DE2619164C2 - Indazolyl-(4)-oxy-propanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung - Google Patents

Indazolyl-(4)-oxy-propanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung

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DE2619164C2 DE2619164A DE2619164A DE2619164C2 DE 2619164 C2 DE2619164 C2 DE 2619164C2 DE 2619164 A DE2619164 A DE 2619164A DE 2619164 A DE2619164 A DE 2619164A DE 2619164 C2 DE2619164 C2 DE 2619164C2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Description

Im Vergleich zu den bekannten handelsüblichen /J-BIockern, Propanolol und Plndolol wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen bereits In deutlich geringeren Dosen /J-rezeptorcnblocklerend und weisen darüber hinaus auch günstigere therapeutische Indices auf.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Ist dadurch gekennzeichnet, daß man In an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II 0-CH2-X-CH2-Y
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ΠΙ
Z-R2
in welchen
(III),
Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R' WasserstolT oder eine Acylgruppe, einer der Reste Y und Z eine Amino-Gruppe und der andere einen reaktiven Rest darstellt und X die
Gruppe C = O oder CH — A bedeutet, wobei A eine Hydroxylgruppe oder auch zusammen mit Y
ein Sauerstoff sein kann, umsetzt, oder -10 b) ein 4-Hydroxy-indazol der allgemeinen Formel IV
OH
(IV),
in der Ri und R' die unter a) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
Y'—CH2-K-CH2-NH-R2
in der X und R; die unter a) angegebene Bedeutung haben, und Y' einen reaktiven Rest darstellt, umsetzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
in der
(VI).
R', Ri und R2 die unter a) angegebene Bedeutung haben und A' die Gruppe C = Ood<;r R"
darstellt, wobei R" und R"' Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel VIl
CH2-CH—CH2
A Y
R2
in der
R', Ri und R2 die unter a) angegebene Bedeutung haben, verseift, nach der Umsetzung die gegebenen-
falls vorhandene Schutzgruppe R' abspaltet, sowie für den Fall, daß X die Gruppe C = O bedeutet, 2ii
diese reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.
Unter »Acyl« der Schutzgruppe R' sind Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise der Acetyl- oder Benzoyl-Rest zu verstehen.
Reaktive Reste Y. Y' und Z In den Verbindungen der Formeln II, III und V sind Insbesondere Säurereste, z. B. von Halogenwdsserstoffsäuren und Sulfonsäuren.
Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und Gegenstand des Parallelpatents P 26 19 165. Sie werden nach bekannten Methoden z. B. aus 4-Hydroxy-lndazoIen durch Umsetzung mit reaktiven Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
Y'-CHj-X-CHr-Y (VIII)
in der Y, Y' und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
erhalten
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden zweckmäßig In einem unter den Reaktionsbedingungen Inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Toluol, Dioxan, Ethylenglykoldlmethylelher, Ethanol, n-Butanol oder Dimethylformamid, gegebenenfalls In Gegenwart eines saureblndenden Mittels durchgeführt. Die Reaktion kann ■") aber auch nach Mischen der Reaktlonsko-nponenten durch Stehenlassen bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen bewirkt werden.
Die Umsetzung gemäß Verfahren b) erfolgt zweckmäßig unter Sauerstoffausschluß In Gegenwart eines Säureakzeptors. Man kann aber auch ein Alkallsalz der Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel IV einsetzen.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI bzw. VII geschieht nach an sich bekannten Methoden So werden z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel VI durch Umsetzung von 4-Hydroxy-lndazolen der allgemeinen Formel IV mit reaktiven Estern von gegebenenfalls in Stellung 2 entsprechend substituierten 5-HydroxymrJiyI-oxazolldinen erhalten.
