |||
| σ 51 | etwa 500 | 78 | ||
| G 53 | 3o | |||
| σ ίο | 1325 | 216 | ||
| 0 28 | 22oo | 3ooo | 47,5 | |
| G 35 | 130 | |||
| G 66 | 4250 | Ho | ||
| σ 5ο | 60 | |||
| σ 51 | 31*5 | |||
| σ 46 | 82 | |||
| σ 44 | 2o | |||
| σ 4ο | 32,5 | |||
| σ 55 | 43 | |||
| G 73 | etwa 222 | |||
| G 8ο | I00 | |||
| σ 65 . " | 22 | |||
| O 56 | 250 | |||
| G 45 | 57,5 | |||
| G 57 | 1.10 | |||
| σ 58 | 12o | |||
| σ 36 | etwa 3oo | |||
| G 47 | 24o | |||
| GO 58 | 2oo | |||
| σ 43 | 47e5 | |||
| σ 52 | 295 | |||
| σ 63 | Ho | |||
| σ 48 | 85 | |||
| σ 49 | 14o | |||
| σ 42 | 80 | |||
| O 37 | ||||
| σ 39 | ||||
1 O 8 !< U / 2 2 S 2
| 38 | DL 5ο per os | • | 2o- | 2U39232 | |
| ) 24 | bei Mäusen | DA 5o per os | |||
| Substanz | 82 | bei Mäusen | |||
| 81 | 47 | ||||
| G | 69 | etwa 2oo | |||
| GC | 72 | 1oo | |||
| G | 68 | 3o | |||
| G | 79 | 55 | |||
| G | 8ο | 9o | |||
| G | 81 | 95 | |||
| G | 82 | 148 | |||
| G | 83 | 43 | |||
| σ | 85 | 3o | |||
| G | 86 | 77,5 | |||
| C | 87 | 59 | |||
| σ | 88 | 27,5 | |||
| G | 89 | 42,5 | |||
| G | 91 | 49 | |||
| σ | 92 | 16 | |||
| C | 4o | ||||
| C | 32,5 | ||||
| C | 35 | ||||
| σ | |||||
Die Tabelle zeigt deutlich, dass die Substanzen durchweg eine analgetische Aktivität habeno
Besonders aktiv sind nach den vorstehenden Versuchefirgebnissen: einerseits die O-Aminoalkoyloxime, in denen R^ eine Phenylgruppe
ist, die eine oder mehrere NO^-Gruppen oder ein Bromatom in
para-Stellung trägt und in denen Ϊ eine Dimethylengruppe ist»
andererseits die O-Aminoalkoyloxime, in denen Rx. eine Phenyl—
gruppe ist, die in para-Stellung andere Substituenten als Ν0~
und Br trägt und in denen Y eine Trimethylengruppe ist»
Mehrere der Versuchssubstanzen, insbesondere die O-alkoylamino
substituierten Benzaldoxime, die am Pheny^kern NOp_Substituen—
ten tragen, und etwas weniger deutlicher diejenigen, welche am Phenylkern in para-Stellung Halogen oder Methyl tragen, zeigeni
bei schwachen Dosen von etwa 30 bis 60 mg/kg eine beachtliche
analgetische Aktivität bezüglich des Gewebesjmit anderen Worten,
eine Aktivität gegenüber Schmerzen, die durch eine Gewebeent— zündung verursacht sind.
