DE2006638A1

DE2006638A1 - Antidepressives Mittel

Info

Publication number: DE2006638A1
Application number: DE19702006638
Authority: DE
Inventors: Rodolfo Mexiko Rodriguez
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1969-02-14
Filing date: 1970-02-13
Publication date: 1970-09-03
Also published as: BR7016716D0; ES376507A1; US3629418A; CH530408A

Description

Antidepressives Kittel

Die Erfindung betrifft ein antidepressives Llittel, der Formel

in der R ein Y/asserstoffatom oder eine !.iethylgruppe ist, sowie dessen pharmazeutisch verträgliche nicht toxische Säureadditionssalze, Das llittel kann zur Herstellung von Arzneimitteln gegebenenfalls mit geeigneten pharmazeutischen Trägern kombiniert werden. Ss führt bei ',Varmblütlern, wenn es ihnen in einer geeigneten LIenge verabreicht wird, zu einer antidepressiven Wirkung.

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_1A.₅₇2₄<?D6638

Obwohl die Behandlung depressiver Zustände mit Medikamenten nicht neu ist, wurde erat in den letzten Jahren ein starkes Gewicht auf die Entwicklung von Medi-kanenten gelegt, die diese Zustände wirksam erleichtern. Es hat sich gezeigt, daß eine Anzahl von Medikamenten durch verachiedene Y/irkun,:sweisen zur Bekämpfung depressiver Zustände geeignet ist, z.B. dur.ch eine dtimmulierung des Zentralnervensystems oder durch eine dämpfende V/irkung. Zu den üblicherweise verwendeten Medikamenten gehören die Uonoaininooxidasinhibitoren wie Iproniazid, Nialamiüe, tricyclische Verbindungen, wie Imipramin, Amitryptylin und anphetamin-artige Verbindungen wie Amphetamin-sulfat, riethanphetamin und Ilethylphenidat. Diese Medikamente scheinen zur Behandlung endogener Uepressionen wirksam zu sein und können zur Behandlung uer depressiven rhase bestimmter Arten von Schizophrenie geeignet sein.

Obwohl aie bekannten Mittel eine antidepressive V/irkung erzeugen, besitzt jedes von ihnen bestimmte entscheidende Nachteile. So wird im Zusammenhang mit der Verwendung von Monoaninooxidaseinhibitoren von hepatischer Toxicität v/ie z.B. Gelbsucht berichtet. Bei den tricyciischen Verbindungen sind häufig atropinartige Nebenwirkungen beobachtet worden und eine übermäßige Stimmulierung des Zentralnervensystems ist eine Hauptbegrenzung für die Amphetamine.

Es ist bekannt, daß Depressionen ebenso unterschiedlich sind wie Schmerzen una daiS sieebenso wie Schmerzen eines der verbreitesten Leiden der Menschen sind. Leider wurde trotz vieler Versuche die depressiven Erkrankungen einzuteilen, bisher keine befriedigende Klassifizierung gefunden. V/egen der Schwierigkeit eier Identifizierung der Ursache ist der Angriffspunkt und die Art der V/irkung eines antidepressiven Mittels ahnlich schwierig zu bestimmen. Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein antiuepressives Mittel zu

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entwickeln, das auf neuartige Weise,wirkt und die Nachteile der bekannten antidepressiven Mittel nicht besitzt und das gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutischen Trägern_tzu einem Arzneimittel verarbeitet werden kann.

Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Verbindung der allgemeinen Formel I

(D

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, sowie durch deren nicht toxische pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze. Die freie Base dieser Verbindungen kann günstigerweise durch Reaktion eines 2-Halogenochinolins mit Piperazin oder Methylpiperazin in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels hergestellt v/erden. Die Säureaddition3salze werden dann aus der freien Base auf einfache Weise durch die bekannten chemischen Verfahren hergestellt. Diese Reaktionen könnön mit Hilfe der folgenden Gleichungen veranschaulicht werden, in denen das 2-Halogenochinolin 2-Bromchinolin ist und die zur Salzbildunj verwendete Säure Maleinsäure, wobei 1-(2 -chinolyljpiperaain-maleat wie folgt entsteht.

/ V CHCOOH

N NH⁺ J

\CIICOOH

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/ V CHCOOH

CHCCOH

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Obwohl in dieser allgemeinen Gleichung 2-Bromchinolin verwendet wurde, können auf die gleiche V/eise andere 2-Halogenochinoline wie 2-(Jhlorchinolin mit entsprechend guten Ergebnissen verv/endet werden.

