DE2552151A1

DE2552151A1 - Benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2552151A1
Application number: DE19752552151
Authority: DE
Inventors: Nicole Dorme; Jeannine Eberle; Claude Fauran; Guy Raynaud
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1974-11-21
Filing date: 1975-11-20
Publication date: 1976-05-26
Also published as: SU552031A3; FR2291755A2; LU73727A1; ES442801A2; CA1002042A; JPS5441596B2; IT1055695B; SE399891B; AU8665575A; AU499716B2; JPS5175081A; GB1487143A; CH578561A5; ZA756925B; BE835132R; SE7513012L; US4029789A; NL7513599A

Description

Benziüiidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und

Arzneimittel

[Zusatz zu P 23 33 831.0]

Die Erfindung betrifft neue Benzimidazolderivate, insbesondere neue l-[2'-(a-Furoyi- oder ce-Thienoyl)äth-l^r-yl]-2-(V-cinnamyl-piperazinl"-yl-me thyl benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und .Arzneimittel.

In dem Patent (Patentanmeldung P 23 33 831.0-44)

sind l-(2^t-Benzoyl-äth-l-yl)-2-(4"-cinnamyl-piperazin-l"-ylmethylbenzimidazole der allgemeinen Formel beschrieben

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TELEFON (O89) S3 SB 62 TELEX OS-SQ 3a O TELEaRAMME MONAPAT

CH - CH - CO - Ar

CH₀-CH=CH

worin Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, die für die Behandlung von Schmerzen verschiedenen Ursprungs, Kreislaufinsuffizienzen, Hypertonien, Eingeweidespasmen, Gastroduodenalgeschwüren und Ödemen verwendet werden können.

Gegenstand der vorliegenden Zusatzanmeldung sind neue Benzimidazolderivate mit der gleichen Grund struktur, insbesondere neue t[2^f-(a-Furoyl- oder a-Thienoyl)äth-l^f-yl]-2-(4"-cinnamyl-piperazin-lⁿ-yl-methyl)benzimidazole der allgemeinen

Forrael

l^f 2'

CH₀- CH^ - CO- Ar

worin Ar einen a-Furyl- oder a-Thienylrest bedeutet.

Das einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren zur Herstellung der oben genannten neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein monosubstituiertes Piperazin der Formel

N - CH₂ - CH -CIi

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II

mit einem Benzimidazol der allgemeinen Formel

CH₂ - CH₂ - CO - Ar

- Cl

worin Ar die oben in bezug auf die Formel I angegebenen Bedeutungen hat, alkyliert.

Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel III sind ebenfalls neu undkönnen hergestellt werden durch Halogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

N-CH₂- CH₂ - CO-Ar

IV

3H₂- OH
worin Ar die oben angegebenen Bedeutungen hat,

mit Thionylchlorid der Formel

SO Cl,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind ebenfalls neu und entstehen bei der Alkylierung von Benzimidazol-2*-ylmethanol der Formel

-NH

VI

CH₀-OH

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mit einer Mannich-Base der allgemeinen Formel

Ar-CO- CH„ - GH₀ - N ) .H Cl VII

^{2 2} v_y

worin Ar die oben in bezug auf die Formel I angegebenen Bedeutungen hat.

Die den Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch gute antibronchienlconstriktivejanaleptisch-respiratorische, spasmolytische, antiulceröse und gastroantisekretorische Eigenschaften aus. Sie eignen sich insbesondere für die Behandlung von Atmungserkrankungen (Asthma),während die in dem oben genannten Hauptpatent beschriebenen Verbindungen insbesondere für die Antigeschwürtherapie indiziert sind.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Arzneimittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es mindestens eine Verbindxmg der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Hilfsstoff, enthält oder daraus besteht.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, in denen die Herstellung von bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer Dimaleatsalze beschrieben ist, näher erläutert, ' ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

Herstellung des Dimaleats von 1-[2'-(a-Furoyl)-äth-l'-yl "j-2-( 4" - cinnamy_l^p ip_er azjLn^l^-y_lHiie thvl) benz imidazo 1 ( Code -Nr. 7 3 0457

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1. Stufe: l-[2^f-(a~Furoyl)-äth-l^f-yl]benzimidazol-2-ylmethanol (Gode-Nro 730460)

Zu einer Lösung von 0,7 Mol a-Furyl- piperidinoäthylketonhydrochlorid In 750 ml Äthanol und 500 ml Wasser gibt man 0,64 Mol Benzimidazol-2-yl-methanol zu. Nach 4-stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsmilieu mit Eis gekühlt und dann filtriert. Die dabei erhaltene Verbindung wird durch Umkristailisation aus absolutem Alkohol gereinigt, F. 155 C. Ausbeute 56 %.