1 O 9 '■ Ί U / 7 2 5 2
2U39232'
Die analgetische Aktivität bezüglich Gewebe zeicht sich besonders,
wenn man bei Hatten die von Randall und Selitto (ArCh0 Int0Pharmacodin« (1957) CXI, 409-419) beschriebenen Versuche
vornimmt«
Dieser Test basiert auf der Senkung der Schmerzempfindlichkeitsschwelle
durch Entzündung und der Erhöhung durch Analgetikao Die Entzündung wird hervorgerufen durch eine Injektion von
ot1 ml einer wässrigen Suspension von Bierhefe in die zur Fusssohle
gehörenden Sehnenhaut einer Hinterpfote« Der Schmerz
wird hervorgerufen durch eine auf die Fussohlenfläche ausgeübte
Kraft, die fortschreitend um 16g/sec verstärkt wird. Die Schmerzschwelle wird bestimmt mittels einer zur Auslösung einer ^
charakteristischen Reaktion des Zurückziehens der Pfote erfor- '
derliehen und ausreichenden Kraft»
Die Schmerzempfindlichkeit der entzündeten Pfote erreicht nach
2-4 Stunden nach der Injektion der Bierhefe eine bestimmte Höhe, auf der sie sich für mehrere Stunden hält© Die Schmerzschwelle
der entzündeten Pfote wurde bei den Versuchsratten von 14o g bei Drücken von j?o bis 6o g erreicht, während sie bei gesunden
Pfoten bei einem Druck von etwa 16o g liegt·
Tabelle 2 zeigt die analgetische Wirkung bezüglich Gewebe unter den angegebenen experimentellen Bedingungen© 12 Testratten er—-hielten
Acetylsalicylsäure als wässrige Suspensionen in Semegalgummi
und von den erfindungsgemässen Substanzen gleiche Volumina ™
der Gummilösung©
Die Schwellendrücke wurden 1/2, 1 und 2 Stunden nach der Behandlung
gemessen«
Jede Substanz wurde in einer oder mehreren Serien von 5 bis 8
Ratten verabreicht*.
In Tabelle II ist in Spalte 1 die verabreichte Substanz und in
Spalte 2 .die Dosis in mg/kg Körpergewicht angegeben© Spalte 3
zeigt die Summe der verschiedenen Mittelwerte der J Messungen
(1/2, 1,2 Stunden nach der Behandlung) zwischen dem zur Auslösung der Reaktion (Zurückziehen der entzündeten Pfote) angewendeten Druck bei behandelten Ratten und Testratten·
1098 14/225 2
-22-Tabelle II
2U39232
Substanz Dosis Summe (in g) der Erhöhung der realti-
mg/kg ven Drücke in den 3 Versuchen, die
per os bei den behandelten Tieren die
Acetylsalicylsäure
O-(Morpholinoäthyl)-p-nitrobenzaldoximhydrochlorid,
0 28
0-(Diäthylaminoäthyl)-p-nitrobenzaldoxim-hydrochlorid,
C 31
0—(Di äthyIamino—
äthyl)-m-nitrobenzaldoxim-hydrochlorid,
O 30
0-(Diäthylaminoäthyl)-o-nitrobenzaldoxim-hydrochlo—
rid, C 34-
0-(Morpholinoäthyl)-p-chlorbenz aldoximhydrochlorid,
C 40
O-(Morpholinoäthyl)-p-brombenzaldoximhydrochlorid,
C 45
O-(Morpholinoäthyl)-p-fluorbenzaldoximhydrochlorid,
C 36
0- ( Diäthy 1 amino at hy Ii)-p-chlorbenzaldoximT
hydrochlorid, G 73
O-(a-Methyl-ß-diäthylamino-ß-äthyl)-p-chlorb
enz aldoximhydrochlorid, C 88
+150
| 30 40 60 80 |
+ + + + |
100 148 142 152 |
| 30 60 |
+ + |
80 64 |
| 30 60 |
+ + |
104 135 |
| 10 30 60 |
+ + |
60 142 106 |
30
.30 ι
30
30
64
+
+
+46
+
+
Aus Tabelle II geht hervor, dass mit verschiedenen Substanzen bei sehr viel geringerer Dosis eine gleiche analgetische Aktivität
wie mit Acetylsalicylsäure (3oo mg/kg) erreicht wird.
