DE2333831A1 - 1-(2'-benzoyl-aeth-1'-yl)-2-(4"cinnamyl-piperazin-1"-yl-methyl)benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung - Google Patents

1-(2'-benzoyl-aeth-1'-yl)-2-(4"cinnamyl-piperazin-1"-yl-methyl)benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung

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DE2333831A1 DE19732333831 DE2333831A DE2333831A1 DE 2333831 A1 DE2333831 A1 DE 2333831A1 DE 19732333831 DE19732333831 DE 19732333831 DE 2333831 A DE2333831 A DE 2333831A DE 2333831 A1 DE2333831 A1 DE 2333831A1
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Description

1-(2f-Benzoyl-äth-1l-yl)-2-(4"-ciniiamyl-pipei^azin-1"-ylmethyl)benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung
Die Erfindung betrifft neue 1-(2'-Benzoyl-äth-1'-yl)-2-(4"-cinnarayl-piperazin-1"-yl-methyl)-benzimidazole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre therapeutische Ver- \7endung.
Die neuen 1-(2'-Ben2;oyl-äth-1 '-yl)-2-(4"-cinnamyl-piperazin-1"-yl-methyl)benziraidazole der Erfindung sind durch die allgemeine Formel gekennzeichnet
309883/1484
IT1 1-
2'
CH9 - CO - Ar
Clip - IT
/I Il
R4- ClL
6" 5"
in der Ar einen gegebenen!1 al oder zwei I.le"!-''vlgrupp^n 0:1er mit höchiitens i'ier Kolilen&t^ reöt bedeutet,
lo d^xcb ein Hai ο«^e ϊ.·. atom, eine
ύ:'.:·ο oder mehrere Alkoxygruppen ii/atomen substituierton Phenyl-
Das einen weiteren G-- ge:: st and de:;? Erfind-iug "bildende Verfahren zur Her3telii!n^ dc--i^ ol:sn angegebenen neuen Verbindungen ist; dadurch Qaceiimei^hxiev } daß mar. in einem Hydroxyalkohol-Medium ?.- (4' -Ginnarji^l-pipere.sin-i' -yl-aiethyl)benziraidazol der Formel
— \\ P'
JEn - N
mit dem Hydrochlorid eines gegebenenfalls am Piiiinyl substituierten Piperidinonethylacetcpheiions dar Pormel
N - GH0 - OH^ -CO- Ar , HGl 309883/ 1UBL
III
'or Eliminierung von Piperidinhydrochlorid kondensiert.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Arzneimittel für die Behandlung von Schmerzen verschiedenen Urijpznmgs, von Γ.τoiiil.'1· J:inGiif f izien;"en, Hypertonien, TJingeweidespaamen, .Gii.st^'ocluodeiial-Geschv.-'ären und Ödemen, das dadurch gekeunzeicl-nf-t" ist, daß es iaiiidestens eine Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I enthält oder daraus
Bac zur Herstellung der erf indungsfjehiäi'ett Verbindungen e:irr'.e.'3et'zte 2— (7I-1 —Cinnamyl~piperaziri-1'~yl-niothyl)l)onsi]nid— a;·;öl der oben angegebenen Forriol II kann nach dem in der französischen Patentschrift 2 014 525 beschriebenen Synthese verfahren hergestellt werden, das darin besteht, daß 2--Chlor lacthyl-benziiri.idazol rait Cinnamylpipcrazin kondensiert wird»
Da.·j nschfolgeiid beschriebene Herstellungsbeispiel soll die Erfindung näher erläutern. . ,
1-(2f-Ponzoyl-äth-1I-yl)-2-(4"-cinnamyl--piperazin-1"-yl-
J[C£de-Nr.
Eine j.li.r;chung aus 0,4 Mol 2-(V-Cinnamyl-piperazin-1 '-ylmcjthyl)benzinidazol, 0,4 Mol. Piperidinomethylacetophenonhydroßhlorid, 400 ml Äthanol und 400 ml Wasser wird 7 1/2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten, der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, zuerst mit Wasser und dann mit -Äther gewaschen. Der gebildete Niederschlag wird anschließend aus Athylucetat umkristallisiert, auf dem Filter mit Petroläl-her gev/uschen und erneut aus iithylacetat umkristallisiert, F. 130CJj Ausbeute 61 c/o.
yse für C50H52N^O
77,55 H 6,94 N 12,06 77,41 7,15 ■ Ί2,28 %.
