DE1620442C3 - Verfahren zur Herstellung von 1-Acylindolverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1-Acylindolverbindungen

Info

Publication number
DE1620442C3
DE1620442C3 DE1620442A DE1620442A DE1620442C3 DE 1620442 C3 DE1620442 C3 DE 1620442C3 DE 1620442 A DE1620442 A DE 1620442A DE 1620442 A DE1620442 A DE 1620442A DE 1620442 C3 DE1620442 C3 DE 1620442C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
chlorobenzoyl
methyl
yield
compounds
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1620442A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1620442B2 (de
DE1620442A1 (de
Inventor
Toshio Takarazuka Atsumi
Masaru Osaka Nakao
Hisao Nishinomiya Yamamoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
Publication of DE1620442A1 publication Critical patent/DE1620442A1/de
Publication of DE1620442B2 publication Critical patent/DE1620442B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1620442C3 publication Critical patent/DE1620442C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Description

—N
R5
Rh
bedeutet, in der R5 und Rh WasserstotTatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen sind, und η den Wert 0. 1, 2 oder 3 hat, und wobei η den Wert 1, 2 oder 3 hat, wenn R1, R3 und R4 Wasserstoffatome und R2 eine Mcthylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N1-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel
(Π)
R3CO- CH2-(CH2Jn- R4
(III)
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Acylindülverbindungen der Formel
(D ίο
5°
NNH2
CO
R2
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz, mit einer Carbonylverbindung oder deren Salz der allgemeinen Formel
6o
in der R3, R4 und η die vorstehende Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, bei Temperaturen von 50 bis 180"CiImSCtZt.
(CH2I1-R4
in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 KohlcnstofT-atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom. R2 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Chlormethylgruppe oder einen Alkadienylrest mit 6 oder 5 Kohlenstoffatomen, eine Furyl-, Pyridyl-, Phenyl-, Methylphenyl- oder Halogenphenylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom. eine Methyl-, Phenyl-, p-Hydroxyphenyl- oder p-Methoxyphenylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom. eine Hydroxylgruppe, eine Phenyl- oder p-Methoxyphenylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Forme!
-N
R"
bedeutet, in der R5 und R" Wasserstoffatome. Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen sind, und η den Wert 0. 1. 2 oder 3 hat, und wobei /; den Wert 1. 2 oder 3 hat, wenn R1, R3 und R4 Wasserstoffatome und R2 eine Methylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N1-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel
40
45 R1
NNH,
CO
R2
(II)
in der R1 und R'1 die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz, mit einer Carbonylverbindung oder deren Salz der allgemeinen Formel
R3CO-CH2-(CH2X-R4
(III)
in der R3, R4 und /; die vorstehende Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondcnsationsmittels, bei Temperaturen von 50 bis 180"C umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels, jedoch wird vorzugsweise ein Lösungsmittel verwendet. Beispiele für Lösungsmittel sind organische Säuren, wie Essigsäure, unpolare Lösungsmittel, wie Cyclohexan, sowie Alkohole, wie Äthanol.
Wenn das Reaktionsprodukt durch die Anwesenheit einer Säure als Salz anfällt, ist nicht immer ein Kondensationsmittel erforderlich. Häufig wird jedoch
ein Kondensationsmittel verwendet. Beispiele für Kondensationsmittel sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, sowie Lewis-Säuren, z.B. Metallhalogenide, wie Zinkchlorid, Borfluorid oder PoIyphosphorsäure. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 50 bis 180° C, vorzugsweise zwischen 65 und 95°C durchgeführt. Sie ist im allgemeinen innerhalb einiger Stunden beendet. Nach beendeter Umsetzung fallt das Reaktionsprodukt in zahlreichen Fällen unmittelbar kristallin an. In anderen Fällen kann das Reaktionsprodukt durch Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Zugabe eines fällenden Lösungsmittels, wie wäßriger Essigsäure, Petroläther oder Äther, erhalten werden.