1098U/2252
-23- 21)39232
Die Versuche zeigen auch, die peripher en analgetischen Aktivitäten
eines grossen Teils der erfindungsgemässen Substanzen bezüglich. Getoebe o
Zumindest ein Teil der Substanzen hat auch, eine zentrale Wirkung,
wie sie vom Amidopyridin "bekannt ieto Diese Wirkung ist
beim Aspirin nicht vorhanden©
Die zentrale, analgetische Aktivität wurde nachgewiesen durch
den Test von JoCheymol et al«, (Therapie (1969) XIV, 35o) durch
elektrische Reizung des Zahnmarks von Kaninchenο
Unter leichter Anästhesie mittels Pentothai wurden in die zwei
oberen vorderen Schneidezähne an der Seite ungefähr o,5 mm
unterhalb des Zahnfleischs 2,5 bis 3 mm tiefe Löcher gebohrte
Vor jeder Messung hatte das Tier 2 Tage Ruhezeit ρ Als Elektroden
wurden zwei Drähte verwendets die voneinander isoliert auf
einem Holzträger angebraöht warene Mittels dieses Holzträgers
wurden die Drähte in den Löchern gehaltene Die Träger waren so leicht (1.j2"5o g), dass sie die Tiere nicht störten und von
ihnen mindestens 4- Stunden geduldet wurdeno
Mittels dieses Neurovar-Stimulators wurden Stromstösse eines
Rechteckstroms mit folgenden Kennzeichen abgegeben: Breite einer Spitze: os5 Millisekunden
Frequenz: 5 Impulse pro Sekunde
Dauer der Stimulation: 1 Sekunde
Die Reaktionsschwellen wurden gefunden, indem die Spannung jeweils
um o,25 Volt bis auf 5 Volt, dann jeweils um o,5 Volt bis
auf Ί0 Volt und dann jeweils um 1 Volt erhöht wurde„
Durch die fortschreitende Erhöhung wird zunächst die Schwelle
S 1 bestimmt, die durch eine offene Grimasse gekennzeichnet ist^
dann die Schwelle S 2, die durch Kauen und Lecken des Zahnes gekennzeichnet ist« Die Spannung wird dann herabgesetzt bis zum
vollständigen Verschwinden der Reaktionen. Die Minimalspannungen die den oben angegebenen Reaktionen entsprechen, kennzeichnen
die Schmerzschwellenβ Beim Erhöhen und beim Senken der Spannung
wurden zwischen den Stimulationen jeweils Intervalle von
1 0 9 ;■; 14 / ? ? 5 2
2Ü39232
3o Sekunden eingelegt» Für jedes Kaninchen wurden die Schwellen
S 1 und S 2 ermittelt und nach 15 Minuten überprüft» Dann
wurden die Versuchssubstanzen verabreicht und wiederum die Schmerzschwellen ermittelt0
Um Fehler auszuschalten, wurden Vergleichstfe'e getestet, denen
man nur ein physiologisches Serum verabreicht hatteo
Es wurde festgestellt, dass die geprüften Substanzen, insbesondere
die in Tabelle III aufgeführten, besonders aktiv sind bezüglich der Schwelle S 2, die bei den behandelten Kaninchen
nur bei wesentlich höherer Spannung als bei den nicht behandelten erreicht wurdeβ Dies zeigt, dass die Substanzen besonders
aktiv sind gegenüber Schmerzerscheinungen thalamo-rhinencephalitischen
Ursprungs«
Gemäss Tabelle III wurden als Vergleichssubstanzen Acetyl—
salicylsäure und Amidopyrin verwendete
Um die Bewertung der Aktivität der Substanzen, die intravenös (ioVo) oder rectosigmoid (rs) beigebracht wurden, zu erleichtern,
wurde in der Tabelle die Erhöhung der Schwelle S 2 in Volt im Verhältnis zu dem Schwellenwert vor dem Versuch angegeben,
sowie die Dauer der analgetischen Wirksamkeit β
Entsprechend der Stärke und Dauer der analgetischen Wirkung erhielt jede Substanz eine Bewertungsnote, die folgendermassen
berechnet wurde: w,
Note S2 - SxDx-
In dieser Formel sind N1 die Zahl der Tiere der Serie, N die
Zahl der Tiere, deren Schwelle erhöht wurde, S die Summe der mittleren Erhöhungen (in V0It) über o,5 Volt und D die analgetische
Dauer in Punkten nach folgender Aufstellung: 1 « ?15 Minuten
2-30 "
3 - M-5 "
4-60 "
£ - 90 "
8 - 120 "
10 - 150 "
12 - 180 "
10 - 150 "
12 - 180 "
1 0 9 ί■' 1 A / ? ? 5 ?