Zur Herstellung dieser Ester werden z. B. Derivate des 2,3-EpoxypropanoIs, in welchen die Hydroxylgruppe mit einer Schutzgruppe veräthert oder verestert ist, mit Aminen H2NR2 umgesetzt, die dabei erhaltenen Amino- > <> alkohole durch Umsetzung mit einem die Carbonylgruppe liefernden Reagens wie z. B. Phosgen oder Carbonylbis-tmldazol in die OxazoIldin-2-one oder mit Aldehyden bzw. Ketonen in die Oxazolidine Obergeführt, worauf man die Schutzgruppe abspaltet und die dabei gebildeten 5-Hydroxymethyl-oxazolIdIne mit einer starken Säure verestert. Bevorzugte Schutzgruppe ist die Benzylgruppe, bevorzugte starke Säuren sind Methansulfonsäure und P-Toluolsulfonsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können aus den Allylethern der Verbindungen der Formel IV Ober die Brom-Addltionsprodukte durch Umsetzung mit entsprechenden primären Aminen erhalten werden.
Die Verseifung gemäß Verfahren c) geschieht Im allgemeinen in wasserhaltigem Milieu In Gegenwart von Säuren oder Basen.
Falls R' In den Formeln II, IV, VI oder VII eine Acylgruppe bedeutet, kann diese unter milden Bedingungen ω durch Amlnolyse oder Hydrolyse abgespalten werden. \
Die gegebenenfalls durchzuführende Reduktion der Gruppe C = O erfolgt mittels Nalriumborhydrid oder durch katalytische Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren. '
Zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I In ihre physiologisch unbedenklichen Salze setzt man diese, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, mit der äquivalenten Menge einer anorganlsehen oder organischen Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäurc, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure. Benzoesäure um.
Bei Ihrer Verwendung werden der erfindungsgemäßen Substanzen In an sich bekannter Weise mit geeigneten
pharrrui7.eutlschen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hllfsstoffe In Wasser oder Öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei Ihrer Verwendung In flüssiger oder fester Form enteral
5 oder parenteral appllzlert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches tile bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Cltratpuffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nlcht-toxlschen Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxyd) zur Viskositätsregulierung Feste Trägerstoffe sind z. B. Starke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calclumphosphat, Magneslumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylcnglykole), für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Bevorzugt Im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind außer den In den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden:
l-[5-Mcthyl-lndazolyl-(4)-oxyl-3-lcrt-butylamlno-propanol-(2)
i-iz-Mcihyi-indazoiyi-Ni-oxyi-j-isoprapyiarninii-prupiiMui-iz), Fp. 535—ίΓ?6"C
Beispiel I
l-[!ndazolyl-(4)-oxy]-3-lsopropylamlno-propanol-(2)
12,5 g l-Acetyi-4-(2,3-epoxypropoxy)-lndazol werden In 50 ml Isopropylamln 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man engt zur Trockene ein, verreibt den Rückstand mit Äther und kristallisiert aus Essigester um.
2> Ausbeute: 8,0 (60% d. Th.) farblose Kristalle, Fp. 166-167° C
Das als Ausgangsmaterlal verwendete l-Acetyl-4-(2,3-Epoxypropoxy)-lndazoI wird über mehrere Stufen wie folgt hergestellt:
a) (3-Amino-2-methyl-phenyl)-benzylether
3» Durch Reduktion von (2-MethyI-3-nltro-phenyl)-benzylether mit Hydrazlnhydrat und Raney-Nlckel In
Methanol wird als Rohprodukt ein grünes öl erhalten.
b) (3-Acetamlno-2-methyl-phenyl)-benzylether
Acetyllerung des oben beschriebenen Produktes mit Acetanhydrid In Toluol: farblose Kristalle, Fp. 142-143° C (aus Toluol).
3* c) ! -ÄceiyW-berizy'oxy-indazo'
Ein Gemisch aus 64 g (3-Acetamlno-2-methyI-phenyl)-bcnzylether, 25 g Natriumacetat, 69 ml Acetanhydrid, 50 ml Isoamylnltrlt und 21 Toluol wird 15-20 Stunden bei 80-90° C gerührt. Nach Abkühlen auf 10° C saugt man die Salze ab und engt das Flltrat Im Vakuum zur Trockene ein. Durch Verreiben des Rückstandes mit 300 ml Methanol werden 47,5 g fast farblose Kristalle, Fp. 97° C, erhalten.