Das neue erfindungsgemaße Mittel kann in Form der freien Base vorliegen, wiru aber günstigerweise in Form eines nicht toxischen pharinakologisch vertraglichen Säureadaitionssalzes verwenaet . Diese Säureauditionssalze können mit l.Iineralsäuren wie Halogenwasserstoff- oder Schwefelsäure oder organischen Säuren wie Zitronensäure Maleinsäure, Oxalsäure und anderen ahnlichen Säuren hergestellt werden. V/eitere Beispiele für die Herstellung dieser Säureauditionssalze v/erden später angegeben.

Gemäb der vorliegenden Erfindung Können Arzneimittel hergestellt weruen, die als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel I enthalten. Diese Arzneimittel können auf die übliche V/eise hergestellt werden, indem man den aktiven Bestandteil mit einem pharmazeutischen Träger zusaninengibt, wie er normalerweise für Pharmazeutil.a verwenaet wird und PIomi.:onenten enthalten kann v/ie Füllstoffe, Träger, Streckmittel, Excipientien und ähnliches. Die Arzneimittel können in fester Form als Tabletten oder ?;apseln oder in flüssiger Form als Suspensionen oder Losungen hergestellt werden, ähnliche Dosierungsformen, die zur oralen, parenteralen, intramuskulären, subkutanen, intravinösen oder irgendeiner anderer, ϊονη der Verabreichung geeignet sind, können ebenfalls hergestellt werben. Der pharmazeutische Träger kann auc;. übliche Verdünnungsmittel und Tablettierungshilfsnittel enthalten, v/ie Cellulosepulver, Maisstärke, Iilagnesiur.stearat, Calciumsulfat, Talkuia und ähnliches ■entsprechend der üblichen Herstellung von Pharmazeutika.

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Die Dosiseinheiten an -cn aktiven Bestandteilen in dem Arzneimittel können variiert werden, so daü eine geeignete Menge darin enthalten ist, um die gewünschte therapeutische Dosis zu erreichen, die zu einer bestimmten therapeutischen Wirkung führt ohne unerwünschte Nebenwirkungen. Bei oraler Verabreichung des Arzneimittels werden günstigerweise Dosiseinheiten zwischen ungefähr 1 una 1U mg pro. Kapsel verwendet. Ampullen, die eine sterile Zubereitung zur parenteralcr. Anwendung enthalten, werden g-nstigerweise mit Dosiseinheiten von ungefähr 10 mgjpro Ampulle hergestellt.

Die therapeutische Dosis₍ die mit Hilfe der oben beschriebenen Dosiseinheiten verabreicht wird, hängt von der Art.und Schwere des depressiven Zustandes des Patienten ab. Depressionen neigen dazu cyclisch zu sein und sich in der Schwere zu verändern. Daher muß die therapeutische Dosis individuell entsprechend dem Bedarf für jeden einzelnen Patienten festgelegt' werden. Günstigerweise werden anfangs tägliche Dosen im Bereich von ungefähr 3 bis 60 mg pro Tag als sicher angesehen und geben einen Hinweis auf die erforderliche thera- . peutische Dosis.

Die !Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Diese Beispiele sind in zwei Gruppen aufgeteilt, von denen sich die erste auf die Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel bezieht und die zweite auf die pharmakologisehe Anwendung.

Beispiel 1

1-(2-Chinolyl)piperazin

Ein Gemisch von 477 g (2,92 LIoI) 2-Chlorchinolin, 503 g (5,.83 MoI) Pipor&zin unci 750 ml Toluol wurde unter Rühren 6 Stunden am liüci-cflutä erhitzt. Das Gemisch wurde in l·^ is bad