2U39232
Die erhaltene Note gestattet also die Bewertung der Aktivität der Substanzen»
| Tabelle III | Dosis | (rs) (rs) |
Eelative Er höhung der Schwelle S 2 (YoIt) |
Maximale Dauer . (min) |
!Tote | |
| Substanz | 2oo 4oo |
(rs) (rs) (rs) |
0 0 |
0 0 |
ο 0 |
|
| Acetylsali- cylsäure |
64 128 31 8o |
(i.v.) | o,2o 9,3 os53 3,1 |
6ο 12ο 3ο 9ο |
11 371 234 |
|
| Amido— pyrin |
8 | (rs) (rs) (rs) (ilvö |
1,91 | 9ο | 57 | |
| G 30 | 2 4 8 1 2 |
(rs) (rs) (i.v,) (iev«} |
2,4 5,9 11,8 1,75 7,75 |
6ο 12ο >18ο 6ο >18ο |
3ο 6ο |
|
| G 31 | 16 32 4 8 |
(rs) (rs) (rs) |
2,9 1,5 3,33 3,2ο |
45 6ο 6ο |
25 19 49 14ο |
|
| C 28 | 16 24 32 |
(i.v.) | ο,75 3,1ο 8,1ο |
3ο 9ο 9ο |
4,3 75,4 192 |
|
| C 55 | 8 | (rs) (rs) |
1,64 | 45 | 16 | |
| C 52 | 16 32 |
(rs) (rs) |
4,5ο 9,2ο |
18ο 18ο |
3ο1,32 478,8ο |
|
| G 80 | 16 32 |
7,66 18,37 |
15ο 15ο |
356,4ο 629,1ο |
||
| G 73 | ||||||
Es zeigt sich, dass die para-Substitution desPhenylkerns. bei
d«n O-substituierten Benzaldoximen, wie sie in Tabelle III
aufgeführt sind, eine bedeutende Steigerung der zentralen Wirkung der Substanzen herbeiführte
Besonders aktiv sind die Substanzen, in denen dieser Substituent
eine N02-Gruppe oder Ol ist» Besonders ausgeprägt ist die
Aktivität bei dem Hydrochlorid des 0-(Morpholinopropyl)-pchlorbenzaldoxims
(G 55), das bei dem letzten Test viermal
aktiver war als das Hydrochlorid ,des 0-(Morpholinoäthyl)-pnitrobenzaldoxims
(O 28).
ΐΰοΐυυ 10 90 U/275 2
-26- ^ U j J 2 3 2
Allgemein kann man sagen, dass die Natur der Gruppe N „^ die
Eigenschaften dieser Oxime massgebend beeinflusst« Auch.
bestimmte Gruppen R, und R^, z.Bo Diäthylaminogruppen, steigern
die analgetische Wirkung gegenüber gewissen Schmerz — reizen, insbesondere bei diencephalischer Struktur» Diese
Substanzen sind jedoch etwas toxischer als diejenigen, in denen die Gruppe Ns^J einen geschlossenen Ring bildet, wie
etwa die Morpholinylgruppea
Die verschiedenen, einer Formel entsprechenden Isomeren zeigen statistisch wenig kennzeichnende Unterschiede bezüglich der
anaigetischen Aktivität, insbesondere bei Mäusen, wie es die
DA 5O-Werte beim Phenylbenzochinon-Test ergaben« Als Beispiel
seien betrachtet die mittleren DA 50-Werte zweier Gruppen von Substanzen mit gleicher Formel:
a) Gruppe des O^Morpholinoäthyl)-p—chlorbenzaldoxims(als
HydroChlorid):
0 40 (Oxim mit Spuren von Nitron) 82
G 69 Oxim 55
C 72 Nitron 90
b) Gruppe des 0-(Morpholinopropyl)-p-chlorbenzaldoxims (als
Hydrochlorid)
O 55 (Oxim mit Spuren von Nitron) 20
O 82 Oxim
G 81 Nitron
G 81 Nitron
Die Substanzen gemäss der Erfindung sind also in therapeutischer
Hinsicht äusserst interessant,und zwar bezüglich allgemeiner
Analgesie,und was die O-Alkoylaminoalkoyl-benzaldoximej
die im Phenylkern in irgendeiner Stellung mit NO2 in paraStellung
mit Halogen substituiert sind, anbetrifft, so sind diese zur Behandlung von Entzündungen interessant»
Die Substanzen können in bekannten pharmazeutischen Formen verabreicht
werden, z.B0 in Form von Tabletten, Pillen, Suppositorien,
Sirups, trinkbaren Lösungen oder Injektionen, Die Substanzen können auch in Kombination mit anderen bekannten Aktiv—
Substanzen angewendet werden. Die Herstellung kann nach bekannten pharmazeutischen Methoden erfolgen»
109:= 14/2252
ORIGINAL INSPECTED
Die Substanzen können in täglichen -Dosen von etwa 50 bis 1000
mg je nach der Verabreichungsform angewendet werdeno
Es folgen einige Beispiele ftär pharmazeutische Zubereitungen?
