DE2510026A1 - 6-pyrimidinyl-acethydroxamsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE A. GRÜNECKER

W. STOCKMAIR

DR-ING. · AeE(CALTECH)

K. SCHUMANN

. DR. RER. NAT. ■ DIPL.-PHYS.

P. H. JAKOB

DIPL..-INQ.

G. BEZOLD

DR. RER. NAT. · OIPL.-CHEM.

MÜNCHEN

E. K. WEIL

DR. RSR. OEC- INO.

LINDAU

8 MÜNCHEN 22

MAXIMILIANSTRASSe 43

7- März 1975
P 9028

DELALANDE S.A.

32, rue Henri Regnault - COURBSVOIE,
Frankreich.

ß-Pyrimidinyl-acetliydroxanisäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung

und Arzneimittel

Das Hauptpatent (Patentanmeldung P 22 52 822.9-44) betrifft

neue ö-Pyrimidinyl-acethydroxanisäuren der allgemeinen Formel

5098 39/1042

TELEFON (O89) 222S62 ,. ^iiFS»⁰*"*^³⁹⁰- - -TEi-EQRAMMEMONAPAT

Ar

CH₂ - j} - * O

OH

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in der

R und R jeweils C -Alkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe bilden, und

Ar eine gegebenenfalls d^irch ein Fluor- oder Chloratorn substituierte Phenyl gruppe, eine 3-Trifluormethylphenylgruppe oder eine 3»^_f5-Trimethoxyphenyl-

gruppe bedeutet, ein Verfahren zu ihrer Herstellung

sowie Arzneimittel.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Aufgabe des

Hauptpatents (Patentanmeldung P 22 52 822.9-44), nämlich

Verbindungen mit einer verbesserten analgetischen und entzündungshemmenden Wirksamkeit anzugeben, die jedoch nicht auf Kosten der Toxizität gehen darf, durch weitere Verbindungen des gleichen Typs, jedoch mit der allgemeinen Formel I gelöst werden kann:

in der

OH

R eine Aminocarbonylphenylgruppe bedeutet, deren Aminogruppe pri-

509839/1042

ORIGINAL INSPECTED

mär oder tertiär sein kann und im letzteren Fall zu einem heterocyclischen Rest gehört, der eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe ist, und

Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom» eine Trifluormethylgruppe, einen Methylendioxyrest oder eine oder mehrere Methoxygruppen substituierte Phenyl'gruppe bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I, das dadurch gekennzeichnet- ist, daß man einen 6-Pyrimidinylessigsäureester der allgemeinen Formel II

" R

N"

CH₂-C-O C₂H₅

in der H und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter ^Ttfeise mit Hydroxylaminhydrochlorid umsetzt (vgl. L. Fieser, "Reactifs pour la synthese organique", Band 1, Seite 215 (1970·)).

Die Umsetzung wird in Methanol bei der Hückflußtemperatiti· des Methanols und in Gegenwart von Natriummethylat durchgeführt.

Die 6-Pyrimidinylessigsäureester der allgemeinen Formel II werden ihrerseits durch Kondensieren eines Derivats des 4-Chlor-6-pyr5.midinyl-essigsäureäthylesters der allgemeinen Formel

CH₂-C-O

509 8 3 97-1 Q 4P2

ORSQlfväAL INSPECTED

in der Ar die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel

H-N

in der R die oben angegebenen Bedeutungen hat, erhalten.

Diese Kondensation wird in Essigsäure bei 80 - 90 C und in Gegenwart konzentrierter Salzsäure durchgeführt.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die aus mindestens einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel I und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen vasodilatorische, geschvrärhemmende, aaaleptische, respiratorische, hypotonische, diuretische, antidepressive, analgetische, entzündungshemmende und neurotrope Eigenschaften.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel, in welchem die Herstellung von (2-p-Chlorphenyl-4-p-aminocarbonylanilino)-6— pyrimidinyl-acethydröxamsäure (Verbindung Nr. l) beschrieben wird, näher erläutert.