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gekühlt und 750 ml Y/asser wurden unter Rühren zugegeben. Dieses Gemisch wurae dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das unlösliche 1 ,4-iJis-(2-chinolyl)piperazin wurde dadurch entf ernt₍daß man das noch etwas warme Gemisch durch ein Pilterhilfsraittel auf Kieselgurbasis ("Celite") filtrierte. Das Piltrat wurde mit 2 1 Wasser verdünnt wodurch aer größte Teil des ausgeschiedenen Feststoffes gelost wurde. Die ioluolschicht wurde abgetrennt und oer wäßrige Anteil wurde mit einer kleinen Menge Äther extrahiert, Dann wurde das wäßrige Gemisch zum Entfärben mit Aktivkohle behandelt und durch ein Filterhilfsmittel auf Kieselgurbasis filtriert. Die Lösung wurue mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die feste freie Base wurue auf einein Filter gesamn:elt und mit V/asser gewaschen. Das rohe Material wurde in ungefähr 1 1 heißem Äthanol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle geklärt. Anschließend wurae das Gemisch mit 2 V/asser verdünnt. Die weißen Kristalle, die sich beim Abkühlen ausschieden,v/uraen gesammelt₄mit V/asser gewaschen und bei 66⁰C (150⁰F) im Ofen getrocknet. Das 1-(2-ChinolylJ-piperazin schmolz bei 81 bis 83°

Ausbeute 437 g, 70,2 ^c/>

Analyse: berechnet für C^-.H^N^ : IT (basisch), 13,14,

H (gesamt) 19,70,
gefunden:'*! (basisch), 12,93,. N (gesamt) 19,72

Beispiel 2

1-(2-Chinoly1)piperazin-maleat

Die freie Base wurde in 4200 ml heißem 2-Propanol gelöst und eine Lösung aus 239 g (2,06 Mol) Maleinsäure in 1500 ml heißem 2-Propanoi wurde unter Rühren auf einmal zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren in einem L'isbad abgekühlt.

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Das Salz wurde gesammelt mit 2—tropanol gewaschen und bei 66⁰C (15O⁰P) im Ofen getrocknet. Das' 1-(2-Chinolyl)piperazin-maleat schmolz bei 174° - 175⁰G.

Ausbeute: 650 g (95»8^ bezogen auf die freie Base) Analyse: berechnet für Ο^,Η^Ιί,Ο. : N (basisch), 8,51

'II (gesamt) 12,76 äquivalent (NE) 164,7 gefunden: Ii (basisch) 8,50, N (gesamt) 12,70, HE 165,5

Beispiel 3

^-(4-kethyl-1-piperazinyl)chinolin

Ein viemisch aus 81,8 g (0,5 MoI) 2-Jhlorchinolin, 100,2 g (1 Mol) 1-l.Iethylpiperazin und 100 ml Toluol v/urue bis zum Sieuen erhitzt. L's trat eine exotherno Reaktion ein, es war jedoch notwendigι weitere Wärme zuzuführen, um ein kräftiges Sieden aufrecht zu erhalten. ITach ungefähr 30 min war die spontane Reaktion zu lilnde und das Gemisch wurde weitere 2 Ii unter Rückfluß erhitzt. ;Cs schied sich eine dunkle sirupariije Substanz ab.

Das Gemisch wurde gerührt und gekühlt, während 300 ml '.Yasser die 1UO ml konzentrierte Salzsäure enthielten,zugegeben ' wurden. Eine geringe i^enge unlösliches festes Material wurde durch 'Filtration entfernt und mit Zther und Wasser gewaschen. Der wäßrige Anteil des Filtrats und die Y.'aschflüssigkeiten wurden abgetrennt und mit Aktivkohle geklärt. Ein Überschuß einer gesättigten wäßrigen llatriumhydroxidlösun-: wurde zu den Filtrat zugegeben. Die freie Base wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 50⁰C getrocknet. Das rohe Proaukt schmolz bei 110 bis 111⁰C. Ausbeute 104,5 g (95 ^c,^)

rohe freie Base wurde in heißem .-.thanol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle geklärt. Das Filtrat und die V/asch-

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flüssigkeiten wurden eingeengt und mit heißem Wasser bis zur beginnenden Trübung verdünnt. Die Kristalle, die sich beim Abkühlen und Kratzen bildeten, wurden gesammelt mit Wasser gewaschen und bei 10O⁰C getrocknet. Die cremfarbige freie Base schmolz bei 111 bis 112⁰C.