I) Dragees
Zusammensetzung pro Einnahmeeinheit ϊ
1) C 28 5o mg
Getreidestärke 15 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Zucker auf 1oo mg
Magenlöslieh, mit Gummilack überzogen, grün gefärbt mit
Tartrazingelb und Patentblauo Endgewicht: 2oo mg
2) G 55 5o mg
Getreidestärke 25 mg Magenesiumstearat 1 mg
Zucker auf 1oo mg
Magenlöslich, mit Gummilack überzogen, gefärbt mit Patent— blau und Tartrazingelb a Endgewicht: 2oo mg
II) In.1 ektionslösunfi
1) G 28 1g Wasser auf 1oo ml
Verabreichungseinheit: Ampulle 1o ml * o,1 g
5 ml - oso5 g
2) C 55 1,5 g Wasser auf 1oo ml
Verabreichungseinheit: Ampullen 1o ml « o,15 g
5 ml - o,o75 g
III) Supp ο sitorien
Zusammensetzung pro Verabreichungseinheit:
C 28 o,3 g
Chinarinde, gepulvert ο,2 g Masse G 35/37° auf 3 g
10 9814/2252
ORIGINAL INSPECTED
* I
Claims (1)
1) Substituierte Imine und deren unmittelbare Folgeprodukte,
„ oder /deren Isomeren . . wie Salze,/geKennzeichnet durch die allgemeine Formel:
R1-C-N-X-Y-N^ ^ , (I)
in der
R^. eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Pyridin- oder
Furangruppe,
Rp ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R5, iind. R^ Alkoylgruppen, die 2 bis 4 ©-Atome enthalten oder
zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe
bilden,
X ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe und
Y eine Alkoylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bedeuten<
2) Substituierte Imine nach Anspruch 1, bei denen Rp ein
Wasserstoffatom und X ein Sauerstoffatom ist, gekennzeichnet
durch die allgemeine Formel:
R1-GH-N-O-Y-N^ 5 (V) ,
R4
in der
R^ eine Phenyl-, Nitrophenyl-, Dinitrophenyl-, Bromphenyl-, Chlorphenyl-, Fluorphenyl-, Hydroxyphenyl—, Dihydroxyphenyl—, Trihydroxyphenyl-, Isopropylphenyl-, Methylcarboxyphenyl-, oder Methylsulfonyl-phenylgruppe ist»
R^ eine Phenyl-, Nitrophenyl-, Dinitrophenyl-, Bromphenyl-, Chlorphenyl-, Fluorphenyl-, Hydroxyphenyl—, Dihydroxyphenyl—, Trihydroxyphenyl-, Isopropylphenyl-, Methylcarboxyphenyl-, oder Methylsulfonyl-phenylgruppe ist»
3) Substituierte Imine nach Anspruch Λ oder 29 dadurch gekennzeichnet,
dass R;z und R^ Aethy!gruppen sind oder zusammen mit
dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholinyl-,
Piperazinyl- oder N*-Methylpiperazinylgruppe bilden«
4) Substituierte Imine nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
dass Y eine Dime thy len-, Trirnethylen- oder Butinyl—
gruppe ist β
1 0 S H 1 4 / ? 7 ς ?