2. Stufe: l-[2^t-(a-Furoyl)-äth-l'-yl]-2-chlormethyl-benzimidazole (Code_zNr._73_g461J_ __

Zu einer Suspension von 0,18 Mol der in der ersten Stufe erhaltenen Verbindung mit der Code-Nr. 73 0460 in 140 ml wasserfreiem Chloroform gibt man innerhalb von 1 Stunde bei 0 C 0,36 Mol Thionylchlorid, gelöst in 100 ml wasserfreiem Chloroform, zu. Nach 1 1/2-stündigem Kontakt, wobei man das Ganze auf Umgebungstemperatur kommen läßt, wird das Chloroform eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Methanol aufgenommen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Anschließend dampft man das Methanol ein, nimmt den Rückstand in einem Wasser/Chloroform-Gemisch auf, dekantiert und dampft . ein. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus Isopropylalkohol gereinigt, F, 128 C, Ausbeute 73 %.

.3. Stufe: Dimaleat von 1-[2'-(a-Furoyl)-äth-l^l-yl]-2-(4"-cinn-

amyl-piperazin-l"-yl-methyl)benzimidazol (Code-Nr., _73_0457) _ ___

Zu einer Lösung von 0,1 Mol der in der zweiten Stufe erhaltenen Verbindung der Code-Nr.73 0461 in 150 ml Äthylacetat gibt man

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0,15 Mol Natriumcarbonat, dann 0,12 Mol '1-Cinnamyl-piperazin zu. Nach 1-stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsmilieu in warmem Wasser aufgenommen. Man läßt absitzen, trocknet die Äthylacetatphase und verdampft das Äthylacetat. Das dabei erhaltene Produkt wird in Aceton mit 0,2 Mol Maleinsäure in das entsprechende Salz überführt, F. 180 C, Ausbeute 72 %. Analyse für C₀^H₀₀N.O₁_

JD Jo M- J_U

ber.: C 62, 96 H 5,58 N 8,16 gef.: , 63,16 5,59 7,95%.

Beispiel 2

Herstellung des Dimaleats von l-[2^l-(a-Thienoyl)-äth-l-yl]~ 2-(4"-cinnamyl-piperazin-l^M-yl-methy1)benzimidazol (Code-Nr .__7_3 O4j562

1. Stufe: l-[2'-(a-Thienoyl)-äth-l^l-yl]benzimidazol-2-yl-

metliariol_(Code_::Nr_i_73"__0468)

Zu einer Lösung von 0,7 Mol a-Thienyl-piperidinoäthyllEtonhydrochlorid in 750 ml Äthanol und 15 ml Wasser gibt man 0,64 Mol .Benzimidazol-2-yl-methanol zu. Nach 4-stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsmilieu mit Eis gekühlt und dann filtriert. Die dabei erhalteneVerbindung wird durch Umkristal!isation aus Methanol gereinigt, F. 150 C,Ausbeute 55 %.

2. Stufe: l-[2^I-(a-Thienoyl)-äth-l'-yl]-2-chlormethyl-benz-

Zu einer Suspension von 0,2 Mol der in der obigen Stufe 1 erhaltenen Verbindung mit der Code-Nr. 73 0468 in 160 ml wasserfreiem Chloroform gibt man bei 0 C und innerhalb von 1 Stunde 0,4 Mol Thionylchlorid, gelöst in 120 ml wasserfreiem Chloroform, zu. Nach 2-stündigem Kontakt, wobei man das Gs.nzo

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auf Umgebungstemperatur kommen läßt, dampft man das Chloroform ein. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Methanol aufgenommen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Anschließend wird das Methanol'eingedampft, man nimmt den Rückstand in Wasserxind Chloroform auf, dekantiert und dampft ein. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus Isopropylalkohol gereinigt, F. 143 C, Ausbeute 60 %.