Die verfahrensgemäß eingesetzten N'-Acylphenylhydrazinverbindungen sind neue Verbindungen. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 1-Acylindolverbindungen aus asymmetrischen Hydrazinverbindungen, die am ^-Stickstoffatom durch eine Acylgruppe substituiert sind, ist neu. Dieses Verfahren ist weder in dem Buch von Elderfield »Heterocyclic Compounds«, Bd. 3 (1952), Kapitel 1, S. 1 bis 274 noch in dem Buch von W.C. Sumpter und F.M. Miller »Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems« (1954), S. 1 bis 69, noch in anderen Literaturstellen beschrieben.
Die bekannten Verfahren zur Herstellung von 1-Acylindolverbindungen sind umständlich und ergeben schlechte Ausbeuten. Bei diesen Verfahren wird zunächst die Indolverbindung hergestellt, diese dann in ihr Natriumsalz umgewandelt und anschließend acyliert; vgl. USA.-Patentschrift 3161 654.
Suvorov et al., J. Gen. Chem. U.S.S.R., Bd. 28 (1958), S. 1090, sind der Ansicht, daß eine wichtige Vorbedingung zur Bildung von Indolen nach Fischer aus dem entsprechenden Phenylhydrazon bei der Umsetzung in Essigsäureanhydrid die Abspaltung des N'-Acylrestes aus dem intermediär gebildeten N1-Acylphenylhydrazin sei.
Die vorliegende Erfindung beruht auf dem überraschenden Befund, daß man 1-Acylindolverbindungen unmittelbar durch Umsetzen von N'-Acylphenylhydrazinen mit Carbonylverbindungen erhält.
Das erfindungsgemäße Verfahren liefert gute Ausbeuten und läßt sich auch in technischem Maßstab im Gegensatz zu den herkömmlichen Verfahren leicht durchführen.
Spezielle Beispiele für Indolverbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren leicht hergestellt werden können, sind diejenigen, in denen der Rest R1 außer einem Wasserstoffatom z.B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe, R2 z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Propyl-, 1,3-Pentadienyl-, Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Tolyl-, 2-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylgruppe, R3 z.B. ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl-, p-Methoxyphenyl- oder p-Hydroxyphenylgruppe, R z.B. ein Wasserstoffatom eine p-Methoxyphenyl-, oder Hydroxygruppe und R5 und R6 z. B. Wasserstoffatome, Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppen darstellen.
Unter den neuen 1 -Acylindolverbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, befinden sich zahlreiche wertvolle Arzneimittel mit ausgezeichneter antiphlogistischer sowie analgetischer, antipyretischer und beruhigender Wirkung, jedoch mit sehr niedriger Toxizität. Pharmakologische Untersuchungen haben ergeben, daß z. B. l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-äthyl-5-methoxyindol, 1 -(p-Chlorbenzoyl)-3-äthyl-5-methoxyindol, 1 -(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-benzylindol, 1 -(p-Chlorbenzoyl)-3-methyl-5-methoxyindol und l-(p-Chlorbenzoyl)-2,3-dimethyl-5-methoxyindol trotz ihrer starken antiphlogistischen Wirkung eine sehr geringe Toxizität aufweisen und daher im Vergleich zu anderen sehr guten Antiphlogistika einen sehr günstigen therapeutischen Quotienten besitzen. Dies geht aus der nachstehenden Tabelle hervor.