·"· d) l-Acetyl-4-hydroxy-lndazol
Durch Hydrogenolyse der 4-Benzyloxy-Verblndung in Gegenwart von Palladium-Kohle (\0%) In Methanol bei Normaldruck: beige Kristalle, Fp. 140-142° C (aus Wasser)
e) l-Acetyl-4-(2,3-epoxypropyI)-lndazol
Zu 17 g l-Acetyl-4-hydroxy-indazol, gelöst In 200 ml abs. DMSO gibt man unter Rühren 5 g einer Natrium- |.
hydridsuspension (55-60% in Paraffin) und nach Beendigung der H2-Entwlcklung 30 g p-Toluolsulfonsäure- S1
2,3-epoxypropyl-ester In lOg-Portlonen zu. Man erwärmt noch 2 Stunden auf 60° C, gießt in 2 1 Wasser, p
säuert mit Essigsäure an und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, behan- gj delt nach dem Trocknen (Na2SO4) mit Bleicherde und engt Im Vakuum zur Trockene ein. Den Rückstand reibt man bei -40° C mit 100-200 ml Methanol an, iiugt ab und wäscht mit Methanol nach.
Ausbeute: 12,5 g farblose Kristalle, Fp. 83° C
Beispiel 2
I-[Indazo!y!-(4)-oxy]-3-tert.-buty!amino-propanol-(2)
12,4 g l-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-lndazoI und 50 ml tert.-Bulylamln werden 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man engt zur Trockene ein, verreibt den Rückstand mit Äther und kristallisiert aus Essigester um.
Ausbeute: 6,0 g (42,6% d.Th.) farblose Kristalle, Fp. 193-194° C
«' Beispiel 3
l-[Indazoiyl-(4)-oxy]-3-[I-methylthio-propyI-{2)-amlno]-propanol-(2)
3,5 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-Indazol werden in einer Stickstoffatmosphäre mit 15 ml Methylthioisopropylamin r>s 7 Stunden bei 60° C gerührt. Man engt im Vakuum zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um: 0,5 g farblose Kristalle, Fp. 96-98° C.
Das 4-(2,3-Epoxypropoxy)-indazoI wird wie folgt hergestellt:
Die in Beispiel 1 beschriebene 1-Acetylverbinclung wird in einem Gemisch Methylenchlorid-fl. Ammoniak
(Trockenelskühler) 4 Stunden gerührt. Durch Einengen Im Vakuum wird ein bräunliches Öl erhalten, welches für Umsetzungen mit Aminen rein genug Ist. Durch Ausrühren mit Wasser erhält man ein beiges Produkt mit Fp. ca. 60° C (wird nach dem Schmelzen wieder lest mit Fp2 > 260" C).
Beispiel 4
l-[6-Methyl-lndazolyl-(4)-oxy]-3-lsopropylamlno-propanol-(2)
5,0 g l-Acelyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-6-melhyl-lndazol werden mit 25 ml Isopropylamln 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man engt zur Trockene ein, verreibt den Rückstand mit Äther und kristallisiert aus Essigester unter Verwendung von Aktivkohle und Bleicherde um.
Ausbeute: 2,8 g (52,3% d. Th.) farblose Kristalle, Fp. 157-158" C
Man erhält das essigsaure Salz der Verbindung, Indem man das bei der Kristallisation erhaltene Flltrat nach Zugabe von 1 ml Essigsäure zur Trockene einengt, den Rückstand In wenig Methanol aufnimmt, die Lösung mit Äther bis zur schwachen Trübung versetzt und nach Anreiben In der Kälte kristallisieren läßt. Aus Essigester umkrlstalllslert: farblose Kristalle, Fp. 141-142" C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete l-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-6-methyl-lndazol wird über mehrere Stufen wie folgt hergestellt:
a) (2,5-DImethyl-3-nltro-phenyl)-benzylether Ein Gemisch aus 433 g 2,5-Dlmethyl-3-nltro-phenol, 360 g KjCO,, 326 ml Bcnzyichlorld und 2 1 DMF wird über Nacht bei 50° C gerührt Man saugt ab, engt das Flltrat Im Vakuum zur Trockene ein, gießt den Rückstand auf 41 Eis-Wasser und erhält nach Absaugen und Trocknen an der Luft 668 g gelbliche Kristalle, Fp. 66-68° C.