'3. Stufe: Dimaleat von l-[2^l-(a-Thienoyl)-äth-l'-yl]-2-(4^u-

cinnamyl-piperazin-l"-yl-methyl)benzimidazol i9°.de-Nr._73_0466)

Zu einer Lösung von 0,11 Mol der in der obigen Stufe 2 erhaltenen Verbindung mit der Code-Nr. 73 0469 in 150 ml Äthylacetat gibt man zuerst 0,15 Mol Natriumcarbpnat und dann 0,13 Mol 1-Cinnamyl-piperazin, gelöst in 80 ml Äthylacetat, zu. Nach 1-stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsmilieu in wamem Wasser aufgenommen. Man läßt absitzen, trocknet die Äthylacetatphase und dampft das Äthylacetat ein. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird mit 0,22 Mol Maleinsäure in Aceton in das entsprechende Salz überführt, F.175 C,Ausbeute72% Analyse für C₃^₃₃N₄O₉S
ber.: C 61,52 H 5,45 N 7,97 gef.: 61,48 5,58 7,67%.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der oben angegebenen . allgemeinen Formel I wurden unter Verwendung von Versuchstieren getestet und dabei zeigte sich, daß sie wertvolle antibronchienkonstriktive, analeptisch-respiratorische, spasmolytische, antiulceröse und gastroantisekretorische Eigenschaften besitzen.

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1.) Antibronchienkonstriktive Eigenschaften

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I intravenös oder intraduodenal injiziert werden, sind sie in der Lage, der bei einem anästhesierten Meerschweinchen . mit 20%igera Äthylurethan (intraperitonel verabreicht ,in einer Dosis von l,5g/kg), durch intravenöse Injektion von Histamin (10/Ug/kg i.v.)> Acetylcholin (40/Ug/kg i.V.), Bradykinin (5/Ug/kg i.v.) oder Serotonin (20/Ug/kg isr. ) hervorgerufenen Bronchienkonstriktion entgegenzuwirken.

Diese Eigenschaften sind auch zu beobachten bei oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I an ein Meerschweinchen im wachen Zustand, das einem Kistaminaerosol ausgesetzt wird (10-minütige Einwirkung eines Aerosols, hergestellt aus einer 10%igen wässrigen Glycerinlösung mit 0,4 % Histamin), wobei das Kriterium für die Aktivität der Gesamtschutz ist, der gegen dendurch die Bronchienspasmen hervorgerufenen Anfall erzielt wird. Die bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Formel I erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt.

-6098-22/1036

-Q-

	Bronchien	Tabelle I	Prozent	70	Dauer
Code-Nr.	kons tr ik-	verabreichte Dosis	satz der
der ge	tions-	oder DE 50	Inhibie	75
teste	mittel		rung der
ten Ver			Bronchien
bindung			konstrik	100
			tion	50
	Histamin-			2. Analeptisch-respiratorische Eigenschaften
	aerosol		100		>6 Stunden
	Histamin	100 mg/kg p.o.		15bis50Min
		DE50=0,5mg/kg i.V..	100	12Obisl8OMi
	Acetyl-	12,5mg/kg i.d.	-	-
70 (VtS7	cholin	DE50<4mg/kg i.v.	>90 Minuten
	Brady-	12,5 mg/kg i.d.
	kinin		-
	Seroto nin	8 mg/kg i.v.	-
	Acetyl-	DE50 <4mg/kg i.v.
	cholin		1 Stunde '
	Histamin	100 mg/kg i.d.
73 0466	25 mg/kg i, d.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I an ein Kaninchen im wachen Zustand intravenös verabreicht werden, sind sie in der Lage, der durch Morphin hervorgerufenen Atmungsdepression (subkutane Injektion von 50 mg/kg Morphinhydrochlorid) entgegenzuwirken.

In der folgenden Tabelle II sind die mit der erfindungsgemäßen Verbindung mit der Code-Nr. 73 0457 und einem notorisch bekannten Atmungsanaleptikum, nämlich Prethcamide (im Handel vertrieben unter dem Warenzeichen Micorene), erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.