Verbindung Dosis, p. 0.,
mg/kg		 Aktivität*) LD50**), p.o.,
mg/kg		 Therapeutischer
Quotient***)
l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-äthyl-5-methoxyindol 100 mg + + > 1500 >15
l-(p-Chlorbenzoyl)-3-äthyl-5-methoxyindol 100 mg + + >1500 >15
l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-benzylindol 50 mg + >1500 >10
150 mg + +
l-(p-Chlorbenzoyl)-3-methyl-5-methoxyindol 100 mg + + > 1500 >15
l-(p-Chlorbenzoyl)-2,3-dimethyl-5-methoxyindol 100 mg + + > 1500 >I5
Phenylbutazon 40 mg + 780 7,8
100 mg + +
Indomethacin 2,5 mg + + 25 10
♦) Hemmung des Carragccnin-Ödems am Hinlerfuß der Ratte. **) LD50 während einer Woche nach der Verabreichung.
*♦*) LD5o/Dosis bei + + Aktivität.
Indomethacin (1 -p-ChlorbenzoyW-methyl-S-methoxy-3-indolylessigsäure) ist das wirksamste Antiphlogisticum, das kein Steroid ist, jedoch eine sehr hohe Toxizität aufweist. Bei oraler Verabreichung von 100 mg/kg Indomethacin an Ratten wurde auf Grund occulter Blutungen im Kot Blut festgestellt. Selbst bei oraler Verabreichung von nur 15 mg/kg wurden occulte Blutungen beobachtet. Es besitzt eine stark verzögerte Toxizität, und an Mäusen konnten im Darmtrakt Blutungen festgestellt werden.
Phenylbutazon, eines der zur Zeit besten Antiphlogistica, hat bei sehr hoher akuter Toxizität eine verhältnismäßig geringe Wirkung.
Die vorstehend genannten Verbindungen der Erfindung zeigten keine toxischen Symptome bei Ratten selbst nach oraler Verabreichung von mehr als 1000
mg/kg. Es konnten keine occulten Blutungen festgestellt werden. Die Wirkung dieser Verbindungen ist beträchtlich höher als die von Phenylbutazon und Oxyphenbutazon, und der therapeutische Quotient ist ebenfalls höher als der der genannten Verbindungen. Aus diesem Grunde sind diese Verbindungen besonders wertvolle Arzneimittel.
Die Erfindung wird durch die Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
9,2 g Nj-(p-Chlorbenzoyl)-N,-(p-methoxyphenyl)-hydrazinhydrochlorid und 49 g Benzylaceton werden
2.5 Stunden auf 75 bis 800C erhitzt. Danach werden
1.6 g auskristallisiertes Ammoniumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wird im Kühlschrank stehengelassen. Hierbei scheiden sich Kristalle ab, die abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet werden. Es werden 9,8 g l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-benzyl-5-methoxyindol vom Schmp. 113 bis 114,5°C erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 123 bis 124° C. Ausbeute 90%.
Beispiel 2
9,2 g N,-(p-Chlorbenzoyl)-Nr(p-methoxyphenyl)-hydrazinhydrochlorid und 10,8 g Methyläthylketon werden 25 Minuten auf 75° C erhitzt. Danach werden 1,5 g auskristallisiertes Ammoniumchlorid abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 8,3 g rohes l-(p-Chlorbenzoyl)-2,3-dimethyl-5-methoxyindol vom Schmp. 85 bis 86'1C erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 93 bis 940C. Ausbeute 74'%.
Beispiel 3
10 g N^p-ChlorbenzoyO-N^p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid werden in 150 ml wasserfreiem Benzol suspendiert und mit 5 g n-Butynildehyd tropfenweise versetzt. Nach beendetem Eintropfen wird die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich erhöht, und schließlich wird das Gemisch 30 Minuten auf 700C erwärmt. Die Lösung wird von einer kristallinen Fällung abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und die auskristallisierte Verbindung wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Es werden 9,0 g rohes l-(p-Chlorbenzoyl)-3-äthyl-5-methoxyindol erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die weißen Kristalle bei 110 bis 112°C. Ausbeute 81 %.
Beispiel 4
Gemäß Beispiel 3 wird l-(p-Chlorbenzoyl-3-methyl-5-methoxyindol in nahezu quantitativer Ausbeute aus N1 -(p-Chlorbenzoyl)-N! -(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und Propionaldehyd erhalten. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol schmilzt die Verbindung bei 127 bis 128° C. Ausbeute 91 %.