b) (3-Amlno-2,5-dlmethyl-phenyl)-ben7ylether 2> Die oben beschriebene Nltroverblndung wird mit Hydrazlnhydrat-Rancy-Nlckcl In Methanol reduziert. Als Rohprodukt erhält man In guter Ausbeute ein braunes Öl.
c) (3-Acelamlno-2,5-dImethyl-phenyl)-benzylcther
Acetyllerung des oben beschriebenen Produktes mit Acetanhydrid In Toluol: farblose Kristalle, Fp. 169-171° C (aus Toluol). »
d) l-Acetyl^-benzyloxy-o-methyl-lndazol
Man rührt ein Gemisch aus 149 g (3-Acetamlno-2,5-dlmcthyl-phenyl)-bcnzyleiher, 50 g Natriumacetat, 138 ml Essigsäureanhydrid, 50 ml Isoamylnitrlt und 3! Toluol 15-20 Stunden bei 80-90° C. Nach dem Erkalten saugt man ab, engt das Flltrat Im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand In ca. 300 ml Methanol auf, worauf das Produkt In der Kälte kristallisiert. «
Ausbeute: 103 g gelbliche Kristalle, Fp. 91-930C.
e) 1 -AcetyM-hydroxy-o-methyl-lndazol
Durch Hydrierung der oben beschriebenen Benzylverblndung In Gegenwart von Palladium-Kohle (10%) in Methanol (Normaldruck): blaß gelbliche Kristalle, Fp. 191-192° C (aus Methanol).
0 l-Acety!-4-(2,3-epoxypropoxy)-6-methyl-indazol ■"'
19 g des oben beschriebenen Phenols, 16,4 g Eplbromhydrln und 16,6 g Kaliumcarbonat werden In 100 ml DMF 20 Stunden bei 60° C gerührt. Man gießt auf Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, behandelt den Extrakt nach Trocknen (Na2SO4) mit Bleicherde und engt Im Vakuum zur Trockene ein. Nach Aufnehmen in 100 ml Methanol kristallisiert das Produkt: 11,0 g farblose Kristalle, Fp. 105-107° C.
Beispiel 5
l-[6-Methyl-Indazolyl-(4)-oxy]-3-terl-butylamlno-propanoI-(2)
5,0 g l-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-6-methyl-lndazoi und 25 ml tert.-Butylamln werden 9 Stunden am Rück- 5" fluß gekocht. Man engt zur Trockene ein, verreibt den Rückstand mit Äther und kristallisiert aus Essigester um.
Ausbeute: 1,2 g (21,3% d. Th.) farblose Kristalle, Fp. 174-175° C
Das essigsaure Salz der Verbindung wird analog Beispiel 4 hergestellt: farblose Kristalle, Fp. 156-157° C (aus Essigester).
Beispiel 6
l-[6-Methyl-IndazoIyl-(4)-oxy]-3-[l-methylthio-propyl-(2)-aminc]-propanol-(2)
30,0 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-6-methy!-lndazol werden In einer Stickstoffatmosphäre mit 15 ml Methylthioisopropylamln 8 Stunden bei 50-60° C gerührt. Man engt irn Vakuum zur Trockene ein, gibt zum Rückstand ca. 40 ml Äther und wenige Tropfen Methanol. Nach dem Anreiben und vollständiger Kristallisation saugt man ab und wäscht mit Äther nach.