Ausbeute 102 g (90>i) Analyse: berechnet für C^.H^N« : N. (basisch) 6,16

gefunden: N (basisch) 6,08

Beispiel 4

2-(4-Methyl-1-piperazinyl)chinolin-maleat 101,0 g (0,445 Hol) 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)chinolin in 300 ml heißen 2-Propanol wurden mit einer Lösung von 53,6 ₍:· (0,46 Mol) Maleinsäure in 200 ml heißem Propanol behandelt. Es begannen sich sofort Kristalle zu bilden. Nach dem Abkühlen in einem .Eisbad wurden die Kristalle gesandelt, rait ,-.thy Iac et at gewaschen und bei 100 C getrocknet. Jas rohe Salz (146,0 g, Fp 160 - 161⁰C) wurde in ungefähr 2 1 siedenaen Propanol gelöst. Die Löoun/j wurde eingedampft, bis sich Kristalle zu bilden begannen. Das Gemisch v/urae abgekühlt und das Salz gesammelt. Die Kristalle wurden mit iithylacetat gewaschen und bei 100⁰C getrocknet.

Ausbeute: 141,5 g (935») Analyse : berechnet für C₁,H₁~N, · C.H.O. : H (basisch)

8,16, K (gesamt) 12,24, NS 171,7 gefunden: N (basisch) 8,14, N (gesamt) 12,32, NE 173,3

Beispiel 5

Die antidepressive wirkung der erfindungsgemäßen neuen Mittel wurde' durch ihre Fähigkeit den durch Reserpin, hervor-

b G £j t iTT"¹*! t

gerufenen ptoischen Effekt bei Läusen zu oekampfen/ Der Versuch wurde in wesentlichen wie von Chen una Bohner, in

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BAD

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J. Pharmac. Esp. Ther. 131:179, 1961 beschrieben, durchgeführt. Eine Gruppe von Mäusen wurde statistisch aus einer größeren Gruppe ausgewählt,die zwischen ungefähr 22 und ;>5 g wogen. Jedes Tier erhielt intraperitoneal 4 mg/kg Reserpin in einer 5<ügen Ascorbinsäurelösung. 3 h nach der Reserpinin,")ektion wurden wäßrige Lösungen , die den aktiven Bestandteil enthielten/verschiedenen Dosen Gruppen von jeweils 6 Tieren pro Dosis intraperitoneal verabreicht. Imipramin und der Träger wurden einer Gruppe von Mäusen verabruioht, die gleichzeitig beobachtet wurde, und als positive oder negative Kontrolle diente, über einen Zeitraum von 180 min wurae alle 15 min diePtosis abgeschätzt. Eine bestimmte Umkehr der durch Reserpin in Mäusen erzeugtenItosis wurde für die aktivoiSubstanzen unü fur Imipramin beobachtet. Es zeigte sich, dai3 die aktiven Substanzen ungefähr 3 mal wirksamer v/aren als das Imipramin, wie die folgende Taoelle 1 zeigt.

Tabelle

Verbindung	Dosis mg/kg	Anti-Reserpin tiirkung
1-(2-ohinoiyl)piperazin- maieat	3,1 ιυ, ο 31,0	wirksam wirksam sehr wirksam
2-(4-Methyi-i-piperazinyl) -chinolin-maleat	10,0 31,0	wirksam wirksam sehr wirksam
Imipranin 10,0 b-(3-Dimethylaminopropyi)31,0 -10,ii-dihyaro-jH-dibenz- / b,l'7 azepm . 100,0	schwach wirksam sehr wirksam
Beispiel 6

Die Toxizität der aktiven Substanzen wurde bestimnt, indem man jede aktive Substanz in genau abgemessenen

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Dosen verschiedenen Gruppen von Mäusen und Ratten oral verabreichteund die Reaktionen der Tiere beobachtete. Imiprarain wurde als Kontrollverbindung auf die gleiche ','/eise verabreicht. Die beobachteten Ergebnisse des Toxizitätstests sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben, wobei die aktive Substanz 1-(2-Chinolyl)piperazin-maleat als Λ und die aktive Substanz 2-(4-Mcthyl-1-pipcrazinyl)-chinolin-maleat als B bezeichnet wird. *

-folgt Tabelle-

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Tabelle

Verbindung Tierart Geschlecht

ο
ο
<o

OO
U)
CD

A	Ratte
A	Ratte
A	Maus
A	Maus
B	Ratte
B	Ratte
B	!.laus
3	Maus
Imipra- niin	!.laus
Imipra- min	Maus

m w m w

m w

Anzahl der Tiere je Gruppe

Dosis Versuche· Grup- dauer pen Tage

LDc₀X955* Zuverlässickeltsgrenze, CL gc)