Beispiel

Erste Stufe: (2~p-Chlorphenylr-4-p-aminocarbonylanilino)-6-pyrimidinjrl-essigsäureäthylester (Verbindung Nr. Öl)

Eine Lösung von 93,5 g (0,3 Mol) (2-p-Chlorphenyl-4-chlor)-6-pyrimidinyl-essigsäureäthylester, 4o,8 g (0,3 Mol) p-Aminocarbonylanilin und 1,5 cm konzentrierte Salzsäure iti 6oo cm' Essigsäure wurde eine Stunde auf 90 °C erhitzt. Dann wurde in 2 1 Wasser

509839/1042

verdünnt und mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht« Nach dem Filtrieren wurde aus 2 1 Methanol umkristallisiert.

Es wurden 83 S des Produkts gewonnen, was einerAusbeute von 68 % entspricht.

C . H N '

Analyse für C₃₁H₁₉ClN₄O ber.: 6l,39 4,66 13,64 %

gef.: 61,37 4,76 13,47 %

Zweite Stufe: (2~p-Chlorphenyl-4-p-aminocarbonylanilino)-6-

pyrimidinyl-acethydroxaTJsäure (Verbindung Nr. 1}

Einer Lösung von 6,9 g Natrium in 2oo cm Methanol

wurde eine Lösung von lo,4 g (0,15 Mol) Hydroxyl-

•ζ
aminhydrochlorid in 15o cm Methanol zugesetzt.

Nach 3o min Tieaktionszeit wurde das gebildete Salz abfiltriert. Dem Filtrat-wurden 6l,5 g (0,15 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Esters zugesetzt und die Suspension wurde für 2 1/2 h auf Rückfluß gebracht. Dann wurde mit 1 1 Wasser verdünnt, mit konzentrierter Salzsäure bis auf einen pH von etwa 3 angesäuert und durch Zusatz einer Natriumbicarbonatlösung wieder neutralisiert. Nach dem Filtrieren wurde aus 4oo cm 9o /tigern Alkohol umkristallisiert, Ausbeute 11 g (2o %).

Analyse für ^C ₁₉ ^H ₁6^C:LN ₅ ^O3

Die in den nachfolgenden Tabellen I und II aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach den im vorstehenden Beispiel beschriebenen Arbeitsweisen der ersten und zweiten Stufe hergestellt,

	57	C	H	N	6l
ber* :	51	,36	4,05	17,	44
gef.:	,19	4,i4	17,

509839/1042 ·

BAD ORIGINAL

Tabelle I (Fortsetzung)

TSlementnranalrse

Verbindung

Summenforme1

MoIe-

!cular-,njewichj

BCJi) ber.

Kef.

63,95 64,06

59,45 59,42

^C22^HI9^P3^N4°3

59,45 59,25

^C22^H19^F3^N4°3

62,64 62,70

^C26^H25^F3^N4°3

60,69 60,63

^C26^H25^F3^N4°

26^H25^F3^N4°4

63,27 63,23

^C27^H27^F3^N4°3

509839/1042

50 98-3 9/1042 Tabelle I. (Fortsetzung)

•Stimmen formel

Molekular
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chrap.

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Tc")

Ausb eut e —-

Elementaranalyse

er,
pf.

er.

her.

^C24^K26^N4°6

^C24^H26^N4°6·:

^C28^H32^N4°7

^C29^H34^N4°6

^C22^H20^N4°5

^C26^H26^N4°6

466,48

164

'66

61,79
61,71

5,62 5,75

466,48

536,57

238

38

61,79
61,72

5,62 5,76

200

80

534,57

160

65

420,41

490,49

178

179

80

17

62,67
62,70

65,16
65,06

62,85
62,66

6,01 6,04

6,41 6,44

4,80 4,98

63,66
63,55

5,34 5,42

12,01 11,83

12,01 11.

10,44 10,35

10,48 10,45

13,33 13,13

11,42 11,22

509839/1042

BAD ORIGINAL*

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OD

BAD ORIGINAL

Die Verbindungen der Formel I wurden an Labortieren getestet und zeigten die bereits erwähnten Eigenschaften.

1· Vasodilatorische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I vermögen den Durchsatz der Kranzgefäße des isolierten Meerschweinchenherzens zu erhöhen, wenn sie der Perfusionsflüssigkeit dieses Organs zugesetzt werden»

Die folgende Tabelle ITT zeigt beispielhaft die Prozentsätze der Steigerung des Durchsatzes des isolierten Meerschweinchen— herzens, wie sie durch Zusatz bestimmter Verbindungen der Formel I in einer Konzentration von 1 iug/ml zur Perfusionsflüssigkeit erhalten wurden.