Ausbeute: 3,2 g (70,4% d. Th.) Fp. 91-94° C 65 |
Aus Essigester unter Verwendung von Aktivkohle und Bleicherde umkristallisiert werden 1,7 g farblose Kristalle, Fp. 102-104° C, erhalten. |
4-(2,3-Epoxypropoxy)-6-methyI-lndazol erhält man wie folgt:
18 ·6 der In Beispiel 4 beschriebenen Acclylverblndung werden In 200 ml Mcthylcnchlorld und 100 ml llüsigem Ammoniak 8 Stunden gerührt. Man engt zur Trockene ein und behandelt den Rückstand mit Wasser. Ausbeute: 14,5 g farblose Kristalle, Fp. 12j-125°C
Aus Methylenchlorid (nach Kühlen auf-80° C) umkrlstalllslerl Fp. 138-139° C, doch schmilzt die Substanz bei langsamer Aufhelzrate tiefer.
Beispiel 7
l-[6-Mclhyl-lndazolyl-(4)-()xy|-3-(mclhyllhlo-tert-bulylnmlno)-propanol-(2)
3,0 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-6-mcthyl-lndir/ol werden mit 15 ml Mcthylthlo-lcrl.-butylamln 12 Stunden unter Stickstoff bei 50-60" C gerührt. Nach Einengen Im Vakuum zur Trockene wird der Rückstand mit Äther angerieben.
Ausbeute: 3,8 g (80,0·*. d. Th.) Fp. 110-112" C
Aus Essigester unter Verwendung von Aktivkohle und Bleicherde umkrlstalllslcrt erhüll man daraus 2,8 g farblose Kristalle, Fp. 113-115" C.
Beispiel 8
in l-[6-Methyl-!ndazolyl-(4)-oxy]-3-lsopropylamlno-propanol-(2)
0,5 g 4-(3-ChIor-2-hydroxy-propoxy)-6-methyl-lridazo! werden In 100 ml Isopropylamin Im Glasautoklav 9 Tage auf 70° C erhitzt. Man engt zur Trockene ein, nimmt den Rückstand In Wasser auf, stellt alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Trocknen (Na2SO4) engt man ein und kristallisiert den Rückstand (0,55 g) aus Essigester unter Verwendung von Bleicherde um. Man erhält Kristalle vom Fp. 154-156° C, welche mit dem gemäß Beispiel 4 aus l-Acety)-4-(2,3-epoxypropoxy)-6-melhyl-lndazol erhaltenen Produkt keine Schmelzpunktdepression zeigen.
Das als Ausgangsvcrblndurg verwendete 4-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-6-methyl-lndazoI wird wie folgt hergestellt:
.Ti Eine Lösung von 2,7 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-6-methyl-lnda7ol In 10 ml Eisessig wird unter Rühren In 10 mi bei Raumtemperatur mit Salzsäure gesättigtem Eisessig eingetragen. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur gießt man in 300 ml Wasser und neutralisiert mit Natrlumblcarbonat, wobei sich ein zähes Öl abscheidet, welches nach längerem Rühren oder Anreiben mit Toluol fest wird. Aus Toluol unter Verwendung von Bleicherde umkristalllsiert werden farblose Nadeln, Fp. 171-172° C, erhalten.
Pharmakologlsche Verglelchsversuehe
Folgende erfindungsgemäße Verbindungen wurden auf Ihre /f-rezeptorenblocklerende Wirkung untersucht und mit den bekannten /J-Blockem Propranolol und Pindolol verglichen:
A = l-[IndazolyI-(4)-oxy]-3-lsopropylamlno-propanol-(2)
B = l-[lndazolyl-(4)-oxy]-3-tert-butylamlno-propanol-(2)
C = 1 -[6-Methyl-indazolyl-(4)-oxy]-3-lsopropy lam!no-propanol-(2)
D = 1 -[6-MethyI-lndazoly!-(4)-oxy]-3-tert-butylamino-propanoi-(2)
E = l-[6-Methyl-indazolyl-(4)-oxy]-3-[l-mclhylthio-propyl-(2)-amino]-propanol-(2)
F = I-[6-Methyl-lnda7.olyl-(4)-oxy]-3-(mcthyIthio-tcrt-butylamlno)-propanoI-(2)
G = I -[7-Methyl-lndazolyl-(4)-oxy]-3-isopropylamlno-propanol-{2)
Methode:
ν
1. Prüfung der akuten Toxlzltät an Mäusen bei Intravenöser Gabe (LD,0 = Dosis, bei der 50* der Mäuse sterben - als Maß für die Verträglichkeit).