ßAD ORtGHNAL
1-(2 ■ -Benzoyl-äth-1' -yl)-2-(4"-cirmamyl-piperazin-1 "-yl-
Durch Vereinigen der äthanolischen lösungen von 0,1 Mol Maleinsäure und 0,05 Mol dor oben erhaltenen Bas3 fällt man das entsprechende Dimaleat aus, das filtriert und mit Äther gewaschen wird, F. 177°C, Ausbeute 90 %.
Elementaranalyse für G-,^X7Λ\^O . 20^H^0^
ber.: 0 65,-^0 II 5,79 H- 8,04
gef.: 65,59 5,85 8,22 %.
Die in der folgenden Tabelle 1 angegebenen Verbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren hergestellt.
309883/1484
CH2 - N.
Code-
Ar
d.Verbindring
7225
7223
71399
71376
0CH3
Tabelle I
- CH2 - CH = CH
ΙΌφτη Summenformel
Mole-
Aus-
Ei einent ar analyse
beu- berechaetW
gefunden (%)
Base
Dimaleat
Base
Dimaleat
Base
Dima-Ie at
Base
Diiaaleat
Base
Dimaleat
BaSe
Diiaaleat
C31H34N4O
O 499,04 146 45 C58H39ClN4O9 731,18 158 96
482,58 136 21 - 714,72 145 95
478,61 127 52 710,76 172 98
492,64 93 37 724,78 137 51
524,64 137 43 756,78 122 51
554,66 131 48 786,81 175 98
72,20
62,42
74,66
63,85
77,79
65,90
78,01
66,28
73,25
■63,48
71,45
62,58
6,26 11,23 5,38
6,48 11,61 5,50 7,84
7,16 11,71 5,95 7,88
7,37 11,37 6,12 7,73
6,92 10,68 5,86 7,40
6,91 10,09 5,89 7,12
72,04 62,34
74,57 63,92
78,00 65,89
77,84 66,08
73,45 63,38
71,47 62,41
6,24 11,08 5,50 ,
6,29 11,^ 5,46 7,64
7,11 11,52 6,08 ,7*76
7,19 11,24 6,32 7,53
6,87 10,67GO
5,88
.6,99 5,75 6,98
cm
O
ν		 IN
CM
O
tN VD*
O CM
IN-
VD* IA
VD
CM
ο" IN
CM
IN VD
00
O 		VD
VD~
LN 		VD
O
LA 		CO
CO
O O
VD1 ω
VD**
IA 		00
VD
LN
O 00
O O
Q) Crt +>
ω θ cd
rf -H ω pq oh
OJ KV
309883/U8A
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wurden an Hand von Versuchstieren getestet und dabei zeigte sich, daß sie anaigetisehe, vasodilatorische, hypotensive, anticholinergische, spasmolytischej atropininche, gastroantisekretorische, antiulceröse und diuretische Eigen-
chaften aufweisen.
1.) Analytische Eigenschaften
Wenn die Verbindungen der Formel I auf oralem Wege einer Maus verabreicht ?/erden, sind sie in der Lage> die Anzahl der durch intraperitoneale Injektion von Essigsäure hervor~ gerufenen Gehmerzstreckungen zu verringern. Die mit verschiedenen Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnieoe sind beispielsweise in der folgenden Tabelle II zusammengefaßt :
Tabelle II
Code-Nr. der verabreichte Dosis Verringerung der Anzahl der untersuchten (mg/kg/p.o.) Schmerzstreckungen (%) Verbindung
7110 100 85
71399 50 · 50
71376 100 40
2.) Vasodilatorische Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel I sind in der Lage, die Durchflußinenge durch die Coronargefäße bei einem isolierten Meerschweinchenherzen zu erhöhen, v/enn sie der Perfusionsflüssigkeit dieses Organs zugesetzt werden. Durch Zugabe der Verbindung mit der Code-Nr. 7110 in einer Konzentration von 2,5 ]ug/ml zu der Perfusionsflüssiglceit eines isolierten Meerschv/einchenherzens wurde beispielsweise die Durchflußiaenge durch dieses Organ um 80 % erhöht.
309883/1
5·) n^yotonnjve
Die Verbindungen der Formel I fübre..i bei intravenösor Verabreichung; an eine Ratte zu eine::1 .üenkun^ dos Arter:i cnblutdruekes. So bewirkte beispielsweise die intravorr-so Verabreichung dor Verbindiiug Code-ITr. 7231 i-·» einer Jvlenge von 2 ma/kg imierhalb von 50 I-Iimiten eine ueff^un^ cito Arterienblutclrückes um etwa GO 7j*
4.) Ant icho ]. i K.erciGche Eigenschaft on
Wenn die Verbindungen der Formel 1 intravenös injiziert v/erden, Kind sie in der Lage, der bei einem KeerRchweinchen durch intravenöse Injektion von Acetylcholin hervorcerufenen und nach der Methode von Konaett gemessenen Bronchienkonstriktion entcegenauv/irken. Die durch Verabreichung von verschiedenen Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse sind beispielsv/eise in der folgenden Tabelle III angegeben.