Tabelle ITI

Untersuchte Yer- Steigerung des Durchsatzes bindung Nr. des isolierten Meerschweinchenherzens in %

• 23 7o

31 1^o

35 5o

36 160

32 82

2. Geschwürhemmende Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I, intraduodenal verabreicht, verkleinern die Oberfläche von durch Ligatur des Pförtners bei der Ratte hervorgerufenen Geschwüren (Shay-Ulcus). So ruft die Verbindung Xr. 25, intraduodenal verabreicht in einer Dosis von 5o mg/lcg, eine Abnahme des Shay-Ulcus um 5o % hervor.

509839/1042

- _l4 . 251Ü026

3. Analeptisch-respiratorische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I, intravenös oder intraduodenal
dem anästhesierten Meerschweinchen verabreicht, vermögen der
durch Morphin hervorgerufenen respiratorischen Depression entgegenzuwirken.

So beobachtet man z.B. nach Verabreichung von loo mg/kg/x.d.
der Verbindung Nr. 24 beim anästhesierten Meerschweinchen
eine Steigerung der Amplitude der Atembewegungen um l4o %.

Ebenso ruft die Verabreichung der Verbindung Nr. 32 unter den gleichen Bedingungen eine Steigerung der Atemfrequenz um 25 % und der Amplitude der Atembexvegungen um 55 % hervor. Schließlich beobachtet man nach der Verabreichung von loo mg/kg/i.d. der Verbindung Nr. 34 beim anästhesierten Meerschweinchen
eine Steigerung der Amplitude der Atembewegungen um loo %»

4. Hypotonische Eigenschaften

Der anästhesierten Ratte intravenös verabreicht rufen die Verbindungen der Formel I eine Senkung des arteriellen Blutdrucks hervor.

Die nachfolgende Tabelle IV faßt beispielhaft die durch die
Verabreichung von 2 mg/kg/i.v. verschiedener Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse zusammen.

Tabelle IV

Verbindung Nr. Senkung des arteriellen Blut- Wirkungsdauer drucks in % (min)

24 ■*· 35 3o

36 ν 60 5o

34 * 7o 45

3o if 35 2o

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5· Diuretische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I, der Maus gleichzeitig mit einem Volumen von 1 mg isotonischer Natriumchloridlösung pro 25 g Körpergewicht oral verabreicht, vermögen eine Steigerung des ausgeschiedenen Urinvolumens im Vergleich zu Versuchstieren hervorzurufen, wobei das Volumen während der auf die Verabreichung folgenden 6 h gemessen wird.

So zieht die Verabreichung von 25 mg/kg/p.o. der Verbindungen Nr. 21 und 2o eine Erhöhung der Urinausscheidung um 6o bzw. 7o % nach sich.

6· Antidepressive Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I, der Maus präventiv oral verabreicht, vermögen der durch Heserpininjektion hervorgerufenen Ptosis entgegenzuwirken.

So wird bei der Maus als Folge der Verabreichung von loo mg/kg/ p.o. der Verbindung ITr. 36 eine Verminderung der durch Reserpininjektion hervorgerufenen Ptosis um 55 % beobachtet.

7. Analgetische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I, der Maus oral verabreicht, vermögen die Zahl der als Folge der intraperitonealen Injektion von Phenylbenzochinon auftretenden SchmerzStreckungen zu vei— ringern.

So beobachtet man als Folge der oralen Verabreichung von loo mg/ kg,der Verbindung Nr. 33 eine Abnahme der Zahl der auf die intraperitoneale Injektion von Phenylbenzochinon auftretenden Schmerzstreckungen um 5o %„

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¹^ · Entzündungshemmende Eigenschaften.

Diese Eigenschaften nußern sich in einer Verhinderung des lokalen Ödems, hervorgerufen bei der Ratte durch Injektion eines phlogogenen Mittels wie des Carragenins unter die Pfotensohle als Folge der oralen Verabreichung der Verbindungen der Formel I.