Die Substanzen wurden in gelöster Form in steigenden Dosen je 5 männlichen und 5 weiblichen Maisen innerhalb von 5 see in die Schwanzvene injiziert.
Aus den Ergebnissen (Prozent gestorbener Tiere) bei den verschiedenen Dosen wurde auf dem Wege der programmierten Probitanalyse die mittlere tödliche Dosis LDS0 ermittelt.
{ 2. Prüfung der /J-Rezeptorenblockade an wachen Kaninchen (Hemmung der unter 1 μg/kg i. v. Isoprenalin
j auftretenden Zunahme der Herzfrequenz auf 250 Schläge/min = DE2m als Maß für die /J-rezuptorenblockie-
} rende Wirksamkeit). Kaninchen Im Gewicht von 2-3,5 kg wurden in Holzkäfigen fixiert und EKG-Elektro-
; «' den am Rumpf s. c. eingestochen.
Die Herzfrequenz wurde über ein Frequenzzählgcrät (15 see) als Digltalwert abgelesen. Über eine in die
Ϊ Ohrvene eingeführte Kanüle wurden die zu untersuchenden Substanzen Innerhalb von 15 min infundiert
und 30 min nach Ende der Infusion {soprenalln {! Mg/kg) i. v. injiziert. (Einzelheiten zur Methode siehe
J Schaumann, W., R. Bodem und W. Bartsch: Kardlaie Wirkung von Prenylamln und Iproveratrll Im
65 Vergleich zu Propranolol, Pronethalol und Ajmalln. Naunyn-Schmledebergs Arch. Pharmak. u. exp. Path.
'4 255, 328-343 (1966) und
i. Batsch. W., E. Roesch, G. Hebold und E. Dletz: Ein Beitrag zur Differenzierung zwischen echter und
scheinbarer ^-Rezeptoren-Blockade am Herzen. Arzneimittel-Forschung (Drug Res.) 24, Nr. 3, 303-308).
A 26 19 164 31 49 Hemmung der Isoprenalintachykardie (1 Herzfrequenz -DE2So μ Ug/kg L v.) !'
S
Propranolol = I-IsopropyIamino-3-<l-naphlhyIoxy)-propan-2ol an wachen Kaninchen (Schläge/min) I
Plndolol l-(4-IndolyIoxy)-3-lsopropylamlno-2-propanol Dosis 209 ± 9 g/kg L v. _ LD50 I
Tabelle mg/lg i. v. DE2SO 1
Substanz Akute Toxizität ohne 338 ±10
~ LD50 Maus 45 Isoprenalin I
mg/kg L v. 72 mit 342 ± 5 400 - f
B Isoprenalin 309 ± 9
Kontrolle _ 0,01 259 ± 7 42 i
0,1 248 ± 6
Kontrolle - 82 0^25 210 ± 8 is f
0,5 191 ± 6
Propanolol 17 1,0 318 ± 12 150 I
(Vsrglsich) C 4.0 284 ± 7 Ci
30 0,005 361 ± 7 207 I
0,05 220 ± 5 20 §
0,1 224 ± 5
D 56 0,5 314 ± 8 30 I
Pindolol 1,0 280 ± 6 I
(Vergleich) 0,001 259+ 7 1500 25 I
>30 0,005 237 ± 6 f 1
E 0,01 239 ± 4 i
0.1 237 ± 2 ii~;
0,5 238 ± 8 L-.