Beispiel 5
Nach dem Waschen des Rohproduktes mit Alkohol schmelzen die weißen Kristalle bei 86 bis 88°C. Ausbeute 90%,.
Beispiel 6
5 g N1 -(2-FUrOyI)-N1 -(p-tolyl)-hydrazin-hydrochlorid und 6 g Methyläthylketon werden 4 Stunden auf 76° C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird ίο das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser versetzt. Hierbei fallen 5 g rohes l-(2-Furoyl)-2,3,5-trimethylindol aus, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 67 bis 68° C schmilzt. Ausbeute 78 %.
'5 Beispiel 7
Gemäß Beispiel 6 wird aus N1-NiCoUnOyI-N1-P-tolylhydrazin-hydrochlorid und Methyläthylketon das l-Nicotinoyl-2,3,5-trimethylindol als hellgelbes Öl mit einer IR-Absorptionsbande bei 6,01 μ erhalten.
Beispiel 8
Gemäß Beispiel 3 wird aus Nj-ip-Chlorbenzoy^-N, (p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und Phenylacetaldehyd das l-(p-Chlorbenzoyl)-3-phenyl-5-methoxyindol vom Schmp. 101 bis 1040C erhalten.
Ausbeute 74%.
Beispiel 9
8,0 g Nj-tp-Chlorbenzoyrj-Nj-ip-methoxyphenyl)-hydrazin werden mit 45 g Benzylaceton sowie mit 3 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden auf 75° C erwärmt. Danach wird das Gemisch von einer Fällung abfiltriert und das Filtrat einen Tag bei O0C im Kühlschrank stehengelassen. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 9,3 g rohes l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-benzyl-5-methoxyindol erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 122 bis 124° C schmilzt. Ausbeute 81 %.
45
Beispiel 10
Gemäß Beispiel 6 wird aus Nt-Chloracetyl-Npipmethoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und Methyläthylketon das 1 -Chloracetyl^^-dimethyl-S-methoxyindol vom F. 68 bis 7O0C erhalten. Ausbeute 65%.
Beispiel 11
10 g Npip-ChlorbenzoyO-Ni-ip-methoxyphcnylhydrazin)-hydrochlorid, 3,2 g 4-Oxo-pentanol-1 und
30 ml Äthanol werden 3 Stunden auf 8O0C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch von unlöslichen Stoffen abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 5,0 g 2-[l '-(p-Chlorbcnzoyl)-2'-methyl-5'-methoxy-3'-indolyl])-äthanol vom Schmp. 160 bis 160,5°C. Ausbeute 45%.
Gemäß Beispiel 11 werden die in den Beispielen 12 und 13 genannten Verbindungen hergestellt.
Aus N1-(p-Chlorbenzoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und Methylpropylketon wird in nahezu quantitativer Ausbeute das l-(p-Chlorbcnzoyl)-2-methyl-3-älhyl-5-methoxyindol hergestellt.
Beispiel 12
3-[r-(p-Chlorbenzoyl)-5'-mcthoxy-3'-indolyl]-propanol-(l); Schmp. 122 bis 124'1C. Ausbeute 41 %.
Beispiel 13
l-Nicoünoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylmethanol als Öl mit IR-Absorptionsbanden bei 2,92 und 6,00 μ. Ausbeute 37%.
Beispiel 14
10 g N1-(p-Chlorbenzoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-. hydrazin-hydrochlorid und 5,4 g p-Hydroxyphenyläthylketon werden in 20 ml Eisessig eingetragen, und das Gemisch wird 4 Stunden und 40 Minuten unter Rühren auf 80°C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 12,2 g rohes l-(p-Chlorbenzoyl)-2-(p-hydroxyphenyl)-3-methyl-5-methoxyindol vom Schmp. 167,5 bis 169° C erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 172 bis 173° C schmilzt. Es werden 8,2 g reine Verbindung erhalten. Ausbeute 68 %.