So beobachtet man als Folge der Verabreichung der Verbindung Nr. 32 in einer Dosis von loo mg/kg/p.o. eine Abnahme dieses Ödems um 65 %·

9. Neurotrope Eigenschaften

a) Monoaminoxidase-inhibierende Wirkung:

Die Verbindungen der Formel I, der mit einer die Monoaminoxidase inhibierenden Substanz (I.M.A.O.) vorbehandelten Maus oral verabreicht, potenzieren das 5-Hydroxy-tryptophan, das Tryptamin und das DOPA (ß-(3, 4t-Dihydroxyphenyl)-Q^-alanin) .

So sind die DE_ -Werte, also die effektiven oder wirksamen 5o '

Dosen der Verbindung Nr. 1 in der Potenzierung des 5-Hydroxy-tryptophans, des Tryptamine und des DOPA 2*t bzw. 35 -. bzw. β5 mg/kg/p.o.

b) Wirkung gegen den Sauerstoffmangel

Diese Wirksamkeit wurde an der Maus im Sauerstoffmangel-Test durch SauerstoffVerknappung und an der Ratte im EEG-NuIllinientest (test du silence electrique cortical, S.E.C.) untersucht.

Sauerstoffmangeltest durch Sauerstoffverknappung bei der Maus

Intraduodenal injiziert verlängern die Verbindungen der Formel X die Uberlebenszeit von in eine an Sauerstoff verarmte

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Umgebung gesetzten Mäusen.

So bringt z.3. die Verabreichung von loo mg/kg/i.p. der Verbindung Nr. 1 eine Verlängerung der Überlebenszeit von in eine an Sauerstoff verarmte Umgebung gesetzten Mäusen um 5^ % mit sich.

ESG-Nullinientest (test du silence electrique cortical)

Die Verbindungen der Formel I, intraperitoneä. der anästhesierten und mit Curare behandelten Ratte injiziert, die unter künstliche Beatmung gesetzt und einem Sauerstoffmangel unter Stickstoff ausgesetzt ist, erhöhen die Verzögerung des Auftretens der EEG-Nullinie.

So beobachtet man eine beträchtliche Erhöhung der Verzögerung des Auftretens der EEG-Nullinie als Folge der Verabreichung von loo mg/kg/i.p. der Verbindung Nr. ί und eine Verkürzung der Zeiten der Wiedererholung der biologischen Aktivität (electrogenese corticale) von der Verabreichung einer Dosis von 25 mg/kg/i.p. an.

Untersuchungen zu durch Sauerstoffmangel oder durch ntaximalen Elektroschock hervorgerufenem Gedächtnisschwund

Intraperitoneal verabreicht schützen die Verbindungen der Formel I die einem passiven avoidance-Test unterworfene Ratte (Käfig mit 2 GIURGEA-Zellen) vor Gedächtnissehwundeffekten durch Sauerstoffmangel aufgrund von Sauerstoffverknappung oder durch Elektroschock.

So schützt z.B. die Verabreichung von loo mg/kg/i.p. der Verbindung Nr. 1 die Ratte gegen durch Sauerstoffmangel und Elektroschock hervorgerufenen Gedächtnisschwund um 86 bzw. 8o %.

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Zu bemerken ist, daß dies so aufgrund der ursprünglichen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen ist im Vergleich zu denen der in dem genannten Hauptpatent beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I(hier eingangs mit 10 bezeichnet).

Während die Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem Hauptpatent im wesentlichen analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften zeigen und keine kardiovasculären und neurotropen Aktivitäten besitzen, haben die erfindungsgeaiäßen Verbindungen in der Tat vasodilatorische Eigenschaften (Steigerung des Perfusionsdurchsatzes der Coronargefäße des isolierten Meerschweinchenherzens) und hypotonische Eigenschaften (Senkung des arteriellen Blutdrucks der anästhesierten Ratte) sowie interessante neurotrope Eigenschaften, da sie, wie oben angegeben, eine die Wirkung des 5~ Hydroxy-tryptophans, des Tryptamircs und des DOPA potenzierende Wirkung bei der mit einer die Monoaminosidase inhibierenden Substanz; vorbehandelten Maus ausüben, wirken dem Sauerstoffmangel entgegen und erweisen sich als im Gedächtnis-Test wirksam.

Im übrigen sind die Verbindungen der Formel X weniger toxisch, da man als Folge der Verabreichung von 2ooo mg/kg/p.o. der genannten Verbindungen keinen einzigen Fall von Mortalität beobachtet.