F 1,0 294 ±7 20 Vt Is
5.0 264 ± 9
0,001 253 ± 4 2 450
G 0,005 237 ± 10
0,01 242 ± 4
0,1 238 ± 6
0,5 299 ± 6 6
1,0 236 ± 7
0,001 214 ± 6 12 000
0,01 199 ± U ■40
0,1 327 ± 7 4
3,0 258 ± 15
0,0003 235 ± 7 20 500
0,003 198 ± 9 45
0,007 315 ±11 40
0,03 258 ± 10
0,01 228 ± 11 750
0.03 276 ± 10 18
1,0 229 ± 6
0,01 222 ± 8 311
0,03 302 ± 5 31
0,1 251 ± 6
0,01 225 ± 8 >960
0,03 200 ± 6
0,1
1,0
DEjso ~ Interpolierte Dosis, die den Frequenzanstieg nach Isoprenalin auf 250 Schläge/min limitiert. ta I
I
I
f
« I
i
j
Ergebnisse:
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen wirken bereits In deutlich geringeren Dosen ^-rezeptorenblockierend als die Vergleichssubstanzen.
Bei der gegen Propranolol und Pindolol auch absolut geringeren akuten Toxizität (LD50 Maus i. v.) ergeben sich gegenüber den Referenzsubstanzen beträchtlich günstigere therapeutische Indices (LD50 : DE250).
IO

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    1. IndazoIyl-(4)-oxy-propanoIamin-Derivate der allgemeinen Formel I
    Ο —CH,- CH-CH2-NH- R2
    I
    OH
    in der
    Ri Wasserstoff oder eine Methylgruppe und
    R3 eine Isopropyl- oder teil. Butyl-Gruppe, die durch eine Methylthlo-Gruppe substituiert sein können,
    bedeuten,
    sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man In an sich bekannter Welse
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel U 0-CH2-X-CH2-Y
    OD.
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    Z-R2
    in welcher
    (Hl),
    Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R'Wasserstoff oder eine Acylgruppe, einer der Reste Y und Z eine Amino-Gruppe und der andere einen reaktiven Rest darstellt und X die
    \ N
    Gruppe C=Ooder CH — A bedeutet, wobei A eine Hydroxylgruppe oder auch zusammen mit Y
    ein Sauerstoff sein kann, umsetzt, oder b) ein 4-Hydroxy-indazol der allgemeinen Formel IV
    OH
    (IV).
    in der Ri und R' die unter a) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
    Y'—CH2-X-CH2-NH-R2
    in der X und R2 die unter a) angegebene Bedeutung haben, und Y' einen reaktiven Rest darstellt, umsetzt oder
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    CH2-CH C1JI2
    O O N-R2
    in der
    R', Ri und R2 die unter a) angegebene Bedeutung haben und A' die Gruppe C = O oder R"
    darstellt, wobei R" und R'" Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
    CH2-CH — CH2
    O 1T
    (VII),
    10
    15
    20
    25
    in der
    R', Ri und R2 die unter a) angegebene Bedeutung haben, verseift, nach der Umsetzung die gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe R' abspaltet, sowie für den Fall daß X die Gruppe C = O bedeutet,
    diese reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.
  3. 3. Verwendung von Substanzen der Formel 1 und deren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Behandlung oder Prophylaxe bei Herz- und Krelslauferkrankungcn.
    ■10
    4i
    Die Erfindung betrifft lndazolyl-(4)-oxy-propanolamlne der allgemeinen Formel I
    0-CH2-CH-CH2-NH-R2
    I
    OH
    (D.
    Ri
    In der
    Ml
    Ri Wasserstoff oder eine Melhylgruppe und
    R.2 eine Isopropyl- oder lert. Butylgruppe, die durch eine Mcthylthlogruppe substituiert sein können,
    bedeuten,
    deren physiologisch unbedenkliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben, sowie deren Verwendung.
    Die erflndungsgemaßen Verbindungen bewirken eine Hemmung adrenerglschcr /J-Rczcptoren und eignen sich daher zur Behandlung oder Prophylaxe bei Herz- und Krclslaufcrkrankungen.
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