Beispiel 15
10 g N,-(p-Chlorbenzoyl)-N,-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 7 g 4-Diäthylaminobutan-2-on-hydrochlorid werden in 35 ml Äthanol eingetragen, und das Gemisch wird 6 Stunden unter Rühren auf 800C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das erhaltene Produkt in Wasser eingegossen und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gründlich gewaschen. Nach dem Trocknen werden die Kristalle mit wäßrigem Aceton umkristallisiert. Man erhält das l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-(diäthylaminomethyl)-5-methoxyindol vom F. 60 bis 640C. Ausbeute 41%.
Die Verbrennungsanalyse ergab folgende Werte:
Berechnet N 7,25, Cl 9,21 %;
gefunden N 7,13, Cl 9,38%;
Beispiel 16
9,5 g N,-(p-Methylbenzoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 8 g 5-Anilinopentan-2-onhydrochlorid werden in 25 ml Essigsäure eingetragen, und das Gemisch wird unter Rühren auf 850C erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und dann mit Wasser versetzt. Die Kristalle werden abfiltriert und gründlich mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Aceton erhält man das l-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-3-(2'-anilinoäthyl)-5-methoxyindol vom F. 41 bis 43°C. Ausbeute 39%.
Die Verbrennungsanalyse ergab folgende Werte:
Berechnet N 9,17, Cl 11,28%;
gefunden N 9,38, Cl 11,39%.
Beispiel 17
Umkristallisation aus wäßrigem Alkohol schmelzen die weißen Kristalle des 1-(p-ChlorbenzoyI)-2,3-di-(pmethoxyphenyl)-5-methoxyindols bei 129 bis 1310C. Ausbeute 55%.
5
Beispiel 18
3 g N1-(2',4'-Hexadienoyl)-p-methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid werden allmählich in 5 g Propionaldehyd eingetragen. Danach wird das Gemisch 1 Stunde auf dem Dampfbad auf 800C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der überschüssige Propionaldehyd unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml Benzol versetzt, unlösliche Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird mit Petroläther versetzt, bis eine weiße Trübung auftritt. Danach wird die Lösung in der Kälte stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 2,2 g l-(2',4'-Hexadienoyl)-3-methyl-5-methoxyindol vom Schmp. 162 bis 163° C erhalten. Ausbeute 64%.
Beispiel 19
2,3 g N1-(p-Chlorbenzoyl)-phenylhydrazin-hydrochlorid und 1,1 g Phenylaceton werden in 1,1 g Essigsäure als Lösungsmittel 3 Stunden auf 70 bis 75° C erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 2,3 g l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-3-phenylindol vom Schmp. 159 bis 161° C erhalten. Ausbeute 83%.
35
Beispiel 20
2 g N,-(p-Chlorbenzoyl)-phenylhydrazin und 1,1g Phenylaceton werden 20 Minuten in Polyphosphorsäure auf 100 bis 1100C erhitzt. Nach beendeter Um-Setzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Es werden 2,2 g l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-3-phenylindol vom Schmp. 161 bis 162°C erhalten. Ausbeute 85%.
Beispiel 21
2 g N,-(p-Chlorbenzoyl)-phenylhydrazin und 1,1 g Phenylaceton werden mit 0,8 Mol Borfluorid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und in wäßriges Benzol gegeben.
Danach wird die Benzollösung abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Es werden 2,3 g 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-3-phenylindol vom Schmp. 160,5 bis 161,5°C erhalten. Ausbeute 88%.