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Tabelle II

getestete Verbindung

verabreichte Dosis (mg/kg/i.v.) Prozentsatz der Erhöhung der Dauer der AtraungsfrequenzAtmungsamplitude ',.Jf ^U*** ν

verabreichte

Dosis DL 50 (Maus)

73 0457

Micorene

10

+ 80

+70

25

10

■200

10 1000

O UJ CD

- ii -

Aus dem vorstehenden Vergleich geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung als Atmungsanaleptikum dem Prethcamide (Micorene) überlegen ist.

3.)Spasmolytische Eigenschaften

Wenn die erfindungsgemäße Verbindung mit der Gode-Nr. 73 0457 in das Überlebensmilieu (milieu de survie) eingeführt wird, ist sie in der Lage, der lähmenden Wirkung von Histamin und Bradykinin auf "das Iüeum eines Meerschweinchens (die jeweils in einer Dosis DI 50 von 0,16 ,ug/ml bzw. 3,1/ug/ml verabreicht %^erden) entgegen—zu-wirken, den Uterusspasmen einer Ratte, die durch Serotonin (DI 50= 0,8,ug/ml) hervorgerufen werden, vorzubeugen und der lähmenden Wirkung von Acet3rlcholin auf das Duodenum einer Ratte (DI 50= 0,8/Ug/ml) entgegenzuwirken

4.) Antiulceröse Eigenschaften

jOdjrch Eircgerren" herv£r£erufene__Gesc-hwüre£ Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oral verabreicht werden, verkleinern sie die Oberfläche von bei einer Ratte durch Einsperren künstlich hervorgerufenem Geschwüren. So verkleinert beispielsweise die in einer Dosis von 5 mg/kg p.o. verabreichte erfindungsgemäße Verbindung der Gode-Nr. 73 0466 die Oberfläche der durch 7-stündiges Einsperren hervorgerufenen Geschwüre um 78 %.

bO Shay~G£scJiwürejj_ Wenn die ex*f indungs gemäß en Verbindungen -der Formel I intraduodenal verabreicht werden, verkleinern sie die Oberfläche von'bei einer Ratte durch Pylorusligatur hervor-

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-19

gerufenen Geschwüren. So verkleinert die in einer Dosis von 20 mg/kg i.d. verabreichte erfindungsgemäße Verbindung mit der Code-Nr. 73 0466 das 'Shay-Ge schwur um 80 %.'

_5._)_ _g,a_s trοantisekr_ e t:orij> che_EjL g£n^chaf_ ten_

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I einer anästhesierten Ratte, bei der eine Shay-Ligatur vorgenommen worden ist, verabreicht werden_}sind sie in der Lage, die Magensekretion zu vermindern. So vermindert beispielsweise die in einer Dosis von 2 mg/kg i.d. verabreichte erfindungsgemäße Verbindung mit der Code-Nr. 73 0466 das Volumen der Magensekretion um 28 %.

Da die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wenig toxisch sind; wie aus der folgenden Tabelle III hervorgeht, ist der Abstand zwischen den pharmakologisch wirksamen Dosen und den letalen Dosen ausreichend groß, so daß diese Verbindungen in der Therapie verwendet werden können.

Tabelle III

Code-Nr. verabreichte Dosis (Maus) Prozentsatz der Mortalitä ⁸ oral (mg/kg) ■' intravenös oral intravenös

Γ Γ DE50 (mg/kg)

ten Ver- ^{N 6 6/}

bindung . ', . . . .,-'„■.-

7₅3 0457 2000 48^ 2,5 0 ^ 50 73 0466 2000 . - 30 -

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind indiziert für die Behandlung von Astma, Atmungsinsuffizienzen, Eingeweidespasmen, GastrοduodenaIgeschwüren und Hyperchlorhydrien(hyperchlorhydries).

Sie werden auf oralem Wege in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, die 5 bis 400 mg des Wirkstoffes enthalten (1 bis 5 pro Tag)j in Form von Tropfen, die 0,5 bis 5 % Wirkstoff enthalten (20 bis 60 Tropfen 1 bis 3 mal am Tage), auf parenteralem Wege in Form von injizierbaren Ampullen, die 10 bis 250 mg Wirkstoff enthalten (1 bis 3 pro Tag), und auf oralem Wege in Form von Suppositorien, die 25 bis 200 mg Wirkstoff enthalten (1 bis 3 pro Tag), verabreicht.