2Ü39232
5) Substituierte Imine nach. Anspruch. 1 bis 4, dadurch, gekennzeichnet,
dass Ex, eine Phenyl gruppe ist, die als Substituenten
eine oder mehrere M^-Gruppen oder ein Bromatom in para-Stellung
trägt und dass Y eiie Dimethylengruppe isto
6) Substituierte Imine nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
dass Rq eine Phenylgruppe ist, die in para-Stellung
andere Substituenten als NOp oder Br trägt und dass X eine
Trimetnylengruppe ist©
7) Substituierte Imine nach Anspruch 2, gekennzeichnet, durch,
die Formel
0-(Morpholinoäthyl)-paxa-nitrobenzaldoxim,
0-(Diäthy1aminoäthy1)-m-nitrob enz aldoxim,
0-(Morpholinoäthyl)-p-nitrob enz aldoxim, 0—(Morpholinoäthyl)-ortho—nitrebenzaldoxim^
0-(Morpholinoäthyl)-p-chlorbenzaldoxim,
O-(Morpholinoäthyl)—p-brombenzaldoxim,
0—(Morpho linoäthy1 )-2,4—dini tr ob enz aldoxi τη ?
0-(Morpholinopropyl)-p-chlorbenzaldoxim,
0-(Diäthylaminoäthy1)—p-chlorb enz aldoxim od er
0—(Diäthylaminopropyl)—p-chlorbenzaldoximo
8) Substituierte imine nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch.
Hydrazone der allgemeinen Formel:
in der IL· eine Nitrophenyl-, Ghlorphenyl- oder Pyridinylgruppe,
Eo ein Wasserstoffatom, R, und E, Aethylgruppen oder zusammen
mit ihrem Stickstoffatom eine Morpholinylgruppe bilden und
Y eine Dimethylengruppe ist»
9).. Substituierte Imine nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch
Mtrone der allgemeinen Formel:
(XI) t
in der R^, Rp» R^« R^. und Y die gleiche Bedeutung wie in
10 98 U/ 2 25 2
-30- 2 U 3 ü 2 3 2
spruch. 1 haben ο
10) Nitron nach Anspruch 9» gekennzeichnet durch die Formel:
0-(Morpholinoäthyl)-p~chlorbenzalnitron oder 0-(Morpholinopropy 1)-ρ—chlorbenz alnitron«,
11) Anwendung der Imine nach Anspruch 1 bis 10 als analgetische Therapeutika, in der Humanmedizin, wobei Dosen von 5o bis 1ooo
mg oral, parenteral oder rectal verabreicht werden können0
12) Substituierte Imine nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch
substituierte Benzaldoxime bzw0 deren Derivate, die durch '4uaternisierung
des Aminstickstoffs, durch Salzbildung oder durch
Isomerisierung entstehen, mit der allgemeinen Formel:
in der Hp ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe9
R, und R^ Alkoylgruppen, die 2 bis 4- C-Atome enthalten oder mit
dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gegebenenfalls
substituierte heterocyclische Gruppe bilden, R1- eine NO2-Gruppe
in beliebiger Stellung des Phenylkerns oder ein Halogen— atom in para-Stellung und X eiie Alkoylgruppe mit 2 bis 4 C-AtO-*
men bedeuten,»
13) Substituierte Benzaldoxime nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,
dass R2 ein Wasserstoffatom, X eine Dirnethylengruppe9
R, und R. Aethy!gruppen sind oder zusammen eine Morpholinylgruppe
14) Substituierte Benzaldoxime nach Anspruch 13j gekennzeichnet
durch die Formel
0-(Morpholinoäthyl)-p-nitrobenzaldoxim9
0-( Diäthylamijioäthyl )-m»nitrobenz aldoxim,
0~(Morpholinoäthyl)-p~nit.robenz.s.ldoximt
0-(Morpholinoäthyl)-o-nitrobenzaldoxim,
0-(Morpholinoäthyl)-p«chlorbenzaldoxim9
0-(Morpholinoäthyl)«p-brombenzaldoxim,
0«(Morpholinopropyl)-p-ch,lorben2aldoxime,
1098U/2252
O-CDiäthylaminoäthylO-p-chlorbenzaldoxim oder