10 10 10 10

5 5

U H H H

H H H H

H H

223mg/kg (210,6-236,1) 200mg/kg (179,3-223,5) 223,5mg/kg (209,5-238,5) 188,5 mg/kg (182,8-

m,5) I_x

450 mg/kg (233-868) γ 560 mg/kg (459-683) 620 mg/kg (501-762) 717 mg/kg (590-867)

290 mg/kg (228-J568) 330 mg/kg (284-}83)

N) O O

Ca) OO

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Beispiel 7

Die potentielle antidepressive Wirkung aer erfindungsgemäßen Mittel wurae v/eiterhin dadurch bestimmt, daii man ihre Y/irkung auf die Mordlust von Mörderratten (killerrats) beobachtete. Das angewandte Verfahren war im wesentlichen' das gleiche wie es von Horovitz et al, in Int. J. lleuropharnacoi. 5:405, 1966 beschrieben v;orden ist. Entsprechend diesem Verfahren wurde die Fähigkeit der Mittel, die Neigung zum Töten von Mäusen zu blockieren, bei einer üruppe von Mörderratten bestimmt. 25 Morder- ψ ratten beiderlei Geschlechts wurden verwendet, um jedes der erf indungsgemä!3en Mittel zu untersuchen. In wöchentlichen Intervallen wurue das Mittel in verschiedenen Dosen intraperitoneal verabreicht und die resultierende Mordneigung in 15 min Intervallen nach der Injektion beobachtet. Imipramin wurde als Standard auf die gleiche Weise verabreicht und oeobachtet. Die beobachteten IDrgebnisse dieses Beispiels sino in der folgenden Tabelle 3 angegeben.

Beispiel 8

Um festzustellen, ob die Wirkung der erfindungsgemäßen t Mittel tatsächlich antidepressiv war, oder ob eine ausreichende Störung des motorischen Systems vorlag, um eine Reaktion auf die «verwendeten Stimmulantien zu blockieren₍ wurden die notorischen .funktionen der Tiere durch einen Test mit einen drehenden Stab bestinnt. Bei diesem Test wurde cen Ratten beigebracht 100 sec lang auf einen hölzernen Stab von 5 ca Jurchiacsser, der sich mit 13 UpM drehte, zu laufen. Die erfindungsgemaßen Mittel wurden wie in Beispiel 7 verabreicht mit der Ausnahme, da3 größere Dosen verwendet wurden, bis eine Störung aes motorischen Systems beobachtet wurde. Imipranin v/urae ebenfalls als Vcr<;leichs-

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substanz auf die gleiche V/eise verabreicht. Die bei dem Test mit dem drehenden Stab beobachteten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 angegeben* Die Spezifität der Mordlust hemmenden Uirkung wurde gemessen, indem man das Verhältnis der effektiven Dosis (ED₅₀) für den Test mit dem rotierenden Stab zu der effektiven Dosis (ED_t-₀) für die Hordlust hemmenae V.'irkung berechnete. Ein Verhältnis, das deutlich größer ist als 1 gibt einen spezifisch IJordlust heminenaen Effekt bei nicht Debilitätjerzeugenden Dosen an. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Mittel stark spezifisch Mordlust hemmende Mittel sind, da das Verhältnis von ED r-,. für den Test mit dem rotierenden Stab •zu EDc₀ für die Heizung eier Mordlust wesentlich größer war als 1, d.h. 6,2 und 13,5. Pur die Vergleichssubstanz Imipramin wurde ein Verhältnis von ungefähr 1,5 bestimmt.

Tabelle

Verbindung Kordlust henmende Wirkung

ED

50

CL 95

Motorische
Hemmung

Verhältnis

CL

1-(2-Chinolyl) 4,5 piperazin

2-(4-Methyl-1- 8,0

piperazinyl)-chinolin

Imipramin 12,0

2,4-8,3 4,3-14,8

28,0 19,0-42,0

8,1-17,6 18,0 10,8-29,7

108 90,0-129,0 13,5

-Patentansprüche-

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Claims

Patentansprüche

1. Antidepressives Mittel der Pormel

in der R ein wasserstoff atom oder eine Llethylgruppe ist, sowie dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. 1-(2-Chinolyl)piperazin

3. 2-(4-IJethyl-1-piperazinyl)chinolin

4. Anwendung des Mittels nach Anspruch 1 bis 3 auf Warmblutler.

5. Anwendung des Mittels nach Anspruch i bis ρ in Form einer Arzneinittelzubereitung zusaranen mit einen pharmazeutischen !Träger.

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