5,5 g N,-(p-Chlorbenzoyl)-p-methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid und 5,2 g ρ,ρ'-Dimethoxydesoxybenzoin werden in 50 ml Essigsäure eingetragen, und das Gemisch wird 6 Stunden unter Rühren auf 80 bis 900C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, danach werden die Kristalle abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach
Beispiel 22
Gemäß Beispiel 19 werden 2,3 g N,-(p-Chlorbenzoyl)-phenylhydrazin-hydrochlorid mit 0,8 g Methylpropylketon zur Umsetzung, gebracht. Es werden 1,7 g l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-äthylindol vom Schmp. 76,5 bis 77,5"C erhalten. Ausbeute 66%.
409 546/363
Beispiel 23
Gemäß Beispiel 20 werden 2,0 g Nr(p-Chlorbenzoyl)-phenylhydrazin und 0,8 g Methylpropylketon umgesetzt. Es werden 1,7 g l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-äthylindol vom Schmp. 76,5 bis 780C erhalten. Ausbeute 76%.
Beispiel 24
2,0 g N,-(p-Chlorbenzoyl)-phenylhydrazin, 0,8 g Methylpropylketon und 0,08 Mol Zinkchlorid werden in Essigsäure 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und in einem Gemisch von Benzol und Wasser aufgenommen. Die Benzollösung wird abgetrennt und eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Aceton werden 1,9 g l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-äthylindol vom Schmp. 76,5 bis 78° C erhalten. Ausbeute 85%.
Beispiel 25
5 g Ni-(p-Chlorbenzoyl)-p-methoxyphenylhydrazin und 4,6 g Desoxyanisoin werden in 80 ml Eisessig eingetragen, mit 2,6 g Bortrifluorid-ätherat versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird von einer Fällung abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Benzol abdestilliert. Es werden 8,5 g rohes l-(p-Chlorbenzoyl)-2,3-di-(p-methoxyphenyl)-5-methoxyindol erhalten. Das Rohprodukt wird an Kieselsäure chromato-
graphisch gereinigt und mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Aceton und Äther umkristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt bei 130,5 bis 131,5° C. Ausbeute 56%.
Gemäß Beispiel 25 werden die in Beispiel 26 und 27 genannten Verbindungen hergestellt.
Beispiel 26
1 -(p-Chlorbenzoyl)-2,3-di-(p-methoxyphenyl)-indol; Schmp. 150 bis 151,5° C. Ausbeute 55%.
Beispiel 27
l-Acetyl-2,3-di-(p-methoxyphenyl)-indol; Schmp. 145 bis 147° C. Ausbeute 40.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 1-Acylindolverbindungen der allgemeinen Formel
    (CH2),- R4
    in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Chlormethylgruppe, oder einen Alkadienylrest mit 6 oder 5 Kohlenstoffatomen, eine Furyl-, Pyridyl-, Phenyl-, Methylphenyl- oder Halogenphenylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl-, p-Hydroxyphenyl- oder p-Methoxyphenylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Phenyl- oder p-Methoxyphenylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
DE1620442A 1966-01-13 1966-12-30 Verfahren zur Herstellung von 1-Acylindolverbindungen Expired DE1620442C3 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP191666 1966-01-13
JP1623766 1966-03-15
JP2164666 1966-04-05
JP2217866 1966-04-07
JP4633566 1966-07-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1620442A1 DE1620442A1 (de) 1970-04-23
DE1620442B2 DE1620442B2 (de) 1974-11-14
DE1620442C3 true DE1620442C3 (de) 1975-07-03

Family

ID=27518188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1620442A Expired DE1620442C3 (de) 1966-01-13 1966-12-30 Verfahren zur Herstellung von 1-Acylindolverbindungen

Country Status (10)

Country Link
US (1) US3564009A (de)
AT (1) AT266821B (de)
BE (1) BE692519A (de)
CH (1) CH484110A (de)
CS (1) CS151445B2 (de)
DE (1) DE1620442C3 (de)
FR (2) FR1513575A (de)
GB (1) GB1168450A (de)
NL (1) NL145853B (de)
SE (1) SE307580B (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4160862A (en) * 1972-06-12 1979-07-10 Sterling Drug Inc. 1-Acyl-3-(amino-lower-alkyl)indoles
GB1374414A (en) * 1972-06-12 1974-11-20 Sterling Drug Inc 1-acyl-3-amino-alkyl-indoles and their preparation