Tabelle III
Code-Nr. der verabreichte Dosis Inhibierung der Bronchienunter sucht en (ing/lcg/i.v.) lcoiißtriktion Go) Verbindung
7251 0,5 100
7232 2,5 100
71376 5 100
5. ) Spasmolytische Eij^enochaften
Wenn die Verbindungen der Formel I in das Überlebensmilieu (milieu de survie) eingeführt werden, sind sie in der Lage, der lähmenden Wirkung von Bariirachlorid auf 'das isolierte Duodenun einer Hatte entgejjenzuv/irken. »So betrug beispieln-' v/eise die spasmolytische Aktivität der Verbindungen Code-ITr. 7231 und 71399, ausgedrückt durch ihre- ])3ro, 2,5 bzw.
'5 r, 3 C1 u 0/1 ■-. "
O W ·.; Ui-V-/' ■ » . ■ ■ ■
3 ng/ml. /
6.) Atropinische Eigenschaften
Wenn die Verbindungen der Formel I in das Uberlobensiuiliou. eingeführt werden, Bind sie in der Lage» der lähmenden Wirkung von Ace.tylcholin auf das isoliert ο Duodeimii einer Ratte entgegenzuwirken. So betrug bei.opielsv/eise die atropinische Aktivität der Verbindung Oode-Kr. 7231, ausgedrückt durch ihr e DE,. q , 0,00 5 yug/ß 1.
7·) &astroantisekretorische Eigenschaften
Wenn die Verbindungen der Formel I auf intraduodenalem ^ege einer anästhesierten Ratte, die eine Pylorusligatur aufweist, verabreicht werden, sind sie in der Lage, das Volumen der Magensekretion zu verringern. Die mit verschiedenen Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV angegeben und in der weiter unten folgenden Tabelle V mit denjenigen verglichen, die mit Diphemanilmethylsulfat (PRANTAL) erhalten wurden·
Tabelle IV
Code-Nr. der verabreichte Dosis Herabsetzung der Magensekre-
untersuchten (mg/kg/i.d.) tion (%)
Verbindunis
7110 1 Tabelle V 55
7223 25 60
7231 25 45
71399 50 32
Code-Nr. der Toxisität ''":
untersuchten (mg/kg/i.d.) (J^/^/i. a \
Verbindung
: I7OO csi 1 0,0006
3 0 ν a 8 -: / 1 K 8 /*
- ίο -
Fortsetzung von Tabelle V
0,013
0,15
Aus der vorstehenden Tabelle geht hervor, daß PHAIiT-AL γ.· es ent· lieh weniger aktiv ist als die Verbindung Gode-Nr, 7110 und daß es weniger aktiv ist als die Verbindungen Code-Nr. 7231 und 7223.
8.) Antiulceröse Eigenschaften,
7223 DL : 2C00 ^ 50
7231 DL20 : 2000 ;$> 50
PRAITTAL : 317 50
a) ^PSPh. ^SßKP^^-SPX^SSPB^S.-1^. ^e^cliwiir£:_ Die Verbindungen der Forinel I verringern (verkleinern) durch intrapcritoneale Injektion von Reserpin hervorgerufene Magenge schvrüre. So beträgt beispielsweise die DE1-Q der Verbindung Code-Nr. 7IIO 7 mg/kg/p.o, und bei Verabreichung anderer Verbindungen der Formel I erhält man die in der folgenden Tabelle VI angegebenen Ergebnisse.
gabeile VI
Code-Nr. der verabreichte Dosis Verringerung (Verkleinerung) untersuchten (mg/kg/p.o.) der Geschwüre (/0 Verbindung ;
7223 100 85
7231 100 60
Gesch\7Üre:__ Wenn die Verbindungen der Formel I oral verabreicht werden, verkleinern sie die Oberfläche von Geschwüren, die bei einer Ratte durch 18-st;ündiges Einsperren hervorgerufen worden waren. So betrug beispielsweise die DE^q der Verbindung Gode-Nr. 7IIO .10 mg/kg und bei Verabreichung anderer Verbindungen der Formel I wurden die in der folgenden Tabelle VII angegebenen Ergebnisse erhalten.