Die antibronchienkonstriktive und analeptisch-respiratorische Aktivität einerseits und die gastroantisekretorische und antiulceröse Aktivität andererseits dei/erf indungsgemäßen Verbindungen wurde mit den entsprechenden Aktivitäten einer Verbindung, die für die in dem. oben genannten Hauptpatent beschriebenen Verbindungen repräsentativ ist, mit der Code-Nr. 7 110 der allgemeinen Formel verglichen

- ü/ Vl-CH₀-CH =

CH,

A) antibronchienkonstriktive und analeptisch-respiratorische Aktivität

Die antibronchienkonstriktiven Eigenschaften wurden unter Verwendung eines anästhesierten Meerschweinchen und unter Verwendung eines Meerschweinchens im wachen Zustand untersucht.

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Unt er suchung_b£i__d£m_anäs Öle si er t enJMeer s£hwemchen£. Der von den untersuchten Verbindungen gegen eine durch intravenöse Injektion von Acetylcholin, Histamin oder Bradykinin hervorgerufene Broiichienkon strikt ion ausgeübte Antagonismus wurde nach dem Verfahren von Konzett und RÖssler bewertet. Die untersuchten Produkte wurden intraduodenal oder intravenös verabreicht.

BeJ₁ dem Meerschweinchen i,n__wachem ,Zustand: Die Aktivität der oral verabreichten untersuchten Verbindungen wurde bewertet anhand des Prozentsatzes der Tiere, die gegen den Anfall geschützt .waren, der durch Bronchienspasmen hervorgerufen wurde, die durch Einwirkung eines Acetylcholin- oder Histamin-AerosoIs auf Meerschweinchen künstlich erzeugt wurden.

Die analeptisch-respiratorischen Eigenschaften wurden unter Verwendung eines Kaninchens im wachen Zustand untersucht, das einer Morphin-Atmungsdepression unterworfen wurde. Die untersuchten Verbindungen wurden intravenös verabreicht.

Die bei den obigen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden TabellenlV und V zusammengestellt.

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Tabelle IV

pharmakologische Untersuchung

akute Toxitität bei einer Maus(ρ.ο.)

M •Η M

.co ß O

β Öi> CJ β

id Ü ο % β -H O £ϊ

•Η JJ

Acetylcholin (i.v.)

Histamin (i.v.)

CO CU

!·£ ο Bradykinin (i.v.)

ft I

te-g ra co |«ci β

Cj

^ _g Acetylcholin g μ (Aerosol)

ω Histamin H aj (Aerosol

Ü rd " co Cl) ^ erfindungsgemäße Verbindungen, Gode~Nr. 0457 · ^: 730466

0 % bei 2000

i.ν.Ο,Ό625—>63 %

>2H 30
i.d.l2,5->707o>90mn

i.v. 0,0625 -» DE 50

i.v.

p,o. 12,5

p.o. 1,56 50 7a,

%

% bei 2000

i.d. 25 = DE

p.o. 50-»100 %

p.o. 50 —5-67 %

Verbindung gemäß Hauptpatent Code-Nr. 7110 30 % bei 4800

i.v. 2,4 » DE i.d. 30-»0

i.d. 30 =DE

Die Dosen sind ausgedrückt in mg/kg (p.o.= orale Verabreichung, i.v.= intravenöse Verabreichung, i.d.= intraduodenale Verabreichung), H = Stunde, mn = Minute

	erfindungs	Tabelle V	Atmungs-	Dauer der
unter- verab	gemäße Ver		amplitude	Wirkung
suchte re !di	bindung mit	Prozentsatz der Erhöhung der		(Minuten)
ver- te	der Code-
bindung Dosis	Nr. 73 0457 10
(rag/kg	Verbindung	Atmungs-
i.v. )	gemäß Haupt-	frequenz
patent der
Code-Nr.		+ 80
7110 4
		25


+ 130	0

	0


0

Im Vergleich zu der Verbindung gemäß dem Hauptpatent weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen, die einen a-Furyl- oder a-Thienyl-Rest tragen,langer anhaltende antibronchienkonstriktive Eigenschaften auf und entfalten ihre Wirkung bereits bei geringeren Dosen. Gegenüber der bronchienkonstriktiven Wirkung von Acetylcholin bei einem anästhesierten Meerschweinbhen war. die erfindungsgemäße Verbindung mit der Code-Nr. 73 0457 bereits bei einer Dosis wirksam, die 38 mal niedriger ist als diejenige der 'Verbindung der Code Nr. 711O₀