Daraus ergibt sich, daß für die Verbindungen der Formel X die Spanne zwischen den oben genannten pharmakologiseh wirksamen Dosen und den letalen Dosen ausreicht, van die Anwendung dieser Derivate in der Therapie zu ermöglichen.

Die Verbindungen der Formel I sind -ztlt Behandlung von Kreislaufinsuffizienzien, gastro-duodenalen Qeschxmren, Atembeschwerden, Hypertonie, Ödemen, Depressionen, Schmerzen verschiedenen. Ursprungs, entzündungsbedingten Schmerzen und csrebralen Defekten indiziert.

Sie werden oral in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, die 0,5 bis 5 % des wirksamen Prinzips (2o bis 6o Tropfen - 1 bis 3 mal

509839/1042

pro Tag) enthalten, parenteral ir. Form von injizierbaren Ampullen, die Io bis 25o ms des wirksamen Prinzips enthalten (l bis 3 pro Tag) und rektal in Form von Suppositorxen, die 25 bis 2oo mg des wirksamen Prinzips enthalten (l bis 3 pro Tag) verabreicht.

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Claims (10)

1. PATENTANSPRÜCHE

   ö-Pyrimidinyl-acethydroxamsäuren gemäß Patent . . . . , anmeldung P 22 52 822.9-^4) der allgemeinen Formel

   (Patent-

   in der

   R einen Aminocarbonylphenylrest, dessen Aminogruppe primär oder tertiär sein kann und im letzteren Falle zu einer Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe gehört,

   •~ und'"""

   Ar eine durch ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, eine Methylendioxy-Gruppe oder durch ein oder mehrere Methoxygruppen substituierte Phenylgruppe bedeuten.
2. 2) 6-Pyrimidinyl-acethydroxamsäuren der Formel I nach Anspruch 1, in der Ar die ρ-Chiorphenylgruppe

   2-Aminocarbonylphenyl-, 4-Aniinocarbonylphenyl-, 4-Pyrrolidinocarbonylphenyl-, ^-Morpholinocarbonylphenyl- oder 4-Piperidino· carbonylphenyl-Gruppe
3. 3) 6-Pyrimidinyl-acethydroxamsäuren der Formel I nach Anspruch 1, in der Ar die m-Chlorphenyl- und Π die 2-Aminocarbonylphenyl- oder 4-Pyrrolidinocarbonylphenyl-Gruppe bedeuten.

   ORIGINAL INSPECTED

   S09839/1042
4. 4) 6-Pyrimidinyl-acethydroxamsäuren der Formel I nach Anspruch. 1, in der Ar eine m-Fluorphenyl- und R die 3-Atninocarbonylphenyl-Gruppe bedeuten.
5. 5) fi-Pyrimidinyl-acethydroxamsäuren der Formel I nach Anspruch 1, in der Ar die m-Trifluormethylphenyl-Gruppe und R die 2-Aminocarbonylphenyl-, k-Aminocarbonylphenyl-, 4-Pyrrolidinocarbonylphenyl-, 't-Morpholinocarbonylphenyl- oder 4-Piperidinocarbonylphenyl-Gruppe bedeuten.
6. 6) ö-Pyrimidinyl-acethydroxamsäuren der Formel I nach Anspruch 1, in der Ar die 3,^-Methylendioxyphenyl-Gruppe und S die 4-Morpholinocarbonylphenyl·· oder 2-Aminocarbonylphenyl-Gruppe bedeuten.
7. 7) 6-Pyrimidinyl-acethydroxamsauren der Formel I nach Anspruch 1, in der Ar die 3»^,5-Trimethoxyphenyl-Gruppe und R die 2-Aminocarbonylphenyl-, 4~Amin6carbonylphenyl-, 4-Morpholinocarbonyl~ phenyl- oder h-Piperidinocarbonylphenyl-Gruppe bedeuten.
8. 8) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Pyrimidinylessiffsäureester der allgemeinen Formel

   in der R und Ar die vorgenannte Bedeutung haben, mit; HydroxylaminhydroChlorid umsetzt.

   ORIGINAL INSPECTED

   309839/1042

   - SS -
9. 9) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in methanolischem Medium bei der Rückflußtemperatur des Methanols und in Gegenwart von Natriummethylat . durchführt.
10. 10) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

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    $09839/1042

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