309883/1484
Tabelle VII
Code-Nr, der verabreichte Dosis Verkleinerung der durch unt ernüchtert (mg/kg/p.o.) Einnpe:eron hervorgeruf es.cn Verbindung Gj5jscbv;i5re 00
732 100 . 45
71599 100 95
^yz^SiEj^ intraduodcnal verabreichten Verbindungen der B1OX1Tu-Jl I verringern die Bedeutung '(Größe) von LJagongesclivmren, die bei einer Hab te durch PyI ο run ligatur hervorgerufen worden v/aren. So betrug bei spiel sv/e ir>e die IJE50 der Vurbindung Code-lTr. 7IIO 10 nf/kg und bei Verabreichung anderer Verbindungen der Formel I vnirden die in der folgenden Tabelle VIII angegebenen Ergebnisso erhalten.
Tabelle VIII
Code-JTr. der verabreichte Dosis Verkleinerung des Shayuntersiichten (mg/kg/i.d.) Geschwürs (%) Verbindutip;
7231 50 100
71599 50 60
9·) Diuretische Eigenschaften
Y/enn die Verbindungen der Formel I gleichzeitig mit einem Volumen von 1 ml einer isotonischen Natriumchloridlösung pro 25 g Körpergewicht oral einer Maus verabreicht werden, sind sie in der Lage, das Volumen des abgegebenen Urins, das innerhalb von 4 Stunden nach der Verabreichung gemessen VAi3?de, im Vergleich zu Vergleichstieren zu vergrößern. So v.ar es beispielsweise möglich, durch Verabreichung der Verbindung Code-Nr. 725"! in einer Menge von 20 mg/kg/p.o. die Urinabrjcheidnng um 25 'J-' zu erhöhen.
Wie aus einem Vergleich zwischen den \rorstehend angegebenen sen und den in der folgenden Tabelle IX angegebenen
3 0 9 S 8 3 /!/:·.,
Werten hervorgeht, ist der Abstand zwischen den pharma« kologisch wirksamen Dosen und den letalen Dosen ausreichend "groß, um eine therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel I zu erlauben.
Tabelle
IZ
Code-lTr. der verabreichte Dosis Kortalitat unt ersucht en (mg/kg/p.ο.)
Verbindung
7110 1700 ~L50
7223 2000 0
7231 2000 20
7232 2000 0
71399 2000 10
71376 2000 0
Die erfindun^sgemäßen Verbindungen der Pormel I sind indiziert für die Behandlung von Schmerzen verschiedenen Ursprungs, KreislaufInsuffizienzen, Ilypertensionen, Eingoweidespasmen, Gastroduouenalgesehwüren und Ödemen,
Sie können oral in Form von !Tabletten, Dragees, Kapseln, die 1 bis 300 mg des v/irkstoffes enthalten (1 bis 5 Gaben pro Tag)«verabreicht werden.
Die Erfindung wurde vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch klar, daß diese in vielerlei Hinsicht abgeändert; und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen v;ird,

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. 1-(2'~Benzoyl-äth-1l-yl)-2~(4"-cinnamyl-piperasin-1"-yl-methyl)benziinidazole, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    2'
    — CH0 -GO- "55" 1"/ - N H-CH
    /         ■ Ar --CiI=CH
    6"
    (D
    in der Ar einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, ein oder zwei I.lethylgruppen oder ein oder mehrere Alkoxygruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I Ar den Phenylrest bedeutet.
    5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I Ar den p-Chlorphenyl- oder p-Fluorphenylrest bedeutet.
    4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I Ar den p-Tolyl- oder 2,4--D im ethylphenyl-Rest; bedeutet.
    5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    309883/UP4
    in der allgemeinen Formel I Ar den 2,4~Dijr«ethoxyphenyl~, 3,4,5-TrimPthox-v'-p>ienyl" oder n-Batoxyphenyl-Eest bedeutet.
    6. Verfahren zur Herstsilung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß man in eine? Hydrcxyalkonolmedium 2~(4'-Ginnauyl-piperazin-i'-yi-mcthyJ)-benziwidazol der Formel
    -GH~ - Γ
    (II)
    mit den Hydrochlorid eines gegebenenfalls am Fhen;/Usern substituierten Pij>eridinomethylacetophanons der Formel
    IT „
    GO - Ar* HGl
    (III)
    unter Eliminierung von Piperidinhyd3^ochlorid kondensiert.
    7. Arzneimittel für die Behandlung von Schmerzen verschiedenen Ursprungs, KreislaufInsuffizienzen, Hypertonien, Eingev/eDdespasmen, Gastroduodenalgeschwüren und Ödemen, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält oder daraus besteht,
    309883/1/* 84
DE2333831A 1972-07-06 1973-07-03 l-(2-Benzoyl-äthyl)-2-(4-a- cinnamylpiperazinomethyQ-benzimidazole, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung Expired DE2333831C3 (de)

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SE (1) SE403289B (de)
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