Darüberhinaus waren die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den Code-Nr. 73 0457 und 73 0466 in dem gleichen Versuch sowohl bei intravenöser Verabreichung als auch bei intraduodenaler Verabreichung wirksam, während die Verbindung'mit der Code-Nr. 7110 nur bei intravenöser Verabreichung wirksam war. Außerdem unterschied sich die erfindungsgemäße Verbindung mit der Code-· Nr. 73 0457 von der Verbindung mit der Code-Nr. 7110 durch ihre beträchtliche analeptisch-respiratorische Aktivität.

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- 17 B) gastroantisektretorische und antiulceröse Aktivität

Die gastroantisekretorische Aktivität wurde unter Verwendung einer Ratte im wachen Zustand, bei der eine 4-stündige Pylorus· ligatur nach Shay et al vorgenommen worden war, untersucht. Sie wurde bewertet anhand der Verkleinerung des Volumens, der Konzentration und der Menge von freier Säure des Magensaftes. Die untersuchten Verbindungen wurden intraduodenal verabreicht .

Die antiulceröse Aktivität wurde bewertet anhand des Prozentsatzes der.Schutzwirkung (Vollschutz oder kein Schutz) gegenüber Geschwüren, die bei einer Ratte durch Pylorusligatur (Shay-Geschwür) oder durch 7-stündiges Einsperren hervorgerufen wurden. Die Verbindungen wurden intraduodenal (Shay- _£ Geschwür) oder oral (Einsperr-Geschwür) verabreicht.

Die in den vorstehenden Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI zusammengefaßt.

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	pharmakologische^	untersuchte	i.d.	I	11»	Tabelle VI	■	- 63 %	73 0466	7,110	50
	Aktivität	*■—^Verbindungen	i.d.	\ Ρ·.ο· i	55				X)
	gastroantisekre					Verbindung mit der Code-Nr.	2 (-28 %)	2,5 = DE
	torische Wirkung	Volumen	i.d.		15	73 0457	2 inaktiv	4,5 (-53	X)
		. Konzentration an
		freier Säure	i.d.		50	5 = DE 5.0	2 (-30 %)	1,5 (-43	50
		Menge an freier			= DE 50
ο	antiulceröse	Säure·			20 - 33 %	28,5 = DE
OO	Wirkung	Shay-Ge s chwür	50	= DE 50			50
Ν»		Geschwür nach
-ν		7-stündigem	0	5 - 38 % ■	4,2 = DE
all'»		Einsperren
ε-* CO m

Die Dosen.sind ausgedrückt in mg/kg
i.d. = intraduodenale Verabreichung
p.o. = orale Verabreichung

Im Vergleich zu der Verbindung mit der Code-Nr. 7110 weisen die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen etwas schlechtere antisekretorische und antiulceröse Eigenschaften auf.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den Gode-Nr. 730 und 730 466 unterscheiden sich außerdem von den Derivaten gemäß dem oben genannten Hauptpatent■ durch ihre bedeutenden antibronclidenkonstriktivaiund analeptisch-respi^atorischen Eigenschaften und ihre geringere gastroantisekretorische und antiulceröse Aktivität, Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher im wesentlichen indiziert für die Behandlung von Atm-angserkrankungen (Asthma^ während die Verbindungen gemäß dem oben genannten Hauptpatent im wesentliehen für die Geschwurtherapie indiziert sind.

Die Erfindung wurde vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich,daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielerlei Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

Patentansprüche: 609822/103S

Claims

Patentansorüche

/".lj Benziraidazolderivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

CH₉- CH₉- CO - Ar

(D

Ji-CH₂-CH = CH

CH₉ - N

worin Ar einen ά-Furyl- oder a-Thienylrest bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Benzimidazolverivate nach Ansj>ruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein monosubstiuier· tes Piperazin der Formel

HR

N - CH₉ - CH = CH

(IrD

mit einem Benzimidazol der allgemeinen Formel

CIi₉ - CII₉ - CO - Ar

(III)

worin Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, alkyliert.
3. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Täger odcr Ililfsstcff.

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