©»(oc-Methyl-ß-diäthylaminoäthyll-p-chlorbenzaldoxim·
15) Anwendung der Imine nach Anspruch 12-14· zur Behandlung von
Entzündungen in der Humanmedizin, wobei Dosen von 5© °is I000
mg verabreicht werden könnene
16) Substituierte Imine nach Anspruch 1 sowie deren isomere
Nitrone, gekennzeichnet durch die allgemeine Eormel:
in der R,- Wasserstoff, eine oder mehrere NCvj-Gruppen, -OH,
Me thy !carboxy, Methyl .sulfonyl, Halogen oder niederes Alkoyl
in beliebiger ätellur._ des Fhenylkerns bedeuten, wobei jedoch
zwei Chlor- öler LleöL/Isubstituenten nicht gleichzeitig die
Stellungen 1 und 6 besetzen dürfen 9 und I^ ein Wasserstoffatom
oder eine Lethylgruppe, R3, und R2, Alkoy_.._ruppen, die 2 bis 4·
C-Atome aufweisen oder zusammen mit ihrem stickstoffatom einen
gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden,
X ein Sauerstoffatom ^der eine NH-Gruppe und Y eine Alkoylgruppe
mit 2 bis 4 v,-„--tomen bedeuten*
1/5 Imine nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass X eine
Sauerstoffatom und R, und R2, Aethyl-ruppen sind oder mit ihrem
Stickstoffatom einen Morpholinylrin^ bildeno
18) Imine nach Anspruch 16 oder I7» dadurch gekennzeichnet ,daes
Y eine Dimethylen-, Trimethylen- oder Butinylgruppe und X ein
Sauerstoffatom ist»
109814/?252
BADORIGtNAt
BADORIGtNAt
19) Imine nach Anspruch 16 oder 17» dadurch gekennzeichnet, dass X ein Sauerstoffatom, Y eine Dimethylengruppe und R^, eine
Phenylgruppe, die eine oder mehrere M^-Gruppen, dder ein Bromatom
in para-Stellung trägt, bedeuten«
20) Imine nach Anspruch 16 oder 17j dadurch gekennzeichnet,dass
X ein Sauerstoffatom und Y eine Trimethylengruppe und Rj-- eine
Phenylgruppe, die in para-Stellung andere Substituenten als NO0
oder Br trägt, bedeutene
21) Imine nach Anspruch 16, bei denen X ein Sauerstoffatom ist,
gekennzeichnet durch die Formel:
0-(Morpholinoäthyl)-p-nitrobenzaldoxim5 0-(Diäthylaminoäthyl)-m-nitrobenzaldoxim, 0-(Morpholinoäthyl)-p-nitrobenzaldoxim, 0-(Morpholinoäthyl)-o-n£Lt3?obenz aldoxim, 0-(Morpholinoäthyl)-p-chlorbenzaldoxims 0-(Morpholinoäthyl)-p-brombenzaldoxim, 0-(Morpholinoäthyl)-2,4—dinitrobenzaldoxim, 0-(Morpholinopropyl)-p-chlorbenzaldoxim, 0-(Diäthylaminoäthyl)-p-chlorbenzaldoxim oder 0-(Diäthylaminopropyl)-p-chlorbenzaldoxiiiu
0-(Morpholinoäthyl)-p-nitrobenzaldoxim5 0-(Diäthylaminoäthyl)-m-nitrobenzaldoxim, 0-(Morpholinoäthyl)-p-nitrobenzaldoxim, 0-(Morpholinoäthyl)-o-n£Lt3?obenz aldoxim, 0-(Morpholinoäthyl)-p-chlorbenzaldoxims 0-(Morpholinoäthyl)-p-brombenzaldoxim, 0-(Morpholinoäthyl)-2,4—dinitrobenzaldoxim, 0-(Morpholinopropyl)-p-chlorbenzaldoxim, 0-(Diäthylaminoäthyl)-p-chlorbenzaldoxim oder 0-(Diäthylaminopropyl)-p-chlorbenzaldoxiiiu
22) Verfahren zur Herstellung der substituierten Imine und
α ihrer unmittelbaren Folgeprodukte nach Anspruch 1 bis 21, dadurch
gekennzeichnet, dass in einem Lösungsmittel ein Imin und ein Halogenamin folgender Formeln:
und Z-Y-N.^ °
1 (II) (III) 4 in denen R^ , R2 und X sowie R,, R^ und Y die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung haben und Z ein Halogenatom ist, in Gegen wart eines Halogenwasserstoff bindenden Mittels umgesetzt
werden©
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