US3936464A (en) * 1974-10-25 1976-02-03 American Cyanamid Company 1-Acyl-3-[2-(4-phenyl-1-piperidinyl)ethyl]indolines
DE2926472A1 (de) * 1979-06-30 1981-01-15 Thomae Gmbh Dr K Neue benzoylderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US5118703A (en) * 1988-10-18 1992-06-02 Pfizer Inc. Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
US5734108A (en) * 1992-04-10 1998-03-31 Walker; Dana A. System for sensing shaft displacement and strain
WO1993023374A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-25 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Indole derivative
US5880137A (en) * 1996-04-19 1999-03-09 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents
US6069153A (en) * 1998-05-12 2000-05-30 American Home Products Corporation Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents
US6479535B1 (en) 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
US6159959A (en) * 1999-05-06 2000-12-12 American Home Products Corporation Combined estrogen and antiestrogen therapy
AU2001277056B2 (en) 2000-07-25 2005-09-29 Merck & Co., Inc. N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes
CN103012242B (zh) * 2012-12-31 2014-12-17 北京大学深圳研究生院 一种3位取代吲哚衍生物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
AT266821B (de) 1968-12-10
BE692519A (de) 1967-06-16
CS151445B2 (de) 1973-10-19
CH484110A (fr) 1970-01-15
SE307580B (de) 1969-01-13
FR6286M (de) 1968-09-02
NL145853B (nl) 1975-05-15
DE1620442B2 (de) 1974-11-14
GB1168450A (en) 1969-10-22
FR1513575A (fr) 1968-02-16
DE1620442A1 (de) 1970-04-23
NL6700456A (de) 1967-07-14
US3564009A (en) 1971-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1795613C3 (de) Indolylessigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1620358
DE2618694A1 (de) Azapurinone
DE1620442C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Acylindolverbindungen
DE2419970A1 (de) Tertiaere cyclische amine und verfahren zu ihrer herstellung
DE1645971A1 (de) Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen (Indazol-3-yl)-oxyalkansaeuren
DE2234651A1 (de) Eckige klammer auf 1-(p-chlorbenzoyl)5-methoxy-2-methyl-3-indol eckige klammer zu acetoxyessigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE1938904A1 (de) 1-Phenylpyrrole
DE1770372A1 (de) Neue Indolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2056173A1 (de) 3,5 Diphenyl 4 pyrazolessigsaure. ihre m 1 Stellung substituierten Derivate und Verfahren zur Herstellung dieser Verbin düngen
DE2427272C3 (de) 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum
DE1695633A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenoxazinderivaten
DE1670097A1 (de) Indolyltetrazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2640884A1 (de) Neue entzuendungshemmende l-oxo-isoindolin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE1620358C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-3-indolylcarbonsäure verbindungen
DE2722399A1 (de) Anti-inflammatorisches mittel, verfahren zu seiner herstellung und daraus hergestellte arzneimittel
AT278808B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 4-Acyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinonderivate
DE1795671C3 (de) Verfahren zur Herstellung von i-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen
CH533619A (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten
DE1795659C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen
DE1695794C3 (de) 4-Acyl-3,4-dihydro-2(1 H) -chinoxalinon-Derivate
AT274801B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen
DE1695804B2 (de) N-acyl-2-methyl-3-indolylcarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE1695819C (de) 1 Acyl 2 phenyl 3 indolylessig sauren und Arzneipraparate
DE1901167C3 (de) Substituierte Indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
AT283348B (de) Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten und ihren neuen Salzen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee